Alvastin 40 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALVASTİN® 40 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

40 mg atorvastatine eşdeer 43,4 mg atorvastatin kalsiyum

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 119 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Beyaz, yuvarlak, bir tarafında "40" baskılı film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan dier yöntemlere cevabın yetersiz kaldıı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş totalkolesterol (TK), LDL kolesterol, apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseridin düşürülmesindeendikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve TK/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve dier yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldıı durumlarda yükselmiş TK, LDL kolesterol veApo B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Dier risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hasta ALVASTİN® tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti ALVASTİN® tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralıı gündebir defa 10 ila 80 mg'dır. ALVASTİN® ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-Kdeerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir.Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4 hafta içindedeerlendirilmeli ve buna balı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastaların çounda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol salanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içindemaksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi

Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir deerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır. Bundan sonra, ya dozgünde maksimum 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra asidibalayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg'dır (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, dier lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezi gibi)ek olarak veya dier tedaviler bulunmadıında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini salamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezlii:

Böbrek yetmezlii; böbrek hastalıının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluu olan hastalarda dozayarlaması gerekli deildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karacier yetmezlii:

ALVASTİN® karacier yetmezlii olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2). ALVASTİN® aktif karacier hastalıı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

ALVASTİN® 'in tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır (bkz. Bölüm 5.1). Cevap ve tolerabiliteye göre günlük doz 80 mg'a kadar artırılabilir.

Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Günlük dozun 80 mg'a kadar titrasyonu erişkinlerde yapılan çalışma verisi ve heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan çalışmaların kısıtlı klinik verileri iledesteklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

6-10 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan açık etiketli çalışmalardan kısıtlı güvenlilik ve etkililik verileri mevcuttur. 10 yaş altı hastalarıntedavisinde atorvastatin endike deildir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştır;ancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır. Bu hasta grubu için dier farmasötik form ve yitiliklerdaha uygun olabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon

Belge arasıffldahiçb?r^£klıtıkgözleMfflemJft?rV(fekızJ5Bölüm4?4'5akip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki salamak için ALVASTİN®, safra asidi balayan bir reçine ile birlikte kullamlabilir. Hidroksimetilglutaril-Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri ile fibratların (gemfibrozil,fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, İskelet KasınaEtkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, ALVASTİN® ile tedaviden kaçınılmalıdır.Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavirkombinasyonu, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, ALVASTİN® iletedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiinden eminolmak için klinik deerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatitC proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda ALVASTİN® ile tedavi 40 mg ilesınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiinden emin olmak için klinikdeerlendirme yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Atorvastatin ile birlikte hepatit C antiviral ajanları elbasvir/grazoprevir ya da sitomegalovirüs enfeksiyonu profilaksisi için letermovir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg/gün'ügeçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

ALVASTİN®, aşaıdaki hastalarda kontrendikedir:

- Atorvastatin ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlı olduu bilinenlerde,

- Aktif karacier hastalıı olan veya devamlı olarak normal üst limiti (NÜS) 3 kat aşanaçıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olanlarda,

- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk dourma potansiyeliolan kadınlarda,

- Hepatit C antiviralleri glecaprevir/pibrentasvir ile tedavi edilenlerde,

- 10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike deildir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karacier üzerindeki etkiler

Karacier fonksiyon testleri tedavi başlanmadan önce ve başlandıktan sonra düzenli aralıklarla yapılmalıdır. Karacier hasarı düşündüren herhangi bir belirti ve semptomu olan hastalarkaracier fonksiyon testleri yaptırmalıdır. Transaminaz seviyeleri yükselen hastalaranormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. Transaminaz seviyelerinde normalin üstsınırının (NÜS) 3 katından daha yüksek bir artışın devam etmesi durumunda dozun azaltılmasıya da ALVASTİN®'in kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

ALVASTİN® önemli miktarlarda alkol tüketen ve/veya karacier hastalıı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kolesterol Seviyelerinin AgEesifgOtarakeiDüsürülmBshızYffl^yla İnmenin Önlenmesi (SPARCL)

Belge Yâk!ne^zâmanaaefnffl§eya egrgeçicfei'âkgm'ikaiak (giA) geçiren eveekOEöffeEekaıp'Hâstaii-ıtKKH)

olmayan hastalarda inme alt tiplerinin post hoc analizinde plasebo ile karşılaştırıldıında atorvastatin 80 mg başlanan hastalarda kanamalı inme sıklıa daha yüksekti. Artmış risközellikle çalışmaya girmeden önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçirmiş hastalardadikkat çekmiştir. Daha önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçiren hastalarda atorvastatin80 mg için risklerin ve yararların dengesi belirsizdir ve tedavi başlamadan önce olası kanamalıinme riski dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

İskelet kası üzerindeki etkiler

Dier HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine benzer şekilde atorvastatin nadir durumlarda iskelet kasını etkileyebilir ve kreatin kinaz (KK) seviyelerinde artış (>NÜS'ün 10 katı), miyoglobinemive miyoglobinüri ile tanımlanan ve böbrek yetersizliine yol açabilen yaşamı tehdit etmepotansiyeli olan bir durum olan rabdomiyolize ilerleyebilecek kas arısına, miyozite vemiyopatiye neden olabilir.

Bazı statinlerle tedavi sırasında ve sonrasında çok seyrek olarak baışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisinin kesilmesine karşın devameden kalıcı proksimal kas güçsüzlüü ve yüksek serum kreatinin seviyeleri ile tanımlanır.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predispozan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşaıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir KK ölçümü yapılmalıdır:

- Böbrek yetmezlii

- Hipotiroidi

- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye

- Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi

- Daha önceden karacier hastalıı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi

- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlıında böyle bir ölçümüngerektii düşünülmelidir.

- İlaç etkileşimleri (bkz. Bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları içeren özel popülasyonlarda(bkz. Bölüm 5.2), artmış plazma KK düzeyleri görülmüştür.

Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.

Eer KK düzeyleri, alt deere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Kreatin kinaz ölçümü

Kreatin kinaz aır egzersizi takiben ya da bu yorumlanmasını güçleştireceinden KK artışının akla yakın, alternatif bir nedeni olması durumunda ölçülmemelidir. Eer KK seviyeleribaşlangıçta anlamlı derecede yüksekse (>NÜS'ün 5 katı) sonuçların dorulanması için seviyeler5-7 gün sonra yeniden ölçülmelidir.

Tedavi sırasında:

- Hastalardan özellikle halsizlik ya da ateş eşlik ediyorsa kas arısını, kramplarını ya dagüçsüzlüünü derhal bildirmeleri istenmelidir.

- Eer bu semptomlar hasta atorvastatin tedavisi alırken ortaya çıkarsa KK seviyeleriölçülmelidir. Eer bu seviyeler anlamlı olarak yüksek bulunursa (>NÜS'ün 5 katı) tedavikesilmelidir.

