Zytiga 500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZYTIGA 500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 446 mg abiraterona eşdeğer 500 mg abirateron asetat içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablet 253,2 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı), 78,4 mg kroskarmelloz sodyum ve 61,6 mg sodyum lauril sülfat içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Mor, oval şekilli, bir tarafına “AA” ve diğer tarafına uzunluğunda ve 10 mm genişliğinde).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZYTİGA, prednizon veya prednizolon ile birlikte aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

- Yetişkin erkeklerde androjen baskılama tedavisi (ADT) ile birlikte yeni teşhis edilmiştanımlanan yüksek risk* faktörlerinden en az 2 tanesi olan metastatik hormona duyarlıprostat kanserinin (mHDPK) tedavisinde progresyona ya da kabul edilemeyecek yan etkioluşana kadar endikedir.

*Yüksek Risk Faktörleri:

1) Gleason skorunun >8 olması

2) Üç veya daha fazla sayıda kemik lezyonu olması

3) Ölçülebilir visseral (lenf nodu hastalığı hariç) metastaz olması

- Kemoterapinin henüz klinik olarak endike olmadığı androjen baskılama tedavisininbaşarısızlığından sonra asemptomatik veya hafif semptomatik olan viseral metastazıolmayan yetişkin erkeklerde metastatik kastrasyon dirençli prostat kanserinin (mKDPK)tedavisinde progresyona ya da kabul edilemeyecek yan etki oluşana kadar endikedir.

- Dosetaksel bazlı bir kemoterapi tedavisinde veya sonrasında hastalığı ilerleyen yetişkinerkeklerde mKDPK tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu tıbbi ürün uygun bir sağlık mesleği mensubu tarafından reçete edilmelidir.

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

ZYTIGA günde tek doz şeklinde 1.000 mg (iki adet 500 mg tablet) olarak önerilmekte ve yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (uygulama şekli bölümüne bakınız). Tabletlerin yiyeceklerlebirlikte alınması abiraterona sistemik maruziyeti arttırır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Prednizon veya Prednizolon dozu

ZYTIGA, metastatik hormona duyarlı prostat kanserli hastalarda günde 5 mg prednizon veya prednizolon ile birlikte kullanılır.

ZYTIGA, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda günde 10 mg prednizon veya prednizolon ile birlikte kullanılır.

Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analoğu ile tıbbi kastrasyona devam edilmelidir.

Önerilen izlem

ZYTIGA ile tedaviye başlamadan önce, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Kan basıncı, serum potasyumu ve sıvı retansiyonuaylık olarak izlenmelidir. Bununla birlikte, konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı bir risktaşıyan hastalar tedavinin ilk üç ayı boyunca 2 haftada bir, daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.4).

Daha önceden hipokalemisi olan ya da ZYTIGA tedavisi sırasında hipokalemi gelişen hastalarda, hastanın potasyum düzeyinin 4 mM ve üzerinde tutulması değerlendirilmelidir.

Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diğer mineralokortikoid dışı toksisiteler dahil olmak üzere, Derece 3 ve üzerinde toksisite gelişen hastalarda, tedavi durdurulmalı ve uygun tıbbi tedaviyebaşlanmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 ya da başlangıç düzeyine dönünceye kadarZYTIGA tedavisine yeniden başlanmamalıdır.

ZYTIGA, prednizon veya prednizolonun günlük dozunun alınmasının unutulması durumunda, tedaviye ertesi gün olağan günlük dozla devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

ZYTIGA ağızdan alınır.

ZYTIGA, yemeklerden en az 1 saat önce ya da yemekten en az iki saat sonra alınmalıdır. Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hepatotoksisite:

Tedavi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselmesi)tedavi hemen durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer fonksiyon testleri tedaviye başlamadanönceki başlangıç değerlerine döndükten sonra yeniden tedavi azaltılmış dozla günde 500 mg (birtablet) olarak verilebilir. Tedaviye yeniden başlanan hastalarda serum transaminaz düzeyleri,tedavinin üç ay boyunca iki haftada minimum bir, daha sonra ise ayda bir ölçülmelidir. Azaltılmış500 mg'lık günlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi tümüyle kesilmelidir.

Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedaviye son verilmeli vehastalara yeniden tedavi uygulanmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Önceden hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) doz ayarlamasına gerek yoktur.

Orta şiddette karaciğer yetmezliğinin (Child-Pugh sınıf B), abirateron asetatın oral yoldan tek doz halinde 1.000 mg alınması sonrası abiraterona sistemik maruziyeti yaklaşık dört kat arttırdığıgösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf Bveya C) olan hastalarda uygulandığında abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilikve etkililiğine ilişkin bir veri bulunmamaktadır. Doz ayarlaması öngörülemez. ZYTIGA kullanımıfaydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalardadikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). ZYTIGA şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ancak prostat kanserli ve ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu hastalardadikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda ZYTIGA kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına ilişkin çalışma yapılmamıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılıkvarsa,

- Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6),

- Şiddetli karaciğer yetmezliğinde [Child-Pugh sınıf C (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 and 5.2)]kontrendikedir.

- ZYTIGA prednizon veya prednizolon ile kombine kullanımda Ra-223 ile kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

ZYTIGA, CYP17 inhibisyonu sonucunda (bkz. Bölüm 5.1) artan mineralokortikoid düzeylerininbir sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna (bkz. Bölüm 4.8) yol açabilir.Eş zamanlı kortikosteroid uygulanması, adrenokortikotropin hormon (ACTH) salgılanmasınıbaskılayarak bu advers etkilerin görülme sıklığı ve şiddetinde bir azalma sağlar. Kan basıncınınyükselmesi, hipokalemi (örneğin kardiyak glikozidleri olanlar) veya sıvı retansiyonu (örneğin kalpyetmezliği olan hastalar, ağır veya unstabil anjina pektoris, yakın zamanda miyokard enfarktüsüveya ventriküler aritmi ve ağır böbrek yetmezliği) nedeniyle altta yatan tıbbi durumu risk altınagirebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

ZYTIGA kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdananlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabilanjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (Çalışma301) ya da Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (Çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyonfraksiyonu % 50'nin altında olan hastalar Faz 3 çalışmalara dahil edilmemiştir. Medikal terapigerektiren atriyal fibrilasyonun veya diğer kardiyak aritmisi olan hastalar Çalışma 3011 ve302'den çıkarılmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) % 50'nin altında olan hastalarya daNew York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (Çalışma 301'de) yada NYHA Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (Çalışma 3011 ve 302) olan hastalarda güvenlilikdeğerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce (örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığıgibi kalp olayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılması düşünülmelidir (örneğin,ekokardiyogram). ZYTIGA ile tedaviden önce, kalp yetmezliği tedavi edilmeli ve kalp fonksiyonuoptimize edilmelidir. Hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonu düzeltilmeli ve kontrol altınaalınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir kere olmak üzerekan basıncı, serum potasyum, sıvı retansiyonu (kilo artışı, periferik ödem) ve diğer konjestif kalpyetmezliği bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormallikler düzeltilmelidir. ZYTIGA tedavisi ileilişkili hipokalemi görülen hastalarda QT uzaması gözlenmiştir. Kalp fonksiyonunda klinik olarakanlamlı bir azalma olması durumunda, kalp fonksiyonu klinik endikasyona göre değerlendirilmeli,uygun tedavi başlatılmalı ve ZYTIGA tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği

Kontrollü klinik çalışmalarda karaciğer enzimlerinde tedavinin kesilmesine ya da doz değişikliğine neden olan belirgin artışlar meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviyebaşlamadan önce, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir serum transaminazdüzeyleri ölçülmelidir. Hepatotoksisiteyi düşündüren klinik belirti veya bulguları görülürgörülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi bir yerinde ALTya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın (NÜS) 5 katından fazla yükselen hastalardatedaviye hemen ara verilmeli ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir. Yenidentedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri hastanın başlangıç değerlerine döndüğünde veazaltılmış doz seviyesinde başlanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) ZYTIGA tedavisi kesilmelive bir daha başlatılmamalıdır.

Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu nedenle ZYTIGA'nın bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veri bulunmamaktadır.

Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır.ZYTIGA kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğinesahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). ZYTIGA şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatite ilişkin, bazıları ölümle sonuçlanan az sayıda pazarlama sonrası rapor mevcuttur. (bkz. Bölüm 4.8)

Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanmasıMineralokortikoid fazlalığına bağlıhipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

başlığı).

Prednizon veya prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres orataya çıktığında, bu stresli durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir.

Kemik dansitesi

İleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir. ZYTIGA'nın bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir.

Daha önceden ketokonazol kullanımı

Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol ile tedavi edilmiş olan hastalarda daha düşük yanıt oranları beklenebilir.

Hiperglisemi

Glukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceğinden, sıklıkla ölçülmelidir.

Hipoglisemi

Önceden diyabeti olup pioglitazon veya repaglinid alan hastalara ZYTIGA ile prednizon veya prednizolon, uygulandığında hipoglisemi vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5); bu nedenlediyabetli hastalarda kan şekeri takibi yapılmalıdır.

Kemoterapi ile kullanım

ZYTIGA'nın sitotoksik kemoterapi ile eş zamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Potansiyel riskler

ZYTIGA ile tedavi görenler de dahil, metastatik prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev bozukluğu meydana gelebilir.

İskelet kası etkileri

ZYTIGA ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bu olayların çoğu tedavinin ilk 6 ayında ortaya çıkmış ve ZYTIGA'nın kesilmesinden sonra düzelmiştir.Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavi gören hastalardadikkatli olunması önerilir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Azalmış ZYTIGA maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Abirateron ve prednizon/prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu

Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizon/prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlendiği üzereartmış kırık riski ve artmış mortalite eğilimi nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

ZYTIGA'nın prednizon/prednizolon ile kombine kullanıldığı son dozunu takiben en az 5 gün süreyle ardışık tedavide Ra-223 başlanması önerilmemektedir.

Yardımcı maddelere karşı intolerans

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, toplam laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürünün iki tabletlik her bir dozu 27 mg (1,17 mmol) sodyum ihtiva eder. Bu DSÖ'nün bir yetişkin için önerdiği günlük maksimum 2 g sodyum alımının % 1,35'ine eşdeğerdir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yiyeceklerin abirateron asetat üzerindeki etkisi

Abirateron asetatın yiyeceklerle birlikte alınması abirateron asetatın emilimini anlamlı derecede arttırır. ZYTIGA'nın yiyeceklerle birlikte verilmesi halindeki etkililik ve güvenliliğigösterilmemiştir, bu yüzden bu tıbbi ürün yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve5.2).

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Diğer tıbbi ürünlerin abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günlük 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1.000 mg'lık abirateron asetat dozu verilen sağlıklı gönüllülerdeyürütülen bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, ortalama abirateron plazma EAA®değeri % 55 azalmıştır.

Başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (örneğin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, StJohn's wort (sarı kantaron -

Hypericum perforatum)).

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ayrı bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eş zamanlı uygulaması abirateron üzerinde klinik olarakanlamlı bir etki yaratmamıştır.

Abirateronun diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli

Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür. Abirateron asetatın (artı prednizon) tek dozda alınan CYP2D6 substratı dekstrometorfanüzerindeki etkilerini belirlemek için yapılan bir çalışmada, dekstrometorfanın sistemik maruziyeti(EAA) yaklaşık 2,9 kat artmıştır. Dekstrometorfanın aktif metaboliti dekstrorfanın EAA24'ü iseyaklaşık % 33 artmıştır.

ZYTIGA, özellikle dar terapötik indekse sahip tıbbi ürünler olmak üzere, CYP2D6 tarafından aktive veya metabolize edilen tıbbi ürünler ile birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır. CYP2D6tarafından metabolize edilen dar terapötik indekse sahip tıbbi ürünlerin dozunun azaltılmasıdeğerlendirilmelidir. CYP2D6 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlere örnek olarakmetoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid,kodein, oksikodon ve tramadol gösterilebilir (son üç tıbbi ürünün aktif analjezik metabolitlerininoluşabilmesi için CYP2D6 gereklidir).

