Retomin 10 Mg/ml Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADIRETOMİN 10 m/mL oral süspansiyon hazırlamak için toz 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Sildenafil sitrat 14,02 m (10 m sildenafile eşdeğer) Sulandırmanın ardından oral süspansiyonun her bir mililitresi 10 m sildenafile eşdeğer 14,02 m sildenafil sitrat içermektedir Yardımcı maddeler:Sorbitol P 100 T (E420)........... 246,48 m Trisodyum Sitrat Dihidrat..........4,20 m Sodyum Benzoat.....................0,93 m Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarYetişkinler:RETOMİN, fonksiyonel sınıfı WHO II-III olan pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde ezersiz kapasitesini iyileştirmede endikedir. Primer pulmoner hipertansiyonda ve bağ dokusuhastalıkları ile ilişkili pulmoner hipertansiyonda etkililiği österilmiştir. Pediyatrik popülasyon 1 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Ezersiz kapasitesinin veya pulmoner hemodinamiğin iyileştirilmesi açısındanetkinliği, primer pulmoner hipertansiyonda ve konjenital kalp hastalığı ile ilişkili pulmonerhipertansiyonda österilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). 4.2. Pozoloji ve uyulama şekliPozoloji/uyulama sıklığı ve süresi:Tedavi, pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda uzman klinisyen tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. RETOMİN tedavisine rağmen klinik durumda kötüleşme olması durumunda alternatif tedaviler düşünülmelidir. Erişkinlerde:Önerilen doz, ünde üç kez 20 m'dır. Retomin almayı unutan hastalara mümkün olan en kısa Bu,bele, üvenli elektronik İmza İle İmzalanmıştır. . .,..ı« ı«te v;S ard^daft;nfls^^oza o%vim&tmeferiBiet^efldtav§iyreaedılffle-li4ir. Hastalar, unutulan dozu telafi etmek için çift doz almamalıdır. Pediyatrik hastalar (1 - 17 ya)1 yaşından 17 yaşına kadar olan pediyatrik hastalar için önerilen doz, vücut ağırlığı <20 k olan hastalarda ünde üç kez 10 m (1 ml sulandırılmış süspansiyon) ve vücut ağırlığı &t;20 khastalar için ünde 3 kez 20 m'dır (2 ml sulandırılmış süspansiyon). PAH'lı pediyatrikhastalarda önerilenden daha yüksek dozlar kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Uyulamaekli:RETOMİN süspansiyon sadece oral kullanım içindir. Hazırlanmış oral süspansiyon (Karakteristik çilek kokulu, beyaz renkli, opak, hafif viskoz süspansiyon) aç ya da tok karnayaklaşık 6 ila 8 saat arayla alınmalıdır. Gerekli dozu çekmeden önce, şişe en az 10 saniye kuvvetlice çalkalanmalıdır. Özel popülasyonlara ilikin ek bililer:Böbrek yetmezlii:Tedaviye başlarken, ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması erekli değildir. Ancak tedavi iyi tolereedilmediğinde dikkatlice fayda/risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra ünde iki kez 20 m'akadar doz azaltılması düşünülebilir. Karacier yetmezlii:Karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Puh sınıfı A ve B) başlanıç dozunun ayarlanması erekli değildir. Ancak tedavi iyi tolere edilmediğinde dikkatlice fayda/risk değerlendirmesiyapıldıktan sonra ünde iki kez 20 m'a kadar doz azaltılması düşünülebilir. Ağır karaciğer yetmezliği (Child-Puh sınıfı C) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Pediyatrik popülasyon (1 yaından küçük çocuklar ve yeni doanlar):Sildenafil, yetkilendirilmiş endikasyonları dışında, persistan pulmoner hipertansiyonu olan yenidoğanlarda kullanılmamalıdır, çünkü riskler faydalardan daha fazladır (bkz. Bölüm 5.1). 1yaşın altındaki çocuklarda sildenafilin diğer koşullarda üvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.Veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon:Yaşlılarda doz ayarlaması erekli değildir. 6 dakikalık yürüme mesafesi sonrası yapılan ölçümler ile saptanan klinik etkililik yaşlılarda daha düşük çıkabilir. Dier ilaçları kullanan hastalarda kullanım:Genel olarak; herhani bir doz ayarlaması, dikkatle yapılacak bir yarar/zarar değerlendirmesi sonrası uyulanmalıdır. Eritromisin ve sakinavir ibi sitokrom P450 (CYP)3A4 inhibitörleri alan hastalara sildenafil birlikte uyulandığında, ünde iki kez 20 m'a kadar bir doz ayarlanması düşünülmelidir.Klaritromisin, telitromisin ve nefazadon ibi CYP3A4'ün daha potent inhibitörleri ile birlikteuyulandığında, dozun ünde bir kez 20 m'a azaltılması önerilmektedir. En üçlü CYP3A4inhibitörleri ile sildenafil kullanımı için Bölüm 4.3'e bakınız. CYP3A4 indükleyicileri ile uyulamada sildenafil doz aya
li ol
Bu beleirkiye.ov.tr/salik-titck-ebysTedavinin sonlandırılması:Sınırlı olan veriler, sildenafılin birdenbire kesilmesinin, pulmoner arteriyel hipertansiyonun kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını österir. Buna rağmen, tedavinin sonlandırılması esnasındaani klinik kötüleşmeden kaçınmak için dozun aşamalı olarak azaltılması düşünülmelidir. Sonaerdirme döneminde daha yakından takip tavsiye edilmektedir. 4.3. KontrendikasyonlarEtkin maddeye ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhani birine karşı aşırı duyarlılık. Nitratların hipotansif etkileri nedeni ile, nitrik oksit donörleriyle (örn. amil nitrit ibi) ya da başka herhani bir nitrat formuyla birlikte kullanımı (bk. Bölüm 5.1). Sildenafil de dahil olmak üzere PDE5 inhibitörlerinin riosiuat ibi uanilat siklaz uyarıcıları ile birlikte kullanılması, semptomatik hipotansiyona yol açma potansiyelinden dolayıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5). En üçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir ibi) birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5). RETOMİN non-arteritik anterior iskemik optik nöropatiden (NAION) dolayı bir özünde örme kaybı olan hastalarda, bu episodun önceki fosfodiesteraz PDE5 inhibitörü maruziyetinebağlı olup olmadığına bakılmaksızın kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4). Sildenafilin üvenliği aşağıdaki hasta alt ruplarında araştırılmamıştır ve bu nedenle kullanımı kontrendikedir: - Ciddi karaciğer yetmezliği olanlarda, - Yakın eçmişte inme veya miyokard enfarktüsü eçirenlerde, - Şiddetli hipotansiyonu (kan basıncı <90/50 mmH) olan hastalarda. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriAğır pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastalarında (fonksiyonel sınıf IV) sildenafil'in etkililiği österilmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi halinde, hastalığın ağır basamağındaönerilen tedaviler (epoprostenol ibi) düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Pulmoner arteriyelhipertansiyonun fonksiyonel sınıflandırmaya öre sınıf I olan hastalarda sildenafilin fayda/riskdenesi belirlenmemiştir. Sildenafil ile yapılan çalışmalar; pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) primer (idiopatik), bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili veya konjenital kalp rahatsızlıkları ile ilişkili formlarındayapılmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Sildenafilin PAH'ın diğer formlarında kullanımıönerilmemektedir. Pulmoner hipertansiyonlu çocuklarda yapılmış olan uzun süreli çalışmada, önerilen dozdan daha yüksek dozlar uyulanan hastalarda mortalitenin daha yüksek olduğu örülmüştür. Bunedenle PAH'lı çocuk hastalarda önerilen daha yüksek dozlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm4.2 ve 5.1). Bu beleBele DoRetinitis pimentosaRetinitis pimentosa ibi kalıtsal dejeneratif retinal bozukluğu olduğu bilinen hastalarda (bu hastaların az bir kısmında retinal fosfodiesterazların enetik bozukluğu söz konusudur)sildenafilin üvenliliği çalışılmamıştır ve bu nedenle kullanımı önerilmez. Vazodilatör etkiHekimler sildenafil reçete ederken; ortostatik hipotansiyon, sıvı kaybı, ciddi sol ventrikül çıkış tıkanıklığı ya da otonom disfonksiyon ibi altta yatan rahatsızlıkları olan hastaların sildenafilinhafif ila orta şiddette vazodilatör tesirlerinden etkilenebileceğini dikkatle öz önündebulundurmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.4). Kardiyovasküler risk faktörleriErektil disfonksiyon tedavisi için kullanıldığında pazarlama sonrası deneyimde, miyokard enfarktüsü, kararsız anjina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji,eçici iskemik atak, hipertansiyon ve hipotansiyonu içeren sildenafil kullanımı ile eçici olarakilişkili ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu hastaların hepsinde olmasa daçoğunluğunda zaten kardiyovasküler risk faktörlerinin bulunduğu saptanmıştır. Bu olaylarınçoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve birkaçının cinsel aktiviteolmaksızın sildenafil kullanımından hemen sonra oluştuğu özlenmiştir. Bu olayların direkt bufaktörlere veya diğer faktörlere bağlı olup olmadığını tespit etmek mümkün değildir. PriapizmPenisinde anatomik deformasyon olan hastalarda (örn. anülasyon, kavernozal fibrozis ya da Peyronie hastalığı) ya da priapizme yatkınlığı arttırabilecek bozukluğu olan hastalarda (örn.orak hücre anemisi, multipl miyelom, lösemi) sildenafil kullanımı sırasında dikkatliolunmalıdır. Pazarlama sonrası deneyimde sildenafil kullanımıyla uzamış ereksiyon ve priapizm rapor edilmiştir. 