Paused 10 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PAUSED 10 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir sert kapsül 10 mg lenalidomid içerir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Beyaz ila beyazımsı renkli toz içeren açık yeşil renkli kapağa ve açık sarı renkli gövdeye sahip boyut “2” sert jelatin kapsüller

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

PAUSED, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan yeni tanı multipl miyelomlu yetişkin hastaların idame tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

PAUSED, kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde deksametazon veya bortezomib ve deksametazonveya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

PAUSED, daha önce en az bir tedavi almış yetişkin hastalarda multipl miyelomun tedavisi için deksametazon ile kombinasyon halinde endikedir.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

PAUSED, izole delesyon 5q sitogenetik anormalliğiyle ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlar nedeniyle transfüzyona bağımlı anemisi olan yetişkin hastalarıntedavisi için diğer tedavi seçenekleri yetersiz kaldığında veya elverişsiz olduğunda monoterapiolarak endikedir.

Foliküler lenfoma

PAUSED, daha önceden tedavi almış foliküler lenfomalı (Derece 1 - 3a) yetişkin hastaların tedavisi için rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

PAUSED tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bakınız bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

• Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bakınız bölüm 4.4),

• Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, PAUSED ile ilişkili olduğu düşünülen 3.veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek içindoz ayarlamaları önerilmektedir,

• Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımı göz önündebulundurulmalıdır,

• Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozunalınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı; fakat birsonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Multipl Mi;yelom

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

•

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalıkprogresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı MNS < 1,0 x 10⁹/L, ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹/L ise PAUSED tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

• PAUSED için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde,günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

• Önerilen deksametazon dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde,günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veyaintoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

• Doz azaltma basamakları:

Lenalidomid a Deksametazon a Başlangıç dozu 25 mg 40 mg Doz düzeyi-1 20 mg 20 mg Doz düzeyi-2 15 mg 12 mg Doz düzeyi-3 10 mg 8 mg Doz düzeyi-4 5 mg 4 mg Doz düzeyi-5 Gün aşırı 5 mg Geçerli değil

' Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <25 x 109/L'ye düştüğünde Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulura >50 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine bir sonraki siklusta daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

a Doz sınırlayıcı toksisite (DST) bir siklusun >15. gününde ortaya çıkarsa, lenalidomid dozajı, mevcut 28 günlük siklusun en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır.

Mutlak Nötrofil SayısıfMNSj-Nötropeni

MNS Önerilen tedavi şekli a <0,5 x 109/L'ye ilk düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir. >1,0 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda Lenalidomid tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelerin gözlenmesihalinde Lenalidomid tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte Lenalidomid tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz düzeyi korunur.

Hematolojik toksisite için lenalidomid dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS>1,5 x 10⁹/L ve trombosit sayısı > 100 x 10⁹/L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde(başlangıç dozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomidkombinasyonu

Başlangıç tedavisi: Lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹/L isePAUSED, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg PAUSED' dir. Bortezomib (1,3mg/m²) her 21 günün 1, 4, 8, ve 11. günlerinde haftada iki kere olmak üzere subkutan olarakuygulanır.

PAUSED ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'nebakınız.

21 günlük sekiz tedavi siklusuna kadar (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: Lenalidomidin deksametazon ile hastalık progre^^onuna kadar kombinasyon halinde kullanımı

PAUSED dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonunaya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları

	Lenalidomid a
Başlangıç dozu	25 mg
Doz düzeyi-1	20 mg
Doz düzeyi-2	15 mg
Doz düzeyi-3	10 mg
Doz düzeyi-4	5 mg
Doz düzeyi-5	Gün aşırı 5 mg

Doz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapılabilir.Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109/L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir. >50 x 109/L'ye döner ise Lenalidomide günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte Lenalidomid tedavisine ara verilir > 50 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.

Mutlak Nötrofil SayısıfMNSl-Nötropeni

MNS Önerilen tedavi şekli a İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir. >1,0 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda Lenalidomid tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelerin gözlenmesihalinde Lenalidomid tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte Lenalidomid tedavisine ara verilir.

^aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz düzeyi korunur.

• Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonunu takiben lenalidomid idamesi

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Önerilen başlangıç dozu, 9 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde oral yoldan uygulanan günde bir kez 10 mg lenalidomid, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.4. günlerinde oral yoldan uygulanan 0,18 mg/kg melfalan, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.4. günlerinde oral yoldan uygulanan 2 mg/kg prednizondur. 9 siklusu tamamlayan veyaintolerans nedeniyle kombinasyon tedavisini tamamlayamayan hastalar tek başına lenalidomidile aşağıdaki şekilde tedavi edilir: Hastalık progresyonuna kadar verilen tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1.- 21. günlerinde günde bir kez oral yoldan uygulanan 10 mg.

Doz azaltma basamakları

Lenalidomid Melfalan Prednizon Başlangıç dozu 10 mg a 0,18 mg/kg 2 mg/kg Doz düzeyi -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Doz düzeyi -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Doz düzeyi -3 2,5 mg Geçerli değil 0,25 mg/kg

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz düzeyi korunur.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-Nötropeni
MNS	Önerilen tedavi şeklia
İlk kez < 0,5 x 109 /L'ye düştüğünde > 0,5 x 109 /L'ye döner ise ve nötropenigözlemlenen tek toksisite olduğunda	Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomide günde bir defa ilk başlangıçdozundan tekrar başlanır.
>0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde	Lenalidomid tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.

^a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz düzeyi korunur.

Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterli hematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,0 x10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L ise PAUSED başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

PAUSED için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28.günlerinde). 3 siklus boyunca PAUSED idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, dozgünde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir.

Doz azaltma basamakları

Başlangıç dozu (10 mg) Doz arttırılırsa (15 mg)a Doz düzeyi-1 5 mg 10 mg Doz düzeyi-2 5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler) 5 mg Doz düzeyi-3 Geçerli değil 5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler) 5 mg'ın altında doz alınmaz (28 güne e bir 1-21. günler)

a 3 siklus boyunca PAUSED idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, doz günde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109/L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir. >30 x 109/L'ye döner ise Lenalidomide günde bir kez Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte Lenalidomid tedavisine ara verilir > 30 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil SayısıiMNSl-Nötropeni

(MNS) Önerilen tedavi şeklia < 0,5 x 109 /L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109 /L'ye döner ise Lenalidomide günde bir kez Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 0,5 x 109 /L altına her bir düşüşte Lenalidomid tedavisine ara verilir.

Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.

^a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz düzeyi korunur.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Eğer MNS < 1,0 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹/L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infıltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 10⁹/L ise PAUSED tedavisinebaşlanmamalıdır.

Önerilen doz

PAUSED için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1-4, 9-12, 17-20. günlerinde günde bir defa oral yollauygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1-4. günlerinde, günde bir defa, oral yollauygulanan 40 mg'dır.

İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu 25 mg Doz düzeyi-1 15 mg Doz düzeyi-2 10 mg Doz düzeyi-3 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109/L'ye ilk düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir. >30 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <30 x 109/L altına her bir düşüşte Lenalidomid tedavisine ara verilir. >30 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi-2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) -nötropeni

MNS Önerilen tedavi şekli a İlk kez <0,5 x 109/L'ye ilk düştüğünde >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır.

>0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde Lenalidomid tedavisine günde bir kez Doz düzeyi-1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte >0,5 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimulan faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz düzeyi korunur.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı < 0,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 10⁹/L ise PAUSED tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

PAUSED'in önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1-21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi-1	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde; günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi-2	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde; gün aşırı 5 mg
Doz düzeyi-3	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde; haftada iki defa 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli < 25 x 109/L'ye düşer ise Lenalidomid tedavisine ara verilir. > 7 gün boyunca en az 2 ölçümde > 25 x 109/L - < 50 x 109/L'ye döner ise ya daherhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar > 50 x 109/L'ye yükselir ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-Nötropeni

MNS Önerilen tedavi şekli < 0,5 x 109/L'ye düşer ise Lenalidomid tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109/L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

PAUSED 'in bırakılması

Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınmazsa ya da transfüzyon uygulanmayanhastalarda, hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa PAUSED tedavisi bırakılmalıdır.

Foliküler lenfoma (FL)

Lenfomanın kemik iliği infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS <1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise, lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 121. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimab'ın önerilen başlangıç dozu 1. siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun1. gününde intravenöz (IV) olarak 375 mg / m² 'dir.

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg
Doz düzeyi-1	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg
Doz düzeyi-2	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi-3	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne bakın.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen Tedavi Şekli < 50 x 109 /L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 50 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). 50 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte > 50 x 109 /L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3).Doz düzeyi -3 'ün altına düşürülemez.

MNS Önerilen tedavi şeklia En az 7 gün boyunca <1 x 109 /L'ye düştüğünde VEYA >38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğündeVEYA <0,5 x 109/L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >1 x 109 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). En az 7 gün boyunca 1 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >38,5°C'lik ateş ileilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde veya<0,5 x 109/L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) yapılır. >1 x 109 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3).Doz düzeyi -3'ün altına düşürül emez.

Hekimin takdirine bağlı olarak, herhangi bir doz düzeyinde tek toksisite nötropeni ise, GCSF ekleyin.

a

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profılaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyuncaiyice hidrate edilmelidir (oral yoldan). TLS'yi izlemek için, hastalara ilk siklus sırasında veklinik olarak belirtildiği gibi haftalık olarak bir kimya paneli çizilmelidir. ^a

Laboratuvar TLS'si veya 1.derece klinik TLS'si olan hastalarda PAUSED'e devam edilebilir (mevcut doz sürdürülebilir) veya hekimin kararına bağlı olarak doz bir basamak düşürülerekPAUSED kullanımına devam edilebilir. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetliintravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavisağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanınhastaneye yatırılması hekimin kararına bağlı olacaktır.

2 ila 4. Derece klinik TLS'si olan hastalarda, PAUSED'e ara verin ve haftalık veya klinik olarak belirtildiği gibi bir kimya paneli alın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar,şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavisağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış hekimin kararına bağlı olacaktır. TLSDerece 0'a geri döndüğünde, PAUSED doktorun takdirine göre bir sonraki daha düşük dozdayeniden başlatılır (bkz. Bölüm 4.4).

•

Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda PAUSED tedavisine devam

edilebilir. Hekimin kararına bağlı olarak, nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAII'ler), sınırlı süreli kortikosteroidler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi uygulanabilir. 3. veya 4.derece TAR'li hastalarda, TAR <1. dereceye dönene kadar PAUSED ile tedavi durdurulur veNSAID'ler, kortikosteroidler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi başlanır. TAR, < 1.Dereceye gerilediğinde, PAUSED tedavisine siklusun geri kalanı için aynı doz seviyesindeyeniden başlanır. Hastalar, 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekildesemptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar

PAUSED ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki dahadüşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde PAUSED tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, 4. derece döküntü, eksfoliyatifveya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), Eozinofili ve SistemikSemptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları (DRESS) ya da toksik epidermal nekroliz (TEN)şüphesi olduğunda PAUSED tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardındantekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

PAUSED kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bakınız bölüm 4.4). Bunedenle, bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takipedilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu veya miyelodisplastik sendromu veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Aşağıda yer alan doz ayarlamalarıorta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (KI

KRKR

< 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ile Faz 3 klinik deneyimler mevcut değildir.