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir CYP2C8 ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, pioglitazon 1000 mg'lık tek doz abirateron asetat ile birlikte verildiğinde, pioglitazonun EAA değeri % 46artmış ve pioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV için EAA değerleri % 10 azalmıştır.CYP2C8 substratı olan dar terapötik aralıklı ilaçlar ile birlikte ZYTIGA kullanılması durumundahastalar toksisite semptomları açısından izlenmelidir. CYP2C8 tarafından metabolize edilen tıbbiürün örnekleri arasında pioglitazon ve repaglinid bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

İn vitro

ortamda, majör metabolitler abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sülfatın karaciğer alım transporteri OATP1B1'i inhibe ettiği ve sonuçta da OATP1B1 tarafından elimine edilen tıbbiürünlerin konsantrasyonlarını artırabileceği gösterilmiştir. Transporter temelli etkileşimi teyitedecek klinik veri yoktur.

QT aralığını uzattığı bilinen ürünler ile kullanımı

Androjen azaltma tedavisi QT aralığını uzatabildiğinden, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler ile ZYTIGA uygulanırken veya sınıf IA (örn. Kinidin, disopiramid) ya da sınıf III (örn.Amiadoron, sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi Torsade de pointes indükleyebilecek antiaritmatik tıbbiürünler, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunmasıönerilir.

Spironolakton ile kullanım

Spironolakton androjen reseptörüne bağlanır ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini artırabilir. ZYTIGA ile kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

ZYTIGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. ZYTIGA gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar

Gebelikte ZYTIGA kullanımına ilişkin klinik bir veri mevcut değildir ve ZYTIGA çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıma yönelik değildir.

Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Abirateron ya da metabolitlerinin semende mevcut olup olmadığı bilinmemektedir. Hastanın gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda kondom kullanması gerekir. Hastanın çocukdoğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda etkili başka bir doğumkontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üremetoksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

ZYTIGA kadınlarda kullanıma yönelik değildir ve gebelik döneminde ya da gebelik potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Laktasyon dönemi

ZYTIGA kadınlarda kullanıma yönelik değildir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Abirateron asetat erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilemiş olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri dönüşümlü olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZYTIGA'nın araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ZYTIGA ile yapılan birleştirilmiş Faz 3 çalışmalarının advers reaksiyonlar üzerindeki bir analizinde, hastaların % 10'unda veya fazlasında gözlemlenen istenmeyen etkiler; periferik ödem,hipokalemi, hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferaz düzeylerindeyükselme ve/veya aspartat aminotansferaz düzeylerinde yükselmedir.

Diğer önemli advers reaksiyonlar arasında kalp hastalıkları, hepatotoksisite, kırıklar ve alerjik alveolit bulunur.

ZYTIGA, etki mekanizmasının farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Faz 3 çalışmalarında, abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda,plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoid advers reaksiyonlar dahayaygın olarak görülmüştür. Çalışmada hipokalemi abirateron asetat alanlarda % 18 iken plaseboalanlarda % 8, hipertansiyon abirateron asetat alanlarda % 22 iken plasebo alanlarda % 16 ve sıvıretansiyonu (periferik ödem) abirateron asetat alanlarda % 23 iken plasebo alanlarda % 17 olarakbildirilmiştir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, Grad 3 ve 4 hipokalemi (CTCAE,versiyon 4.0 sınıflamasına göre), % 6 iken plasebo alanlarda % 1; abirateron asetat ile tedavi edilenhastalarda Grad 3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) % 7 iken plaseboalanlarda % 5; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grad 3 ve 4 sıvı retansiyonu (periferalödem) % 1 iken plasebo alanlarda % 1 olarak gözlemlenmiştir. Mineralokortikoid reaksiyonlartıbbi tedaviyle genellikle başarıyla yönetilebilmiştir. Kortikosteroidlerin birlikte kullanılması buadvers reaksiyonların sıklık ve şiddetini azaltır (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların özeti