4 saatten uzun süren ereksiyon olduğunda hasta acilen medikal yardım almalıdır.Priapizm hemen tedavi edilmezse, penil doku hasarı ve kalıcı potens kaybı ile sonuçlanabilir(bkz. Bölüm 4.8). Orak hücre anemisi olan hastalarda vazo-oklüzif krizlerOrak hücre anemisine sekonder, pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil kullanılmamalıdır. Bir klinik çalışmada hastaneye yatış erektiren, vazo-oklüzif krizlerin,sildenafil alanlarda plasebo alanlara öre bu çalışmanın erken sonlandırılmasına neden olacakşekilde daha yayın olduğu bildirilmiştir. Görüş ile ilili olaylarSildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile bağlantılı olarak spontan örüş bozuklukları vakaları rapor edilmiştir. Nadir bir durum olan arteritik olmayan anterior iskemikoptik nöropati vakaları spontan olarak ve sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin alımı ilebağlantılı olarak bir çalışmada bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Herhani bir ani örmebozukluğu durumunda, tedavi derhal durdurulmalı ve alternatif tedavi düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.3). Alfa blokörlerAlfa adrenerjik reseptör blokörü tedavisi uyulanan hastalarda eşzamanlı sildenafil kullanımı, duyarlı kişilerde semptomatik hipotansiyona neden olabileceğinden dikkatli olunması önerilir , -1-^1A /-\ -n1ıBu bele, avenli elektronik İmza üe İmzalanmıştır. , ı • • »i ı r»ı ı • •Bele D4bka.aBöiü®455)3iPı8siüralAöiBotassıyfi&i}işimi o5asilhğ^ı^azali^kvian,râilden§fi4ıte-dav-isinebaşlanmadan önce alfa adrenerjik reseptör blokörü kullanan hastalar hemodinamik açıdan stabil hale etirilmelidir. Hekimler, postüral hipotansiyon semptomlarının olduğu durumda neyapılması erektiği konusunda hastalarına önerilerde bulunmalıdırlar. Kanama bozukluklarıİnsan trombositleri ile yapılan çalışmalarda, sildenafilin sodyum nitroprusiyatın anti-arean etkisini in vitroolarak üçlendirdiği örülmüştür. Sildenafilin kanama hastalıkları ya da aktifpeptik ülseri olan hastalarda kullanımı hakkında üvenlilik bilisi bulunmamaktadır. Bunedenle, sildenafil bu hastalara sadece fayda/risk değerlendirmesinden sonra dikkatlekullanılmalıdır.K vitamini antaonistleriÖzellikle bağ dokusu hastalığına bağlı olarak elişen arteriyel hipertansiyonu olan ve K vitamini antaonisti kullanmakta olan hastalarda sildenafile başlandığında, kanama riskininartması söz konusu olabilir. Veno-oklüzif hastalıkPulmoner veno-oklüzif hastalıkla ilişkili pulmoner hipertansiyonu olanlarda sildenafil kullanımı ile ilili veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu hastalarda vazodilatörlerin(başlıca prostasiklin) kullanımı ile yaşamı tehdit eden pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir.Bu nedenle, pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil kullanıldığında pulmoner ödembelirtileri elişirse, veno-oklüzif hastalık ile ilişki olasılığı düşünülmelidir. Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)Fosfodiesteraz 5 inhibitörleri (sildenafil, tadalafil, vardenafil) kullanmakta olan, özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda venooklüziv oküler yan etki (arteritik olmayan anterioriskemik optik nöropati) riski artmaktadır. Herhani bir ani örüş bozukluğu durumunda tedavihemen durdurulmalı ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar). Sildenafilin bosentan ile kullanılmasıHalihazırda bosentan tedavisi alan hastalarda sildenafilin etkililiği kesin olarak österilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanılmasıPAH hastalarında sildenafilin, diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanımında etkililiği ve üvenliliği çalışılmamıştır ve birlikte kullanım önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Fruktoz intoleransıRETOMİN, sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı problemi olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır. Yardımcı maddelerRETOMİN'in içeriğinde bulunan sodyum benzoat, yeni doğmuş bebeklerde sarılık riskini arttırabilir. Bu ilaç her dozunda 1 mmol (23 m)'dan daha az sodyum içerir, yani RETOMİN esasen “sodyum içermez”. Bu beleBele Do4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDiğer ilaçların sildenafil üzerine etkileriIn vitroçalışmalarSildenafılin metabolizmasına esas olarak sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 3A4 (ana metabolik yol) ve 2C9 (minör metabolik yol) aracılık eder. Bu nedenle adı eçen izoenzimleriinhibe eden ilaçlar, sildenafilin klerensini azaltabilir ve bu izoenzimleri indükleyen ilaçlarsildenafil klerensini artırabilir. Doz önerileri için bölüm 4.2 ve 4.3'e bakınız. In vivoçalışmalarOral sildenafilin intravenöz epoprostenol ile birlikte kullanımı değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1) Pulmoner arteriyel hipertansiyon için kullanılan diğer tedavilerle (örn. ambrisentan, iloprost) birlikte sildenafil uyulanmasının etkililik ve üvenliliği kontrollü klinik çalışmalardadeğerlendirilmemiştir. Bu nedenle, birlikte uyulama durumunda dikkat edilmesi erekir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında sildenafilin diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte uyulanmasının etkililik ve üvenliliği çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4). Pulmoner arteriyel hipertansiyon klinik çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizi ile sildenafil, CYP3A4 substratlarıyla ve CYP3A4 substratları ile beta blokörlerinkombinasyonuyla birlikte kullanıldığında sildenafilin klerensinde azalma ve/veya oralbiyoyararlanımında artış örülmüştür. Bu faktörler, pulmoner arteriyel hipertansiyonhastalarında sildenafilin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel açıdan önemli etki yapanfaktörlerdir. CYP3A4 substratıyla ve CYP3A4 substratı ile beta adrenerjik reseptör blokörükombinasyonuyla sildenafil birlikte kullanıldığında, bu ilaçları kullanmayanlara kıyaslasildenafile maruziyet, sırası ile %43 ve %66 daha yüksek olmuştur. Günde 3 kez 80 m, ünde3 kez 20 m ile karşılaştırıldığında sildenafile maruziyeti 5 kat arttırmıştır. Bu konsantrasyonaralığı, özel olarak CYP3A4 inhibitörleri için tasarlanmış ilaç etkileşim çalışmalarındakisildenafil maruziyetindeki artışı kapsar (Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir ibi en potentCYP3A4 inhibitörleri hariç). Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında, CYP3A4 indükleyicilerinin sildenafilin farmakokinetiğine önemli ölçüde etkisi olduğu örülmüş ve bu durum CYP3A4 indükleyicisiolan bosentan ile yapılan in vivoetkileşim çalışmasında doğrulanmıştır.Sağlıklı önüllülerde 6 ün boyunca ünde 2 kez 125 m bosentan (orta kuvvette CYP3A4, CYP2C9 ve muhtemel CYP2C19 indükleyici) ile ünde 3 kez 80 m sildenafilin (kararlıdurumda) eş zamanlı kullanımı sildenafil eğri altı alan (EAA) değerinde %63 azalmaya sebepolmuştur. Bosentanın stabil bir dozuna (ünde iki kez 62.5 m - 125 m) eklendiğinde ünde üç kez 20 m oral sildenafil uyulamasının etkililik ve üvenliliğini değerlendirmek için yapılan 12haftalık bir çalışmayı da içeren klinik çalışmalarda yetişkin PAH hastalarından elde edilensildenafil verilerinin değerlendirildiği bir popülasyon farmakokinetik analizi, sağlıklıönüllülerde özlenenlere benzer şekilde bosentan ile birlikte uyulamada sildenafilmaruziyetinde bir azalma olduğunu östermiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Bu bHe, üvenli elektronfk imza ile imzalanmıştır.Bele DoKarbamazepin, fenitoin, fenobarbital, St. John's Wort (sarı kantaron), rifampisin ibi potent CYP3A4 indükleyicileri ile sildenafili eş zamanlı olarak kullanan hastalarda sildenafilinetkililiği yakından takip edilmelidir. Çok üçlü bir sitokrom P450 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü ritonavirin kararlı durum seviyelerinde (500 m, ünde iki kez) sildenafil (100 m, tek doz) ile birlikte kullanımı,sildenafil Cmaks değerinde %300 (4 kat) ve sildenafil plazma EAA değerinde %1000 (11 kat)artışa yol açmıştır. 