Alvastin 10 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALVASTİN® 10 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

10 mg atorvastatine eşdeğer 10,85 mg atorvastatin kalsiyum

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 29,75 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Beyaz, yuvarlak, bir tarafında "10" baskılı film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş totalkolesterol (TK), LDL kolesterol, apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseridin düşürülmesindeendikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve TK/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldı durumlarda yükselmiş TK, LDL kolesterol veApo B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hasta ALVASTİN® tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti ALVASTİN® tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralı günde bir defa 10 ila80 mg'dır. ALVASTİN® ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedaviamacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı

^ve/vey^{a titras}y°^{nunu ta}ki^ben üpid

gü-zz

⁴ ıfea^flaa.ifiⁱn^{de değerlendirilmeli ve buna bağlı}

Belge iolarakad©zuayarlSSnfflEl^djrQ3NRYnUyZW56S3kOSHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içindemaksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi

Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır. Bundan sonra, ya doz gündemaksimum 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra asidi bağlayanreçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg'dır (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezi gibi) ekolarak veya diğer tedaviler bulunmadında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Sadece azdan kullanım içindir. ALVASTİN® günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

ALVASTİN® karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2). ALVASTİN® aktif karaciğer hastalı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

A^VASTİN®'in tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır (bkz. Bölüm 5.1). Cevap ve tolerabiliteye göre günlük doz 80 mg'a kadar artırılabilir.

Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Günlük dozun 80 mg'a kadar titrasyonu erişkinlerde yapılan çalışma verisi ve heterozigot ailesel hiperkolesterolemili ^ediyajEİkiiha&talardâ ayapılaSmgaJl.ışmalann kısıtlı klinik verileri ile

Belge Idestefelen'mekte8iŞ'^(ökz.^B0mffi'4y8've^^i)h''^^ Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

6-10 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan açık etiketli çalışmalardan kısıtlı güvenlilik ve etkililik verileri mevcuttur. 10 yaş altı hastalarıntedavisinde atorvastatin endike değildir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştır;ancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır.

Bu hasta grubu için diğer farmasötik form ve yitilikler daha uygun olabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik açısından tavsiye edilen dozlarda, arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak için ALVASTİN®, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. Hidroksimetilglutaril-Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri ile fibratların (gemfibrozil,fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, İskelet KasınaEtkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, ALVASTİN® ile tedaviden kaçınılmalıdır.Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavirkombinasyonu, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, ALVASTİN® iletedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden eminolmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatitC proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda ALVASTİN® ile tedavi 40 mg ilesınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinikdeğerlendirme yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Atorvastatin ile birlikte hepatit C antiviral ajanları elbasvir/grazoprevir ya da sitomegalovirüs enfeksiyonu profilaksisi için letermovir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg/gün'ügeçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

ALVASTİN®, aşadaki hastalarda kontrendikedir:

- Atorvastatin ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlı olduğu bilinenlerde,

- Aktif karaciğer hastalı olan veya devamlı olarak normal üst limiti (NÜS) 3 kat aşanaçıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olanlarda,

- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeliolan kadınlarda,

- Hepatit C antiviralleri glecaprevir/pibrentasvir ile tedavi edilenlerde,

- 10 yaş altı hastaların tedavâsândegatoivssâatia lesdikedıeğildir.

Karaciğer üzerindeki etkiler

Karaciğer fonksiyon testleri tedavi başlanmadan önce ve başlandıktan sonra düzenli aralıklarla yapılmalıdır. Karaciğer hasarı düşündüren herhangi bir belirti ve semptomu olan hastalarkaraciğer fonksiyon testleri yaptırmalıdır. Transaminaz seviyeleri yükselen hastalaranormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. Transaminaz seviyelerinde normalin üst sınırının(NÜS) 3 katından daha yüksek bir artışın devam etmesi durumunda dozun azaltılması ya daALVASTİN®'in kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

ALVASTİN® önemli miktarlarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (SPARCL)

Yakın zamanda inme ya da geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalı (KKH)olmayan hastalarda inme alt tiplerinin post hoc analizinde plasebo ile karşılaştırıldındaatorvastatin 80 mg başlanan hastalarda kanamalı inme sıklı daha yüksekti. Artmış risk özellikleçalışmaya girmeden önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçirmiş hastalarda dikkatçekmiştir. Daha önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçiren hastalarda atorvastatin 80 mgiçin risklerin ve yararların dengesi belirsizdir ve tedavi başlamadan önce olası kanamalı inme riskidikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

İskelet kası üzerindeki etkiler

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine benzer şekilde atorvastatin nadir durumlarda iskelet kasını etkileyebilir ve kreatin kinaz (KK) seviyelerinde artış (>NÜS'ün 10 katı), miyoglobinemive miyoglobinüri ile tanımlanan ve böbrek yetersizliğine yol açabilen yaşamı tehdit etmepotansiyeli olan bir durum olan rabdomiyolize ilerleyebilecek kas ağrısına, miyozite vemiyopatiye neden olabilir.

Bazı statinlerle tedavi sırasında ve sonrasında çok seyrek olarak başıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisinin kesilmesine karşın devameden kalıcı proksimal kas güçsüzlüğü ve yüksek serum kreatinin seviyeleri ile tanımlanır.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predispozan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşadaki durumlarda statin tedavisinden önce bir KK ölçümü yapılmalıdır:

- Böbrek yetmezliği

- Hipotiroidi

- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye

- Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi

- Daha önceden karaciğer hastalı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi

- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlında böyle bir ölçümüngerektiği düşünülmelidir.

- İlaç etkileşimleri (bkz. Bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları içeren özel popülasyonlarda(bkz. Bölüm 5.2), artmış plazma KK düzeyleri görülmüştür.

Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik

monitörizasyon önerilmelidir^u belge, güvenil elektronik İmza İle İmzalanmıştır.

Eğer KK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Kreatin kinaz ölçümü

Kreatin kinaz ar egzersizi takiben ya da bu yorumlanmasını güçleştireceğinden KK artışının akla yakın, alternatif bir nedeni olması durumunda ölçülmemelidir. Eğer KK seviyeleribaşlangıçta anlamlı derecede yüksekse (>NÜS'ün 5 katı) sonuçların doğrulanması için seviyeler5-7 gün sonra yeniden ölçülmelidir.