Luteinizan hormon salgılayıcı hormon (LHRH) agonistinin kullanılmakta olduğu ya da daha önceden orşiektomi ile tedavi edilmiş ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardakiçalışmalarda, ZYTIGA, düşük doz prednizon veya prednizolon (endikasyona bağlı olarak günlük5 veya 10 mg) ile kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanılmıştır.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın: Sepsis

Immün sistem bozuklukları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi Yaygın: Hipertrigliseridemi

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Kalp yetmezliği*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taşikardi Yaygın olmayan: Diğer aritmiler

Bilinmiyor: Miyokard enfarktüs, QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Alerjik alveolit^a

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Diyare Yaygın: Dispepsi

Hepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselme^b

Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın : Kırıklar**

* Kalp yetmezliği aynı zamanda konjestif kalp yetmezliği, sol ventriküler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir.

**Kmklar, osteoporoz ve patolojik kırık dışındaki tüm kırıkları içerir. ^a Pazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler

^b Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, ALT düzeyinde yükselmeyi, AST düzeyinde yükselmeyi ve abnormal karaciğerfonksiyonunu içerir.

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki CTCAE (versiyon 4.0) Grad 3 advers reaksiyonlar görülmüştür: % 5 hipokalemi; % 2 idrar yolu enfeksiyonu; % 4 alaninaminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, % 6hipertansiyon, % 2 kırık; % 1 periferik ödem, kalp yetmezliği ve atrial fibrilasyon. CTCAE(versiyon 4.0) Grad 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastaların % 1'inden azında meydanagelmiştir. Hastaların % 1'inden azında CTCAE (versiyon 4.0) Grad 4 idrar yolu enfeksiyonu,alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyindeyükselme, hipokalemi, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon ve kırıklar görülmüştür.

Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hipertansiyon ve hipokalemi daha yüksek bir insidansta gözlemlenmiştir. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastaların %36,7'sinde hipertansiyon rapor edilmişken, Çalışma 301 ve 302'de sırasıyla % 11,8 ve % 20,2'idi.Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastaların % 20,4'ünde hipokalemigözlemlenmişken, Çalışma 301 ve 302'de sırasıyla % 19,2 ve % 14,9'idi.

Temel ECOG2 performans durum derecesine sahip olan alt grup hastalarda ve ayrıca yaşlı hastalarda (>75 yaş), advers olayların görülme insidansı ve düzeyi daha yüksekti.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Kardiyovasküler reaksiyonlar

Yürütülen üç Faz 3 çalışmasına, hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olaygeçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti Sınıf III ve IV kalpyetmezliği (Çalışma 301) ya da Sınıf II ila IV kalp yetmezliği (Çalışma 3011 ve 302) olan ya dakardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü % 50'den düşük olan hastalar dahil edilmemiştir. Çalışmayaalınan diyabet, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olan tümhastalara (hem aktif ilaç, hem de plasebo alanlar) aynı zamanda öncelikle LHRH agonistlerikullanılarak androjen azaltma tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında kardiyovasküler adversreaksiyonların sıklığı abirateron asetat alanlarda ve plasebo alanlarda aşağıdaki gibi bulunmuştur:atriyal fibrilasyon % 2,6 ve % 2; taşikardi, % 1,9 ve % 1; anjina pektoris % 1,7 ve % 0,8; kalpyetmezliği % 0,7 ve % 0,2 ve aritmi, % 0,7 ve % 0,5.