- Eer kas semptomları aırsa ve her gün rahatsızlıa neden oluyorsa KK seviyelerindeki artış

Atorvastatin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da taşıyıcı proteinler gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonunu artırabilecek bazı ilaçlarla (örnein siklosporin, telitromisin, klaritromisin,delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir veritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir dahil HIV proteazinhibitörleri vs.) eş zamanlı verildiinde rabdomiyoliz riski artar. Gemfibrozil ve dier fibrik asittürevleri, hepatit C (HCV) tedavisinde kullanılan antiviraller (boseprevir, telaprevir,elbasvir/grazoprevir), eritromisin, niyasin, ezetimib ile eş zamanlı kullanımda miyopati riski deartar. Eer mümkünse bu ilaçlar yerine alternatif tedaviler (etkileşime girmeyen) düşünülmelidir.

Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkate alınmalıdır. Eer hastalar atorvastatinin plazma konsantrasyonunuartırabilecek ilaçlar alıyorlarsa atorvastatinin maksimum dozunun düşürülmesi önerilir. Ekolarak güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması durumunda bu hastalarda atorvastatinin dahadüşük bir dozla başlanması ve uygun klinik takip önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Atorvastatin fusidik asidin sistemik formülasyonları ile birlikte ya da fusidik asit tedavisinden sonra 7 gün boyunca kullanılmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduuhastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi durdurulmalıdır. Fusidik asit ve statinikombinasyon halinde alan hastalarda rabdomiyoliz (bazıları ölümcül) vakaları raporlanmıştır(bkz. Bölüm 4.5). Hastalar kas zayıflıı, arısı veya hassasiyeti yaşamaları durumunda acilolarak tıbbi yardım almaları gerektii konusunda bilgilendirilmelidir. Statin tedavisine sonfusidik asit dozu alındıktan 7 gün sonra tekrar başlanabilir.

Uzatılmış fusidik asit kullanımı gereken ciddi enfeksiyon tedavisi gibi istisnai durumlarda, ALVASTİN® ve fusidik asit eş zamanlı kullanım gereksinimi vaka bazında deerlendirmeyapılarak ve yakın tıbbi gözetim altında deerlendirilmelidir.

Pediyatrik kullanım:

Genel olgunlaşma ve gelişme deerlendirmesine, Tanner Evresi deerlendirmesine ve boy ve kilo ölçümü deerlendirmesine dayanan 3 yıllık bir çalışmada büyüme ve cinsel olgunlaşmaüzerinde klinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

İnterstisyel akcier hastalıı:

Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akcier hastalıının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalıın göstergeleri; dispne, nonprodüktif öksürük vegenel salık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eer bir hastanıninterstisyel akcier hastalıı geliştirdiinden şüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.

Diabetes Mellitus:

Dier HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduu gibi atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleritaşıyan hastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklıında artış bildirilmiştir.

Bazı kanıtlar statinlerin sınıf olarak kan glukoz seviyesini yükselttiini ve gelecekte diyabet

Belge Do

hiperglisemi seviyelerine yol açtıını düşündürmektedir. Bununla birlikte statinlerle vasküler riskteki azalma bu riske aır basmaktadır; bu nedenle statin tedavisini kesmek için bir nedenolarak kabul edilmemelidir. Risk altındaki hastalar (açlık kan glukozu 100,9-124,3 mg/dl, vücutkitle indeksi (VKİ)>30 kg/m², trigeliserid artışı, hipertansiyon) ulusal rehberlere göre gerekklinik olarak gerekse biyokimyasal olarak takip edilmelidir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezlii ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Myastenia gravis

Az sayıda vakada, statinlerin yeni myastenia gravisi veya oküler myasteniyi indükledii veya önceden var olan myastenia gravisi veya oküler myasteniyi şiddetlendirdii bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Belirtilerin şiddetlenmesi durumunda ALVASTİN® kesilmelidir. Aynı veya farklıbir statin (yeniden) uygulandıında nüksler bildirilmiştir.

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri

Atorvastatin alırken eş zamanlı verilen ilaçların etkisi:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile metabolize olur ve hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısının substratıdır.Atorvastatinin metabolitleri, OATP1B1'in substratlarıdır. Atorvastatin ayrıca, çoklu ilaç direnciprotein 1'in (MDR1) ve atorvastatinin baırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilenmeme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2).CYP3A4 ya da taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan ilaçlarla eş zamanlı kullanılmasıatorvastatinin plazma konsantrasyonlarında ve miyopati riskinde artışa neden olabilir. Ayrıcaatorvastatinin fibrik asit türevleri ve ezetimib gibi miyopatiye yol açma potansiyeli olan dierilaçlarla kullanılması da riski artırır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin atorvastatinin konsantrasyonlarını belirgin olarak artırdıı gösterilmiştir (Tablo 1 ve aşaıdaki ilgili bilgilere bakınız). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri(örnein. siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol,voriconazole, itrakonazol, posakonazol, HCV tedavisinde kullanılan bazı antiviraller (örn.,elbasvir/grazoprevir) ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dahil HIV proteazinhibitörleri vs.) ile eş zamanlı verilmesinden olabildiince kaçınılmalıdır. Bu ilaçlarınatorvastatin ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılamayacaı durumlarda atorvastatininbaşlangıç ve maksimum dozlarının düşürülmesinin düşünülmesi ve hastanın uygun bir şekildeklinik takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri (örnein eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol) atorvastatinin plazma konsantrasyonunu artırabilir (bkz. Tablo 1). Eritromisin statinlerle birliktekullanıldıında miyopati riskinde artış gözlenmiştir. Amiodaron ya da verapamilin atorvastatinüzerindeki etkilerinin deerlendirecek etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bu nedenle orta güçteCYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldıında atorvastatinin daha düşük bir maksimumdozunun düşünülmesi ve hastanın gerektii şekilde klinik takibi önerilir. İnhibitörünbaşlanmasından sonra ya da doz ayarlamasından sonra gerektii şekilde klinik takip önerilir.

CYP3A4 indükleyiciler

Atorvastatinin CYP3A indükleyicileri (örnein efavirenz, rifampin, sarı kantaron otu) ile eş zamanlı olarak verilmesi atorvastat^inplazfflâkkSflsftntEâsyfinlarında deişen oranlarda azalmayaBelge y@lkaçab'il4F. iRifampiöin İfeiHRetkilieşiffikmekanizmas^na "(CY^^A: littdöksiyoöu ve- hepatos^ekalım

taşıyıcısı OATP1B1 inhibisyonu) balı olarak ripamfin uygulandıktan sonra atorvastatinin uygulamasının geciktirilmesinin atorvastatinin plazma konsantrasyonunda anlamlı azalmaya yolaçması nedeniyle atorvastatinin rifampinle aynı zamanda verilmesi önerilir. Bununla birlikterifampinin karacier hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir veeer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa etkililik açısından hastalar dikkatle takip edilmelidir.