Tedavi sırasında:

- Hastalardan özellikle halsizlik ya da ateş eşlik ediyorsa kas ağrısını, kramplarını ya dagüçsüzlüğünü derhal bildirmeleri istenmelidir.

- Eğer bu semptomlar hasta atorvastatin tedavisi alırken ortaya çıkarsa KK seviyeleriölçülmelidir. Eğer bu seviyeler anlamlı olarak yüksek bulunursa (>NÜS'ün 5 katı) tedavikesilmelidir.

- Eğer kas semptomları arsa ve her gün rahatsızlığa neden oluyorsa KK seviyelerindeki artışNÜS'ün 5 katından düşük bile olsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

- Eğer semptomlar düzelir ve KK seviyeleri normale dönerse o zaman en düşük dozda ve yakıntakiple atorvastatine yeniden başlanması ya da alternatif bir statine başlanması düşünülebilir.

- KK seviyelerinde klinik olarak anlamlı artış (>NÜS'ün 10 katı) olursa ya da rabdomiyolizşüphesi olursa ya da tanısı konulursa atorvastatin kesilmelidir.

Başka ilaçlarla eş zamanlı tedavi:

Atorvastatin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da taşıyıcı proteinler gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonunu artırabilecek bazı ilaçlarla (örneğin siklosporin, telitromisin, klaritromisin,delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir veritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir dahil HIV proteazinhibitörleri vs.) eş zamanlı verildiğinde rabdomiyoliz riski artar. Gemfibrozil ve diğer fibrik asittürevleri, hepatit C (HCV) tedavisinde kullanılan antiviraller (boseprevir, telaprevir,elbasvir/grazoprevir), eritromisin, niyasin, ezetimib ile eş zamanlı kullanımda miyopati riski deartar. Eğer mümkünse bu ilaçlar yerine alternatif tedaviler (etkileşime girmeyen) düşünülmelidir.

Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkate alınmalıdır. Eğer hastalar atorvastatinin plazma konsantrasyonunuartırabilecek ilaçlar alıyorlarsa atorvastatinin maksimum dozunun düşürülmesi önerilir. Ek olarakgüçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması durumunda bu hastalarda atorvastatinin daha düşükbir dozla başlanması ve uygun klinik takip önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Atorvastatin fusidik asidin sistemik formülasyonları ile birlikte ya da fusidik asit tedavisinden sonra 7 gün boyunca kullanılmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğuhastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi durdurulmalıdır. Fusidik asit ve statinikombinasyon halinde alan hastalarda rabdomiyoliz (bazıları ölümcül) vakaları raporlanmıştır(bkz. Bölüm 4.5). Hastalar kas zayıflı, ağrısı veya hassasiyeti yaşamaları durumunda acil olaraktıbbi yardım almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Statin tedavisine son fusidik asitdozu alındıktan 7 gün sonra tekrar başlanabilir.

Uzatılmış fusidik asit kullanımı gereken ciddi enfeksiyon tedavisi gibi istisnai durumlarda, ALVASTİN® ve fusidik asit eş zamanlı kullanım gereksinimi vaka bazında değerlendirme

yapılarak ve yakın tıbbi gözetim altında değerlendirilmelidir.

ızv

Pediyatrik kullanım:

Genel olgunlaşma ve gelişme değerlendirmesine, Tanner Evresi değerlendirmesine ve boy ve kilo ölçümü değerlendirmesine dayanan 3 yıllık bir çalışmada büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerindeklinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

İnterstisyel akciğer hastalı:

Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalın göstergeleri; dispne, nonprodüktif öksürük vegenel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğer bir hastanıninterstisyel akciğer hastalı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.

Diabetes Mellitus:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleritaşıyan hastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklında artış bildirilmiştir.

Bazı kanıtlar statinlerin sınıf olarak kan glukoz seviyesini yükselttiğini ve gelecekte diyabet gelişmesi riski altında olan bazı hastalarda düzenli diyabet tedavisi vermenin uygun olduğuhiperglisemi seviyelerine yol açtını düşündürmektedir. Bununla birlikte statinlerle vaskülerriskteki azalma bu riske ar basmaktadır; bu nedenle statin tedavisini kesmek için bir nedenolarak kabul edilmemelidir. Risk altındaki hastalar (açlık kan glukozu 100,9-124,3 mg/dl, vücutkitle indeksi (VKİ)>30 kg/m², trigliserid artışı, hipertansiyon) ulusal rehberlere göre gerek klinikolarak gerekse biyokimyasal olarak takip edilmelidir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Myastenia gravis

Az sayıda vakada, statinlerin yeni myastenia gravisi veya oküler myasteniyi indüklediği veya önceden var olan myastenia gravisi veya oküler myasteniyi şiddetlendirdiği bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Belirtilerin şiddetlenmesi durumunda ALVASTİN® kesilmelidir. Aynı veya farklı birstatin (yeniden) uygulandında nüksler bildirilmiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Atorvastatin alırken eş zamanlı verilen ilaçların etkisi:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile metabolize olur ve hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısının substratıdır.Atorvastatinin metabolitleri, OATP1B1'in substratlarıdır. Atorvastatin ayrıca, çoklu ilaç direnciprotein 1'in (MDR1) ve atorvastatinin barsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilenmeme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2).CY^3A4 ya da taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan ilaçlarla eş zamanlı kullanılmasıatorvastatinin plazma konsantrasyonlarında ve miyopati riskinde artışa neden olabilir. Ayrıcaatorvastatinin fibrik asit türevleri ve ezetimib gibi miyopatiye yol açma potansiyeli olan diğerilaçlarla kullanılması da riski artırır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin atorvastatinin konsantrasyonlarını belirgin olarak artırdı gösterilmiştir (Tablo 1 ve aşadaki ilgili bilgilere bakınız). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğinsiklosporin, telitromisin, fclaritromisin,ktrdffilavirdinçzai£&ttripentol, ketokonazol, vorikonazol,Belge ştrakonazöl, ıposaksnazop,QH©vztedavi^wdezKullanı^nzbâzp anti'vtrBilerz(6rritiyeibasvir/gra4öprevir)

ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dahil HIV proteaz inhibitörleri vs.) ile eş zamanlı verilmesinden olabildiğince kaçınılmalıdır. Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlıkullanılmasından kaçınılamayaca durumlarda atorvastatinin başlangıç ve maksimum dozlarınındüşürülmesinin düşünülmesi ve hastanın uygun bir şekilde klinik takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri (örneğin eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol) atorvastatinin plazma konsantrasyonunu artırabilir (bkz. Tablo 1). Eritromisin statinlerle birliktekullanıldında miyopati riskinde artış gözlenmiştir. Amiodaron ya da verapamilin atorvastatinüzerindeki etkilerini değerlendirecek etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bu nedenle orta güçteCY^3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldında atorvastatinin daha düşük bir maksimumdozunun düşünülmesi ve hastanın gerektiği şekilde klinik takibi önerilir. İnhibitörünbaşlanmasından sonra ya da doz ayarlamasından sonra gerektiği şekilde klinik takip önerilir.

CYP3A4 indükleyiciler

Atorvastatinin CYP3A indükleyicileri (örneğin efavirenz, rifampin, sarı kantaron otu) ile eş zamanlı olarak verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişen oranlarda azalmayayol açabilir. Rifampinin ikili etkileşim mekanizmasına (CYP3A indüksiyonu ve hepatosite alımtaşıyıcısı OATP1B1 inhibisyonu) bağlı olarak ripamfin uygulandıktan sonra atorvastatininuygulamasının geciktirilmesinin atorvastatinin plazma konsantrasyonunda anlamlı azalmaya yolaçması nedeniyle atorvastatinin rifampinle aynı zamanda verilmesi önerilir. Bununla birlikterifampinin karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir ve eğereş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa etkililik açısından hastalar dikkatle takip edilmelidir.

Taşıyıcı inhibitörleri

Transport proteinlerinin inhibitörleri (örneğin sikrosporin, letermovir) atorvastatinin sistemik olarak maruz kalınan seviyelerini artırabilir (bkz. Tablo 1). Karaciğer hücresine alımtaşıyıcılarının inhibisyonunun karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisibilinmemektedir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa dozun azaltılması ve etkililik açısındanhastaların dikkatle takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gemfibrozil / fibrik asit türevleri

Zaman zaman fibratların tek başına kullanımına rabdomiyoliz dahil kasla ilgili olaylar eşlik eder. Fibrik asit türevleri ile atorvastatin eş zamanlı kullanıldında bu olaylarla ilgili risk artabilir. Eğereş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa tedavi hedefine ulaşılabilecek en düşük atorvastatin dozukullanılmalıdır ve hastalar gerektiği şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ezetimib

Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldında bu olayların görülme riski artabilir. Buhastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol

Kolestipol, atorvastatin ile eş zamanlı verildiğinde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük (atorvastatin konsantrasyon oranı 0,74) bulunmuştur. Bununlabirlikte her iki ilacın tek başına verilmeleri ile karşılaştırıldında kolestipol ve atorvastatinbirlikte verildiğinde lipid üzerinde etkileri daha büyük olmuştur.

Belge Do

Fusidik asit

Fusidik asidin statinlerle eş zamanlı kullanımında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Etkileşimin mekanizması (farmakodinamik ve/veya farmakokinetik) henüz bilinmemektedir. Bukombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümcül olaylar dahil) bildirimleri olmuştur.

Eğer sistemik fusidik asit tedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi boyunca atorvastatin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Her ne kadar atorvastatin ve kolşisin ile etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da kolşisinle eş zamanlı verilen atorvastatin ile miyopati olguları bildirilmiştir ve atorvastatin kolşisin ile birliktereçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Eş zamanlı verilen ilaçlar üzerinde atorvastatinin etkisi:

Digoksin

Birden fazla doz digoksin ve 10 mg atorvastatin eş zamanlı verildiğinde dengeli durum digoksin konsantrasyonları hafifçe artar. Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takip edilmelidir.

Oral kontraseptifler

Atorvastatinin bir oral kontraseptif ile eş zamanlı verilmesi noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlar oluşturmuştur.

Varfarin

Varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada günde 80 mg atorvastatin ile varfarinin eş zamanlı verilmesi dozların verildiği ilk 4 gün içinde protrombin zamanında yaklaşık1,7 saniyelik küçük bir azalmaya neden olmuş ve atorvastatin tedavisinin başlanmasından sonra15 gün içinde normale dönmüştür. Her ne kadar yalnızca son derece nadir olarakantikoagülanlarla klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmiş olsa da protrombin zamanındaanlamlı bir değişiklik olmadından emin olmak için kumarin antikoagülanlar kullanan hastalardaprotrombin zamanı atorvastatin başlamadan önce ve tedavinin erken dönemlerinde yeterli sıklıktaölçülmelidir. Dengelenmiş protrombin zamanı belgelendiğinde kumarin antikoagülanlar kullananhastalarda genel olarak önerildiği şekilde protrombin zamanı takibi yapılabilir. Eğer atorvastatindozu değiştirilirse ya da kesilirse aynı işlem tekrarlanmalıdır. Antikoagülan almayan hastalardaatorvastatin tedavisi kanamaya ya da protrombin zamanında değişikliklere neden olmaz.

İlaç etkileşimleri

Tablo 1: Eş zamanlı verilen ilaçların atorvastatinin farmakokinetiğine etkisi

Eş zamanlı verilen ilaç ve doz rejimi Atorvastatin Doz (mg) EAA oranı& Klinik Öneri# Glecaprevir günde bir kere 400 mg/Pibrentasvir gündebir kere 120 mg, 7 gün 10 mg günde bir kere 7 günboyunca 8,3 Glecaprevir veya pibrentasvir içeren ürünlerlebirlikte uygulamakontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırabilir. CYP3A 240 ml hacminde bir bardak greyfurt suyu içilmesi de aktif ortohidroksi metabolit için Eğri Altındaki Alan'ın (EAA) % 20,4 azalmasınaneden olur. Büyük miktarlarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litre) atorvastatin EAA'da2,5 kat artışa ve aktif (atorvastatin ve metabolitler) HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde 1,3 katartışa neden olur.