Multipl Mi;yelom

Böbrek fonksiyonu (KIkr)	Doz ayarlaması
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < K1 KR <50 mL/dakika)	Günde bir defa 10 mg1

Ağır derecede böbrek bozukluğunda (K1kr<30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Günde 1 defa 7,5 mg2 veya Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (K1kr< 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

1 Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'ayükseltilebilir. 2 7,5 mg kapsülün pazarda mevcut olduğu durumlarda

Mi^yelodi^^lastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (Kl kr) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < Kl kr< 50 mL/dakika) Başlangıç dozu Günde bir defa 5 mg Doz düzeyi -1* Gün aşırı 5 mg Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 5 mg Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KİKR<30mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Başlangıç dozu Gün aşırı 5 mg Doz düzeyi -1* Haftada iki defa 5 mg Doz düzeyi -2* Haftada bir defa 5 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (K1KR<30 ML/DAKIKA, DIYALIZ GEREKTIREN) DIYALIZ GÜNLERINDE DOZ, DIYALIZDEN SONRAUYGULANMALıDıR. Başlangıç dozu Gün aşırı 5 mg Doz düzeyi -1* Haftada iki defa 5 mg Doz düzeyi -2* Haftada bir defa 5 mg

*Yukarıda tanımlandığı üzere PAUSED ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen dozazaltma basamakları

Foliküler Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (KIkr) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < K1Kr< 60 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg1,2 Ağır derecede böbrek bozukluğunda K1 KR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 5 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) K1KR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde, doz diyalizi takiben uygulanmalıdır.

1 Hasta tedaviyi tolere ettiyse, doz 2 siklustan sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir. 2 Başlangıç dozu 10 mg olan hastalar için, 3 veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya PAUSED ile ilişkili olduğuna karar verilen diğer 3 veya 4. derece yan etkilerin kontrolü için doz azaltılması durumunda iki günde bir 5 mg'ınveya günde bir kez 2,5 mg'ın altında doz uygulamayın.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, PAUSED tedavisine başlandıktan sonraki PAUSED doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temel alarakyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Lenalidomid karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Lenalidomid güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Mevcut farmakokinetik veriler, bölüm 5.2'de açıklanmıştır. Lenalidomid klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda, 95 yaşına kadar olan miyelodisplastiksendromlu hastalarda kullanılmıştır (bakınız bölüm 5.1).

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Yeni Tanı Almış MultiplM^^elom: Nakil için uygun olmayan hastalar

Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Deksametazon ile kombinasyon halinde PAUSED ile tedavi edilen 75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde,günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg'dır.

Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde PAUSED ile tedavi edilen 75 yaşından büyük hastalar için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Lenalidomid alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar daha yüksek bir insidansı vardır.

Lenalidomid kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yanetkiler ve ciddi yan etkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavikesilmesi daha yüksek orandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha gençhastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununla birlikteyaşlı kişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

Mi^yelodi^^lastik Sendrom

Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Foliküler lenfoma

Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastaları için, advers olayların genel oranı 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstühastalarda benzerdir. İki yaş grubu arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Gebe kadınlar,

• Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6),

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriLenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili ürünlerin KÜB'ne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidininsanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

• Yaş > 50 ve doğal olarak > 1 yıl amenore durumunda, (Kanser tedavisini takip eden veyalaktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.)

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça PAUSED kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasındanen az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarakuygulanması gerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktorunadanışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya PAUSED teslim edilir edilmez hastanıntedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılmasıgereğini anlaması ve kabul etmesi,

• PAUSED kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaçkesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bakınız bölüm 5.2).Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlardikkate alınarak, lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumundabeklenen teratojenik riski anlamalı,

• Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 günsüreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurmapotansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkekvazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

• PAUSED kullandığı süre içinde ya da PAUSED kullanmayı bıraktıktan kısa bir süre sonraeğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşi için,değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekimebaşvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Programının koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesinesahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, PAUSED tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile;hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe,etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse,hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlıkprofesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant,

• Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

• Medroksiprogesteron asetat depo,

• Tubal sterilizasyon,

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel)

Kombine tedavide Lenalidomid alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere lenalidomid monoterapisi alan multipl miyelomlu ve miyelodisplastik sendromluhastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplarönerilmemektedir (bakınız bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa,yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riskikombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ilebirlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir (bakınız bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktikantibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikleönerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır.Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocukdoğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması veilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlaraPAUSED temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, PAUSED reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyiyazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hastaPAUSED ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebeliktestleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içindeuygulanmış olmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiğikonusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi sırasında ve PAUSED'in kesilmesini takip eden en az 7 gün boyunca kan, meni veya sperm bağışı yapmamalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviyebaşlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliğikonusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir.İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'ndabelirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında hastaları bilgilendirmelidir ve her bir UlusalSağlık Otoritesi ile mutabakata varıldığı şekilde hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hastakartı ve/veya eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile iş birliğiiçerisinde kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veyaeşdeğer bir materyalin kullanımım ve endikasyonla ilgili bilgilerin toplanmasını içeren birkontrollü erişim programı uygulanmıştır. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtımişlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınadağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatifsonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar içinonaylanmış endikasyonların dozaj rejimlerine göre (bkz. Bölüm 4.2) reçeteler maksimum 4hafta tedavi ve diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresinde olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri

Miyokard infarktüsü

Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen riskfaktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek daha yüksek riskliolabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir.Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednizolon ve melfalan ile kombinasyonunda dahaaz görülür.

Multip miyelom ve miyelodisplastik sendrom hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, lenalidomid ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelom hastalarına göre dahadüşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riski ileilişkilendirilmişti (bakınız bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboemboli (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ile ilişkilidirve lenalidomidin prednizolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür. Lenalidomidkombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilenmultipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek- yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerinien aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olayöyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormonreplasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birliktePAUSED kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindekihemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibisemptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilavetrombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir.Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonraantitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde vetromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, PAUSED tedavisi risk yarardeğerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, PAUSED tedavisisırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. PAUSED tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatankardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi, nötropeni ve trombositopenidir. PAUSED tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileriizlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin vehematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusunilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ila 4. kürler sırasında 2 haftada bir ve daha sonraher siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozun kesilmesi ve / veya dozun azaltılması gerekebilir(bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bakınız bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanamabelirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

PAUSED'in diğer miyelosupresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

•

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundakiolayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olaylarıtanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundakiolaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında%26,7 [idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında%0,7) lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 4. derecenötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidinkesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların%2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. Dördüncü derece febril(ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kollarıarasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktansonra CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3 karşısında %0).Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozuazaltmak gerekli olabilir (bakınız bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idamekolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıklagözlenmiştir (CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra%17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13,0 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlerepeteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamayaneden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri vesemptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bakınız bölüm 4.8 Hemorajikhastalıklar).

•

Yeni tanı almış multipl m^^elom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazonile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür(% 2,7'ye karşı % 5,9). Dördüncü derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta raporedilmiştir (%0,0'a karşı % 0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiyeedilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

3. veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre dahayüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

•

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda düşük dozda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük dozda deksametazonla kombinasyonhalinde lenalidomid uygulanan kollarda daha az sıklıkta gözlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklusluk tedavi boyunca] %8,5, bakınız bölüm 4.8). Dördüncü derece nötropenikateş epizotlarının karşılaştırma koluyla uyumlu bulunmuştur (Melfalan/prednizolon/talidomidkolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda%0,6, bakınız bölüm 4.8).

3. veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında dahadüşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %8,1'e karşı %11,1).

•Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog Kök hücre transplantasyona (OKTH) uygun olmayan hastalarda melphalan ve prednizon ile lenalidomid kombinasyonu

Yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, lenalidomid içermeyen tedavi şemalarına göre dahayüksek 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkili bulunmuştur [Melfalan (M), prednizon (P) velenalidomid (R) kombinasyonunu (MPR), lenalidomid (R) monoterapisinin takip ettiği(MPR+R) ve melfalan, prednizon, lenalidomid kombinasyonunu (MPR) plasebonun (p) takipettiği (MPR+p) lenalidomid içeren tedavi şemalarında (MPR+R ve MPR+p) 4. derece nötropeniinsidansı %34,1 iken melfalan, prednizon ve placebo (MPp) kombinasyonunu plasebonun takipettiği (MPp+p) tedavi şemasını alan hastalarda %7,8 olarak gerçekleşmiştir; bkz. Bölüm 4.8].

4. derece febril nötropeni atakları seyrek olarak gözlenmiştir (MPp+p ile tedavi edilenhastalarda %0,0'a kıyasla MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %1,7; bkz. Bölüm 4.8).

Lenalidomidin melfalan ve prednizon ile multipl miyelom hastalarında kombinasyonu, daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (MPp+p ile tedavi edilenhastalarda %13,7 ile karşılaştırıldığında MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %40,4;bkz. Bölüm 4.8).

•

Multipl m^^elom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. Derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalardaki % 0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda % 5,1; bakınız bölüm 4.8). 4.derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarakgözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0,0'a kıyaslalenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6; bakınız bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. Derece ve 4. Derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0,0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedaviedilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve % 1,4; bakınız bölüm 4.8).

•

Mi^yelodi^^lastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıylailişkilidir (bakınız bölüm 4.8).

•

Foliküler lenfoma

Foliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo / rituksimab kolundaki hastalara kıyasla daha yüksek bir oranda 3. veya 4. derece nötropeniinsidansı ile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3 veya 4. derece trombositopeni, lenalidomid /rituksimab kolunda daha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlıolarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

Lenalidomid yapısal olarak, ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde lenalidomidin deksametazon ya da melfalan ve prednizolon ile kombine tedavisi ya da lenalidomid monoterapisi ya da uzun süreli lenalidomidkullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutanolarak uygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'nebakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, TLS ve tümöralevlenme reaksiyonu (TAR) vakaları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8). Tümör lizis sendromu(TLS) ve TAR riski taşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümör yükü bulunan hastalardır.Bu hastalarda PAUSED'e başlanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, özellikle ilk siklus veyadoz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uygun tedbirler alınmalıdır.

•

Foliküler lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. Derece 1 ve 2 TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelikolarak kortikosteroidler, NSAİİ'ler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir. TAR içinterapötik önlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonraverilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk siklus veya daha uzun süre boyunca haftalık kimya panellerine ek olarak iyi hidrateedilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS gibi şiddetli kutanöz reaksiyonlarıiçeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Hastalar reçete eden doktortarafından bu reaksiyonların belirti ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve eğer busemptomlar gelişirse derhal tıbbi yardım almaları hastalara anlatılmalıdır. Anjiyoödem,anafilaktik reaksiyon, eksfolyatif veya büllöz döküntü durumunda veya SJS, DRESS ya da TENşüphesi olduğunda lenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesininardından tekrar başlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak deri reaksiyonlarının diğer formları içinlenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Daha öncetalidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar, literatürde lenalidomid iletalidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan yakından takip edilmelidir.

Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır.

İkinci Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, lenalidomid/deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında ikinci primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 1,38) birartış (100 hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikinci primer maligniteler, bazalhücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikinci primermalignitelerin çoğu solid tümör maligniteleridir.

Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ilekombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite(Akut Miyeloid Lösemi, MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halindemelfalana (100 hasta/yılı başına 0,36) kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

Prednizon ile kombinasyon halinde melfalan (yılda - her 100 kişide 0.74) alan hastalar ile karşılaştırıldığında, melfalan ve prednizon (yılda- her 100 kişide 1.57) ile kombinasyon halindelenalidomid (9 siklus) alan hastalarda katı tümör SPM hastalığı görülüş oranında 2.12 kat artışgözlenmiştir.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına0,16) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79)kıyasla artmamıştır.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikinci primer malignite insidansoranında melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 1,19)kıyasla 1,3 kat artış gözlenmiştir.

Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,00 - 0,16 vesolid tümör ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,21 - 1,04'tür.

Lenalidomid ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış, kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüztam anlamıyla karakterize edilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda PAUSED düşünülürken vekullanılırken bu durum akılda bulundurulmalıdır.

En göze çarpanları AML, MDS ve B hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı, lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31,plasebo kolları için ise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolog kök hücre tedavisi [OKHT] sonrasındalenalidomide maruz kalan hastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHT sonrasındalenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/yılı başına 0,60) şeklinde olmuştur. Solidtümör ikinci primer malignitelerin insidansı lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,36ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 1,05 bulunmuştur (OKHT sonrasında lenalidomidemaruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 1,26 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruzkalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 0,60).

Lenalidomid ile gerek melfalan ile kombinasyon halinde gerekse yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin hemen sonrasında tedaviye başlanmadan önce hematolojik ikinci primermalignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında,standart kanser taramaları kullanarak, hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısındandikkatle değerlendirmeli ve tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut m^^eloid lösemi^ye progre^^on

•

Karyotip

Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinikçalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahminiAML'ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olanhastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisibulunan hastalardaki %17,3'e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

•

TP53 durumu

TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının(MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif(TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasaldeğerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %27,5ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmuştur (p=0,0038) (bakınız bölüm 4.8)

Foliküler lenfomada ikinci ^primer maligniteler

Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps / refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda ikincil primer malignite riskindeartış gözlenmemiştir. Hematolojik AML ikincil primer malignitesi, lenalidomid / rituksimabkolunda 100 kişi-yılı başına 0,29'da meydana gelirken, plasebo / rituksimab alan hastalarda100 kişi- yılı başına 0,29 olarak görülmüştür. Lenalidomid / rituksimab kolunda hematolojikartı solid tümör ikincil primer malignitelerin (melanom dışı deri kanserleri hariç) insidansoranı, 30,59 aylık medyan takip süresinde (0,6 ile 50,9 ay arasında) plasebo / rituksimab alanhastalarda 100 kişi yılı başına 1,17'ye kıyasla, lenalidomid/rituksimab kolunda 100 kişi- yılıbaşına 0,87 idi.

Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomların skuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Hekimler, ikincil primer malignitelerin gelişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid ile tedavi düşünülürken hem lenalidomidin potansiyel faydası hem de ikincil primer malignite riskigöz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer Bozuklukları

Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit,kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetlihepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte bazı vakalarda önceden mevcutviral karaciğer hastalığı, başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerletedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler, başlangıçdeğerlerine geri döndüğünde daha düşük bir dozla tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliğiolan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikle eşzamanlıviral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğerfonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde takip edilmesiönerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeks^^on

Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılanlenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizolon,Talidomid)'ye göre ve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarındalenalidomid idamesinde plaseboya göre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir.Nötropeni bağlamında derece > 3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydanagelmiştir. Enfeksiyonlar için bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tümhastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük, ateş vb.) derhal tıbbi yardım almalarısöylenmelidir, böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanak sağlanır.

Viral Reaktivasyon

Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, lenalidomid tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulanyaygın herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidin kesilmesine neden olan veuygun antiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. PAUSED ile tedaviyebaşlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu test sonucupozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılmasıönerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzereönceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda PAUSED kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Buhastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakındanizlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yılsonra bildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresifkemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlar düzenli aralıklarlahastaları izlemek ve yeni veya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veya davranışsal belirtileriveya bulguları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdırlar. Hastaların, eşleriniveya bakıcılarını tedavi hakkında bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, çünkü hastanın farkındaolmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML'nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNAanalizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML'yidışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, PAUSED kalıcı olarak kesilmelidir.

Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS >2 veya KL

KRKR

<60 mL/dak değerleri dikkate alınarak, lenalidomidkombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bakınızbölüm 4.2 ve 4.8).

Katarakt

Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görmekabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarındadikkatle kullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir

in vitro

çalışmada lenalidomid, testedilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5'iindüklememiştir. Bu nedenle, lenalidomidin tek başına uygulandığı durumlarda, hormonalkontraseptifler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerin etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyonbeklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesiolasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkiliönlemler alınmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisiolmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) biretkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzimindükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarinkonsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu %90 GA (güven aralığı) ile % 14 artırmıştır [% 0,52 - % 28,2]). Etkininklinik kullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklıolup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksinkonsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlıbir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

Lenalidomid,

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, Lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bakınız bölüm 4.4)kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamakzorundadır. Eğer PAUSED ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı vehasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktorayönlendirilmelidir.

Eğer, PAUSED alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Lenalidomid ile tedavi sırasında ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespitedilememektedir (bakınız bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek bozukluğu gibi eliminasyonsüresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, PAUSED alan tümerkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi birdoğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesisırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomidin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açması beklenmektedir.

PAUSED gebelik döneminde kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesibeklenir ve PAUSED gebelik sırasında kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle PAUSED tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasındafertilite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamış ve ebeveynlerde de toksik etkigöstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi,vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesiönerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl m^^elom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilenolayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisibaşladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilensıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğinidüşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisiperiyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) şunlardır:

• Pnömoni (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

• Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kasspazmları (%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni(%23,5), gastroenterit (%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79,0 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]),trombositopeni (%72,3 [%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25,0]), üstsolunum yolu enfeksiyonu (%26,8 [%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8[%18,8]) ve anemi (%21,0 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

SWOG S0777 çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (>5%):

• Hipotansiyon (% 6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (% 5,0)

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar: Yorgunluk (%73,7), periferiknöropati (%71,8), trombositopeni (%57,6), kabızlık (%56,1), hipokalsemi (%50,0).

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar(>5%):

• Pnömoni (%9,8)

• Böbrek yetmezliği (akut dahil)(% 6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32,0), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştahazalması (%23,1), öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen transplant için uygun olmayan hastalar

Melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından lenalidomid idamesi (MPR+R) veya melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından plasebo (MPR+p) ile melfalan, prednizon ve plasebo veardından plasebo (MPp+p) ile daha sık (> %5) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Febril (ateşli) nötropeni (%6.0)

• Anemi (%5.3)

MPR+R veya MPR+p ile MPp+p'den daha sık gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: nötropeni (%83,3), anemi (%70,7), trombositopeni (%70,0), lökopeni (%38,8), kabızlık(%34,0), ishal (%33,3), döküntü (%28,9), ateş (%27,0), periferik ödem (%25.0), öksürük(%24.0), iştah azalması (%23.7) ve asteni (%22.0).

Önceden en az bir tedavi almış multipl mi^yelom

İki adet Faz III plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazonkombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bakınız bölüm 4.4),

• 4. derece nötropeni (bakınız bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar,yorgunluk (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4),anemi (%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

Mi^yelodi^^lastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir Faz II çalışma ve bir Faz III çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır(bakınız bölüm 5.1). Faz II çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisiuygulanmıştır. Faz III çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mglenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bakınız bölüm 4.4)

• 3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bakınızbölüm 4.4).

Faz III çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6),bulantı (%19,6), pruritus (%25,4), döküntü (%18,1), yorgunluk (%18,1) ve kas spazmlarıydı(%16,7).

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı hastalarda rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili, Faz 3 randomize, kontrollü NHL-007 çalışmasından eldeedilen 294 hastadan alınan verilere dayanmaktadır. Ek olarak, destekleyici çalışma NHL-008'den elde edilen advers reaksiyonlar Tablo 5'e dahil edilmiştir.

NHL-007 çalışmasında plasebo / rituksimab kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid/ rituksimab kolunda daha sık gözlenen (en az %1 farklılık) ciddi advers reaksiyonlaraşağıdakilerdir:

• Febril nötropeni (% 2,7)

• Pulmoner emboli (% 2,7)

• Pnömoni (% 2,7)

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid / rituksimab kolunda plasebo / rituksimab koluna kıyasla (kollar arasında en az % 2 daha yüksek sıklıkta) daha sık gözlenen advers reaksiyonlarnötropeni (% 58,2), ishal (% 30,8), lökopeni (% 28,8), kabızlık (% 21,9), öksürük (% 21,9) veyorgunluk (% 21,9).

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalanciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yola çıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana majör klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

Multipl m^^elomda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıda verilen tablo, OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi alan hastalarla yürütülen yeni tanı almış multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden çıkarılmıştır. Veriler,pivot multipl miyelom çalışmalarında plasebo kolları karşısında hastalık progresyonuna kadardevam eden lenalidomid içeren kollardaki daha uzun tedavi süresi için düzeltilmemiştir(bakınız bölüm 5.1).