24 saat sonra, sildenafilin tek başına uyulanmasıyla yaklaşık 5 n/ml olanplazma seviyesine kıyasla, sildenafil plazma seviyeleri yaklaşık 200 n/ml olmuştur. Bu durumritonavirin sitokrom P450 substratlarının büyük çoğunluğu üzerine olan belirin etkileri ileuyumludur. Bu farmakokinetik sonuçlara dayanarak, pulmoner arteriyel hipertansiyonhastalarında sildenafil ile ritonavirin birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bir HIV proteaz inhibitörü ve CYP3A4 inhibitörü olan sakinavirin kararlı durumda (1200 m, ünde 3 kez), 100 m'lık tek doz sildenafil ile birlikte kullanımı, sildenafilin Cmaks değerinde%140 ve EAA değerinde %210 oranında artışa yol açmıştır. Sildenafilin sakinavirfarmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur. Doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız. 100 m'lık tek doz sildenafil, orta düzeyde bir CYP3A4 inhibitörü olan eritromisin (500 m, ünde 2 kez, 5 ün) ile birlikte kullanıldığında, sildenafilin sistemik maruziyet düzeyinde(EAA) %182 oranında artış olmuştur. Doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız. Sağlıklı erkekönüllülerde uyulanan azitromisinin (ünde 500 m, 3 ün), sildenafil veya dolaşımdakibaşlıca metabolitinin EAA, Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarılanma ömrüüzerine etkisine dair herhani bir kanıt bulunmamıştır. Doz ayarlaması erekli değildir.Sitokrom P450 inhibitörü ve non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan simetidin (800 m),sildenafil (50 m) ile birlikte sağlıklı önüllülere uyulandığında plazma sildenafilkonsantrasyonunda %56 oranında bir artışa sebep olmuştur. Doz ayarlamasına erek yoktur. Ketokonazol ve itrakonazol ibi en potent CYP3A4 inhibitörlerinin, ritonavir ibi etkisi olması beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ibi CYP3A4inhibitörlerinin, ritonavir ile orta kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri (örn. Sakinavir/eritromisin)arasında bir etki östermesi beklenmektedir, maruziyette 7 kat artış varsayılmaktadır. Bunedenle CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımında doz ayarlaması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2.). Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, beta blokörleri ile CYP3A4 substratlarının kombine kullanımının, sadece CYP3A4 substratıkullanımı ile karşılaştırıldığında, sildenafil maruziyetinde ilave artışa yol açtığı örülmüştür. Greyfurt suyu, barsak çeperindeki CYP3A4 metabolizması üzerinde zayıf inhibisyona yol açtığı için, plazma sildenafil düzeylerinde orta düzeyde artışlara neden olabilir. Dozayarlamasına erek yoktur fakat sildenafil ile reyfurt suyunun birlikte kullanılmasıönerilmemektedir. Antasidlerin (manezyum hidroksit/aluminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlanımını etkilememiştir. Oral kontraseptiflerle (etinilestradiol 30 mikroram ve levonorestrel 150 mikroram) birlikte kullanım sildenafilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. . Bu bele, üvenli elçjctronik İmza İle imzalannuştır.,.,Bele DiioNikflrasdıli zbtr(pfttâ§yufflAkanak(aktiMö.iü ve nilEaİJnıliibrididiÇs :/NitrafckbileşeBJnde-ftcp-t^, Sildenafilin diğer ilaçlar üzerine etkisiIn vitroçalışmalarSildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörüdür (IC50&t;150 mikromolar). Sildenafilin, teofilin ya da dipridamol ibi spesifik olmayan PDE inhibitörleri ile etkileşimi ile ilili herhani bir bili bulunmamaktadır. In vivoçalışmalarCYP2C9 tarafından metabolize edilen varfarin (40 m) veya tolbutamid (250 m) ile sildenafil (50 m) birlikte kullanıldığında önemli bir etkileşim östermemiştir. Sildenafilin atorvastatin maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur (EAA'da %11 artış), bu da sildenafilin CYP3A4'ün üzerinde klinik bağlamda bir etkisi olmadığı izlenimini verir. Sildenafil (100 m tek doz) ile asenokumarol arasında herhani bir etkileşim özlenmemiştir. Sildenafil (50 m) asetilsalisilik asidin (150 m) neden olduğu kanama zamanındaki uzamayı potansiyalize etmemiştir. Sildenafil (50 m), kanda 80 m/dL'lik ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir. Sağlıklı önüllülerin katıldığı bir çalışmada, kararlı durumdaki sildenafil kullanımı (80 m, ünde üç kez) bosentanın (125 m, ünde iki kez) EAA değerinde %50 artışa yol açmıştır.Bosentan tedavisi alan (ünde iki kez 62,5 m - 125 m) yetişkin PAH hastalarında yapılan birçalışmada elde edilen verilerin değerlendirildiği bir popülasyon farmakokinetik analizinde,birlikte kararlı duruma ulaşacak sildenafil uyulamasının (ünde üç kez 20 m) bosentanEAA'sında bir artışa (%20 (%95 GA: 9,8 ila 30,8)) neden olduğunu östermiştir. Bu artışsağlıklı önüllülerde ünde üç kez 80 m sildenafil ile birlikte uyulandığında özlenene öredaha düşük değerdedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Spesifik bir etkileşim çalışmasında hipertansif hastalarda sildenafil (100 m) ve amlodipin birlikte kullanıldığında, yatar durumdaki sistolik kan basıncında 8 mmH'lik, diastolik kanbasıncında 7 mmH'lik ek azalma olmuştur. Kan basıncındaki bu ilave azalmalar, sağlıklıönüllülere sadece sildenafil verildiğinde örülen büyüklüğe benzer olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benin prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa adrenerjik reseptör blokörüdoksazosin (4 m ve 8 m) ile sildenafil (25 m, 50 m ya da 100 m) uyulanmıştır. Buçalışma popülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmH, 9/5mmH ve 8/4 mmH ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmH, 11/4mmH ve 4/5 mmH ek azalma özlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilenhastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uyulandığında, nadir de olsa, semptomatikpostüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimlerarasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır. Alfa adrenerjik , , , ,. . Bu bele, üvenli elektronikûmza ile imzalanmıştır.,., ,^,Bele D<reseplftrdb:lfikösü;tfdsvii;siı hastâiiç%aaynh¦«âffipfldasıldnafı*.tMyu-laflffla§ı,Sildenafil (100 m'lık tek doz); HIV proteaz inhibitörü sakinavirin (bir CYP3A4 substratı ve inhibitörüdür), kararlı durumdaki farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Nitrik oksit/cGMP yolu üzerinde bilinen etkilerine uyun olarak (bkz. Bölüm 5.1), sildenafil nitratların hipotansif etkilerini arttırmıştır. Bu sebeple nitrik oksit salıveren bileşiklerin veyanitratların sildenafil ile beraber kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Riosiuat: Preklinik çalışmalar PDE5 inhibitörlerinin riosiuat ile birlikle kullanılmasının sistemik kan basıncı düşürücü etkisine ilave etkisi olduğunu östermiştir. Klinik çalışmalarda,riosiuatın PDE5 inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırdığı österilmiştir. Çalışılanpopülasyonlarda bu kombinasyonun faydalı bir klinik etkisi olduğuna dair herhani bir kanıtbulunamamıştır. Sildenafil de dahil olmak üzere, PDE5 inhibitörlerinin riosiuat ile birliktekullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Sildenafil oral kontraseptiflerin plazma düzeyleri üzerine önemli bir klinik etkisi yoktur (etinil estradiol 30 mikroram ve levonorestrel 150 mikroram). Sakubitril/valsartan ile hipertansiyonu kontrol altında olan hipertansiyon hastalarında tedaviye tek doz sildenafil eklenmesi tek başına sakubitril/valsartan uyulamasına kıyasla kanbasıncında önemli ölçüde daha fazla azalma ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenlesakubitril/valsartan ile tedavi edilen hastalarda sildenafil başlanırken dikkatli olunmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bililer:Pediyatrik popülasyon:Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. 