Hepatotoksisite

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında, abirateron asetatalan hastaların yaklaşık % 6'sında tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 ayda Grad 3 ve 4karaciğer toksisitesi (örneğin, ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katındanfazla yükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazlayükselme) bildirilmiştir. Çalışma 3011'de, ZYTIGA ile tedavi edilen hastaların % 8,4'ünde Grad3 ve 4 hepatotoksisite gözlemlenmiştir. ZYTIGA alan hastalardan onunda hepatotoksisitesebebiyle tedavi sonlandırılmıştır; bunlardan ikisi Grad 2 hepatotoksisite, altı tanesi Grad 3hepatotoksisite ve iki tanesi Grad 4 hepatotoksisitedir. Çalışma 3011'de hepatotoksisite sebebiyleölen hasta olmamıştır. Faz 3 klinik çalışmalarında, başlangıç ALT veya AST düzeyleri yüksekolan hastalarda, başlangıç değerleri normal olanlara göre karaciğer fonksiyon testlerinde artışolasılığı daha yüksek olmuştur.

ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazla yükselme olduğundaabirateron asetat tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir. İki vakada karaciğer fonksiyontestlerinde belirgin yükselmeler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Başlangıç değerleri normal olan buiki hastada ALT veya AST düzeyleri normal üst sınır değerlerin 15 ila 40 katı ve bilirubin düzeyleriise normal üst sınır değerlerin 2 ila 6 katı yükselmiştir. Tedavinin kesilmesinden sonra, her ikihastada da karaciğer fonksiyon testleri normale dönmüş ve hastalardan birinde bu defa yükselmeolmaksızın yeniden tedavi uygulanabilmiştir. Çalışma 302'deki abirateron asetat ile tedavi edilen35 (% 6,5) hastada, Grad 3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiştir. Aminotransferazyükselmeleri 3 hasta (son abirateron asetat dozundan yaklaşık 3 hafta sonra yeni çoklu karaciğermetastazı olan 2 ve AST yükselmesi olan 1 hasta) hariç tüm hastalarda normale dönmüştür. Faz 3klinik çalışmalarında, A^T ve AST artışları veya karaciğer fonksiyonlarında anormallik nedeniyletedaviyi kesme oranları abirateron asetat alan hastalar için % 1,1, plasebo alan hastalar için ise %0,6 olarak bildirilmiştir; hepatotoksisite olaylarına bağlı hiçbir ölüm vakası bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır. Çalışma3011'de, başlangıç ALT ve AST değerleri NÜS'ün 2,5 katından fazla olan hastalar, bilirubindeğerleri normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla olan hastalar ve aktif veya semptomatikviral hepatit veya kronik karaciğer hastaları; karaciğer fonksiyon bozukluğuna bağlı assit veyakanama bozukluğu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışma 301'de, başlangıç ALT ve ASTdüzeyleri karaciğer metastazının olmadığı durumlarda normal kabul edilen üst sınırın >2,5 katı,karaciğer metastazı olanlarda ise normal kabul edilen üst sınırın >5 katı olan hastalar çalışmayadahil edilmemiştir. Çalışma 302'de, karaciğer metastazı olanlar seçilebilir değildir ve başlangıçALT ve AST düzeyleri > 2,5 x NÜS olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Klinik çalışmaya alınanhastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşme olduğunda ise, bu hastaların tedavilerikesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyon testleri tedavinin başlangıcındaki düzeylerine döndüktensonra yeniden tedavi almalarına izin verilerek aktif bir şekilde yönetilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).ALT ve AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın 20 katından fazla yükselen hastalardayeniden tedavi uygulanmamıştır. Bu tür hastalarda tedaviye yeniden tedavinin güvenliliğibilinmemektedir. Hepatotoksisitenin mekanizması bilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ZYTIGA ile doz aşımına dair insan deneyimi sınırlıdır.

Spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda ZYTIGA uygulaması durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve sıvı retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmak üzere geneldestekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları da değerlendirilmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi, diğer hormon antagonistleri ve ilişkili ajanlar ATC kodu: L02BX03

Etki mekanizması

Abirateron asetat (ZYTIGA)

in vivo

olarak bir androjen biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür. Spesifik olarak abirateron 17a-hidroksilaz/C17,20-liyaz (CYP17) enzimini seçici olarakinhibe eder. Bu enzim testiküler, adrenal ve prostatik tümör dokularında eksprese olur veandrojenin biyosentezi için gereklidir. CYP17, sırasıyla 17a-hidroksilasyon ve C17,20 bağınınkırılmasıyla pregnenolon ve progesteronun testesteron prekürsörleri olan DHEA veandrostenediona dönüşümünü katalize eder. CYP17 inhibisyonu aynı zamanda adrenallertarafından mineralokortikoid üretiminde artışa da yol açar (bkz. Bölüm 4.4).