Tablo 1. Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın Pnömoni?, a, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropenik enfeksiyon,bronşit^, influenza^, gastroenterit^,sinüzit, nazofarenjit, rinit Yaygın Enfeksiyon^, idrar yolu enfeksiyonu?,*, alt solunum sistemienfeksiyonu, akciğer enfeksiyonu^	Çok yaygın Pnömoni?, a, nötropenik enfeksiyon Yaygın Sepsis?, b, bakteremi, akciğer enfeksiyonu^, alt solunumyolu enfeksiyonu bakteriyel,bronşit^, influenza^,gastroenterit^, herpeszoster^, enfeksiyon^
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)	Yaygın Miyelodisplastik sendrom ?*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın Nötropeni,?, febril nötropeni,?, trombositopeni,?, anemi, lökopeni^,lenfopeni	Çok yaygın Nötropeni,?, febril .A A nötropeni ?, trombositopeni,?, anemi, lökopeni^, lenfopeni
		Yaygın Pansitopeni^

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın Hipokalemi Yaygın Hipokalemi, dehidratasyon Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Parestezi Yaygın Periferik nöropatic Yaygın Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Yaygın Pulmoner emboli^* Yaygın Derin ven trombozu,^,d Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar Çok yaygın Öksürük Yaygın Dispne^, rinore Yaygın Dispne^ Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın İshal, kabızlık, abdominal ağrı, bulantı Yaygın Kusma, üst abdominal ağrı Yaygın İshal, kusma, bulantı Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri Yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Döküntü, deri kuruluğu Yaygın Döküntü, kaşıntı Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Kas spazmları Yaygın Miyalji, kas-iskelet ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Yorgunluk, asteni, pireksi Yaygın Yorgunluk, asteni

? Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar * Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir ^ Bakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı. a “Pnömoni” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömoni legionella, Pnömonimikoplazmal, Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoni viral, Akciğer hastalığı, Pnömonitb “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis,Septik şok, Stafilokokkal sepsis c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik, Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

Multipl Mi;yelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, pivotal multipl miyelom çalışmalarındaki karşılaştırmakollarına karşılık hastalık ilerlemesine kadar devam eden lenalidomid içeren tedavi kollarındakidaha uzun tedavi sürelerine göre ayarlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda klinikçalışmalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Pnömoni^,^^, üst solunum yolu enfeksiyonu^, bakteriyel, viral vemantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)^, nazofarenjit,farenjit bronşit^, rinit Yaygın: Sepsis^,^^, akciğer enfeksiyonu^^, idrar yolu enfeksiyonu^^, sinüzit^	Yaygın: Pnömoni^,^^, bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları(oportunistik enfeksiyonlardahil) ?, selülit^, sepsis^,^^,akciğer enfeksiyonu^^,bronşit^,solunum yolu enfeksiyonu^^,idrar yolu enfeksiyonu^^,enfeksiyöz enterekolit
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)	Yaygın olmayan: Bazal hücreli karsinoma^^ skuamöz deri kanseri^^*	Yaygın: Akut miyeloid lösemi^, miyelodisplastik sendrom^,skuamöz deri kanseri,?,** Yaygın olmayan: T-hücre tipi akut lösemi^, Bazal hücreli karsinoma,^,tümör lizis sendrom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Nötropeni^,^,^^, trompositopeni ,?,??, anemi^,hemorajik hastalık , lökopeni,lenfopeni Yaygın: Febril nötropeni, pansitopeni^, Yaygın olmayan: Hemoliz, otoimmün hemolitik anemi, hemolitik anemi	Çok yaygın: Nötropeni^,?,??, trompositopeni ,?,??, anemik,lökopeni, lenfopeni Yaygın: Febril nötropeni ,?, pansitopeni^, hemolitik anemi Yaygın olmayan: Hiperkoagülasyon, Koagülopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık^
Endokrin hastalıkları	Yaygın: Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: Hipokalemi^'^^, hiperglisemi, hipoglisemi, hipokalsemi^,hiponatremi^, dehidratasyon^, İştahazalması^^, kilo kaybı Yaygın: hipomagnezemi, hiperürisemi, hiperkalsemi+	Yaygın: Hipokalemi^,^^, hiperglisemi, hipokalsemi^, diyabet^hipofosfatemi, hiponatremi^,hiperürikemi, gut,dehidratasyon^, iştahazalması^^, kilo kaybı

Psikiyatrik hastalıklar	Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk, Yaygın olmayan: Libido kaybı	Yaygın: Depresyon, uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın:	Çok yaygın:
	Periferik nöropatiler^^, parestezi, baş dönmesi^^, tremor, tat alma	Periferik nöropatiler^^
	duyusunun bozulması, baş ağrısı	Yaygın: Serebrovasküler olaylar^, baş
	Yaygın: Ataksi, denge bozukluğu, senkop^^,	dönmesi, senkop^^, nevralji
	nevralji, distezi	Yaygın olmayan: İntrakranial hemoraji , geçici iskemik atak, serebral iskemi
Göz hastalıkları	Çok yaygın:	Yaygın:
	Katarakt, bulanık görme,	Katarakt
	Yaygın:	Yaygın olmayan:
	Azalmış görme keskinliği	Körlük
Kulak ve iç	Yaygın:
kulak	Sağırlık (Hipoaküs Dahil), kulak
hastalıkları	çınlaması
Kardiyak hastalıklar	Yaygın:	Yaygın:
	Atriyal fibrilasyon^,^^, bradikardi	Miyokard infarktüsü (akut dahil) ,^, atriyal
	Yaygın olmayan:	fibrilasyon?,??, konjestif
	Aritmi, QT uzaması, atriyal çarpıntı,	kardiyak yetmezlik,?,
	ventriküler ekstrasistoller	taşikardi, kardiyak yetmezlik?,?? , miyokardiyaliskemi,^
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın:	Çok yaygın:
	Venöz tromboembolik olaylar ,	Venöz tromboembolik
	başlıca derin ven trombozu ve	olaylar, başlıca derin ven
	pulmoner embolizm	trombozu ve pulmoner
	hipotansiyon^^,	embolizm^,?,??
	Yaygın:	Yaygın:
	Hipertansiyon, ekimoz^	Vaskülit, hipotansiyon^^, hipertansiyon Yaygın olmayan: İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüstrombozu

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas güçsüzlüğü^^, kas spazmları, kemik ağrısı^, kas-iskelet ve bağdokusu ağrısı ve rahatsızlığı(sırtağrısı dahil^'^^), ekstremitede ağrı,miyalji, artralji^ Yaygın: Eklem şişmesi	Yaygın: Kas güçsüzlüğü^^, kemik ağrısı^, kas- iskelet ve bağdokusu ağrısı ve rahatsızlığı(sırt ağrısı dahil?,??), Yaygın olmayan: Eklem şişmesi
Böbrek ve idrar yolu	Çok yaygın:	Yaygın olmayan:
hastalıkları	Böbrek yetmezliği (akut dahil) ?,^^ Yaygın: Hamatüri , İdrar retansiyonu, İdrar kaçırma Yaygın olmayan: Edinilen Fanconi sendromu	Renal tübüler nekroz
Üreme sistemi ve meme	Yaygın:
hastalıkları	Erektil disfonksiyon
Genel bozukluklar ve	Çok yaygın:	Çok yaygın:
uygulama bölgesine ilişkin	Yorgunluk?,??, ödem (periferik ödem	Yorgunluk?,??
hastalıklar	dahil), Pireksi?,??, asteni, influenza
	benzeri hastalık sendromları hastalık	Yaygın:
	sendromu (pireksi dahil, öksürük,	Periferik ödem, pireksi?,??,
	miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı ve titizlik) Yaygın: Göğüs ağ^sı?,??, letarji	asteni
Araştırmalar	Çok yaygın: Kanda alkalen fosfataz artışı Yaygın: C-reaktif protein artışı
Yaralanma, zehirlenme ve	Yaygın:
prosedüre ait komplikasyonlar	Düşme, kontüzyon^

?? Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR^ Bakınız Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı

? Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR+Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.

* Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

** Kontrollere göre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir.
Monoterapi özet tablo

Aşağıdaki tablo miyelodisplatik sendrom için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) ?	Çok yaygın: Pnömoni^ Yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları(oportunistik enfeksiyonlardahil) ?, bronşit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Trompositopeni^,?, nötropeni^,?, lökopeni	Çok yaygın: Trompositopeni^,?,nötropeni^,?, lökopeni Yaygın: Febril nötropeni^,?
Endokrin hastalıkları	Çok yaygın: Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Aşırı demir yükü, kilo azalması	Yaygın: Hiperglisemi^, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar		Yaygın: Duygu durum değişikliği^,~
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın: Parestezi
Kardiyak hastalıklar		Yaygın: Akut miyokard infarktüsü^,?, atriyal fibrilasyon^, kardiyakyetmezlik^

Vasküler hastalıklar	Yaygın: Hipertansiyon, hematom	Yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ventrombozu ve pulmoner embolizm^,?
Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar	Çok yaygın: Epistaksis^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare^, abdominal ağrı (üst dahil), bulantı, kusma, konstipasyon Yaygın: Ağız kuruluğu, dispepsi	Yaygın: Diyare*, bulantı, diş ağrısı
Hepato-bilier hastalıklar	Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri, deri kuruluğu, pruritus	Yaygın: Deri döküntüleri, pruritus
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku vekemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmları, kas-iskelet ağrısı (sırt ağrısı* ve ekstremitelerde ağrıdahil), artralji, miyalji	Yaygın: Sırt ağrısı*
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Yaygın: Böbrek yetmezliği*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk, periferik ödem, influenza benzeri hastalık sendromları (pireksi,öksürük, faranjit, miyalji, kas-iskeletağrısı, baş ağrısı dahil)	Yaygın: Pireksi
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar		Yaygın: Düşme

^Bakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı

?Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar.

~ Duygu durum değişikliği miyelodisplastik sendrom faz III çalışmasında, yaygın ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. veya 4. derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne dahil edilmede uygulanan algoritma:

Faz 3 çalışma algoritmasının kapsadığı tüm advers reaksiyonlar KÜB'e dahil edilmektedir. Bu advers reaksiyonlar için faz 2 çalışma algoritmasının kapsadığı advers reaksiyonların sıklığı ile ilgili ilave bir kontrol yapılmıştır. Faz2 çalışmasında görülen advers reaksiyonların sıklığı, faz 3 çalışmasında görülenlerden daha yüksek olmuş ise,advers olay faz 2 çalışmasında görüldüğü sıklıkta KÜB'e dahil edilmiştir.

# Miyelodisplastik sendrom için uygulanan algoritma:

• Miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışması (çift kör güvenlilik popülasyonu; en az 2 gönüllüde ortaya çıkanbaşlangıç doz rejimine göre lenalidomid 5/10 mg ve plasebo arasında farklılık)

o

Lenalidomid alan gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %2 farklılık

oo

Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomidve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılıkMiyelodisplastik sendrom faz 2 çalışması

o

Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o

Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers

olaylar

o

Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1 'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

FL'de kombinasyon tedavisi için tablo halinde özet

Aşağıdaki tablo, foliküler lenfomalt hastalar için lenalidomid ile rituksimab kombinasyonunun kullamldığı ana çalışmalar (NHL-007 ve NHL-008) sırasında toplananverilerden elde edilmiştir.