** Oran dozdan 8-16 saat sonrası alınan tek bir örneğe dayanır.

Tablo 2: Eş zamanlı verilen ilaçların farmakokinetiğine atorvastatinin etkisi

Atorvastatin ve doz rejimi	Eş zamanlı verilen ilaç		ar
	İlaç/Doz (mg)	EAA oran^	Klinik Öneri
80 mg günde bir kere 10 günboyunca	Digoksin 0,25 mg günde bir kere, 20 gün	1,15	Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takipedilmelidir.
40 günde bir kere 22 gün boyunca	Oral kontraseptif, günde bir kere, 2 ay - noretindron 1 mg - etinil estradiol 35 ^g	1,28 1,19	Özel öneri yok
80 mg günde bir kere 15 günboyunca	* Fenazon, 600 mg tek doz	1,03	Özel öneri yok
10 mg, tek doz	Tipranavir günde iki kere 500 mg /ritonavir günde iki kere 200 mg,7 gün	1,08	Özel öneri yok
10 mg, günde bir kere 4 gün boyunca	Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün	0,73	Özel öneri yok
10 mg günde bir kere 4 gün boyunca	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir günde iki kere 100mg, 14 gün	0,99	Özel öneri yok

Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması).

* Eş zamanlı olarak birden fazla atorvastatin ve fenazon dozunun verilmesinin fenazonun klirensi üzerinde etkisi yoktur ya da çok küçüktür.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

	Etkileşen ajanlar	Reçeteleme önerisi
	Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteazinhibitörü (telaprevir)	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır.
	HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)	Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız.
Belge Do	Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*,darunavir ile ritonavir, bfosampffifiıavifk fosampre&W^eille%{tofiâ¥irPUyZW56S3kOSHY3	Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır. mza ile imzalanmıştır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/s	Lglik-titck-ebys

HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir) Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)	Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır.
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız.

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

İlaç etkileşimi çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Pediyatrik popülasyonda etkileşimlerin boyutu bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyon için yukarıda erişkinler içinbahsedilen etkileşimler ve bölüm 4.4'te yer alan uyarılar dikkate alınmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (&bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). ALVASTİN®'in gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinik çalışmayapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadirolarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesigösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebeliksüresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancak küçük biretki gösterecektir.

Bu nedenlerden ötürü ALVASTİN®, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. ALVASTİN® ile tedavi, gebelik süresince veya kadınıngebe olmadı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,atorvastatin kullanan kadınlaPıemzirmemelidi^eF4%kz;nBöiümt4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Atorvastatinin, hayvan çalışmalarında erkek veya dişi üremesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALVASTİN® in araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlarıatorvastatin grubunda % 5,2, plasebo grubunda ise % 4 olmuştur.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşadaki tablo ALVASTİN® için yan etki profilini göstermektedir.

Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>l/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın :Nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek :Trombositopeni

Başıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın :Alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek :Anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın :Hiperglisemi

Yaygın olmayan :Hipoglisemi, kiloartışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan :Kabus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Baş ağrısı

Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Periferal nöropatiMyastenia gravis

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan : Bulanık görme elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge ^Sey^Sk Kodu: lZW56Q3NRR(GörmebozÜ^^uğu Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

: Oküler myasteni

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan : Kulak çınlaması

Çok seyrek : İşitme kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın : Faringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare

Yaygın olmayan : Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan : Hepatit

Seyrek : Kolestaz

Çok seyrek : Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan : Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi

Seyrek : Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema multiforme, Stevens

Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı
: Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
: Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, kas rüptürü, rüptürün de bazen eşlik ettiği tendinopati: Lupus benzeri sendrom

: İmmün aracılı nekrotizan miyopati (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Çok seyrek : Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan : Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş

: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri : İdrarda beyaz kan hücreleri pozitifliği

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, atorvastatin alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur vetedaviye müdahale edilmesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların % 0,8'inde serumtransaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (NÜS'ün 3 katından fazla) gözlenmiştir. Buartışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür.

NÜS'ün 3 katından fazla artmışgserumikreatiffi ikinaziısev^yeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-BeigeiKoAnfe9üfetaz''infisefföf^fi3il%Ygöz!engöterg'benzer fefti^epatoFvasfati'ralâtfh'astafafföi%"2f5'ünda

görülmüştür. NÜS'ün 10 katından fazla değerler atorvastatin ile tedavi edilen hastaların % 0,4'ünde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

10-17 yaş arası atorvastatin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların yan etki profili, plasebo ile tedavi edilen hastalara genel olarak benzemektedir. İki grup hastada da görülen en yaygın yanetkiler (nedensellik değerlendirilmesine bakılmaksızın) enfeksiyonlardır. Kapsamlı olgunlaşma vegelişmenin, Tanner evrelerinin değerlendirildiği; boy ile kilonun ölçüldüğü 3 yıllık çalışmanınverilerine göre büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerinde anlamlı klinik etkisinin olmadıgörülmüştür. Atorvastatinin pediyatrik hastalarda güvenlilik ve tolerabilite profili erişkinhastalardakine benzerdir.

Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 520 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalardan 7'si 6 yaşından küçük, 121'i 6-9 yaş arasında, 392'si 10-17 yaşarasındaydı. Mevcut verilere göre çocuklarda görülen yan etkilerin sıklı, tipi ve şiddeti erişkinhastalarda görülenler ile benzerdir.

Aşadaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:

- Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil

- Hafıza kaybı

- Seksüel disfonksiyon

- Depresyon

- Nadir interstisyal akciğer hastalı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4)

- Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri>100,9 mg/dl, VKİ >30 kg/m², trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ALVASTİN®'in doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Karaciğerfonksiyon testleri ve KK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasınabağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klirensini anlamlı olarak artırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA

Redüktaz İnhibitörleri

ATC Kodu: C10AA05

S3kOSHY3 . . üelge Takip Adresi:https:/twww.turkiy£i.gov.tr/şaglik-.titck-je|b.ys ,

iT-Koenzim A nfh Kolesterol uahil steröllerin bir öncülü olan

mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-KoA redüktazın seçici, yarışmacı inhibitörüdür. Karaciğerde trigliseridler ve kolesterol çok düşük dansitelilipoproteinlerle (VLDL) birleşirler ve periferik dokulara ulaştırmak üzere plazmaya salınırlar.Düşük dansiteli (LDL) VLDL'den oluşur ve öncelikli olarak LDL'ye yüksek afinitesi olanreseptör (LDL reseptörü) aracılıyla katabolize edilir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı baskılayarak ve sonuç olarak karaciğerde kolesterol biyosentezini baskılayarak plazma kolesterolünü ve serum lipoprotein konsantrasyonlarını düşürürve LDL'nin hücre içine alımını ve katabolizmasını artırmak için hücre yüzeyinde karaciğer LDLreseptörlerinin sayısını artırır.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL parçacı sayısını azaltır. Atorvastatin LDL reseptör etkinliğinde derin ve uzun süreli bir artışla birlikte dolaşımdaki LDL parçacıklarının kalitesindeyararlı bir değişiklik oluşturur. Atorvastatin genellikle lipid düşürücü ilaçlara yanıt vermeyenhomozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında LDL-K'nın düşürülmesinde etkilidir.

Bir doz-yanıt çalışmasında atorvastatinin total-K (% 30-% 46), LDL-K (% 41-% 61), Apo B (% 34-% 50), ve trigliserid (% 14-% 33) konsantrasyonlarını düşürürken HDL-K ve apolipoproteinA1 konsantrasyonlarında değişen artışlar oluşturulduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar heterozigotailevi hiperkolesterolemi hastalarında, ailevi olmayan hiperkolesterolemi formlarında ve insülinebamlı olmayan diabetes mellitus hastalarında tutarlılık göstermiştir.

Total-K, LDL-K ve Apo B konsantrasyonlarındaki azalmanın kardiyovasküler olay ve kardiyovasküler mortalite riskini azalttı gösterilmiştir.

Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Değişik sürelerde, isteğe bağlı birçok merkezli 8 haftalık, açık etiketli bir ilaca erken erişim çalışmasına aralarında 89'unun homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastası olduğu belirlenen 335hasta kaydedilmiştir. Bu 89 hastada LDL-K'da ortalama yüzde azalma yaklaşık % 20 idi.Atorvastatin günde 80 mg'lık dozlara kadar verilmiştir.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürücü ile Aterosklerozu Geri Çevirme (REVERSAL) çalışmasında koroner arter hastalı olan hastalarda atorvastatin ile yoğun lipid düşürücü tedavinin ve pravastatin 40 mg ilestandart lipid düşürücü tedavinin koroner ateroskleroz üzerindeki etkileri anjiografi sırasındaintravenöz ultrason (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu randomize çift kör, çok merkezli, kontrollüklinik çalışmada 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS yapılmıştır. Atorvastatin grubunda(n=253), aterosklerozda progresyon saptanmamıştır. Atorvastatin grubunda toplam ateromhacminde başlangıca göre medyan yüzde değişikliği (birincil çalışma kriteri) -% 0,4 (p=0,98) vepravastatin grubunda (n=249) + % 2,7 (p=0,001) bulunmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldındaatorvastatinin etkilerinin istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptanmıştır (p=0,02). Yoğun lipiddüşürücü tedavinin kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileri (örneğinrevaskülarizasyon gereksinimi, ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü, koroner nedenli ölüm) buçalışmada incelenmemiştir.

Atorvastatin grubunda, LDL-K başlangıçtaki 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±28)

seviyesinden ortalama 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) seviyesine inerken pravastatin grubunda LDL-K başlangıctaki 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) seviyesinden ortalama 2,85mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26)bseviyesifiâeksmiş$ira(p <öjfi001>. Atorvastatin ayrıca ortalama total-Beige iRğktensSn4FasyonundSeW 94t1Y(prava;sfatin:-% 18,4pp<0k000¥),: eortai'affl'aaTG- seViyiÇfe^^ridee% 20

(pravastatin:-% 6,8, p <0,0009) ve ortalama Apo B konsantrasyonunda % 39,1 (pravastatin:-% 22,0, p <0,0001) azalma sağlamıştır. Atorvastatin ortalama HDL-K seviyesinde % 2,9 artışa yolaçtı (pravastatin: +% 5,6, p=NS). CRP'de ortalama azalma atorvastatin grubunda % 36,4 ikenpravastatin grubunda % 5,2'dir (p <0,0001).

Çalışma sonuçları 80 mg doz gücü ile elde edilmiştir. Bu nedenle, bu sonuçlara dayanarak daha düşük doz güçleri için öngörüde bulunulamamıştır.

Güvenlilik ve tolere edilebilirlik profilleri iki tedavi grubu arasında benzer bulunmuştur. Yoğun lipid düşürücü tedavinin önemli kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileri buçalışmada araştırılmamıştır. Bu nedenle kardiyovasküler olayların birincil ve ikincil önlenmesiaçısından bu görüntüleme sonuçlarının klinik önemi bilinmemektedir.

Akut koroner sendrom

MIRACL çalışmasında atorvastatin 80 mg akut koroner sendromu (Q dalgasız MI ve dengesiz angina) olan 3.086 hastada (atorvastatin n=1.538; plasebo n=1.548) araştırılmıştır. Tedavihastaneye yattıktan sonra akut fazda başlatılmış ve 16 haftalık bir dönem boyunca devamettirilmiştir. Günde 80 mg atorvastatin tedavisi herhangi bir nedenden ölüm, ölümcül olmayan MI,resüsite edilmiş kalp durması ya da hastaneye yatışı gerektiren miyokart iskemisi bulguları olanangina pektoris olarak tanımlanan birleşik birincil sonlanım noktasının gerçekleşmesine kadargeçen zamanı uzatarak riski % 16 azaltmıştır (p=0,048). Bu azalma başlıca nedeni miyokartiskemisi bulguları olan angina pektoris nedeniyle yeniden hastaneye yatışta % 26 azalmayabağlıdır (p=0,018). Diğer ikincil sonlanım noktaları tek başlarına istatistiksel anlamlılık seviyesineulaşmamışlardır (genel olarak plasebo: % 22,2, atorvastatin: % 22,4).

MIRACL çalışmasında atorvastatinin güvenlilik profili bölüm 4.8'de tanımlanan güvenlilik profili ile uyumludur.