Taşıyıcı inhibitörleri

Transport proteinlerinin inhibitörleri (örnein sikrosporin, letermovir) atorvastatinin sistemik olarak maruz kalınan seviyelerini artırabilir (bkz. Tablo 1). Karacier hücresine alımtaşıyıcılarının inhibisyonunun karacier hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisibilinmemektedir. Eer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa dozun azaltılması ve etkililikaçısından hastaların dikkatle takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gemfıbrozil / fıbrik asit türevleri

Zaman zaman fibratların tek başına kullanımına rabdomiyoliz dahil kasla ilgili olaylar eşlik eder. Fibrik asit türevleri ile atorvastatin eş zamanlı kullanıldıında bu olaylarla ilgili risk artabilir.Eer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa tedavi hedefine ulaşılabilecek en düşük atorvastatindozu kullanılmalıdır ve hastalar gerektii şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ezetimib

Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla balantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldıında bu olayların görülme riski artabilir. Buhastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol

Kolestipol, atorvastatin ile eş zamanlı verildiinde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük (atorvastatin konsantrasyon oranı 0,74) bulunmuştur. Bununlabirlikte her iki ilacın tek başına verilmeleri ile karşılaştırıldıında kolestipol ve atorvastatinbirlikte verildiinde lipid üzerinde etkileri daha büyük olmuştur.

Fusidik asit

Fusidik asidin statinlerle eş zamanlı kullanımında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Etkileşimin mekanizması (farmakodinamik ve/veya farmakokinetik) henüz bilinmemektedir. Bukombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümcül olaylar dahil) bildirimleri olmuştur.

Eer sistemik fusidik asit tedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi boyunca atorvastatin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Her ne kadar atorvastatin ve kolşisin ile etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da kolşisinle eş zamanlı verilen atorvastatin ile miyopati olguları bildirilmiştir ve atorvastatin kolşisin ile birliktereçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Eş zamanlı verilen ilaçlar üzerinde atorvastatinin etkisi:

^Digoksin

Bu belge

Birden fazla doz digoksin ve 10 mg atorvastatin eş zamanlı verildiinde dengeli durum digoksin

konsantrasyonları hafifçe artar. Digoksin alan hastalar gerektii şekilde takip edilmelidir.

Oral kontraseptifler

Atorvastatinin bir oral kontraseptif ile eş zamanlı verilmesi noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlar oluşturmuştur.

Varfarin

Varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada günde 80 mg atorvastatin ile varfarinin eş zamanlı verilmesi dozların verildii ilk 4 gün içinde protrombin zamanındayaklaşık 1,7 saniyelik küçük bir azalmaya neden olmuş ve atorvastatin tedavisininbaşlanmasından sonra 15 gün içinde normale dönmüştür. Her ne kadar yalnızca son derece nadirolarak antikoagülanlarla klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmiş olsa da protrombinzamanında anlamlı bir deişiklik olmadıından emin olmak için kumarin antikoagülanlarkullanan hastalarda protrombin zamanı atorvastatin başlamadan önce ve tedavinin erkendönemlerinde yeterli sıklıkta ölçülmelidir. Dengelenmiş protrombin zamanı belgelendiindekumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda genel olarak önerildii şekilde protrombin zamanıtakibi yapılabilir. Eer atorvastatin dozu deiştirilirse ya da kesilirse aynı işlem tekrarlanmalıdır.Antikoagülan almayan hastalarda atorvastatin tedavisi kanamaya ya da protrombin zamanındadeişikliklere neden olmaz.

İlaç etkileşimleri

Tablo 1: Eş zamanlı verilen ilaçların atorvastatinin farmakokinetiine etkisi

Eş zamanlı verilen ilaç ve doz rejimi Atorvastatin Doz (mg) EAA oranı& Klinik Öneri# Glecaprevir günde bir kere 400 mg/Pibrentasvir gündebir kere 120 mg, 7 gün 10 mg günde bir kere 7 günboyunca 8,3 Glecaprevir veya pibrentasvir içerenürünlerle birlikte uygulamakontrendikedir (bkz. Bölüm4.3). Tipranavir günde iki kere 500 mg / Ritonavir gündeiki kere 200 mg, 8 gün (14.günden 21. güne) 1. günde 40 mg 20. günde 10mg 9,4 Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda atorvastatiningünlük dozu 10 mg'ıaşmamalıdır. Bu hastalarınklinik takibi önerilir. Telaprevir 750 mg 8 saatte bir, 10 gün 20 mg, tek doz 7,9 Siklosporin 5,2 mg/kg/gün, sabit doz 10 mg günde bir kere 4 günboyunca 8,7 Lopinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mggünde iki kere, 14 gün 20 mg günde bir kere 4 günboyunca 5,9 Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda, daha düşükatorvastatin idame dozlarıönerilir. 20 mg'ı aşanatorvastatin dozlarında buhastaların klinik takibiönerilir. Klaritromisin 500 mg günde iki kere, 9 gün 80 mg günde bir kere 8 günboyunca 4,5

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sakinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mg (57 günden itibaren günde ikikere 300 mg. 8. günde, günde iki kere 400 miligrama çıkartılır),4.-18. günler arasında,atorvastatin dozundan 30dakika sonra 40 mg günde bir kere 4 günboyunca 3,9 Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda, daha düşükatorvastatin idame dozlarıönerilir. 40 mg'ı aşanatorvastatin dozlarında buhastaların klinik takibiönerilir. Darunavir 300 mg günde iki kere / Ritonavir günde iki kere 100 mg, 9 gün 10 mg günde bir kere 4 günboyunca 3,4 Itrakonazol günde bir kez 200 mg, 4 gün 40 mg tek doz 3,3 Fosamprenavir 700 mg günde iki kere / Ritonavirgünde iki kere 100 mg, 14gün 10 mg günde bir kere 4 günboyunca 2,5 Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün 10 mg günde bir kere 4 gün için 2,3 Elbasvir günde bir kez 50 mg/ Grazoprevir günde birkez 200 mg, 13 gün 10 mg tek doz 1,95 Atorvastatin dozu, elbasvir veya grazoprevir içerenürünlerle birlikte uygulamasırasında günlük 20 mg'lıkdozu geçmemelidir. Letermovir 480 mg günde bir kez, 10 gün 20 mg tek doz 3,29 Atorvastatin dozu, letermovir içeren ürünlerlebirlikte uygulama sırasındagünlük 20 mg'lık dozugeçmemelidir. Nelfinavir günde iki kere 1.250 mg, 14 gün 10 mg günde bir kere 28 günboyunca 1,74 Özel öneri yoktur. Greyfurt suyu, günde bir kez 240 ml* 40 mg, tek doz 1,37 Eş zamanlı olarak büyük miktarlarda greyfurt suyuve atorvastatin alınmasıönerilmez. Diltiazem günde bir kez 240 mg, 28 gün 40 mg, tek doz 1,51 Diltiazem başlanmasından ya da doz ayarlamasındansonra bu hastalarıngerektii şekilde takibiönerilir. Eritromisin günde dört kere 500 mg, 7 gün 10 mg, tek doz 1,33 Daha düşük maksimum doz ve bu hastaların kliniktakibi önerilir. Amlodipin 10 mg, tek doz _Bu 80 mg, tek doz helge gı'ivenli elektronik im 1,18 'aile imzalanmıştır Özel öneri yoktur.

^Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması).

#Klinik anlam için bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5.

* CYP3A4'ü baskılayan bir ya da daha fazla bileşen içerir ve CYP3A4 ile metabolize edilen ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırabilir. CYP3A 240 ml hacminde bir bardak greyfurtsuyu içilmesi de aktif ortohidroksi metabolit için Eri Altındaki Alan'ın (EAA) % 20,4azalmasına neden olur. Büyük miktarlarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litre)atorvastatin EAA'da 2,5 kat artışa ve aktif (atorvastatin ve metabolitler) HMG-KoA redüktazinhibitörlerinde 1,3 kat artışa neden olur.

** Oran dozdan 8-16 saat sonrası alınan tek bir örnee dayanır.

Tablo 2: Eş zamanlı verilen ilaçların farmakokinetiine atorvastatinin etkisi

	Atorvastatin ve doz	Eş zamanlı verilen ilaç		ar
	rejimi	İlaç/Doz (mg)	EAA oran^	Klinik Öneri
Belge Do	80 mg günde bir kere 10 günboyunca	Digoksin 0,25 mg günde bir kere, 20 ge, güvenli elektronik imza ile imzalanm 3Q3NRYnUyaklUZW56YnUy Belge Takip	1,15 ıştır. \dresi:https:/M	Digoksin alan hastalar gerektii şekilde takipedilmelidir.
				i i

40 günde bir kere 22 gün boyunca	Oral kontraseptif, günde bir kere, 2 ay - noretindron 1 mg - etinil estradiol 35 gg	1,28 1,19	Özel öneri yok.
80 mg günde bir kere 15 günboyunca	* Fenazon, 600 mg tek doz	1,03	Özel öneri yok.
10 mg, tek doz	Tipranavir günde iki kere 500 mg /ritonavir günde iki kere 200 mg,7 gün	1,08	Özel öneri yok.
10 mg, günde bir kere 4 gün boyunca	Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün	0,73	Özel öneri yok.
10 mg günde bir kere 4 gün boyunca	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir günde iki kere 100mg, 14 gün	0,99	Özel öneri yok.

Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması).

* Eş zamanlı olarak birden fazla atorvastatin ve fenazon dozunun verilmesinin fenozonun klirensi üzerinde etkisi yoktur ya da çok küçüktür.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar	Reçeteleme önerisi
Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteazinhibitörü (telaprevir)	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır.
HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)	Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız.
Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*,darunavir ile ritonavir, fosamprenavir,fosamprenavir ile ritonavir)	Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır.
HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir) Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)	Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır.
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız.

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

İlaç etkileşimi çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Pediyatrik popülasyonda etkileşimlerin boyutu bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyon için yukarıda erişkinler içinbahsedilen etkileşimler ve bölüm 4.4'te yer alan uyarılar dikkate alınmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar / Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk dourma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). ALVASTİN®'in gebe kadınlarda güvenlilii kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinik çalışmayapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadirolarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesigösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebeliksüresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancak küçükbir etki gösterecektir.

Bu nedenlerden ötürü ALVASTİN®, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. ALVASTİN® ile tedavi, gebelik süresince veya kadınıngebe olmadıı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmedii bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yetenei / Fertilite

Atorvastatinin, hayvan çalışmalarında erkek veya dişi üremesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALVASTİN® 'in araç ve makine kullanma yetenei üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildii plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlarıatorvastatin grubunda % 5,2, plasebo grubunda ise % 4 olmuştur.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşaıdaki tablo ALVASTİN® için yan etki profilini göstermektedir.

Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>l/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın :Nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek :Trombositopeni

Baışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın :Alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek :Anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın :Hiperglisemi

Yaygın olmayan :Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan :Kabus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Baş arısı

Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Periferal nöropatiMyastenia gravis

Bulanık görme Görme bozukluuOküler myasteni

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan :Kulak çınlaması

Çok seyrek :İşitme kaybı

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın :Faringolaringeaları,epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : Konstipasyon, gaza balı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare

Yaygın olmayan : Kusma, abdominal arı (üst ve alt), geirme, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan :Hepatit

Seyrek :Kolestaz

Çok seyrek :Karacieryetmezlii

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan : Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi

Seyrek : Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema multiforme, Stevens

Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

: Miyalji, artralji, ekstremitelerde arı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt arısı
: Boyun arısı, kas güçsüzlüü
: Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, kas rüptürü, rüptürün de bazen eşlik ettii tendinopati: Lupus benzeri sendrom

: İmmün aracılı nekrotizan miyopati (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Çok seyrek : Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan : Halsizlik, asteni, göüs arısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş

: Anormal karacier fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz deerleri : İdrarda beyaz kan hücreleri pozitiflii

Dier HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduu gibi, atorvastatin alan hastalarda artmış serum transaminaz deerleri rapor edilmiştir. Bu deişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur vetedaviye müdahale edilmesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların % 0,8'inde serumtransaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (NÜS'ün 3 katından fazla) gözlenmiştir. Buartışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduu görülmüştür.

NÜS'ün 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda dier HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde atorvastatin alan hastaların % 2,5'unda görülmüştür. NÜS'ün 10 katından fazla deerler atorvastatin ile tedavi edilen hastaların% 0,4'ünde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

10-17 yaş arası atorvastatin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların yan etki profili, plasebo ile tedavi edilen hastalara genel olarak benzemektedir. İki grup hastada da görülen en yaygın yanetkiler (nedensellik deerlendirilmesine bakılmaksızın) enfeksiyonlardır. Kapsamlı olgunlaşmave gelişmenin, Tanner evrelerinin deerlendirildii; boy ile kilonun ölçüldüü 3 yıllık çalışmanınverilerine göre büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerinde anlamlı klinik etkisinin olmadııgörülmüştür. Atorvastatinin pediyatrik hastalarda güvenlilik ve tolerabilite profili erişkinhastalardakine benzerdir.

Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 520 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalardan 7'si 6 yaşından küçük, 121'i 6-9 yaş arasında, 392'si 10-17 yaşarasındaydı. Mevcut verilere göre çocuklarda görülen yan etkilerin sıklıı, tipi ve şiddeti erişkinhastalarda görülenler ile benzerdir.

Aşaıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:

- Uyku bozukluu, uykusuzluk ve kabus görme dahil

- Hafıza kaybı

- Seksüel disfonksiyon

- Depresyon

Belge DogıM«di¥4nterâ¥i^yalakcierJhastalfvz0zell4k:le uzundönem 4edavide/(bkzFBölüm4?4)i-titek-ebys

- Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlıı veya yokluuna balı olacaktır (açlık kan şekeri >100,9 mg/dl, VKİ >30 kg/m², trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak salar. Salık meslei mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ALVASTİN®'in doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır.Karacier fonksiyon testleri ve KK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaçbalanmasına balı olarak hemodiyalizin atorvastatin klirensini anlamlı olarak artırmasıbeklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA

Redüktaz İnhibitörleri

ATC Kodu: C10AA05

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nın kolesterol dahil sterollerin bir öncülü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-KoA redüktazınseçici, yarışmacı inhibitörüdür. Karacierde trigliseridler ve kolesterol çok düşük dansitelilipoproteinlerle (VLDL) birleşirler ve periferik dokulara ulaştırmak üzere plazmaya salınırlar.Düşük dansiteli (LDL) VLDL'den oluşur ve öncelikli olarak LDL'ye yüksek afinitesi olanreseptör (LDL reseptörü) aracılııyla katabolize edilir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı baskılayarak ve sonuç olarak karacierde kolesterol biyosentezini baskılayarak plazma kolesterolünü ve serum lipoprotein konsantrasyonlarınıdüşürür ve LDL'nin hücre içine alımını ve katabolizmasını artırmak için hücre yüzeyindekaracier LDL reseptörlerinin sayısını artırır.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL parçacıı sayısını azaltır. Atorvastatin LDL reseptör etkinliinde derin ve uzun süreli bir artışla birlikte dolaşımdaki LDL parçacıklarının kalitesindeyararlı bir deişiklik oluşturur. Atorvastatin genellikle lipid düşürücü ilaçlara yanıt vermeyenhomozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında LDL-K'nın düşürülmesinde etkilidir.

Bir doz-yanıt çalışmasında atorvastatinin total-K (% 30-% 46), LDL-K (% 41-% 61), Apo B (% 34-% 50), ve trigliserid (% 14-% 33) konsantrasyonlarını düşürürken HDL-K ve apolipoproteinA1 konsantrasyonlarında deişen artışlar oluşturulduu gösterilmiştir. Bu sonuçlar heterozigotailevi hiperkolesterolemi hastalarında, ailevi olmayan hiperkolesterolemi formlarında ve insülinebaımlı olmayan diabetes mellitus hastalarında tutarlılık göstermiştir.

Total-K, LDL-K ve Apo BBei^jansanttasyonlarıfldakiiaıaziaimamn kardiyovasküler olay ve

Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Deişik sürelerde, istee balı birçok merkezli 8 haftalık, açık etiketli bir ilaca erken erişim çalışmasına aralarında 89'unun homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastası olduu belirlenen335 hasta kaydedilmiştir. Bu 89 hastada LDL-K'da ortalama yüzde azalma yaklaşık % 20 idi.Atorvastatin günde 80 mg'lık dozlara kadar verilmiştir.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürücü ile Aterosklerozu Geri Çevirme (REVERSAL) çalışmasında koroner arter hastalıı olan hastalarda atorvastatin ile youn lipid düşürücü tedavinin ve pravastatin 40mg ile standart lipid düşürücü tedavinin koroner ateroskleroz üzerindeki etkileri anjiografisırasında intravenöz ultrason (IVUS) ile deerlendirilmiştir. Bu randomize çift kör, çok merkezli,kontrollü klinik çalışmada 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS yapılmıştır. Atorvastatingrubunda (n=253), aterosklerozda progresyon saptanmamıştır. Atorvastatin grubunda toplamaterom hacminde başlangıca göre medyan yüzde deişiklii (birincil çalışma kriteri) -% 0,4(p=0,98) ve pravastatin grubunda (n=249) +% 2,7 (p=0,001) bulunmuştur. Pravastatin ilekarşılaştırıldıında atorvastatinin etkilerinin istatistiksel olarak anlamlı olduu saptanmıştır.(p=0,02). Youn lipid düşürücü tedavinin kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileri(örnein revaskülarizasyon gereksinimi, ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü, koroner nedenliölüm) bu çalışmada incelenmemiştir.

Atorvastatin grubunda, LDL-K başlangıctaki 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±28)

seviyesinden ortalama 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) seviyesine inerken pravastatin grubunda LDL-K başlangıctaki 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) seviyesinden ortalama2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) seviyesine inmiştir (p<0,0001). Atorvastatin ayrıca ortalamatotal-K konsantrasyonunda % 34,1 (pravastatin: -% 18,4, p<0,0001), ortalama TG seviyelerinde% 20 (pravastatin: -% 6,8, p<0,0009) ve ortalama Apo B konsantrasyonunda % 39,1(pravastatin: -% 22, p<0,0001) azalma salamıştır. Atorvastatin ortalama HDL-K seviyesinde %2,9 artışa yol açtı (pravastatin: + % 5,6, p=NS). CRP'de ortalama azalma atorvastatin grubunda% 36,4 iken pravastatin grubunda % 5,2'dir (p<0,0001).

Çalışma sonuçları 80 mg doz gücü ile elde edilmiştir. Bu nedenle, bu sonuçlara dayanarak daha düşük doz güçleri için öngörüde bulunulamamıştır.

Güvenlilik ve tolere edilebilirlik profilleri iki tedavi grubu arasında benzer bulunmuştur. Youn lipid düşürücü tedavinin önemli kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileri buçalışmada araştırılmamıştır. Bu nedenle kardiyovasküler olayların birincil ve ikincil önlenmesiaçısından bu görüntüleme sonuçlarının klinik önemi bilinmemektedir.

Akut koroner sendrom

MIRACL çalışmasında atorvastatin 80 mg akut koroner sendromu (Q dalgasız MI ve dengesiz angina) olan 3.086 hastada (atorvastatin n=1.538; plasebo n=1.548) araştırılmıştır. Tedavihastaneye yattıktan sonra akut fazda başlatılmış ve 16 haftalık bir dönem boyunca devamettirilmiştir. Günde 80 mg atorvastatin tedavisi herhangi bir nedenden ölüm, ölümcül olmayanMI, resüsite edilmiş kalp durması ya da hastaneye yatışı gerektiren miyokart iskemisi bulgularıolan angina pektoris olarak tanımlanan birleşik birincil sonlanım noktasının gerçekleşmesinekadar geçen zamanı uzatarak riski % 16 azaltmıştır (p=0,048). Bu azalma başlıca nedenimiyokart iskemisi bulguları olan angina pektoris nedeniyle yeniden hastaneye yatışta % 26azalmaya balıdır (p=0,018). Dier ikincil sonlanım noktaları tek başlarına istatistikselanlamlılık seviyesine ulaşmamışlardır (genel olarak plasebo: % 22,2, atorvastatin: % 22,4).MIRACL çalışmasında atorvastitiBİnniSüvtenlilikaproftlinbölüm 4.8'de tanımlanan güvenlilikprofili ile uyumludur.