Tablo 4: Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfomalı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın Pnömoni^, İnfluenza, Bronşit, Sinüzit, İdrar yolu enfeksiyonu	Yaygın Pnömoni^, Sepsis^, Akciğer enfeksiyonu, Bronşit,Gastroenterit, Sinüzit, İdraryolu enfeksiyonu, Selülit^
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)	Çok yaygın Tümör alevlenmesi^ Yaygın Derinin Skuamöz Hücreli Karsinomu^' ' +	Yaygın Bazal hücreli karsinom^ ?
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın Nötropeni'^, Anemi^, Trombositopeni, Lökopeni**Lenfopeni	Çok yaygın Nötropeni^ ? Yaygın Anemi^, Trombositopeni, Febril nötropeni^, Pansitopeni,Lökopeni**, Lenfopeni***
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın İştah azalması, Hipokalemi Yaygın Hipofosfatemi, Dehidrasyon	Yaygın Dehidratasyon, Hiperkalsemi^, Hipokalemi,Hipofosfatemi, Hiperürisemi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın Depresyon, İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Baş ağrısı, Baş dönmesi Yaygın Periferik duyusal nöropati, Disguzi	Yaygın Senkop
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan Aritmi^
Vasküler hastalıklar	Yaygın Hipotansiyon^	Yaygın Pulmoner emboli,?, Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar	Çok yaygın Dispne^, Öksürük, Yaygın Orofarengeal ağrı, Disfoni	Yaygın Dispne^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın Karın ağrısı^, İshal, Kabızlık, Mide bulantısı, Kusma, Dispepsi Yaygın Üst karın ağrısı, Stomatit, Ağız kuruluğu	Yaygın Karın ağrısı^, İshal, Kabızlık, Stomatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın Döküntü*, Kaşıntı Yaygın Kuru cilt, Gece terlemeleri, Eritem	Yaygın Döküntü*, Kaşıntı
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın Kas spazmları, Sırt ağrısı, Artralji Yaygın Ekstremitede ağrı, Kas zayıflığı, Kas-iskelet ağrısı, Miyalji, Boyunağrısı	Yaygın Kas güçsüzlüğü, Boyun ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Yaygın Akut böbrek hasarı^

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Pireksi, Yorgunluk, Asteni, Periferik ödem Yaygın Halsizlik, Üşüme Yaygın Yorgunluk, Asteni Araştırmalar Çok yaygın Alanin aminotransferaz artması Yaygın Kilo azalması, Kan bilirubin artması

^ Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8'e bakınız.

Foliküler lenfoma için uygulanan algoritma:

Kontrollü - Faz 3 Çalışmaları:

o NHL-007 ADR'ler - Kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin >%5'i ve Len kolunda en az % 2 daha yüksek frekans (%) olan tüm tedaviyleortaya çıkan AE'ler - (Güvenlik popülasyonu)

o NHL-007 Gr 3/4 ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az % 1'i ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda en az % 1 daha yüksek sıklığa sahip tümDerece 3 veya Derece 4 tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlik popülasyonu)

o NHL-007 Ciddi ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az % 1.0'ı ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda en az% 1.0 daha yükseksıklığa sahip tüm ciddi tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlilik popülasyonu)

FL tek kollu - Faz 3 Çalışmaları:

o NHL-008 ADR'ler - Deneklerin % 5.0'ı ile tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o NHL-008 Gr 3/4 ADR'ler - Tüm Derece 3/4 tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar, deneklerin >% 1'inde rapor edilmiştir

o NHL-008 Ciddi ADR'ler - Tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar, deneklerin >%1'inde rapor edilmiştir

? Foliküler lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar + Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir* Döküntü, döküntü PT'si ve makülo-papüler döküntüyü içerir** Lökopeni, PT lökopeni içerir ve beyaz kan hücresi sayısında azalma*** Lenfopeni, PT lenfopeni içerir ve lenfosit sayısında azalma

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

Tablo 5: Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar	Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viralenfeksiyonlar	Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahilviral enfeksiyonlar
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)		Seyrek: Tümör lizis sendrom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Bilinmiyor: Kazanılmış hemofili
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek: Anafilaktik reaksiyon^ Bilinmiyor: Katı organ nakli reddi	Seyrek: Anafilaktik reaksiyon^
Endokrin hastalıkları	Yaygın: Hipertiroidizm
Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar	Yaygın olmayan: Pulmoner hipertansiyon	Seyrek: Pulmoner hipertansiyon Bilinmiyor: İnterstitisyel pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar		Bilinmiyor: Pankreatit, gastrointestinal perforasyon (divertiküler,ince ve kalın barsakperforasyonları dahil) ^
Hepato-bilier hastalıklar	Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği^, toksik hepatit^, sitolitik hepatit^, kolestatikhepatit^, karma sitolitik/kolestatikhepatit^	Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği^,toksik hepatit^

Deri ve deri altı doku Yaygın olmayan: hastalıkları Anjiyoödem Seyrek: Stevens-Johnson sendromu^, toksik epidermal nekroliz^ Bilinmiyor: Lökositoklastik vaskülit, Eozinofili ve sistemiksemptomlarla ilaçreaksiyonu^

^ Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8'e bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımıTeratojenisite

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonlarıindüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidininsanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Nötropeni ve trombositopeni

Yeni tanı almış multipl miyelom:

OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi gören hastalar

Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisi başladıktan sonra %16,1'e %1,8] ve IFM2005-02'de %16,4'e %0,7). Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olannötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005-02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. Dördüncü derece febril (ateşli) nötropeni her ikiçalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklardabildirilmiştir (sırasıyla CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktansonra %0,4'e %0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3'e %0).

Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. derece trombositopeni ile ilişkilidir (CALGB100104'te %37,5'e %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9'a %4,1] ve IFM 2005-02'de%13,0'a %2,9).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan hastalarda bortezomib ve deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür(% 2,7'ye karşı % 5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta raporedilmiştir (%0,0'a karşı % 0,4).

3. veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre dahayüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

Yeni tanı almış multipl m^^elom: transplantasyona uygun olmayan deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

4. derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla deksametazonla kombinasyon halindelenalidomid uygulanan kollarda daha düşük düzeyde gözlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5). 4. derece nötropenik ateş seyrek olarak görülmüştür(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6).

3. veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11'e karşı Rd ve Rd18 kollarında %8,1).

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

Yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, MPp+p'ye (%7.8) kıyasla daha yüksek 4. Derece nötropeni sıklığı(MPR+R/MPR+p'de %34,1) ile ilişkilidir. 4. Derece febril nötropeni görülme sıklığı dahayüksekti (MPp+p'de %0.0'a kıyasla MPr+R/MPR+p'de %1.7).

Lenalidomidin yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, MPp+p'ye (%13.7) kıyasla daha yüksek 3. Derece ve 4. Derece trombositopeni(MPR+R/MPR+p'de %40,4) ile ilişkilidir.

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1). 4. derece febril(ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki %0,0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %0,6).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla %2,3 ve %0,0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedaviedilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve %1,4).

Miyelodisplastik sendrom hastaları

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9'a kıyaslalenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni ataklarıplasebo alan hastalardaki %0,0'a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2'sindegözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir(faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1,5'e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilenhastalarda %37).

Foliküler lenfomada lenalidomid ile rituksimab kombinasyonu, daha yüksek bir derece 3 veya derece 4 nötropeni oranı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilenhastalarda % 50,7'ye kıyasla plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 12,2). Tüm 3.veya 4. derece nötropeni, dozun kesilmesi, azaltılması ve / veya büyüme faktörleriyledestekleyici bakım yoluyla geri dönüşümlüdür. Ek olarak, febril nötropeni seyrek olarakgözlenmiştir (lenalidomid/ rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 2,7, plasebo / rituksimabile tedavi edilen hastalarda % 0,7).

Lenalidomid, rituksimab ile kombinasyon halinde daha yüksek bir 3 veya 4. Derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastaların %1,4'üile karşılaştırıldığında plasebo / rituksimab hastaların % 0'ında).

Venöz tromboembolizm

Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir; bu risk melfalan ve prednisolon ilelenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya lenolinomidmonoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom ve miyelodisplastik sendromlu hastalarda dahadüşük düzeydedir (bakınız bölüm 4.5). Eritropoetik ilaçların eşzamanlı uygulanması veyageçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardaki trombotik riski artırabilir.

Miyokard infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar

Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroidkanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma, zehirlenme veprosedür ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları

Lenalidomid kullanımı ile anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve SJS, TEN ve DRESS gibi şiddetli kutanöz reaksiyonları içeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Literatürdelenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir.

Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İkinci Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli derikanserlerini içermektedir.

Akut miyeloid lösemi

•

Multipl miyelom

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT'den hemen sonraAML vakaları gözlenmiştir (bakınız bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomidkombinasyonuna kıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük dozdeksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan hastalarda gözlenmemiştir.

• Miyelodisplastik sendromlar

Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir(bakınız bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML'yeprogresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anormalisi olan hastalarda %17,3'e ve komplekskaryotipi olan hastalarda %38,6'ya kıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlularda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatifhastalarda %3,6 olmuştur (p=0,0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara(%34,8) kıyasla transfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında(%11,1) daha düşük bir AML'ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları

Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Rabdomiyoliz

Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

NHL-007 çalışmasında, TAR, lenalidomid / rituksimab kolundaki hastaların 19 / 146'sında (% 13.0), plasebo / rituksimab kolundaki 1/148(%0.7) hastada bildirilmiştir.

Lenalidomid/rituximab kolunda bildirilen TAR'ların çoğu (19'da 18) tedavinin ilk iki siklusunda meydana geldi. Lenalidomid/rituximab kolundaki bir FL hastası plasebo/rituximabkolunda hasta olmamasına karşı Grade 3 TAR olayı yaşadı. Çalışma NHL-008, 7/177 (%4.0)TAR deneyimli FL hastalarının; (3 rapor Grade 1 ve 4 raporları Grade 2 şiddeti idi); 1 raporciddi kabul edildi. NHL-007 çalışmasında, TLS lenalidomid / rituksimab kolunda 2 FLhastasında (% 1,4) meydana geldi ve plasebo / rituksimab kolunda hiç FL hastası yoktu; hiçbirhastada Derece 3 veya 4 olay yoktu. NHL-008 çalışmasında 1 FL hastasında (% 0.6) TLSmeydana geldi. Bu tek olay, ciddi bir Derece 3 advers reaksiyon olarak tanımlandı. NHL-007çalışması için hiçbir hasta TAR veya TLS nedeniyle lenalidomid / rituksimab tedavisinikesmemiştir.

Gastroi^testinal bozukluklar

Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda lenalidomid dozaşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardakidoz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedavilerönerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzimkompleksinin bir bileşeni olan cereblon'a doğrudan bağlanır. Lenalidomid varlığında, sereblon,lenfoid transkripsiyonel faktörler olan substrat proteinleri aiolos ve ikaros'u birbirine bağlar veböylece her yerde bulunur ve daha sonra sitotoksik ve immünomodülatör etkilere neden olur.

Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri, foliküler lenfoma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonlarıbulunanlar dahil), T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığıgüçlendirir ve NK, T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu,mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, foliküler lenfoma hücrelerinde ADCC ve direkt tümör apoptozunu arttırır.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteler içerir. CD34+ hematopoetik kök hücreleri aracılığıyla fetal hemoglobin üretiminiartırır ve monositler aracılığıyla pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin, TNF-a ve IL-6)üretimini inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı Faz 3

çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki faz 3 çalışmasında, miyelodisplastik sendromda bir Faz 3 çalışmasında ve bir Faz 2 çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 ve IFM2005-02.