4.6. Fertilite, ebelik ve laktasyonGenel tavsiye:Gebelik kateorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):Sildenafil için, ebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ayrıca uyun bir kontrasepsiyon uyulanmıyorsa; RETOMİN kullanımı önerilmemektedir. Gebelik dönemi:Sildenafilin ebe kadınlarda kullanımı konusunda yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, ebelik ve embriyonal/fetal elişim ile ilili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu östermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlarüzerinde yapılan çalışmalar, doğum sonrası elişim bakımından toksisite östermiştir (bkz.Bölüm 5.3). Gebe kadınlarda kullanımı konusunda yeterli veri olmadığından, kesinlikle erekli olmadıkça ebe kadınlar RETOMİN kullanmamalıdır. Bu beleBele DoLaktasyon dönemi:Emziren kadınlarda iyi ve yeterli kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Bir emziren kadından elde edilen veriler, sildenafil ve onun aktif metaboliti N-desmetilsildanafilin çok düşükseviyelerde anne sütüne atıldığını östermektedir. Emzirilen bebeklerde örülen yan etki ileilili herhani bir klinik veri mevcut değildir, ancak alınan miktarların herhani bir yan etkiyeneden olması beklenmemektedir. Reçeteleyen hekimler annenin sildenafil için klinik ihtiyacınıve anne sütü ile beslenen çocukta olabilecek herhani bir olumsuz etkiyi dikkatledeğerlendirmelidir. Üreme yeteneği/Fertilite:Klinik dışı veriler; fertilite üzerine konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir risk östermemiştir (bkz. Bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerRETOMİN'in araç ve makine kullanımı üzerinde orta derecede etkisi vardır. Klinik çalışmalarında sersemlik ve örmede değişiklik bildirildiği için araç ya da makine kullanımından önce hastalar RETOMİN'in olası etkileri konusunda bililendirilmelidir. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlik profilinin özeti:Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde sildenafilin plasebo kontrollü pivotal çalışmasında, toplam 207 hasta ünde üç kez 20 m, 40 m ve 80 m ünlük dozlarla tedaviedilmiş, 70 hastaya ise plasebo uyulanmıştır. Tedavi süresi 12 hafta sürmüştür. Sildenafil iletedavi edilen hastalarda ünde üç kez 20 m, 40 m ve 80 m önerilen dozda tedavinin enelolarak kesilme sıklığı plasebo (%2,9) ile karşılaştırıldığında sırasıyla %2,9, %3 ve %8,5olmuştur. Pivotal çalışmada tedavi edilen 277 hastadan 259'u uzun süreli uzatma çalışmasınakatılmıştır. Günde 3 kez 80 m'a kadar dozlar çalışıldı ve 3 yıl sonunda tedavideki 183 hastanın%87'si ünde 3 kez sildenafil 80 m alıyordu. Pulmoner arteriyel hipertansiyonda intravenöz epoprostenole yardımcı olarak kullanılan sildenafilin plasebo kontrollü pivotal çalışmasında, toplam 134 hasta sildenafil (ünde üç kez20 m ile başlayıp, 40 m'a ve sonra 80 m'a kadar sabit titrasyon) ve epoprostenol ile, 131hasta plasebo ve epoprostenol ile tedavi edilmiştir. Tedavi süresi 16 hafta sürmüştür.Sildenafil/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda advers etkilere bağlı olarak tedavinin enelolarak kesilme sıklığı %5,2, plasebo/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda %10,7 oranındaolmuştur. Son zamanlarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları, plasebo/epoprostenol rubundadaha sık özlenmiş olup, özlerde kızarıklık, bulanık örme, burun tıkanıklığı, ece terlemesi,sırt ağrısı ve ağız kuruluğudur. Sildenafil/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda baş ağrısı,yüz kızarması, ekstremite ağrısı ve ödem ibi bilinen advers etkiler plasebo/epoprostenol iletedavi edilen hastalara oranla daha sık bildirilmiştir. 242 hasta başlanıç çalışmasınıtamamlayıp uzun süreli uzatma çalışmasına katılmıştır. Günde 3 kez 80 m'a kadar dozlaruyulanmış ve 3 yıl sonunda tedavideki 133 hastanın %68'i ünde 3 kez sildenafil 80 mkullanıyordu. İki plasebo kontrollü çalışmada advers etkiler enellikle hafif - orta şiddette olmuştur. Plaseboya kıyasla sildenafilde en yayın (&t;%10) örülen yan etkiler baş ağrısı, yüz kızarması,dispepsi, diyare ve ekstremite ağrısıdır. Bu befeBele DoPulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisini değerlendiren sildenafilin pivotal çalışmasında ya da sildenafilin kombine kullanıldığı her iki plasebo kontrollü çalışmada sildenafil kullanan(ünde üç kez 20, 40 ya da 80 m) hastaların &t;%1'inde örülen ve sildenafil kullanımında dahasık (fark&t;%1) karşılaşılan advers reaksiyonlar, sınıf ve sıklık ruplandırmasına (çok yayın(&t;1/10); yayın (&t;1/100 ila <1/10); yayın olmayan (&t;1/1.000 ila <1/100); seyrek (&t;1/10.000ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor) öre aşağıda listelenmiştir. Her sıklık ruplamasında, yan etkilerin ciddiyeti azalansırayla österilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimden elen raporlar italik österilmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarYayın: Selülit, influenza, bronşit, sinuzit, rinit, astroenterit Kan ve lenf sistemi hastalıklarıYayın: Anemi Metabolizma ve beslenme hastalıklarıYayın: Sıvı retansiyonu Psikiyatrik hastalıklarYayın: Uykusuzluk, anksiyete Sinir sistemi hastalıklarıÇok yayın: Baş ağrısı Yayın: Miren, tremor, parestezi, yanma hissi, hipoestezi Göz hastalıklarıYayın: Retinal hemoraji, örme bozukluğu, bulanık örme, fotofobi, kromatopsi, siyanopsi, öz iritasyonu, özde kızarıklık Yayın olmayan: Görme keskinliğinde azalma, diplopi, özde anormal hassasiyet Bilinmiyor: Non-arteritikiskemik optik nöropati (NAION)*, retinal vaskülertıkanıklık*, örme alanı kusuru*Kulak ve iç kulak hastalıklarıYayın: Vertio Bilinmiyor: Ani sağırlıkVasküler hastalıklarÇok yayın: Yüzde kızarma Bilinmiyor: HipotansiyonSolunum, öğüs kafesi bozuklukları ve mediastinal hastalıklarYayın: Burun kanaması, öksürük, burun tıkanması Gastrointestinal hastalıklarÇok yayın: Diyare, dispepsi Yayın: Gastrit, astroözofajiyel reflü hastalığı, hemoroid, karın erinliği, ağız kuruluğu Bu beleBele DoDeri ve deri altı doku hastalıklarıYayın: Saç dökülmesi, eritem, ece terlemeleri Bilinmiyor: DöküntüKas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok yayın: Kol ve bacaklarda ağrı Yayın: Miyalji, sırt ağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYayın olmayan: Hematüri Üreme sistemi ve meme hastalıklarıYayın olmayan: Penil hemoraji, hematospermi, jinekomasti Bilinmiyor: Priapizm, uzamış ereksiyonGenel bozukluklar ve uyulama bölesine ilişkin hastalıklarYayın: Yüksek ateş *Bu yan etkiler erkek erektil disfonksiyon tedavisi için sildenafil alan hastalarda bildirilmiştir. Pediyatrik popülasyonSildenafil'in 1-17 yaş arası pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında yapılan plasebo kontrollü çalışmasında, toplam 174 hasta ünde üç kez ya düşük doz (&t;20 k hastalarda 10 m;<20 k olan hiçbir hasta düşük doz almadı), ya orta doz (8-20 k hastalarda 10 m; 20-45 khastalarda 20 m; &t;45 k hastalarda 40 m) veya yüksek doz (&t;8-20 k hastalarda 20 m; &t;20-45 k'lık hastalarda 40 m; &t;45 k hastalarda 80 m) sildenafil dozları ile ve 60'ı plasebo iletedavi edilmiştir. Bu pediyatrik çalışmada örülen advers reaksiyon profili enellikle yetişkinlerdekiyle benzerlik österir (yukarıdaki tabloya bakınız). Sildenafil hastalarında (kombine dozlar) meydana elen(&t;%1 sıklıkta) ve plasebo hastalarında &t;%1 sıklıkta örülen en yayın advers reaksiyonlar ateş,üst solunum yolu enfeksiyonu (her biri %11,5), kusma (%10,9), ereksiyon artışı (erkekdeneklerde spontane penil ereksiyonlar dahil) (%9,0), bulantı, bronşit (her biri %4,6), farenjit(%4,0), rinore (%3,4) ve pnömoni, rinit (her biri%2,9). Kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmada tedavi edilen 234 pediyatrik denekten 220'si uzun süreli uzatma çalışmasına irdi. Aktif sildenafil tedavisi alan denekler aynı tedavi rejiminedevam ederken, kısa süreli çalışmadaki plasebo rubundakiler rasele sildenafil tedavisineatandı. Kısa süreli ve uzun süreli çalışmaların süresi boyunca bildirilen en yayın advers reaksiyonlar enellikle kısa süreli çalışmada özlenenlere benzerdi. Sildenafil (uzun süreli çalışmaya devametmeyen 9 hasta dahil olmak üzere kombine doz rubu) ile tedavi edilen 229 deneğin&t;%10'unda bildirilen advers reaksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu (%31), baş ağrısı(%26), kusma (%22), bronşit (%20), farenjit (%18), pireksi (%17), ishal (%15) ve rip, burunkanaması (her biri %12). Bu yan etkilerin çoğu hafif ila orta şiddette olarak kabul edildi.