Kardiyovasküler hastalın önlenmesi

Atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan KKH üzerindeki etkisi randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan İngiliz-İskandinav Kalple İlgili Sonuçlar Çalışması Lipid DüşürücüTedavi Kolu (ASCOT-LLA) çalışmasında araştırılmıştır. Hastalar hipertansif, 40-79 yaş arasında,daha önce miyokart enfarktüsü ya da angina tedavisi öyküsü olmayan ve TK seviyeleri <6,5mmol/l (251 mg/dl) olan hastalardır. Tüm hastalarda en az 3 önceden tanımlanmışkardiyovasküler risk faktörü vardı: erkek cinsiyet, yaş >55, sigara, diyabet, birinci dereceakrabada KKH, TK:HDL-K >6, periferik damar hastalı, sol ventrikül hipertrofisi, daha önceserebrovasküler olay, özgün EKG anormalliği, proteinür/albuminüri. Katılan tüm hastaların ilkkardiyovasküler olay açısından yüksek risk altında olması öngörülmemiştir.

Hastalar antihipertansif tedavi (amlodipin ya da atenolole dayanan ilaç rejimi ile) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5.168) ya da plasebo (n=5.137) ile tedavi edilmişlerdir.

Olay Göreceli RiskteAzalma (%) Olaysayısı (Atorvastatin -Plasebokarşılaştırması) Mutlak Riskte Azalma1 (%) P değeri Ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI % 36 100'e karşılık 154 % 1,1 0,0005 Toplam kardiyovasküler olay ve revaskülarizasyon % 20 389'a karşılık 483 % 1,9 0,0008 işlemi Toplam koroner olay % 29 178'e karşılık 247 % 1,4 0,0006

^3,3 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır. KKH: koroner kalp hastalı; MI = miyokart enfarktüsü.

Toplam mortalite ve morbidite anlamlı olarak azalmamıştır (185'e karşılık 212 olay, p=0,17 ve 74'e karşılık 82 olay, p=0,51). Cinsiyete göre (% 81 erkek, % 19 kadın) alt grup analizlerinde,atorvastatinin yararlı etkisi erkeklerde görülmüş; ancak olasılıkla kadın alt grubunda düşük olayoranına bağlı olarak belirlenememiştir. Genel ve kardiyovasküler mortalite kadın hastalardasayısal olarak daha yüksektir (38'e karşılık 30 ve 17'ye karşılık 12); ancak bu istatistiksel olarakanlamlı değildir. Başlangıçtaki antihipertansif tedaviye göre anlamlı tedavi etkileşimisaptanmıştır. Amlodipin ile tedavi edilen hastalara atorvastatin verildiğinde birincil sonlanımnoktası (ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI) anlamlı olarak azalmış (HR 0,47 (0,32-0,69),p=0,00008); ancak aynı etki atenolol ile tedavi edilen hastalarda görülmemiştir (HR 0,83 (0,591,17), p=0,287).

Atorvastatinin ölümcül olan ve olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi ayrıca 40-75 yaş arasında, kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan ve LDL-K seviyesi <4,14 mmol/l (160mg/dl) ve TG seviyesi <6,78 mmol/l (600 mg/dl) olan tip 2 diyabet hastalarında yapılan birrandomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada, Birleşik Atorvastatin DiyabetÇalışmasında (CARDS) değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda aşada belirtilen risk faktörlerindenen az biri mevcuttur: hipertansiyon, halen sigara kullanmak, retinopati, mikroalbuminüri ya damakroalbuminüri.

Hastalar 3,9 yıllık bir medyan takip süresince günde 10 mg atorvastatin (n=1.428) ya da plasebo (n=1.410) ile tedavi edilmiştir.

	Göreceli Riskte	Olay sayısı	Mutlak
Olay	Azalma (%)	(Atorvastatin -	Riskte	P değeri
		Plasebo	Azalma1
		karşılaştırması)	(%)
Major kardiyovasküler olaylar (ölümcül ve ölümcül olmayanAkut MI, sessiz Akut MI, akutKKH ölümü, stabil olmayan	% 37	83'e karşılık 127	% 3,2	0,0010
angina, KABG, PTKA revaskülarizasyon, inme) MI (ölümcül ve ölümcül	% 42	38'e karşılık 64	% 1,9	0,0070
olmayan MI, sessiz MI) İnmeler (ölümcül ve ölümcülolmayan)	% 48	21'e karşılık 39	% 1,3	0,0163

^3,9 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır.

KABG = koroner arter bypass grefti; KKH: koroner kalp hastalı; MI = miyokart enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavi etkisinde hastanın cinsiyetine, yaşına ya da başlangıçtaki LDL-K seviyesine göre bir fark gözlenmemiştir. Mortalite oranı açısından olumlu bir eğilim izlenmiştir (plasebo grubunda 82ölüm, buna karşılık atorvastatin grubunda 61 ölüm, p=0,0592).

Tekrarlayan inme

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Bir Şekilde Düşürülmesi ile İnme Önleme (SPARCL) çalışmasında, günde 80 mg atorvastatin ya da plasebonun inme üzerindeki etkisi önceki altı ayiçinde inme ya da GİA geçiren ve KKH öyküsü bulunmayan 4.731 hastada değerlendirilmiştir.Hastaların % 60'ı erkektir ve yaşları 21 ile 92 arasında (ortalama yaş 63) değişmekte oluportalama başlangıç LDL seviyesi 133 mg/dl (3,4 mmol/l) bulunmuştur. Atorvastatin ile tedavisırasında ortalama LDL-K seviyesi 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ve plasebo ile tedavi sırasında 129mg/dl (3,3 mmol/l) bulunmuştur. Medyan takip 4,9 yıl olmuştur.

Birincil sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini atorvastatin 80 mg plaseboya göre % 15 azaltmıştır (HR 0,85; % 95 GA, 0,72-1; p=0,05 ya da başlangıç faktörlerinegöre ayarlama yaptıktan sonra 0,84; % 95 GA 0,71-0,99; p=0,03). Tüm nedenlerden mortaliteatorvastatin için % 9,1 (216/2.365) buna karşılık plasebo için % 8,9 (211/2.366) bulunmuştur.