CALGB 100104

Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerindegünde bir defa 10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra gündebir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devamedilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genelsağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hastarandomize edilmiştir: 231 hasta lenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler vehastalıkla ilişkili karakteristikler iki kol arasında dengeli dağılmıştır.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundakihastaların hastalık progresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarınaizin verilmiştir.

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalıkprogresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine % 62'lik bir azalma göstermiştir (Tehlikeoranı = 0,38; % 95 GA 0,27; 0,54; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 33,9 ay(%95 GA tahmin edilemez, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19 ay (%95 GA 16,2; 25,6)olarak bulunmuştur.

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 6'da sunulmaktadır.

Tablo 6: Genel etkililik verilerinin özeti

	Lenalidomid(N=231)	Plasebo (N=229)
Araştırmacının değerlendirdiği PFS
Medyan a PFS süresi, ay (%95 GA)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [%95 GA]c; p değeri	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2e
Medyana PFS2 süresi, ay (%95 GA)b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)

HR [%95 GA]c; p değeri 0,61 (0,48;0,78); <0,001 Genel sağkalım Medyana OS süresi, ay (%95 GA)b 111,0 (101,8, tahmin edilemez) 84,2 (71,0, 102,7) 8 yıllık sağkalım oranı, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [%95 GA]c; p değeri d 0,61 (0,46; 0,81); <0,001 Takip Medyan f (min, maks), ay: sağ kalan tüm hastalar 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım;a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.b Medyan %95 güven aralığı. c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonksiyonlarını karşılaştırmaya dayalı. d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır e Açıklayıcı sonlanım noktası (PFS2). Çalışma körlüğü kaldırıldığında PD'den önce çapraz geçiş yapan plasebo kolundaki hastaların aldığı lenalidomid ikinci basamak tedavi olarak değerlendirilmemiştir.f Sağ kalan tüm hastalar için OKHT sonrasında medyan takip. Veri kesme noktaları: 17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

IFM 2005-02

Tanı zamanda <65 yaşında olan, OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomidkonsolidasyonu (25 mg/gün, 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) sonrasında, lenalidomidveya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadarsürdürülmesi planlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanımnoktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir:307 hasta lenalidomid ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olanhastalar hastalık progresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır.İkinci primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktifbir güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bakınız Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu veölüm riskinde lenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,52; %95GA 0,41; 0,66; p <0,001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay (%95 GA 35,7;42,4), plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52,0) iken plasebo kolunda 23,8aydır (%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için0,80'dir (%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay(%95 GA 58,1; 80,0) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65,0). Genel sağkalımiçin gözlenen tehlike oranı, plaseboya göre lenalidomid için 0,90'dur (%95 GA 0,72; 1,13; p =0,355). Medyan genel sağkalım lenalidomid kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahminedilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu

SWOG S0777 çalışmasında, daha önce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uygun olmayan ya da yakın zamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayanhastalarda başlangıç tedavisi olarak bortezomibin, lenalidomid ve deksametazonkombinasyonuna eklenmesi ve sonrasında progresyon gelişene kadar lenalidomiddeksematazon kombinasyonu kullanabilmesi değerlendirildi.

Lenalidomid, bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar, en fazla sekiz 21 günlük tedavi siklusunda (24 haftalık), 21 günde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. günleriarasında ağızdan günde 25 mg lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. günlerinde 1,3 mg/m² intravenözbortezomib ve 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 ve 12. günde ağızdan 20 mg deksametazon aldılar. Lenalidomidve deksametazon (Rd) kolunda olan hastalar, en fazla altı 28-günlük tadavi siklusunda (24haftalık), her 28 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomidve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon aldılar. Her iki kolda yer alanhastalar, tekrarlanan 21 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mglenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon alarak Rd koluna devamettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi.Hastaların demografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyidengelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalmagösterilmiştir (HR = 0,76; % 95 GA 0,61; 0,94; p = 0,010). Medyan genel PFS, RVd kolunda

42,5 ay (%95 GA 34,0; 54,8), Rd kolunda 29,9 aydır (% 95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakliiçin uygunluk ne olursa olsun fayda gözlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da, hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 69,0 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 7'de sunulmuştur. Kök hücre naklineuygunluktan bağımsız olarak fayda RVd lehineydi.

Tablo 7. Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

	Başlangıç tedavisi
	RVd	Rd
	(3-haftalık	(4-haftalık siklusx6)
	siklusx8) (N = 263)	(N = 260)

PFS- IRAC değerlendirmesi (ay) Medyan a PFS zamanı, ay (%95 GA)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR [%95 GA]c; p değerid 0,76 (0,62; 0,94); 0,010 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS zamanı, ay (%95 GA)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8) HR [%95 GA]c; p değerie 0,72 (0,56; 0,94); 0,013 Yanıtf - n (%) Genel Yanıt: CR, VGPR, or PR 199 (75,7) 170 (65,4) > VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Takip (ay) Medyan f (min, maks): bütün hastalar 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)

a HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; Medyan takip randomizasyon tarihinden itibaren hesaplanmıştır.b Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.c Medyan zamanı, iki yüzlü % 95 GA d Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonksiyonlarını karşılaştırmaya dayalı (RVd:Rd).e p-değeri log-sıralama testine dayandırılmıştır. Veri kesim tarihi = 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genelsağkalım avantajı göstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014).RVd kolunda 7 yıl sonra canlı kalan deneklerin oranı % 54,7, Rd kolunda %44,7'dir.

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl mi^yelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük veya 65 yaşından küçükse otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda yapılan faz3, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3 kollu bir çalışmada (MM-020) değerlendirilmiştir.Kök hücre nakli olmayı reddettikleri için hücre nakli veya maliyet veya başka bir nedenlehastaya kök hücre nakli yapılamamaktadır. Çalışma (MM-020), maksimum on iki 42 günlüksiklus için melfalan, prednizon ve talidomide (MPT) 2 farklı süre yani, progresif hastalığa [Rdkolu] kadar veya on sekiz 28 günlük siklusa [72 hafta, Rd18 kolu] kadar) boyunca verilenlenalidomid ve deksametazon (Rd) ile karşılaştırıldı. Hastalar 3 tedavi kolundan 1'inerandomize edildi (1: 1: 1). Hastalar randomizasyonda yaşa (<75'e karşı > 75 yaş), evreye (ISSEvre I ve Il'ye karşı Evre III) ve ülkeye göre katmanlandırılarak randomize edilmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Rd'ye randomize edilmiş 535 hasta, Rd18'e randomize edilmiş 541 hasta ve MPT'ye randomize edilmiş 547 hastaolmak üzere toplam 1623 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri vehastalıkla ilgili temel özellikleri her 3 kolda da iyi dengelendi. Genel olarak, çalışmadeneklerinde ileri evre hastalığı vardı: toplam çalışma popülasyonunun% 41'inde ISS evre III,%9'unda şiddetli böbrek yetmezliği vardı (kreatinin klirensi [CLcr]<30 mL/dak).

Sürekli Rd ve Rd18 kolundaki hastalar, lenalidomid 25 mg'ı 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa almıştır. Deksametazon 40 mg dozda, her 28 günlük siklusun 1, 8,15 ve 22. günlerinde günde bir defa verilmiştir. Sürekli Rd ve Rd18 kollarında başlangıç dozu

ve tedavi rejimleri yaşa ve böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). 75 yaşın üzerindeki hastalar için deksametazonun başlangıç dozu günde 1 defa 20 mg'dır vetekrarlayan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde verilmiştir. Çalışma sırasında tümhastalara profilaktik antikoagülasyon (düşük moleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin,düşük doz aspirin) verilmiştir.

Hayatta kalan tüm hastalar için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014 tarihli bir çalışma kullanılarak PFS, PFS2 ve OS'nin güncellenmiş bir analizinde, çalışmanın sonuçlarıTablo 8'de sunulmuştur:

Tablo 8: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS Araştırmacı değerlendirmesi (ay) Medyana PFS süresi, ay (95% GA)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR [95% GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,001 Rd'ye karşı Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001 Rd18'ye karşı MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2e (ay) Medyana PFS2 zamanı, ay (95% GA)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) HR [95% GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001 Rd'ye karşı Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18'ye karşı MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS süresi, ay (95% GA)b 58,9 (56,0;NE) 56,7 (50,1 ; NE) 48,5 (44,2 ; 52,0) HR [95% CI]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,75 (0,62 ; 0,90); 0,002 Rd'ye karşı Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18'ye karşı MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Takip (Ay) Medyanf (min, maks): bütün hastalar 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Miyelom cevabın (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Genel yanıt: CR, VGPR, or PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Yanıt Süresi (ay)h Medyana (95% GA)b 35,0 (27,9 ; 43,4) 22,1 (20,3 ; 24,0) 22,3 (20,2 ; 24,9)

CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oranı; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS =progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; sürekli Rd = hastalık progresyonunundokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = < 18 siklus uygulanan Rd; T= talidomide; VGPR = çok iyi kısmiyanıt;

^a Medyan, Kaplan-Meier tahminine dayalıdır. ^b Medyan, %95 GA

^c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonksiyonlarım karşılaştırmaya dayalı.

^d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır ^e Çalışmanın sonlanım noktası (PFS2)

Medyan sensör için ayar yapmadan tek değişkenli istatistiktir ^g Çalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kategorisinin tanımlarıiçin Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).^h Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

Nakil için uygun olmayan hastalarda melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ve ardından lenalidomid idame tedavisi

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği 65 yaş ve üzeri ve serum kreatinin <2.5 mg/dL olan hastaların faz 3 çok merkezli, randomize çift kör 3 kollu çalışmasında (MM-015)değerlendirilmiştir. Çalışma, hastalık progresyonuna kadar lenalidomid idame tedavisi ilebirlikte veya tek başına melfalan ve prednizon (MPR) ile kombinasyon halinde lenalidomidi,maksimum 9 siklus için melfalan ve prednizon ile karşılaştırmıştır. Hastalar, 3 tedavi kolundanbirine 1: 1: 1 oranında randomize edilmiştir. Hastalar yaşa (< 75'e karşı> 75 yaş) ve evreye(ISS; Evre I ve II'ye karşı evre III) göre randomizasyonda sınıflandırılmıştır.