ve^45/100 1 (%45)NKüksskAdözIrublnda„ıd!ı- 'Srfdln|fiı”hlstal8sında,ikomb.inetrd8^
Sildenafil alan 229 deneğin 94'ünde (%41) ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Ciddi bir advers olay bildiren 94 kişiden 14/55 (%25,5) denek düşük doz rubunda, 35/74 (%47,3) orta doz rubunda ^..116u bele, üvenli çlektropik B3pz,aife im^Uniınıştır. ^ıı . ı ı x ^^Bele Dosıklıkta meydana elen en yayın ciddi advers olaylar pnömoni (%7,4), kalp yetmezliği, pulmoner hipertansiyon (her biri %5,2), üst solunum yolu enfeksiyonu (%3,1), sağ ventriküleryetmezlik, astroenterit (her biri %2,6), senkop, bronşit, bronkopnömoni, pulmoner arteriyelhipertansiyon (her biri %2,2), öğüs ağrısı, diş çürükleri (her biri %1,7) ve kardiyojenik şok,viral astroenterit, idrar yolu enfeksiyonu (her biri %1,3). Şu ciddi advers etkiler tedavi ile ilişkili bulunmuştur: enterokolit, konvülsiyon, aşırı duyarlılık, stridor, hipoksi, nörosensöryel sağırlık ve ventriküler aritmi. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk denesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhani bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri erekmektedir (www.titck.ov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz aımı ve tedavisiTek doz önüllü çalışmalarında, 800 m'a kadar dozların neden olduğu advers reaksiyonlar daha düşük dozlarda örülene benzer olmuş ancak sıklık oranı ve şiddeti artmıştır. 200 m tekdozda advers reaksiyonların (baş ağrısı, yüzde kızarma, baş dönmesi, dispepsi, buruntıkanıklığı, örme bozukluğu) sıklık oranı artmıştır. Doz aşımı durumunda, standard destekleyici tedavi erektiği şekilde uyulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için, renal diyalizinsildenafil klerensini hızlandırması beklenmez. 5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik rup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar ATC kodu: G04BE03 Etki mekanizmasıSildenafil, dokuda siklik uanozin monofosfat (cGMP) yıkımından sorumlu cGMP-spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin üçlü ve selektif inhibitörüdür. Bu enzim penistekikorpus kavernozumunun yanı sıra pulmoner damar yatağında da bulmaktadır. Böyleliklesildenafil vasküler düz kas hücrelerindeki cGMP'yi arttırarak, damar çeperinde evşemeyeneden olur. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda sildenafil kullanımı pulmonervasküler yatakta ve daha az oranda sistemik dolaşımda vazodilatasyona yol açabilir. Farmakodinamik etkilerYapılan in vitroçalışmalar sildenafilin PDE5 için seçici olduğunu östermiştir. Sildenafilin PDE5 üzerindeki etkisi diğer bilinen tüm fosfodiesterazlara olan etkisinden daha fazladır.Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDE6'ya oranla 10 kez selektiftir. PDEl'e karşı80 kez ve PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9,10 ve 11'e karşı 700 kez daha selektiftir. Özellikle, PDE5'e karşı,kardiyak kontraktilitenin kontrolünde rol oynayan cAMP-spesifik fosfodiesteraz izoformu olanPDE3'den 4.000 kez daha selektiftir.
ve
.'111 Bubele, üvenli dek^onik imza ile imzalanıştın., ,^Belendeçici düşüşlere neden olur. Sistemik hipertansiyonlu hastalarda ünde üç kez 80 m sildenafil ile erçekleştirilen kronik tedavi sonrasında, sistolik ve diyastolik kan basıncında başlanıçdeğerinden ortalama değişim sırasıyla 9,4 mmH ve 9,1 mmH düşüş olmuştur. Pulmonerarteriyel hipertansiyonlu hastalarda ünde üç kez 80 m sildenafil ile erçekleştirilen kroniktedavi sonrasında, kan basıncında daha az azalma özlenmiştir (hem sistolik hem diastolik kanbasıncında 2 mmH'lik azalma). Önerilen ünde üç kez 20 m dozunda sistolik ve diyastolikbasınçta azalma örülmemiştir. Sağlıklı önüllülerde 100 m'a kadar sildenafilin tek oral dozlarının, EKG üzerinde klinik olarak anlam ifade eden bir etkisi olmamıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalaraünde üç kez 80 m sildenafil ile erçekleştirilen kronik dozlama sonrasında, EKG üzerindeklinik olarak anlamlı bir etki bildirilmemiştir. Sildenafilin tek oral 100 m dozunun hemodinamik etkisi hakkında ciddi koroner arter hastalığı olan (en az bir koroner arterin &t;%70 daralması) 14 hastada yapılan bir çalışmada, ortalamadinlenme sistolik ve diyastolik kan basıncı, başlanıç değerine öre sırasıyla %7 ve %6oranlarında azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı %9 azalmıştır. Yapılan buçalışmada sildenafilin kardiyak debi üzerine etkisi olmadığı ve daralmış koroner arterlerde kanakımını azaltmadığı örülmüştür. Sildenafilin 100 m dozunu takip eden 1. saatte Farnsworth-Munsell 100 renk testi ile bazı deneklerde renk ayırımında (mavi/yeşil) hafif ve eçici değişiklikler tespit edilmiş, dozutakiben 2. saatte bu etkiye rastlanmamıştır. Renk ayırımındaki değişikliğin PDE6inhibisyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. PDE6, retinadaki fototransdüksiyon kaskadınakatılan bir enzimdir. Sildenafil'in örme keskinliği veya kontrast duyarlılığı üzerinde hiçbiretkisi yoktur. Belelenmiş erken yaşa-bağlı maküler dejenerasyonu olan hastalarda küçükölçekli (n=9), plasebo kontrollü bir çalışmada, sildenafil (tek doz, 100 m), yapılan örmetestlerinde (örme keskinliği, Amsler rid testi, trafik ışığı ile simule edilmiş renk ayrımı,Humphrey perimetresi ve fotostres) anlamlı bir değişikliğe sebep olmamıştır. Klinik etkililik ve üvenlilikPulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) erişkin hastalardaki etkililikRandomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, primer pulmoner arteriyel hipertansiyonlu(PAH), bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH ve konjenital kalp lezyonlarının ameliyatladüzeltilmesini takiben oluşmuş PAH'lı 278 hastada yapılmıştır. Hastalar şu dört tedavirubundan birine rastele dahil edilmiştir: plasebo, ünde üç kez sildenafil 20 m, sildenafil 40m ya da sildenafil 80 m. 278 hastadan 277'si en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Çalışmapopülasyonu 68'i (%25) erkek ve 209'u (%75) kadın ortalama yaş 49 (aralık:18-81) idi vebaşlanıçta 100 metre ile 450 metre (ort: 344 metre) arasında 6 dakikalık yürüyüş testiuyulanmıştır. Dahil edilen 175 hastaya (%63) primer pulmoner hipertansiyon, 84'üne (%30)bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH ve 18 (%7) hastaya konjenital kalp lezyonlarınınameliyatla düzeltilmesini takiben oluşmuş PAH teşhisi konmuştur. Çoğu hasta başlanıçtaWHO fonksiyonel sınıf II (107/277, %39) veya III (160/277, %58) olarak; birkaç hasta sınıf I(1/277, %0,4) veya IV (9/277, %3) olarak tanımlanmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu<%45 veya sol ventrikül kasılma fraksiyonu <0,2 olan hastalar dahil edilmemiştir.Antikoaülan, dioksin, kalsiyum kanal blokörü, diüretik ya da oksijen kombinasyonlarını da içerebilen tedaviye ek olarak hastalara sildenafil ya da plasebo verilmiştir. Prostasiklin, , Bu bele, üvenli elektromla İmza İle İmzalanmıştır..• ı n••Bele Doınz#na^ia5i3^exiendoieliftxfş§ptör asl|ofiişiififinıns:k«i^^ına.trvseyi-tiafınıntakviyesine izin verilmemiştir. Daha önce bosentan tedavisinde başarılı olmayan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Primer etkililik sonlanım noktası 12. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde başlanıca oranla değişim idi. Sildenafilin tüm dozlarında 6 dakikalık yürüme mesafesinde plaseboya kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı artış özlenmiştir. Plasebo etkisi düzeltilmiş yürüme mesafesindekiartış sildenafil 20 m, 40 m ve 80 m için sırasıyla 45 metre (p<0,0001), 46 metre (p<0,0001)ve 50 metre (p<0,0001) olmuştur. Sildenafil dozları arasında etkililik açısından belirin farkolmamıştır. Başlanıç 6 dakikalık yürüme mesafesi <325 metre olan hastalar için yüksekdozlarda artmış etkililik özlenmiştir (plasebo etkisi düzeltilmiş elişmeler ünde 3 kez 20 m,40 m ve 80 m dozlar için sırasıyla 58 metre, 65 metre ve 87 metre olmuştur). WHO fonksiyonel sınıf rupları açısından analiz edildiğinde, 20 m doz rubunda 6 dakikalık yürüme mesafesinde istatistiksel olarak anlamlı artış özlenmiştir. WHO fonksiyonel sınıf II'deve III'te plasebo etkisi düzeltilmiş yürüme mesafesindeki artış sırasıyla 49 metre (p=0,0007) ve45 metre (p=0,0031) olmuştur. Dört haftalık tedavinin ardından 6 dakikalık yürüme mesafesinde fark edilebilir iyileşme olmuştur ve 8 ve 12. haftalarda bu etkinin korunduğu örülmüştür. Başlanıç yürüme mesafesi,etiyoloji (primer ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon), WHOfonksiyonel sınıf, cinsiyet, ırk, böle, ortalama pulmoner arteriyel basınç ve pulmoner vaskülerdirence öre oluşturulan alt ruplarda sonuçlar enelde tutarlıydı. Plasebo ile karşılaştırıldığında tüm sildenafil dozları ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) ve pulmoner vasküler dirençte (PVR) istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlamıştır.Plasebo etkisi düzeltilmiş tedavi ünde 3 kez sildenafil 20 m, 40 m ve 80 m için sırasıyla -2,7 mmH (p=0,04), -3,0 mmH (p=0,01) ve -5,1 mmH (p<0,0001) olmuştur. PVR ile plaseboetkisi düzeltilmiş tedavi etkileri; ünde 3 kez sildenafil 20 m, 40 m ve 80 m sildenafil içinsırasıyla -178 din.saniye/cm5 (p=0,0051), -195 din.saniye/cm5 (p=0,0017) ve -320din.saniye/cm5 (p<0,0001) olmuştur. Günde 3 kez 20 m, 40 m ve 80 m sildenafil için 12haftada pulmoner vasküler dirençteki azalma yüzdesi (%11,2, %12,9, %23,3), sistemikvasküler dirençteki azalma yüzdesinden (%7,2, %5,9, %14,4) oran olarak fazladır. Sildenafilinmortalite üzerine etkisi bilinmemektedir. 12 haftada plasebo (%7) ile karşılaştırıldığında, ünde 3 kez 20 m, 40 m ve 80 m'lık her bir sildenafil dozunu alan hastalar yüzde olarak daha yüksek oranda (sırasıyla %28, %36 ve%42'si) en az bir WHO fonksiyonel sınıfında iyileşme östermiştir. Sırasıyla olasılık oranları2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) ve 5,75 (p<0,0001) olmuştur. Uzun Süreli Sağkalım VerisiPivotal çalışmada yer alan hastalar uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına irmeye uyun bulundu. Hastaların %87 si 3. yılda ünde 3 defa 80 m sildenafil alıyordu. Pivotal çalışmadatoplam 207 hasta sildenafil ile tedavi edildi ve hastaların uzun süreli sağkalım durumlarıminimum 3 yıl boyunca değerlendirildi. Bu toplulukta; 1, 2 ve 3 yıllık sağ kalımlar için Kaplan-Meier tahminleri sırası ile %96, %91 ve %82 idi. 1., 2. ve 3. yıllarda sağ kalımlar başlanıçtaWHO fonksiyonel sınıf II hastalarında sırasıyla %99, %91 ve %84; WHO fonksiyonel sınıf IIIhastalarında sırasıyla %94, %90 ve %81 idi. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonlu (PAH) erişkin hastalardaki etkililik (epoprostenol ile birlikte kullanıldığında). • r*111Bu, bele, ave^ıli eJektronik İmza İle imzalanrruştır.,ı »i*ı*ı •Bele DoflmızezçifJ(kör,ıplaseko3kontsollübf'rralışma,dfl|fav§pözeefi9prostenQlilestablzfiiedi^mişPAH'lı 267 hastada yapılmıştır. PAH hastaları primer pulmoner hipertansiyon (212/267, %79) ve bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH (55/267, %21) hastalarından oluşmaktadır. Çoğu hastabaşlanıçta WHO fonksiyonel sınıf II (68/267, %26) veya III (175/267, %66); daha az sayıdahasta ise sınıf I (3/267, %1) veya IV (16/267, %6)'de; birkaç hastanın (5/267, %2) ise WHOfonksiyonel sınıfı bilinmiyordu. Hastalar intravenöz epoprostenol ile kombine kullanımdaykenrastele olarak plasebo veya sildenafil (ünde üç kez, 20 m'dan başlayıp 40 m ve sonra 80m ile sabit titrasyon) rubuna alınmıştır. Primer etkililik sonlanım noktası 16. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde başlanıca oranla değişim idi. 6 dakikalık yürüme mesafesinde plaseboya kıyasla sildenafilin istatistiksel olarakanlamlı faydası olmuştur. Sildenafil lehine 26,0 metrelik plasebo etkisi düzeltilmiş ortalama birartış (%95 GA: 10,8, 41,2) (p=0,0009) özlenmiştir. Başlanıç yürüme mesafeleri &t; 325 metreolan hastalar için, tedavi etkisi sildenafil lehine 38,4 metre; başlanıç yürüme mesafesi < 325metre olan hastalar için tedavi etkisi plasebo lehine 2,3 metre olmuştur. Primer PAH'ı olanhastalar için, tedavi etkisi 31,1 olurken; bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH hastalarında 7,7olmuştur. Bu randomizasyon alt ruplarının sonuçları arasındaki fark, örneklem büyüklüğünedeniyle şans eseri yükselmiş olabilir. Sildenafil kullanmakta olan hastalarda ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) plasebo rubundakilere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlanmıştır. Plasebo etkisidüzeltilmiş ortalama tedavi etkisi -3,9 mmH olarak sildenafil lehine (%95 GA: -5,7, -2,1)(p=0,00003) özlenmiştir. Klinik kötüleşmeye kadar olan zaman, randomizasyonun yapıldığı andan klinik tabloda bir kötüleşme olayının (ölüm, karaciğer nakli, bosentan tedavisine başlanması veya epoprostenoltedavisinde bir değişiklik erektiren klinik erileme) erçekleştiği zamana kadar eçen süreolarak tanımlanmıştır. Sildenafil ile tedavi, PAH'ın klinik kötüleşmesine kadar olan zamanınıplasebo ile karşılaştırıldığında belirin olarak eciktirmiştir (p=0,0074). Sildenafil rubundaki8 hastaya kıyasla (%6,0) plasebo rubunda 23 hasta (%17,6) klinik kötüleşme östermiştir. Eposprostenol tedavi zemininde sildenafilin uzun dönemli saşkalım verisiEpoprostenol ekleme tedavisi çalışmasına alınan hastalar; bir uzun dönem açık etiketli uzatmaçalışmasına katılmak için uyun bulunanlardan oluşmaktaydı. 3 yılda hastaların %68'i ünde3 kez 80 m kullanıyorlardı. İlk çalışmada toplam 134 hasta sildenafil ile tedavi edilmişti ve buhastaların uzun dönem sağkalım durumu en az 3 yıl değerlendirildi. Bu popülasyonda 1, 2 ve3 yıllık beklenen Kaplan-Meier sağkalımları sırasıyla %92, %81 ve %74 olmuştur.PAH'lı yetişkin hastalarda etkililik ve üvenlilik (bosentan ile birlikte kullanıldığında)En az üç aylık bir periyot boyunca bosentan tedavisi almış klinik olarak stabil olan PAH'lı (WHO Fonksiyonel Sınıf II ve III) 103 hastada randomize, çift-kör, plasebo kontrollü birçalışma yapılmıştır. Çalışmadaki PAH hastaları, primer PAH ve bağ dokusu hastalıkları ileilişkili PAH hastalarını içermiştir. Hastalar bosentan (ünde iki kez 62,5 m - 125 m) ilebirlikte plasebo veya sildenafile (ünde üç kez 20 m) randomize edilmiştir. Primer etkililiksonlanım noktası 6 dakikalık yürüme mesafesinde 12. haftada başlanıca öre olan değişimdir.Sonuçlar, sildenafil (ünde üç kez 20 m) ve plasebo ile özlenen ortalama değişimlerdebelirin bir fark olmadığını (sırasıyla 13,62 m (%95 GA: -3,89 ila 31,12) ve 14,08 m ((%95GA: -1,78 ila 29,95)) östermiştir. Primer PAH ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH olan hastalarda 6 dakikalık yürüme mesafesinde farklılıklar özlenmiştir. Primer PAH olan hastalarda (67 hasta) sildenafil ve