Bir post-hoc analizde atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldında iskemik inme sıklını azaltmış (218/2.365, % 9,2'ye karşılık 274/2.366, % 11,6, p=0,01) ve kanamalı inme sıklınıartırmıştır (55/2.365, % 2,3'e karşılık 33/2.366, % 1,4, p=0,02).

• Çalışmaya giren hastalardan daha önce kanamalı inme geçirmiş olanlarda kanamalı inme riski (atorvastatin için 7/45 buna karşılık plasebo için 2/48; HR 4,06; % 95 GA, 0,8419,57) ve iskemik inme riski gruplar arasında benzer bulunmuştur (atorvastatin için 3/45buna karşılık plasebo için 2/48; HR 1,64; % 95 GA, 0,27-9,82).

• Çalışmaya giren hastal^ıda» daha eönoeiiiakünernenıfarkt geçirmiş olanlarda kanamalı inme

Belge kGA,

1,71-14,61); ancak bu hastalarda iskemik inme riski de azalmıştır (atorvastatin için 79/708 buna karşılık plasebo için 102/701; HR 0,76; % 95 GA, 0,57-1,02). Daha önce lakünerenfarkt geçirmiş ve günde 80 mg atorvastatin kullanan hastalarda net inme riskinin artmışolması olasıdır.

Daha önce kanamalı inme geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için % 15,6 (7/45) iken plasebo için % 10,4 (5/48) bulunmuştur. Daha önce laküner enfarkt geçirmişhasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için % 10,9 (77/708) iken plasebo için% 9,1 (64/701) bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

6-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Genetik olarak doğrulanmış heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan ve başlangıç LDL-K seviyesi >4 mmol/l olan çocuk ve adölesanlarda atorvastatinin farmakokinetiğini,farmakodinamiğini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için 8 haftalık, açıketiketli bir çalışma yapılmıştır. 6-17 yaş arasında toplam 39 çocuk ve adolesan kaydedilmiştir.Kohort A'ya 6-12 yaş arası, Tanner Evre 1 olan 15 çocuk alınırken Kohort B'ye 10-17 yaş arasıve Tanner Evre > 2 olan 24 çocuk alınmıştır.

Atorvastatinin başlangıç dozu Kohort A'da günde 5 mg çiğneme tableti ve Kohort B'de günde 10 mg tablet formülasyondur. Eğer hasta 4. Haftada hedef LDL-K konsantrasyonu olan <3,35 mmol/lseviyesine ulaşmamışsa ve atorvastatin iyi tolere edilmişse atorvastatin dozunun iki katınaçıkartılmasına izin verilmiştir.

Ortalama LDL-K, TK, VLDL-K ve Apo B değerleri tüm hastalarda 2 haftada düşmüştür. Dozun iki katına çıkartıldı hastalarda dozun artırılmasından sonra ilk değerlendirmede, ikinci hafta gibierken bir dönemde ek azalmalar gözlenmiştir. Lipid parametrelerinde ortalama yüzde değişiklikhastanın başlangıç dozunda kalmış olmalarına ya da başlangıç dozunun iki katına çıkartılmışolmasına bakmaksızın her iki kohort için de aynı olmuştur. 8. haftada LDL-K'de ve TK'debaşlangıca göre ortalama değişiklik tüm maruz kalınan seviyeler için sırasıyla yaklaşık % 40 ve %30 olarak bulunmuştur.

İkinci bir açık etiketli tek kollu çalışmada heterozigot ailevi hiperkolesterolemi (HeFH) olan 5-15 yaş arası 271 kız ve erkek çocuk kaydedilmiş ve üç yıla kadar atorvastatin ile tedavi edilmiştir.Çalışmaya kayıt olmak için doğrulanmış HeFH ve başlangıç LDL-K seviyesinin >4 mmol/l(yaklaşık 152 mg/dl) olması gerekmiştir. Çalışmaya Tanner 1 gelişme evresinde 139 çocukalınmıştır (genellikle 6-10 yaş arasında). Atorvastatin dozu (günde bir kez) 10 yaşından küçükçocuklarda 5 mg (çiğneme tableti) ile başlanmıştır. 10 yaş ve üstü çocuklar atorvastatine 10 mgdozunda başlamıştır (günde bir kez). Tüm çocuklarda hedef <3,35 mmol/l LDL-K seviyesineulaşmak için daha yüksek dozlara titrasyona izin verilmiştir. 6-9 yaş arasındaki çocuklar içinortalama arlıklı doz 19,6 mg ve 10 yaş ve üzeri çocuklar için ortalama arlıklı doz 23,9 mgolmuştur.

Ortalama (+/- SS) başlangıç LDL-K değeri 6,12 (1,26) mmol/l olup bu da yaklaşık 233 (48) mg/dl denk düşmektedir. Nihai sonuçlar için aşada Tablo 3'e bakınız.

3 yıllık çalışma boyunca atorvastatin tedavisi alan pediyatrik ve adölesan HeFH hastalarında

•11.. ..!•Bu belge, güvenli elektronik imzaıile İmzalanmıştır.ı ı ./ «iı «i

veriler büyüme ve gelişme üzerinde ilaç etkisi olmamasıyla uyumlu olmuştur (yani boy, kilo, Tanner evresi. Araştırmacının Genel Olgunlaşma ve Gelişme Değerlendirmesi). Yaşa

cinsiyete göre ve vizite göre boyda, arlıkta ve VKİ'de dikkati çeken, araştırmacının değerlendirdiği ilaç etkisi olmamıştır.

Heterozigot Familval Hinerkolesterolemisi olan Adölesan Erkek ve Kız Çocuklarda
		Atorvastatinin Lipit Düşürücü Etkisi tmmol/l)
Zaman	N	TK (SS)	LDL-K (SS)	HDL-K (SS)	TG (SS)	Apo B (SS)#
Başlangıç değeri	271	7,86 (1,30)	6,12 (1,26)	1,314 (0,2663)	0,93 (0,47)	1,42 (0,28)**
30. Ay	206	4,95 (0,77)*	3,25 (0,67)	1,327 (0,2796)	0,79 (0,38)*	0,90 (0,17)*
36. Ay/TS	240	5,12 (0,86)	3,45 (0,81)	1,308 (0,2739)	0,78 (0,41)	0,93 (0,20)***
TK= total kolesterol; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; TG= trigliserit; Apo B = apolipoprotein B; TS= Tedavinin sonu
“36. Ay/TS” 36 aydan önce katılımı sonlanan hastaların yanısıra 36 aylık katılımı tamamlayan hastaların son vizit verilerini içermektedir; “*”= 30. Ay parametresi için N değeri 207'dir; “**”= Başlangıç değeri parametresi için N değeri 270'dir; “***” = 36. Ay/ET parametresi için N değeri 243'tür; “#”= Apo B için g/L'dir.

Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemisi olan 10-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalar

Bir açık etiketli fazın takip ettiği çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14,1) 187 erkek ve menarş sonrası kızçocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) ya da plasebo (n=47) almaya randomize edilmiştir,ardından hepsi 26 hafta boyunca atorvastatin almıştır. Atorvastatinin dozajı (günde bir kez) ilk 4hafta için 10 mg olup eğer LDL-K seviyesi >3,36 mmol/l ise 20 mg'a yukarı titre edilmiştir.Atorvastatin 26 haftalık çift kör faz boyunca total-K, LDL-K, trigliserid ve Apo B seviyelerinianlamlı derecede düşürmüştür. 26 haftalık çift kör faz boyunca atorvastatin grubunda ortalamaulaşılan LDL-K değeri 3,38 mmol/l (aralık: 1,81-6,26 mmol/l) iken buna karşın plasebo grubunda5,91 mmol/l (aralık: 3,93-9,96 mmol/l) bulunmuştur.

Hiperkolesterolemisi olan 10-18 yaş arası hastalarda atorvastatin ile kolestipolün karşılaştırıldı ek bir pediyatrik çalışma atorvastatinin (N=25) kolestipol (N=31) ile karşılaştırıldında 26.Haftada LDL-K seviyesinde anlamlı azalma sağladını göstermiştir (p<0,05).

Ar hiperkolesterolemisi olan hastalarda (homozigot hiperkolesterolemi dahil) yapılan bir ilaca erken ulaşım çalışmasına 46 pediyatrik hasta alınmış ve atorvastatin yanıta göre titre edilerektedavi edilmiştir (bazı hastalar günde 80 mg atorvastatin almıştır). Çalışma 3 yıl sürmüş, LDL-K% 36 düşürülmüştür.

Çocukluk çanda atorvastatin tedavisinin morbiditenin ve mortalitenin azaltılmasında uzun süreli etkililiği belirlenmemiştir.

Avrupa İlaç Ajansı heterozigot hiperkolesteroleminin tedavisinde 0-6> yaş arasındaki çocuklarda ve homozigot ailevi hiperkolesteroleminin, kombine (mikst) hiperkolesteroleminin, primerhiperkolesteroleminin ve kardiyovasküler olayların önlenmesinde 0-18> yaş arasındakiçocuklarda atorvastatin ileBuyapılfflneniçaltşma insottuçiar#fflıiBır. teslim edilmesi zorunluluğundan

içi^lfflSkı^<l>ai^t^^)-wwturkıye.gov.tr/sagHk-titck-ebys5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandında %95-% 99 biyoyararlanıma sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 12'dir veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlanımı yaklaşık % 30'dur. Düşüksistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klirense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına bağlanır.

Dalım:

Atorvastatinin ortalama dalım hacmi yaklaşık 381 l'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine > % 98 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. Diğer yolaklar dışında bu ürünler deglukuronidasyon yoluyla metabolize edilirler.

İn vitro

olarak HMG-KoA redüktazın orto- veparahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-KoA redüktaziçin sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık % 70'i aktif metabolitlere bağlıdır.

Eliminasyon:

Atorvastatin primer olarak karaciğerde ve karaciğer dışında metabolize edildikten sonra safra ile atılır. Bununla birlikte atorvastatinin yeniden enterohepatik sirkülasyona girişi önemsiz boyuttagörünmektedir. Atorvastatinin insanda ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 14 saattir.Aktif metabolitlerin katkısına bağlı olarak HMG-KoA redüktazın inhibitör etkinliğinin yarı ömrüyaklaşık 20-30 saattir.

Atorvastatin, hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısının substratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATPlBl'in substratlarıdır.Atorvastatin ayrıca, dışa atım taşıyıcı çoklu ilaç direnci protein 1'in (MDR1) ve atorvastatininbarsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP)substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları genç erişkinlere göre daha yüksekken lipid etkileri daha genç hasta popülasyonunda gözlenenlebenzerdir.

görülmüştür. Atorvastatin ve o-hidroksiatorvastatine maruz kalma aralında LDL-K ve toplam kolesterol miktarlarında sabit düşüş gözlenmiştir.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmaks % 20 yüksek ve EAA % 10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetersizliğinin atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarının ya da lipid etkilerinin üzerinde etkisi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (bkz. Bölüm 4.3).

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatinden etkilenme riskindeartış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). OATP1B1(SLOC1B1 c.521CC) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotip varyantı bulunmayan bireylere(c.521TT) göre 2,4 kat daha yüksek bir atorvastatin miktarı (EAA) ile bağlantılıdır. Bu hastalardaatorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı da olasıdır. Etkinlik için olası sonuçlarbilinmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Bir dizi testte (4

in vitroin vivo)

atorvastatinin mutajenik ve klastojenik potansiyeli olmadı gösterilmiştir. Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır; ancak farede yüksek dozlarda(insanda önerilen en yüksek dozla erişilen EAAo-24 değerinin 6-11 katı ile sonlanan) erkeklerdehepatoselüler adenomlar ve dişilerde hepatoselüler karsinomlar gözlenmiştir.

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak maternal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrasısağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veya metabolitlerinininsan sütüne atılıp atılmadı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) Kalsiyum karbonatAvicel PH 101Kroskarmelloz sodyum

Hidroksipropil selüloz

Dıegrulama Kodu: 1ZW5603NRR

Magnezyum stearat Deiyonize Su

Opadry 31K 28462 White**

** Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı), hipromelloz, titanyum dioksit (E 171), triasetin içerir.

6.2. Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3. Raf Ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/alüminyum blister

30 film tabletli ve 90 film tabletli ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve " Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:434418 Kathane/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

203/99

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.03.2004 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