Bu çalışma, MPR kombinasyon tedavisinin (melfalan 0.18 mg / kg, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1. ila 4. günlerinde oral olarak; prednizon 2 mg / kg, tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1. ila 4. günlerinde oral yolla ve lenalidomid 10 mg/gün tekrar eden 28 günlüksiklusların 1 ila 21. günlerde oral olarak) 9 siklusa kadar indüksiyon tedavisi olarak kullanımınıaraştırmıştır. 9 siklusu tamamlayan veya intolerans nedeniyle 9 siklusu tamamlayamayanhastalar, hastalık progresyonuna kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1. ila 21. günlerindeoral olarak 10 mg lenalidomid ile başlayarak idame tedavisine geçmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Çalışmaya MPR+ R'ye randomize edilmiş 152 hasta, MPR + p'ye randomize edilmiş 153 hasta ve MPp +p'ye randomize edilmiş 154 hasta olmak üzere toplam 459 hasta dahil edilmiştir. Hastalarındemografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri 3 kolda da iyi dengelenmiştir;özellikle, her bir kola kayıtlı hastaların yaklaşık% 50'si aşağıdaki özelliklere sahipti; ISS EvreIII ve kreatinin klirensi <60mL/dak. Medyan yaş MPR + R ve MPR + p kollarında 71 ve MPp+ p kolunda 72 idi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 62,4 ay olduğu Nisan 2013'te bir kesinti kullanan bir PFS, PFS2, OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 9'da sunulmuştur:

Tablo 9: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

MPR+R (N=152) MPR+p (N=153) MPp+p (N=154) PFS Araştırmacı Değerlendirmesi - (ay) Medyana PFS süresi, ay (95% GA)b 27,4 (21,3, 35,0) 14,3 (13,2, 15,7) 13,1 (12,0, 14,8)

HR [95% GA]c; D-değerid MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27, 0,5); < 0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35, 0,65); < 0,001 MPR+p vs MPp +p 0,78 (0,6, 1,01); 0,059 PFS2 - (ay)0 Medyana PFS2 zamanı, ay (95% GA)b 39,7 (29,2, 48,4) 27,8 (23,1, 33,1) 28,8 (24,3, 33,8) HR [95% GA]c; p-değerid MPR+R vs MPp+p 0,7 (0,54, 0,92); 0,009 MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59, 1,02); 0,065 MPR+p vs MPp +p 0,92 (0,71, 1,19); 0,051 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS süresi, ay (95% GA)b 55,9 (49,1, 67,5) 51,9 (43,1, 60,6) 53,9 (47,3, 64,2) HR [95% CI]c; p-değerid MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,7, 1,29); 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65, 1,2); 0,43 MPR+p vs MPp +p 1,07 (0,79, 1,45); 0,67 Takip (Ay) Medyanf (min, maks): bütün hastalar 48,4 (0,8, 73,8) 46,3 (0,5, 71,9) 50,4 (0,5, 73,3) Araştırmacı tarafından değerlendirilen Miyelomyanıtı n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 ( 64,7) 75 (48,7) Stabil Hastalık (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Yanıt Değerlendirilemiyor (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Araştırmacı tarafından değerlendirilen Yanıt süresi(CR + PR) - (ay) Medyana (95% GA)b 26.5 (19.4, 35.8) 12.4 (11.2, 13.9) 12.0 (9.4, 14.5)

GA= güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = Tehlike Oranı; M = melphalan; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; p = plasebo; P = prednizon;

PD = ilerleyen hastalık; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; SD = stabil hastalık; VGPR = çok iyi kısmi yanıt.

® Medyan Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır

n PFS2 (bir keşif uç noktası) tüm hastalar için (ITT) randomizasyondan 3. basamak antimiyelom tedavisinin (AMT) başlangıcına kadar geçen süre veya tüm randomize hastalar için ölüm olarak tanımlandı

Destekleyici yeni tanı konmuş multipl mi^yelom çalışmaları

Yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) yürütülmüştür; 222 hasta lenalidomid / düşük doz deksametazonkoluna randomize edilmiş ve 223 hasta ise lenalidomid / standart doz deksametazon kolunarandomize edilmiştir. Lenalidomid / standart doz deksametazon koluna randomize edilenhastalar, ilk 4 siklus için günde 25 mg Lenalidomid 28 günde 1 ila 21. Günlerde artı 1 ila 4., 9ila 12., 17 ila 20. günlerde günde 40 mg deksametazon almıştır. Lenalidomid / düşük dozludeksametazon koluna randomize edilen hastalara günde 25 mg lenalidomid 1 ila 21. günlerarasında 28 günde bir artı düşük doz deksametazon verilmiştir. 1, 8, 15 ve 22. günlerde her 28günde bir 40 mg / gün aldı. Lenalidomid / düşük doz deksametazon grubunda, lenalidomid /standart doz deksametazon kolundaki 65 hastaya (% 29,3) kıyasla 20 hastaya (% 9,1) en az birdoz ara verildi.

Post-hoc analizde medyan takip süresi 72.3 hafta olan yeni tanı konmuş multipl miyelom hasta popülasyonunda, lenalidomid / düşük doz deksametazon kolunda % 6,8 (15/220), lenalidomid/standart doz deksametazon kolunda % 19,3 (43/223) daha düşük ölüm oranı gözlenmiştir.

Bununla birlikte, daha uzun bir takip ile, lenalidomid / düşük doz deksametazon lehine genel sağkalımdaki fark azalma eğilimi gösterir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane Faz III çokmerkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %44,6'sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28'incigünleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon(plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28'inci günleri arasında 1plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20'nci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4'üncügünleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg'a azaltılmıştır. Her iki çalışmada,tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuarbulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmişti.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, len/deks grubunda 177 hasta ve plasebo/deks grubunda 176 hasta olmaküzere toplam 353 hasta, MM-010 çalışmasında len/deks grubunda 176 ve plasebo/deks

grubunda 175 hasta olmak üzere toplamda 351 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır.Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı.ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki gruparasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001)olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her ikiçalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçlarıplasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavialmasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yolaçmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 8'de,MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları

özetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20,1 hafta (% 95 GA: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonlatedavi gören hastalarda (n=353) 60,1 haftaydı (%95 GA: 44,3, 73,1). Medyan progresyonsuzsağkalım plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda 20,0 hafta (% 95 GA: 16,1, 20,1)iken lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 48,1 haftaydı (% 95 GA: 36,4, 62,1).Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44,0 hafta (min: 0,1, maks: 254,9) veplasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Lenalidomid/deksametazonkolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmadadeksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır. Havuzda toplanmışçalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, lenalidomid/deksametazon iletedavi edilen hastalarda 164,3 haftaya (% 95 GA: 145,1 192,6) karşın plasebo/deksametazonile tedavi edilen hastalarda 136,4 hafta (% 95 GA: 113,1, 161,7). Plasebo/deksametazon iletedavi için randomize edilmiş olan 351 hastanın 170'i hastalık progresyonundan sonra ya daçalışmaların körlüğü kırıldıktan sonra lenalidomid almış olmalarına karşın, genel sağkalımtoplu analizi, lenalidomid/deksametazon tedavisinde plasebo/deksametazon tedavisine göreistatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajının bulunduğunu göstermiştir (risk oranı =0,833, % 95 GA = [0,687, 1,009], p=0,045).

Tablo 10: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti -MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası	len/deks (N=353)	plasebo/deks (N=351)
Olaya Kadar Geçen Süre			Risk oranı [% 95 GA*], p-değer^
Progresyona kadar geçen süre Medyan [%95 GA],hafta	60,1 [44,3, 73,1]	20,1 [17,7, 20,3]	0,350 [0,287, 0,426], p < 0,001
Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta	48,1 [36,4, 62,1]	20,0 [16,1, 20,1]	0,393 [0,326, 473] p < 0,001

Genel sağkalım Medyan [%95 GA], hafta1yıllık genel sağkalımoranı 164,3 [145,1,192,6], % 82 136,4 [113,1,161,7] % 75 0,833[0,687,1,009] p = 0,045 Yanıt Oranı Odds Oranı [% 95 GA*], p-değerib Genel yanıt [n,%] Tam yanıt [n,%] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97, 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13, 11,80], p < 0,001

Tedavi gören gruplar arasındaki sağkalım eğrilerini karşılaştıran iki-yönlü log-sıra testi b . Iki-yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi * GA= Güven Aralığı

Mi^yelodi^^lastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 risklimiyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki anaçalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ilekarşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz III çalışması(MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli birfaz II çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarakgösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulananhastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ilekarşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftayakadar). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavibırakılmış, en az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa, hastalıkprogresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçtaplasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minöreritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya dalenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg'dan 10 mg'aartırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerdehematopoetik iyileşmenin sağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinindeğerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 11: Etkililik sonuçlarının özeti - MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı

Sonlanım noktası		MDS-004		MDS-003
		N = 205		N = 148
	t 10 mg N=69	_ tt 5 mg N=69	Plasebo* N = 67	10 mg N = 148

Transfüzyona gereksinimi olmama # (>182 gün) 38 (%55,1) 24 (%34,8) 4 (%6,0) 86 (%58,1) Transfüzyona gereksinimi olmama # (>56 gün) 42 (%60,9) 33 (%47,8) 5 (%7,5) 97 (%65,5) Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre(hafta) 4,6 4,1 0,3 4,1 Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi (hafta) NR NR NR 114,4 Hgb'de medyan artış, g/dL 6,4 5,3 2,6 5,6

^ 28 günlük siklusların 21 gününde lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen gönüllüler 28 günlük siklusların 28 gününde lenalidomid 5 mg ile tedavi edilen gönüllüler * Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğin olmaması nedeniyleçift kör tedaviyi bırakmıştır. M * Hgb'de >1 g/dL artışla ilişkilidir. * Ulaşılamamıştır (yani medyana ulaşılmamıştır)

MDS-004'te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olantransfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1'e karşı %6,0). İzoledel(5q) sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si(%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimiolmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılıgeçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4g/dL'dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30,0 ve %24,0'ünde gözlenmiştir), SağlığaBağlı Yaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yeralmıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları iletutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastalarıntransfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyonagereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL'dır.Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7'sinde gözlenmiştir.MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) öncedeneritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Foliküler lenfoma

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonunun rituksimab artı plaseboya karşı etkililiği ve güvenliliği, bir Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü çalışmada FL dahil relaps/ refrakter iNHL hastalarında değerlendirilmiştir (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT] ).

Histolojik olarak doğrulanmış marjinal zon lenfoma (MZL) veya araştırmacı veya lokal patolog tarafından değerlendirmeye Derece 1, 2 veya 3a FL (akış sitometrisi veya histokimyaile CD20 +) tanısı olan en az 18 yaşında toplam 358 hasta 1: 1 oranında randomize edilmiştir.Hastalar daha önce en az bir sistemik kemoterapi, immünoterapi veya kemoimmünoterapi iletedavi edilmiştir.

Lenalidomid 12 siklus boyunca veya kabul edilemez toksisiteye kadar tekrarlayan 28 günlük siklusların ilk 21 gün boyunca günde bir kez 20 mg oral olarak uygulanmıştır. Rituksimabdozu, 1. siklusta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2 ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun 1.Gününde 375 mg / m² 'dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, gerçek hasta ağırlığıkullanılarak hastanın vücut yüzey alanına (BSA) dayanmaktadır.

Demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri iki tedavi grubunda benzerdir.

Çalışmanın birincil amacı, relaps / refrakter FL Derece 1, 2 veya 3 a veya MZL olan hastalarda lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu ile rituksimab artı plasebonun etkililiğinikarşılaştırmaktır. Etkililik tespiti, IRC tarafından 2007 Uluslararası Çalışma Grubu (IWG)kriterleri kullanılarak ancak pozitron emisyon tomografisi (PET) olmadan değerlendirildiğigibi birincil sonlanım noktası olarak PFS'ye dayanmaktadır.