Kardiyovasküler hastalıın önlenmesi

Atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan KKH üzerindeki etkisi randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan İngiliz-İskandinav Kalple İlgili Sonuçlar Çalışması Lipid DüşürücüTedavi Kolu (ASCOT-LLA) çalışmasında araştırılmıştır. Hastalar hipertansif, 40-79 yaşarasında, daha önce miyokart enfarktüsü ya da angina tedavisi öyküsü olmayan ve TK seviyeleri<6,5 mmol/l (251 mg/dl) olan hastalardır. Tüm hastalarda en az 3 önceden tanımlanmışkardiyovasküler risk faktörü vardı: erkek cinsiyet, yaş >55, sigara, diyabet, birinci dereceakrabada KKH, TK:HDL-K >6, periferik damar hastalıı, sol ventrikül hipertrofisi, daha önceserebrovasküler olay, özgün EKG anormallii, proteinür/albuminüri. Katılan tüm hastaların ilkkardiyovasküler olay açısından yüksek risk altında olması öngörülmemiştir.

Hastalar antihipertansif tedavi (amlodipin ya da atenolole dayanan ilaç rejimi ile) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5.168) ya da plasebo (n=5.137) ile tedavi edilmişlerdir.

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltıcı etkisi aşaıdaki gibidir:

Olay Göreceli RiskteAzalma (%) Olaysayısı (Atorvastatin -Plasebokarşılaştırması) Mutlak Riskte Azalma1 (%) P deeri Ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI % 36 100'e karşılık 154 % 1,1 0,0005 Toplam kardiyovasküler olay ve revaskülarizasyon % 20 389'a karşılık 483 % 1,9 0,0008 işlemi Toplam koroner olay % 29 178'e karşılık 247 % 1,4 0,0006

^3,3 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır. KKH: koroner kalp hastalıı; MI = miyokart enfarktüsü.

Toplam mortalite ve morbidite anlamlı olarak azalmamıştır (185'e karşılık 212 olay, p=0,17 ve 74'e karşılık 82 olay, p=0,51). Cinsiyete göre (% 81 erkek, % 19 kadın) alt grup analizlerinde,atorvastatinin yararlı etkisi erkeklerde görülmüş; ancak olasılıkla kadın alt grubunda düşük olayoranına balı olarak belirlenememiştir. Genel ve kardiyovasküler mortalite kadın hastalardasayısal olarak daha yüksektir (38'e karşılık 30 ve 17'ye karşılık 12), ancak bu istatistiksel olarakanlamlı deildir. Başlangıçtaki antihipertansif tedaviye göre anlamlı tedavi etkileşimisaptanmıştır. Amlodipin ile tedavi edilen hastalara atorvastatin verildiinde birincil sonlanımnoktası (ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI) anlamlı olarak azalmış (HR 0,47 (0,32-0,69),p=0,00008); ancak aynı etki atenolol ile tedavi edilen hastalarda görülmemiştir (HR 0,83 (0,591,17), p=0,287).

Atorvastatinin ölümcül olan ve olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi ayrıca 40-75 yaş arasında, kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan ve LDL-K seviyesi <4,14 mmol/l (160mg/dl) ve TG seviyesi <6,78 mmol/l (600 mg/dl) olan tip 2 diyabet hastalarında yapılan birrandomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada, Birleşik Atorvastatin DiyabetÇalışmasında (CARDS) deerlendirilmiştir. Tüm hastalarda aşaıda belirtilen risk faktörlerindenen az biri mevcuttur: hipertansiyon, halen sigara kullanmak, retinopati, mikroalbuminüri ya damakroalbuminüri.

Hastalar 3,9 yıllık bir medyan takip süresince günde 10 mg atorvastatin (n=1.428) ya da plasebo

. _1/11A\*l J * J*l * belge; güvenli elektroniK imza ile imzalatmıştır.

Belge ]⁽ⁿ=^^¹⁰(⁾d^ile;^^e^^aviJ^ed:ⁱl^miştil^rYnUyaklUZW56YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltma etkisi aşaıdaki gibidir:

Göreceli Riskte Olay sayısı Mutlak Olay Azalma (%) (Atorvastatin - Riskte P deeri Plasebo Azalma1 karşılaştırması) (%) Major kardiyovasküler olaylar (ölümcül ve ölümcül olmayanAkut MI, sessiz Akut MI, akut % 37 83'e karşılık 127 % 3,2 0,0010 KKH ölümü, stabil olmayan angina, KABG, PTKArevaskülarizasyon, inme) MI (ölümcül ve ölümcül % 42 38'e karşılık 64 % 1,9 0,0070 olmayan MI, sessiz MI) İnmeler (ölümcül ve ölümcülolmayan) % 48 21'e karşılık 39 % 1,3 0,0163

^3,9 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır.

KABG = koroner arter bypass grefti; KKH: koroner kalp hastalıı; MI = miyokart enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavi etkisinde hastanın cinsiyetine, yaşına ya da başlangıçtaki LDL-K seviyesine göre bir fark gözlenmemiştir. Mortalite oranı açısından olumlu bir eilim izlenmiştir (plasebo grubunda 82ölüm, buna karşılık atorvastatin grubunda 61 ölüm, p=0,0592).

Tekrarlayan inme

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Bir Şekilde Düşürülmesi ile İnme Önleme (SPARCL) çalışmasında, günde 80 mg atorvastatin ya da plasebonun inme üzerindeki etkisi önceki altı ayiçinde inme ya da GİA geçiren ve KKH öyküsü bulunmayan 4.731 hastada deerlendirilmiştir.Hastaların % 60'ı erkektir ve yaşları 21 ile 92 arasında (ortalama yaş 63) deişmekte oluportalama başlangıç LDL seviyesi 133 mg/dl (3,4 mmol/l) bulunmuştur. Atorvastatin ile tedavisırasında ortalama LDL-K seviyesi 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ve plasebo ile tedavi sırasında 129mg/dl (3,3 mmol/l) bulunmuştur. Medyan takip 4,9 yıl olmuştur.

Birincil sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini atorvastatin 80 mg plaseboya göre % 15 azaltmıştır (HR 0,85; % 95 GA, 0,72-1; p=0,05 ya da başlangıç faktörlerinegöre ayarlama yaptıktan sonra 0,84; % 95 GA 0,71-0,99; p=0,03). Tüm nedenlerden mortaliteatorvastatin için % 9,1 (216/2.365) buna karşılık plasebo için % 8,9 (211/2.366) bulunmuştur.