, ,,. .,, Bu bele, üvenli elektronik imz^.ile imzalanmıştır. ,/^n/ r\r-Bele DoiJâse^oofuptarkiSife^âşlassıa örfeörtalsma değişı®leri§ıÂasiyıla26,39 .42,08) ve 11,84 m (%95 GA: -8,83 ila 32,52) olmuştur. Bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH olan hastalarda (36 hasta) ise sildenafil ve plasebo rupları için başlanıca öre ortalamadeğişimler sırasıyla -18,32 m (%95 GA: -65,66 ila 29,02) ve 17,50 m (%95 GA: -9,41 ila44,41) olmuştur. Toplamda, özlenen yan etkiler iki tedavi rubu (sildenafil ile bosentana kıyasla tek başına bosentan) arasında enel olarak benzer olmuştur ve sildenafilin tek başına kullanımındakibilinen üvenlilik profili ile uyumludur (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Pediyatrik popülasyonPulmoner arteriyel hipertansiyon1 ila 17 yaşları arasındaki toplam 234 denek, randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü paralel rup, doz aralığı çalışmasında tedavi edildi. Denekler (%38 erkek ve %62kadın) &t;8 k vücut ağırlığında idi ve primer pulmoner hipertansiyona (PPH) [%33] veyakonjenital kalp hastalığına sekonder PAH'a [sistemik-pulmoner şant %37, cerrahi onarım %30]sahiplerdi. Bu çalışmada, 234 hastanın 63'ü (%27) <7 yaşında (sildenafil düşük doz = 2; ortadoz = 17; yüksek doz = 28; plasebo = 16) ve 234 hastanın 171'i (%73) 7 yaşındaydı veya dahabüyük çocuklardı (sildenafil düşük doz = 40; orta doz = 38; ve yüksek doz = 49; plasebo = 44).Deneklerin çoğu, başlanıçta WHO Fonksiyonel Sınıf I (75/234, %32) veya II (120/234, %51)idi; daha az hasta Sınıf III (35/234, %15) veya Sınıf IV idi (1/234, %0,4); birkaç hasta için(3/234, %1,3), WHO Fonksiyonel Sınıfı bilinmiyordu. Hastalar spesifik PAH tedavisi almamışlardır ve çalışmada prostasiklin, prostasiklin analoları ve endotelin reseptör antaonistlerinin kullanımına izin verilmemiştir ve arinin takviyesi,nitratlar, alfa blokerleri ve üçlü CYP450 3A4 inhibitörleri de kullanmamışlardır. Çalışmanın birincil amacı, elişimsel olarak testi erçekleştirebilen pediyatrik deneklerde (n = 115), Kardiyopulmoner Ezersiz Testi (CPET) ile ölçülen ezersiz kapasitesini eliştirmek içinoral sildenafil ile 16 haftalık kronik tedavinin etkinliğini değerlendirmekti. İkincil sonlanımnoktaları arasında hemodinamik izleme, semptom değerlendirmesi, WHO fonksiyonel sınıfı,arka plan tedavisindeki değişiklik ve yaşam kalitesi ölçümleri yer almaktadır. Denekler, ünde üç kez verilen Sildenafil için üç sildenafil tedavi rubuna, düşük (10 m), orta (10-40 m) veya yüksek doz (20-80 m) rejimlerinden birine veya plasebo rubuna ayrıldı. Birrup içinde uyulanan kişiye öre olan dozlar vücut ağırlığına bağlı idi (bkz. Bölüm 4.8).Başlanıçta destekleyici tıbbi ürünler (antikoaülanlar, dioksin, kalsiyum kanal blokerleri,diüretikler ve / veya oksijen) alan deneklerin oranı, kombine sildenafil tedavi rubunda (%47,7)ve plasebo tedavi rubunda (%41,7) benzerdi. Primer etkililik sonlanım noktası, kombine doz ruplarında CPET ile değerlendirilen, başlanıçtan 16. haftaya kadar pik VO2'deki plaseboya öre düzeltilmiş yüzde değişimdi (Tablo2). 234 denekten 106'sı (%45) CPET için değerlendirilebilirdi, bu rup 7 yaş ve üzeri veelişimsel olarak testi yapabilen çocukları içeriyordu. 7 yaşından küçük çocuklar (sildenafilkombine doz = 47; plasebo = 16) yalnızca ikincil sonlanım noktaları için değerlendirilebildi.Ortalama başlanıç tüketilen oksijen pik hacmi (VO2) değerleri, sildenafil tedavi ruplarıarasında karşılaştırılabilirdi (17,37 ila 18,03 ml/k/dak) ve plasebo tedavi rubu için (20,02ml/k/dak) biraz daha yüksekti. Ana analizin sonuçları (plaseboya karşı kombine doz rupları)istatistiksel olarak anlamlı değildi (p = 0,056) (bakınız Tablo 2). Orta seviyede sildenafil dozuile plasebo arasındaki tahmini fark %11,33'tür (%95 GA: 1,72 ila 20,94) (bkz. Tablo 2). Bu beleBele Do
Ortak değişkenler başlanıç doruk VO2, etiyoloji ve ağırlık rubu için ayarlamalar ile birlikte ANCOVA'ya dayalı tahminlerDoza bağlı iyileşmeler pulmoner vasküler direnç indeksi (PVRI) ve ortalama pulmoner arter basıncı (mPAP) ile özlendi. Sildenafil orta ve yüksek doz ruplarının her ikisinde de plaseboyakıyasla sırasıyla %18 (%95 GA: %2 ila %32) ve %27 (%95 GA: %14 ila %39) PVRIdeğerlerinde azalma özlendi; buna karşılık düşük doz rubu plasebodan önemli bir farköstermedi (%2 fark). Sildenafil orta ve yüksek doz rupları, plaseboya kıyasla başlanıca öresırasıyla -3,5 mmH (%95 GA: -8,9, 1,9) ve -7,3 mmH (%95 GA: -12,4, -2,1) mPAPdeğişiklikleri österdi; düşük doz rubu ise plasebodan çok az farklılık österdi (1,6 mmH'likfark). Üç sildenafil rubunun tamamında plaseboya öre, sırasıyla düşük, orta ve yüksek dozrupları için %10, %4 ve %15 olmak üzere kardiyak indekste iyileşmeler özlenmiştir. Fonksiyonel sınıfta anlamlı seviyede düzelmeler, yalnızca sildenafil yüksek dozu alan deneklerde plaseboya kıyasla österilmiştir. Plaseboya kıyasla sildenafil düşük, orta ve yüksekdoz rupları için olasılık oranları sırasıyla 0,6 (%95 GA: 0,18, 2,01), 2,25 (%95 GA: 0,75, 6,69)ve 4,52 (%95 GA: 1,56, 13,10) idi. Uzun vadeli uzatma verileriKısa süreli, plasebo kontrollü çalışmada tedavi edilen 234 pediyatrik denekten 220'si uzun süreli uzatma çalışmasına irdi. Kısa süreli çalışmada plasebo rubunda yer alan denekler,rasele sildenafil tedavisine yeniden atandı; <20 k ağırlığındaki denekler orta veya yüksek dozruplarına (1:1) irerken, &t;20 k ağırlığındaki denekler düşük, orta veya yüksek doz ruplarına(1:1:1) irdi. Sildenafil alan toplam 229 denek sırasıyla düşük (n=55), orta (n=74) ve yüksekdoz ruplarına (n=100) dağıtıldı. Kısa süreli ve uzun süreli çalışmalarda, bireysel denekler içinçift körün başlamasından itibaren toplam tedavi süresi 3 ila 3129 ün arasında değişmiştir.Sildenafil tedavi rubuna öre, sildenafil tedavisinin medyan süresi 1696 ündü (çift kör olarakplasebo alan ve uzun süreli uzatma çalışmasında tedavi edilmeyen 5 denek hariç). Başlanıçta vücut ağırlığı &t;20 k olan hastalarda 3 yılda sağ-kalım Kaplan-Meier tahminleri düşük, orta ve yüksek doz ruplarında sırasıyla %94, %93 ve %85 idi; başlanıçta vücut ağırlığı<20 k olan hastalar için, sağ-kalım tahminleri orta ve yüksek doz ruplarındaki denekler içinsırasıyla %94 ve %93 olmuştur (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Çalışmanın yürütülmesi sırasında, ister tedavide isterse hayatta kalma takibinin bir parçası olarak bildirilmiş olsun, toplam 42 ölüm rapor edildi. Veri İzleme Komitesi tarafından, artansildenafil dozları ile özlemlenen ölüm denesizliğine dayalı olarak denekleri daha düşük birdoza düşürme kararından önce 37 ölüm meydana eldi. Bu 37 ölüm arasında, sildenafil düşük,orta ve yüksek doz ruplarında ölüm sayısı sırasıyla 5/55 (%9,1), 10/74 (%13,5) ve 22/100 (%22) olmuştur. Daha sonr%5bölümdahajiaBS£ sdil4itoQiüfflı^Pdenleri PAH ile ililiydi. PAH'lu 4.4). Doruk VO 22'de herhanibir bozulma özlenmedi. Benzer şekilde, sildenafil alan 229 kişiden 191'i (%83), 1 yıllıkdeğerlendirmede WHO Fonksiyonel sınıfını sürdürmüş veya eliştirmişti.Yenidoğanm kalıcı pulmoner hipertansiyonuYenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu (YD-PPH) veya hipoksik solunum yetmezliği (HRF) olan ve oksijenasyon indeksi (OI) &t;15 ve <60 olan YD-PPH riski altında olan 59yenidoğanda randomize, çift kör, iki kollu, paralel rup, plasebo kontrollü bir çalışmayürütülmüştür. Birincil amaç, sadece inhaler NO (iNO) ile karşılaştırıldığında iNO'eeklendiğinde IV sildenafilin etkinliğini ve üvenliğini değerlendirmekti. Eş-primer son noktalar, YD-PPH'yi hedef alan ek tedaviye ihtiyaç, ekstrakorporeal membran oksijenasyonuna (ECMO) ihtiyaç veya çalışma sırasında ölüm olarak tanımlanan tedavibaşarısızlığı oranıydı; ayrıca tedavi başarısızlığı olmayan hastalar için IV çalışma ilacınınbaşlamasından sonra iNO tedavisi süresi. Tedavi başarısızlığı oranlarındaki fark, iki tedavi rubu arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi (sırasıyla iNO + IV sildenafil rubunda ve iNO + plasebo rubunda sırasıyla %27,6 ve%20,0). Tedavi başarısızlığı olmayan hastalar için, IV çalışma ilacının başlamasından sonraiNO tedavisindeki ortalama süre, iki tedavi rubu için yaklaşık 4,1 ün olarak aynı idi. Tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar ve ciddi advers olaylar bildirilmiştir: iNO + IV sildenafil tedavi rubunda sırasıyla 22 (%75,9) ve 7 (%24,1) oluda ve iNO + plasebo rubunda sırasıyla19 (%63,3) ve 2 (%6,7) oluda bildirilmiştir. En sık bildirilen acil tedavi erektiren adversolaylar iNO + IV sildenafil tedavi rubunda, hipotansiyon (8 [%27,6] hasta), hipokalaemi (7[%24,1] hasta), anemi ve ilaç yoksunluk sendromu (4 [%13,8] her birinde hasta) ve bradikardi(3 [%10,3] hasta) ve iNO + plasebo tedavi rubunda pnömotoraks (4 [%13,3] hasta), anemi,ödem, hiperbilirubinemi, C-reaktif protein artışı ve hipotansiyon (her birinde 3 [%10,0] hasta)(bkz. Bölüm 4.2). 