Çalışmanın ikincil hedefleri, rituksimab artı plaseboya kıyasla lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonunun güvenliliğini karşılaştırmaktır. Diğer ikincil hedefler, aşağıdaki diğeretkililik parametrelerini kullanarak rituksimab artı lenalidomidin rituksimab artı plaseboyakarşı etkililiğini karşılaştırmaktır:

Genel yanıt oranı (ORR), tam yanıt (CR) oranı ve IWG 2007'ye göre PET olmadan yanıt süresi (DoR) ve genel sağkalım (OS).

FL ve MZL dahil olmak üzere genel popülasyondan elde edilen sonuçlar, 28.3° aylık bir medyan takip süresinde, PFS tehlike oranı (HR) 0,45 olacak şekilde (% 95 güven aralığı[CI]) (0,33, 0,61) p değeri <0,0001) çalışma birincil sonlanım noktasını karşılamıştır. Folikülerlenfoma popülasyonundan elde edilen etkililik sonuçları Tablo 12'de sunulmuştur.

Tablo 12: Foliküler lenfoma etkililik verilerinin özeti - Çalışma CC-5013-NHL-007

FL (N = 295) Lenalidomid ve Rituksimab Plasebo ve Rituksimab (N = 147) (N = 148) Progresyonsuz sağkalım (PFS) (EMA Sansürleme Kuralları) Medyan (%95 CI) (aylar) 39,4 (25,1, NE) 13,8 (11,2, 16) HR (%95 CI) 0,40 (0,29, 0,55)b p-değeri < 0,0001c Objektif yanıt d (CR +PR), n (%) 118 (80,3) 82 (55,4) (IRC, 2007 IWGRC) % 95 CIf (72,9, 86,4) (47, 63,6)

Tam yanıtd, n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 51 (34,7) (27, 43) 29 (19,6) (13,5, 26,9) % 95 CIf Yanıt süresi (medyan) (ay) 36,6 15,5 % 95 CIa _(24,9, NE)_ _(11,2, 25)_ Genel Sağkalım (OS) OS oranı 5 yılda (%n), %95 C1 126 (85,9) 114 (77,0) (78,6,90,9) (68,9,83,3) HR [%95 CI] 0,49 (0,28,0,85)b Takip Ortalama takip süresi (min, maks.) (Ay) 67,81 65,72 (0,5, 89,3) (0,6,90,9)

a Kaplan-Meier analizinden ortalama tahmin b Tehlike oranı ve güven aralığı tabakalandınlmamış Cox orantılı tehlike modelinden hesaplanmıştır. c Log-rank testinden P değeri d İkincil ve keşifsel sonlanım noktaları a-kontrollü değildir e Ortalama medyan takip süresi 66.14 ay iken, R2 kolunda 19 ölüm ve Kontrol Kolunda 38 ölüm meydana geldi. f Binom dağılımı için kesin güven aralığı.

Rituksimab'a dirençli hastalar için _foliküler lenfoma

MAGNIFY - CC-5013 NHL-008

Araştırmacı veya yerel patolog tarafından değerlendirildiği üzere histolojik olarak doğrulanmış FL (Derece 1, 2, 3a veya MZL) tanılı en az 18 yaşında olan toplam 232 hasta, 12 sikluslenalidomid artı rituksimab ile ilk tedavi dönemine alınmıştır. İndüksiyon tedavisi süresininsonunda CR / CRu, PR veya SD'ye ulaşan hastalar, idame tedavisi dönemine girmek üzererandomize edilmiştir. Kayıtlı tüm hastalara daha önce en az bir sistemik antilenfoma tedavisiuygulanmalıdır. NHL-007 çalışmasının aksine, NHL-008 çalışması rituksimaba dirençli(rituksimab tedavisine 6 ay içinde yanıt vermeyen veya nükseden) veya rituksimab vekemoterapiye çift dirençli olan hastaları içermiştir.

İndüksiyon tedavisi süresi boyunca, 12 siklusa veya kabul edilemez toksisite oluncaya veya geri çekilmesine veya hastalık ilerlemesine kadar tekrarlayan 28 günlük siklusların 1-21.günlerinde 20 mg'lik lenalidomid verilmiştir. Rituksimab dozu, 1. Siklusta her hafta (1, 8, 15ve 22. günler) ve 12 siklusa kadar 28 günlük siklusların ikisinde bir 1.gününde 375 mg

/ m² dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, hastanın vücut yüzey alanına (BSA) ve gerçek ağırlığa dayanmaktadır.

Sunulan veriler, tek kollu indüksiyon tedavi dönemine odaklanan bir ara analize dayanmaktadır. Etkililik belirlemeleri, 1999 Uluslararası Çalışma Grubu Yanıt Kriterleri'nin(IWGRC) bir modifikasyonu kullanılarak, birincil sonlanım noktası olarak en iyi yanıtla

ORR'ye dayanmaktadır. İkincil amaç DoR gibi diğer etkililik parametrelerini değeri endirm ektir.

Tablo 13: Genel etkililik verilerinin özeti (İndüksiyon Tedavi Süresi) - Çalışma CC-5013- NHL-008

Bütün Gönüllüler FL Gönüllüler Rituksimab Refrakter: Rituksimab Refrakter: Rituksimab Refrakter: Rituksimab Refrakter: Toplam Evet Hayır Toplam Evet Hayır N=187a N=77 N=110 N=148 N=60 N=88 ORR, n (%) 127 45 82 104 35 69 (CR+CRu+PR) (67,9) (58,4) (75,2) (70,3) (58,3) (79,3) RR, n (%) 79 27 52 62 20 42 (CR+Cru) (42,2) (35,1) (47,7) (41,9) (33,3) (48,3) Yanıt gösteren hasta sayısı N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69 DoRb 93 90,4 94,5 94,3 96 93,5 > 6 ay olan hastaların %sib (% 95 CI)c (85,1, 96,8) (73, 96,8) (83,9, 98,2) (85,5, 97,9) (74,8, 99,4) (81, 97,9) DoRb 79,1 73,3 82,4 79,5 73,9 81,7 > 12 ay olan hastaların %sib (% 95 CI)c (67,4, 87) (51,2, 86,6) (67,5, 90,9) (65,5, 88,3) (43, 89,8) (64,8, 91)

CI = güven aralığı; DOR = yanıt süresi; FL = foliküler lenfoma a Bu çalışma için birincil analiz popülasyonu indüksiyon etkinliği değerlendirilebilir (IEE) popülasyonudur. b Yanıt süresi, hangisinin önce gerçekleştiğine bağlı olarak, ilk yanıttan (en az PR) belgelenmiş hastalık ilerlemesi veya ölümüne kadar geçen süre (ay) olarak tanımlanır. c İstatistikler Kaplan-Meier yönteminden elde edilmiştir. % 95 CI Greenwood formülüne dayanmaktadır. Notlar: Analiz, yalnızca indüksiyon tedavisinin ilk doz tarihinden sonra ve herhangi bir idame dönemi tedavisinden ve indüksiyon döneminde daha sonraki herhangi bir antilenfomatedavisinden önce PR veya daha iyi olan kişiler için yapılır. Yüzde, toplam yanıtlayan sayısınabağlıdır.

Pediyatrik Popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), olgun B hücreli neoplazm koşulları için pediyatrik popülasyonun tüm alt kümeleri için geçerli olan lenalidomid için ürüne özel bir feragat vermiştir.(Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2.Farmakokinetik özeUiklerGenel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikleorganik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCl tamponuiçerisinde gösterir.

Emilim

:

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir.

Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve konsantrasyon- zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar.Çoklu dozlar belirgin tıbbi ürün birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve Renantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44'dür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks'ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak,lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastiksendrom kayıt çalışmalarında tıbbi ürün besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bunedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, lenalidomidin oral emilim oranının MM ve MDS hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım

:

İn vitro

(¹⁴C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla % 23ve % 29'dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < % 0,01'i) ve sağlıklı gönüllülerde tıbbi ürün kesildikten 3 gün sonra semende tespitedilememektedir (bakınız Bölüm 4.4).

Biyotransformasyon:

İnsan

in vitroİn vitro

çalışmalar, lenalidomidinCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerinde inhibitörbir etkisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ileeşzamanlı olarak uygulandığında klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimlerine yol açmasıolası değildir.

İn vitro

çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT)OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyon

taşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2'nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

İn vitro

çalışmalar, lenalidomidin, insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığınıgöstermektedir.

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4'ü feçesle atılır.

Lenalidomid düşük oranda metabolize edilir ve dozun %82'si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla % 4,59'unu ve %1,83'ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bunedenle en azından belli bir derecede aktif olarak atılır.

5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasındadeğişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastalarıkapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğinigöstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, dozseçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntemkullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülüile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika)toplam lenalidomid klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış görüldüğünügöstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olanhastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetliböbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5,4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olangönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmışgönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oralemilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasındabenzerdir. Vücuttaki tıbbi ürünün yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasındauzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması bölüm4.2'de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila <1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları da kapsamaktadırve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğinigöstermektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)'nm, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensi üzerindeklinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kanörnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonununhızlı olduğunu, Cmaks değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomidfarmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmaks da ilk dozda (1. gün) ve çokludozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ile en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebeliksırasında etkin maddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst vealt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu,rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzeredış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75,150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmaküzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artışmeydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level-NOAEL) 75 mg/kg/günden daha düşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlükdozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreylemaymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite(belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar ve trombosit sayılarında azalma, çoklu organ kanaması,gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yılavaran süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, kemik iliğisellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında çok az bir azalmave timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insandozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanmagörülmüştür.

İn vitroin vivo

(rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne gen ne dekromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur.Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozdadoza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerinkonumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa dadirekt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskeletvaryasyonları da gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat

Kapsül yapısındaki yardımcı maddeler:

Jelatin (sığır kaynaklı jelatin)

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

FD&C Mavi 2 (E132)

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Al/Al folyo blister içerisinde 21 kapsül ve karton kutuda ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalı ya da ezilmemelidir. Eğer lenalidomid tozun deri temas ederse deri derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer lenalidomid mukoz membranlara temas ederse bol suile iyice yıkanmalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Daha sonra, cildin maruz kalmasını önlemek için eldivenler dikkatlice çıkarılmalı, sızdırmaz bir plastik polietilen poşete yerleştirilmeli ve yerel gerekliliklere uygun olarak atılmalıdır. Ellerdaha sonra su ve sabunla iyice yıkanmalıdır. Hamile olan veya hamile olabileceğindenşüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış kapsüller

Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa, kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

ARVEN İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adres: Balabandere Cd. İlaç Sanayi Sk. No:14 34460 İstinye-Sarıyer/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2019/167

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.03.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