Bir post-hoc analizde atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldıında iskemik inme sıklıını azaltmış (218/2.365, % 9,2'ye karşılık 274/2.366, % 11,6, p=0,01) ve kanamalı inme sıklıınıartırmıştır (55/2.365, % 2,3'e karşılık 33/2.366, % 1,4, p=0,02).

• Çalışmaya giren hastalardan daha önce kanamalı inme geçirmiş olanlarda kanamalı inme riski (atorvastatin için 7/45 buna karşılık plasebo için 2/48; HR 4,06; % 95 GA, 0,8419,57) ve iskemik inme riski gruplar arasında benzer bulunmuştur (atorvastatin için 3/45buna karşılık plasebo için 2/48; HR 1,64; %95 GA, 0,27-9,82).

• Çalışmaya giren hastalardan ,#ah)a iöncenlıaküneriıeafarktııgeçirmiş olanlarda kanamalı inme

Belge Domianriskfartffliş'^(aiervısfatiff'içrn 50/708ibana karşıiiknp^eboniçini4/701;nHR-4,,99;ı%95'iGA,

1,71-14,61), ancak bu hastalarda iskemik inme riski de azalmıştır (atorvastatin için 79/708 buna karşılık plasebo için 102/701; HR 0,76; % 95 GA, 0,57-1,02). Daha önce lakünerenfarkt geçirmiş ve günde 80 mg atorvastatin kullanan hastalarda net inme riskinin artmışolması olasıdır.

Daha önce kanamalı inme geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için % 15,6 (7/45) iken plasebo için % 10,4 (5/48) bulunmuştur. Daha önce laküner enfarktgeçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için % 10,9 (77/708) ikenplasebo için % 9,1 (64/701) bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

6-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Genetik olarak dorulanmış heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan ve başlangıç LDL-K seviyesi >4 mmol/l olan çocuk ve adölesanlarda atorvastatinin farmakokinetiini,farmakodinamiini, güvenliliini ve tolere edilebilirliini deerlendirmek için 8 haftalık, açıketiketli bir çalışma yapılmıştır. 6-17 yaş arasında toplam 39 çocuk ve adölesan kaydedilmiştir.Kohort A'ya 6-12 yaş arası, Tanner Evre 1 olan 15 çocuk alınırken Kohort B'ye 10-17 yaş arasıve Tanner Evre >2 olan 24 çocuk alınmıştır.

Atorvastatinin başlangıç dozu Kohort A'da günde 5 mg çineme tableti ve Kohort B'de günde 10 mg tablet formülasyondur. Eer hasta 4. Haftada hedef LDL-K konsantrasyonu olan <3,35mmol/l seviyesine ulaşmamışsa ve atorvastatin iyi tolere edilmişse atorvastatin dozunun ikikatına çıkartılmasına izin verilmiştir.

Ortalama LDL-K, TK, VLDL-K ve Apo B deerleri tüm hastalarda 2 haftada düşmüştür. Dozun iki katına çıkartıldıı hastalarda dozun artırılmasından sonra ilk deerlendirmede, ikinci haftagibi erken bir dönemde ek azalmalar gözlenmiştir. Lipid parametrelerinde ortalama yüzdedeişiklik hastanın başlangıç dozunda kalmış olmalarına ya da başlangıç dozunun iki katınaçıkartılmış olmasına bakmaksızın her iki kohort için de aynı olmuştur. 8. haftada LDL-K'de veTK'de başlangıca göre ortalama deişiklik tüm maruz kalınan seviyeler için sırasıyla yaklaşık %40 ve % 30 olarak bulunmuştur.

İkinci bir açık etiketli tek kollu çalışmada heterozigot ailevi hiperkolesterolemi (HeFH) olan 515 yaş arası 271 kız ve erkek çocuk kaydedilmiş ve üç yıla kadar atorvastatin ile tedavi edilmiştir. Çalışmaya kayıt olmak için dorulanmış HeFH ve başlangıç LDL-K seviyesinin >4mmol/l (yaklaşık 152 mg/dl) olması gerekmiştir. Çalışmaya Tanner 1 gelişme evresinde 139çocuk alınmıştır (genellikle 6-10 yaş arasında). Atorvastatin dozu (günde bir kez) 10 yaşındanküçük çocuklarda 5 mg (çineme tableti) ile başlanmıştır. 10 yaş ve üstü çocuklar atorvastatine10 mg dozunda başlamıştır (günde bir kez). Tüm çocuklarda hedef <3,35 mmol/l LDL-Kseviyesine ulaşmak için daha yüksek dozlara titrasyona izin verilmiştir. 6-9 yaş arasındakiçocuklar için ortalama aırlıklı doz 19,6 mg ve 10 yaş ve üzeri çocuklar için ortalama aırlıklıdoz 23,9 mg olmuştur.

Ortalama (+/- SS) başlangıç LDL-K deeri 6,12 (1,26) mmol/l olup bu da yaklaşık 233 (48) mg/dl denk düşmektedir. Nihai sonuçlar için aşaıda Tablo 3'e bakınız.

3 yıllık çalışma boyunca atorvastatin tedavisi alan pediyatrik ve adölesan HeFH hastalarında veriler büyüme ve gelişme üzerinde ilaç etkisi olmamasıyla uyumlu olmuştur (yani boy, kilo,

cinsiyete göre ve vizite göre boyda, aırlıkta ve VKİ'de dikkati çeken, araştırmacının deerlendirdii ilaç etkisi olmamıştır.

Heterozigot Familval Hinerkolesterolemisi olan Adölesan Erkek ve Kız Çocuklarda Atorvastatinin Lipit Düşürücü Etkisi tmmol/1)
Zaman	N	TK (SS)	LDL-K (SS)	HDL-K (SS)	TG (SS)	Apo B (SS)#
Başlangıç deeri	271	7,86(1,30)	6,12(1,26)	1,314(0,2663)	0,93(0,47)	1,42(0,28)**
30. Ay	206	4,95(0,77)*	3,25(0,67)	1,327(0,2796)	0,79(0,38)*	0,90(0,17)*
36. Ay/TS	240	5,12(0,86)	3,45(0,81)	1,308(0,2739)	0,78(0,41)	0,93(0,20)***
TK= total kolesterol; LDL-K = düşük younluklu lipoprotein kolesterol; HDL-K = yüksek younluklu lipoprotein kolesterol; TG= trigliserit; Apo B = apolipoprotein B; TS= Tedavinin sonu “36. Ay/TS” 36 aydan önce katılımı sonlanan hastaların yanısıra 36 aylık katılımı tamamlayan hastaların son vizit verilerini içermektedir; “*”= 30. Ay parametresi için N deeri 207'dir; “**”= Başlangıç deeri parametresi için N deeri 270'dir; “***” = 36. Ay/ET parametresi için N deeri 243'tür; “#”= Apo B için g/L'dir.

Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemisi olan 10-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalar

Bir açık etiketli fazın takip ettii çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14,1) 187 erkek ve menarş sonrası kızçocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) ya da plasebo (n=47) almaya randomize edilmiştir,ardından hepsi 26 hafta boyunca atorvastatin almıştır. Atorvastatinin dozajı (günde bir kez) ilk 4hafta için 10 mg olup eer LDL-K seviyesi >3,36 mmol/l ise 20 mg'a yukarı titre edilmiştir.Atorvastatin 26 haftalık çift kör faz boyunca total-K, LDL-K, trigliserid ve Apo B seviyelerinianlamlı derecede düşürmüştür. 26 haftalık çift kör faz boyunca atorvastatin grubunda ortalamaulaşılan LDL-K deeri 3,38 mmol/l (aralık: 1,81-6,26 mmol/l) iken buna karşın plasebogrubunda 5,91 mmol/l (aralık: 3,93-9,96 mmol/l) bulunmuştur.

Hiperkolesterolemisi olan 10-18 yaş arası hastalarda atorvastatin ile kolestipolün karşılaştırıldıı ek bir pediyatrik çalışma atorvastatinin (N=25) kolestipol (N=31) ile karşılaştırıldıında 26.Haftada LDL-K seviyesinde anlamlı azalma saladıını göstermiştir (p<0,05).

Aır hiperkolesterolemisi olan hastalarda (homozigot hiperkolesterolemi dahil) yapılan bir ilaca erken ulaşım çalışmasına 46 pediyatrik hasta alınmış ve atorvastatin yanıta göre titre edilerektedavi edilmiştir (bazı hastalar günde 80 mg atorvastatin almıştır). Çalışma 3 yıl sürmüş, LDL-K% 36 düşürülmüştür.

Çocukluk çaında atorvastatin tedavisinin morbiditenin ve mortalitenin azaltılmasında uzun süreli etkililii belirlenmemiştir.

Avrupa İlaç Ajansı heterozigot hiperkolesteroleminin tedavisinde 0-6> yaş arasındaki çocuklarda ve homozigot ailevi hiperkolesteroleminin, kombine (mikst) hiperkolesteroleminin, primerhiperkolesteroleminin ve kardiyovasküler olayların önlenmesinde 0-18> yaş arasındakiçocuklarda atorvastatin ile yapılan çalışma sonuçlarının teslim edilmesi zorunluluundan
Belge vazgeçmiştir fpesiyatrikköHinfffi'^aiKınoa'bilgi için >^kz'"Bölüm4^^2)™ ¦turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandıında %95-% 99 biyoyararlanıma sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 12'dir veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlanımı yaklaşık % 30'dur. Düşüksistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klirense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına balanır.

Daılım:

Atorvastatinin ortalama daılım hacmi yaklaşık 381 l'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >% 98 oranında balanır.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. Dier yolaklar dışında bu ürünler deglukuronidasyon yoluyla metabolize edilirler.

İn vitro

olarak HMG-KoA redüktazın orto- veparahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-KoA redüktaziçin sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık % 70'i aktif metabolitlere balıdır.

Eliminasyon:

Atorvastatin primer olarak karacierde ve karacier dışında metabolize edildikten sonra safra ile atılır. Bununla birlikte atorvastatinin yeniden enterohepatik sirkülasyona girişi önemsiz boyuttagörünmektedir. Atorvastatinin insanda ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 14saattir. Aktif metabolitlerin katkısına balı olarak HMG-KoA redüktazın inhibitör etkinliininyarı ömrü yaklaşık 20-30 saattir.

Atorvastatin, hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısının substratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATPlBl'in substratlarıdır.Atorvastatin ayrıca, dışa atım taşıyıcı çoklu ilaç direnci protein 1'in (MDR1) ve atorvastatininbaırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP)substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Salıklı yaşlı gönüllülerde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları genç erişkinlere göre daha yüksekken lipid etkileri daha genç hasta popülasyonunda gözlenenlebenzerdir.

Çocuklar:

Açık etiketli, 8 haftalık bir çalışmada, Heterozigot familyal hiperkolesterolemisi olan 6-17 yaş arası Tanner Evre 1 (n=15) ile Tanner Evre 2 ve sonrası (n=24); LDL-K başlangıç deeri >4mmol/l olan pediyatrik hastalar sırasıyla atorvastatin 5 ya da 10 mg çineme tableti veya 10 yada 20 mg film kaplı tablet verilerek tedavi edilmiştir. Atorvastatin popülasyonununfarmakokinetik modelinde tek önemli eşdeişken vücut aırlııdır. Vücut aırlıına göreallometrik olarak hesaplandıında, pediyatrik hastaların belirgin oral klirensinin erişkinlerlebenzer olduu görülmüştürBuAtorvastâtinktvSkonhıidrfikâiatorv.astatine maruz kalma aralıındaLDL-K ve toplam kolesterol miktarlarında sabit düşüş gözlenmiştir. ://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmaks % 20 yüksek ve EAA % 10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezlii:

Böbrek yetersizliinin atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarının ya da lipid etkilerinin üzerinde etkisi yoktur.

Karacier yetmezlii:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karacier hastalıı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (bkz. Bölüm 4.3).

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatinden etkilenmeriskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotip varyantıbulunmayan bireylere (c.521TT) göre 2,4 kat daha yüksek bir atorvastatin miktarı (EAA) ilebalantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı da olasıdır.Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir dizi testte (4

in vitroin vivo)

atorvastatinin mutajenik ve klastojenik potansiyeli olmadıı gösterilmiştir. Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır; ancak farede yüksekdozlarda (insanda önerilen en yüksek dozla erişilen EAAo-24 deerinin 6-11 katı ile sonlanan)erkeklerde hepatoselüler adenomlar ve dişilerde hepatoselüler karsinomlar gözlenmiştir.

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik deildir. Ancak maternal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doum sonrasısakalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veya metabolitlerinininsan sütüne atılıp atılmadıı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kalsiyum karbonat Avicel PH 101Kroskarmelloz sodyumHidroksipropil selülozTween 80

Magnezyum stearat Deiyonize Su

^{Opadry 31K 28462} ^V^hite Bu belge

Belge Ö(*rLaktozmioööhiâ¥gt^(İ^ekNsötüfeaySaklıynfeipromel4l©zT£tiitany'umÜoksTtt(®yf?1)trfFEafeetFn ebys6.2. Geçimsizlikler

İlgili deildir.

6.3. Raf Ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklıında saklayınız.

6.5. Ambalajın nitelii ve içerii

Alüminyum/alüminyum blister

30 film tabletli ve 90 film tabletli ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmelii" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelii"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi Doa Sokak No:434418 Kaıthane/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

203/98

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.03.2004 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