Androjene duyarlı prostat karsinomu, androjen düzeylerini azaltan tedaviye yanıt verir. LHRH agonistleri ya da orşiektomi gibi androjen azaltıcı tedaviler, testislerdeki androjen üretiminiazaltmalarına rağmen, adrenaller ya da tümördeki androjen üretimini etkilemezler. LHRHagonistleri (ya da orşiektomi) ile birlikte ZYTIGA tedavisi uygulandığında serum testesterondüzeyleri (ticari testlerle ölçüldüğünde) saptanamayan düzeylere düşer.

Farmakodinamik etkiler

ZYTIGA, serum testesteron ve diğer androjen seviyelerini, tek başına LHRH agonistleri ya da orşiektomi ile elde edilen seviyelerin altına düşürür. Bu, androjen biyosentezi için gerekli olanCYP17 enziminin selektif olarak inhibe edilmesinin bir sonucudur. Prostat spesifik antijen (PSA)prostat kanserli hastalarda bir biyogösterge olarak kullanılır. Daha önce taksanlarla yapılankemoterapiden fayda görmeyen hastalarda gerçekleştirilen bir Faz 3 klinik çalışmada, abirateronasetat ile tedavi edilen hastaların % 38'inde başlangıç PSA değerlerine göre en az % 50 azalmasağlanabilmişken, bu azalma oranı plasebo ile tedavi edilenlerin % 10'unda sağlanabilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ZYTIGA'nın etkililik metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHDPK) ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK)'li hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollü çokmerkezli randomize üç Faz 3 çalışmasında (Çalışma 3011, 302 ve 301) gösterilmiştir. Çalışma3011'e, yüksek riskli prognostik faktörlere sahip yeni tanı almış (randomizasyonun 3 ayıiçerisinde) mHDPK'li hastalar dahil edilmiştir. Yüksek riskli prognoz aşağıdaki 3 riskfaktöründen en az 2'sine sahip olmak olarak tanımlanmıştır: (1) Gleason skorunın >8 olması; (2)kemik taramasında 3 veya daha fazla lezyon olması; (3) ölçülebilir visseral (lenf nodu hastalığıhariç) metastaz olması. Aktif tedavi kolunda, standart tedavi olan ADT'ye (LHRH agonisti veyaorşiektomi) ilave olarak, ZYTIGA günde 1000 mg dozunda, günde tek doz 5 mg düşük dozprednizon ile kombine olarak uygulandı. Kontrol kolundaki hastalara ZYTIGA ve prednizonyerine ADT ve plasebo verildi Çalışma 301'e daha önceden dosetaksel almış hastalar, çalışma302'ye ise daha önce dosetaksel kullanmamış hastalar dahil edilmişir. Hastalar bir LHRH agonistikullanıyorlardı ya da daha önce orşiektomi olmuşlardı. Aktif tedavi kolunda, ZYTIGA, günde ikidefa 5 mg düşük doz prednizon veya prednizolonla kombine olarak günde 1.000 mg dozundauygulanmıştır. Kontrol hastaları plasebo ve günde iki defa 5 mg düşük doz prednizon veyaprednizolon almıştır.

Serum PSA konsantrasyonlarındaki değişiklikler bağımsız olarak her zaman klinik faydayı göstermeyebilir. Bu nedenle, tüm çalışmalarda hastaların her bir çalışma için aşağıda belirtildiğişekilde tedavi kesilme kriterlerini karşılamalarına kadar tedaviye devam etmeleri önerilir.

Spironolakton androjen reseptörüne bağlandığından ve PSA seviyelerini artırabileceğinden, tüm çalışmalarda spironolakton kullanımına izin verilmedi.