5.2. Farmakokinetik özelliklerEmilim:Sildenafil astrointestinal sistemden hızla emilir. Açlık durumunda maksimum plazma konsantrasyonları oral alımı takiben 30-120 dakika sonra özlenir (tmaks ortalama 60 dakika).Mutlak oral biyoyararlanımı %41'dir (aralık: %25-63). Sildenafil 20-40 m arasındaki dozlardaünde üç kez kullanıldığında, EAA ve Cmaks değerleri, dozla orantılı olarak artar. Ancak ündeüç kez 80 m kullanıldığında, sildenafil plazma seviyesinde özlenen artış dozla orantılı artıştandaha fazladır. Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında, sildenafilin oral biyoyararlanımıünde üç kez 80 m kullanıldıktan sonra düşük dozlara öre ortalama %43 (%90 üven aralığı: %27-%60) daha yüksektir. Sildenafil yemeklerle birlikte alındığında absorpsiyon hızı, tmaks'da ortalama 60 dakikalık bir ecikme ve Cmaks'da ise ortalama %29'luk bir azalma ile düşer. Ancak absorpsiyon oranıanlamlı olarak etkilenmez (EAA'da %11 oranında azalmıştır). Bu beleBele DoDağılım:Sildenafilin kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi (Vss) 105 L'dir ve bu dokulara dağılımı österir. Günde üç kez 20 m'lık oral dozların ardından, kararlı durumdaki sildenafilin ortalamamaksimum total plazma konsantrasyonu yaklaşık 113 n/mL'dir. Hem sildenafil hem dedolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerinebağlanır. Proteinlere bağlanma toplam ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. Biyotransformasyon:Sildenafilin klerensinden sorumlu başlıca hepatik mikrozomal enzimler CYP3A4 (ana yol) ve CYP2C9'dur (yan yol). Dolaşımdaki ana metabolit, sildenafilin N-demetilasyonundankaynaklanır. Bu metabolit sildenafilin fosfodiesteraz seçiciliğine benzer bir seçiciliğe sahiptirve PDE5'e österdiği in vitroetki ücü, sildenafilin österdiğinin yaklaşık %50'si kadardır. N-desmetil metaboliti daha sonra yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ile metabolizeolur. Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda N-desmetil metabolitin plazmakonsantrasyonları, ünde üç kez 20 m sildenafil dozundan sonrakinin %72'si kadardır(sildenafilin farmakolojik etkilerine %36 oranında katkı sağlar). Etkinlik üzerine ilave katkısıbilinmemektedir.Eliminasyon:Sildenafilin total vücut klerensi 41 L/saattir ve buna bağlı olarak terminal faz yarılanma ömrü 3-5 saattir. Oral ya da intravenöz uyulamadan sonra, sildenafil büyük oranda dışkıyla(uyulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha düşük ölçüde de idrarla (uyulanan oral dozunyaklaşık %13'ü) metabolit olarak atılır. Hastalardaki karakteristik özelliklerGeriyatrik popülasyon:Sağlıklı yaşlı önüllülerde (&t;65 yaş) sildenafil klerensindeki azalmaya bağlı olarak, plazma sildenafil ve N-desmetil metabolitinin konsantrasyonları, daha enç önüllülerdeki (18-45 yaş)konsantrasyondan yaklaşık %90 oranında daha yüksek bulunmuştur. Plazma proteinlerinebağlanma yaşa bağlı olarak farklılık österdiğinden, sildenafilin serbest plazmakonsantrasyonundaki artış yaklaşık %40 kadardır. Böbrek yetmezliği:Hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (kreatinin klerensi = 30-80 mL/dak) 50 m'lık tek oral dozun ardından sildenafilin farmakokinetik özellikleri değişmemiştir. Ağırböbrek yetmezliği olan önüllülerde (kreatinin klerensi <30 mL/dak) sildenafil klerensininazalması, böbrek yetmezliği olmayan aynı yaştaki önüllülerle karşılaştırıldığında EAA veCmaks değerlerinde sırasıyla %100 ve %88 artışa yol açmıştır. N-desmetil metabolitinin EAA veCmaks değerleri, ağır böbrek yetmezliği olan bireylerde böbrek fonksiyonu normal olan bireylerekıyasla sırasıyla %200 ve %79 oranında belirin olarak artmıştır. Karaciğer yetmezliği:Hafif-orta şiddette hepatik sirozu bulunan hastalarda (Child-Puh sınıf A ve B) sildenafil klerensinin azalmasına bağlı olarak, karaciğer bozukluğu olmayan aynı yaştaki önüllülerlekarşılaştırıldığında, EAA (%85) ve Cmaks (%47) değerleri artmıştır. N-desmetil metabolitininEAA ve Cmaks değerleri, hepatik sirozu olan bireylerde karaciğer fonksiyonu normal olanbireylere kıyasla sırasıyla %154 ve %87 oranında belirin olarak artmıştır. Ağır karaciğeryetmezliği (Child-Puh sınıf C) bulunan hastalarda sildenafilin farmakokinetik özellikleri . .Bu beleBele Donıı&^m)amiştı?6Q3NRRG83ZlAxRG83RG83ZmxXYnUy Bele Takip Adresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebysPopülasyon farmakokinetiği analizi:Pulmoner arteriyel hipertansiyonla hastalarda araştırılan ünde üç kez 20 m-80 m doz aralığında, ortalama kararlı durum konsantrasyonları sağlıklı önüllülere kıyasla %20 - %50daha fazla olmuştur. Cmin değeri sağlıklı önüllülere kıyasla iki misli olmuştur. Her iki bulu,pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda sildenafilin sağlıklı önüllülere kıyasla dahadüşük klerens ve/veya daha yüksek oral biyoyararlanımı olduğunu öne sürmektedir. Pediatrik rupPediatrik klinik çalışmalarda yer alan hastalarda sildenafilin farmakokinetik profilinin analizinden, vücut ağırlığının çocuklarda ilaca maruz kalmanın iyi bir belirleyicisi olduğuösterilmiştir. Sildenafil plazma konsantrasyonunun yarı ömrü, 10 ila 70 k vücut ağırlığıaralığında 4,2 ila 4,4 saat arasında değiştiği tespit edildi ve klinik olarak anlamlı örünecekherhani bir fark özlenmedi. Ağızdan uyulanan 20 m'lık tek bir sildenafil dozundan sonrakiCmaks'ın sırasıyla 70, 20 ve 10 k hastalarda 49, 104 ve 165 n/ml olduğu hesaplanmıştır. Oralyoldan uyulanan tek bir 10 m sildenafil dozundan sonra Cmaks, sırasıyla 70, 20 ve 10 khastalar için 24, 53 ve 85 n/ml olarak hesaplanmıştır. Tmaks yaklaşık 1 saat olarak tahmin edildive vücut ağırlığından bağımsızdı. 5.3. Klinik öncesi üvenlilik verileriGüvenlilik farmakolojisi ile ilişkili, tekrarlanan doz toksisitesi, enotoksisite, karsinojenite potansiyeli, fertilite, embriyonal/fetal elişim ve reprodüktif toksisite açısından yapılan pre-klinik çalışmalarda, insanlar için tehlikeli özel bir durum örülmemiştir. Pre- ve postnatal dönemde 60 m/k sildenafil ile tedavi edilen sıçan yavrularında, ünde üç kez 20 m ile insanda beklenenin yaklaşık 50 katı maruziyet durumunda, doğan yavru sayısındaazalma, birinci ünde düşük yavru ağırlığı, 4 ün sağ kalımda düşüş özlenmiştir. Bu etkiler,klinik kullanım ile örülmesi pek muhtemel olmayan, insan maruziyetinin maksimumunuyeterince eçecek kadar değerlendirilen maruziyetlerde özlenmiştir. Hayvanlarda, klinik olarak ilili maruziyet düzeylerindeki dozlarda kullanıldığında, klinik çalışmalarda da özlenmeyen, klinik kullanımla olası ilişkili hiçbir advers reaksiyonolmamıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiSorbitol P 100 T (E420) Kolloidal Silika 200 Susuz Ksantan Gum 654 Kolay Dağılabilir Sodyum Benzoat Sitrik Asit Susuz Titanyum Dioksit Sükraloz Trisodyum Sitrat Dihidrat Çilek Aroması_0059108 Bu beleBele Do6.2. GeçimsizliklerGeçerli değil. 6.3. Raf ömrü24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler30°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında saklayınız. Sulandırıldıktan sonra 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında veya 2-8°C'de saklayınız. Dondurmayınız. Kalan oral süspansiyon, sulandırmadan 30 ün sonra atılmalıdır. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği125 mL 28 PP bal renkli cam şişe, plastik kapak 28/20 PP.Vistop, adaptör tapası, 30 ml'lik plastik ölçek ve 3 ml ölçekli dozaj şırınası ile ambalajlanmıştır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uyun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİNOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ. 34768 Ümraniye / İSTANBUL Tel: (216) 633 60 00Faks: (216) 633 60 01 8. RUHSAT NUMARASI2023/374 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 28.09.2023 Ruhsat yenileme tarihi: - 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİBu beleBele Do |
İlaç BilgileriRetomin 10 Mg/ml Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin TozEtken Maddesi: Sildenafil Sitrat Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.