Çalışma 3011 (yeni tanı almış yüksek riskli mHDPK hastaları)

Çalışma 3011'e (n=1199) dahil edilen hastaların medyan yaşı 67 idi. ZYTIGA ile tedavi edilen hastaların 832'si (% 69,4) beyaz ırka mensup, 246'sı (% 20,5) sarı ırktan, 25'i (% 2,1) Siyahi veyaAfro Amerikan, 80'i (% 6,7) diğer, 13'ü (% 1,1) bilinmiyen/raporlanmamış ve 3'ü (% 0,3)Amerikan yerlisi veya Alaska yerlisi ırklara mensuptu. Hastaların % 97'si için ECOG performansstatüsü 0 veya 1 idi. Bilinen beyin metastazı, kontrol altına alınamayan hipertansiyonu, anlamlıkalp hastalığı olan veya NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.Metastatik hastalıktan kaynaklanan semptomların tedavisi için 3 aya kadar ADT veya 1kür palyatifradyasyon veya operasyon tedavisi alan hastalar haricinde daha önce farmakoterapi, radyasyonterapisi veya metastatik prostat kanseri operasyonu geçirerek tedavi edilen hastalar çalışmayaalınmamıştır. Ortak primer etkililik sonlanım noktaları genel sağkalım (OS) ve radyografikprogresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Kısa Ağrı Envanteri Kısa Form (BPI-SF) ile ölçülen medyanbaşlangıç ağrı skoru hem tedavi kolunda hem de Plasebo gruplarında 2 idi. Ortak primer sonlanımnoktaları ölçümlerine ilave olarak; iskeletle ilişkili olaya (SRE) kadar olan süre, prostat kanseriiçin müteakip tedaviye kadar geçen süre, kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre, ağrıprogresyonuna kadar geçen süre ve PSA progresyonuna kadar geçen süre kullanılarak tedavifaydası da değerlendirildi. Tedavi hastalık progresyonuna, onamın geri çekilmesine, kabuledilemez toksisiteye veya ölüme kadar devam etti.

Radyografik progresyonsuz sağkalım, randomizasyondan radyografik progresyonun görülmesine veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre olarak tanımlandı. Radyografikprogresyon, kemik taramasıyla progresyonu (modifiye PCWG2'ye göre) veya BT veya MRG ileyumuşak doku lezyonlarındaki progresyonu (RECIST 1.1'e göre) kapsıyordu.

Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (bkz. Tablo 1 ve Şekil 1).

Tablo 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalım - Katmanlı Analiz; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011)
	AA-P	Plasebo
Randomize hastalar	597	602
Olay	239 (% 40)	354 (% 58,8)
Sansürlendi	358 (% 60)	248 (% 41,2)
Olaya Kadar Geçen Süre (ay)
Medyan (% 95 GA)	33,02 (29,57, NE)	14,78 (14,69, 18,27)
Aralık	(0,0+, 41+)	(0,0+, 40,6+)
p değeria	< 0,0001
Risk oranı (% 95 GA)b	0,466 (0,394, 0,550)

Not: += sansürlenmiş gözlem, NE=Değerlendirilebilir değil. rPFS olayını tanımlamada radyografik progresyon ve ölüm dikkate alınmıştır. AA-P= abirateron asetat ve prednizon alanhastalar.

^a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır.^b Risk oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Risk oranı < 1 AA-P lehine

Şekil 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier Grafiği; Intent-to-treat

_Popülasyonu (Çalışma PCR3011)_

Plasebo artı ADT ile karşılaştırıldığında ölüm riskinde % 34 azalma ile OS'de AA-P artı ADT lehine istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlemlendi (HR=0,66; % 95 CI: 0,56, 0,78;p<0,0001, (bkz. Tablo 2 ve Şekil 2).

Tablo 2: PCR3011 çalışmasında ZYTIGA veya Plasebo ile Tedavi Edilen Hastaların Genel Sağkalımı (Intent-to-treat Analiz)
Genel Sağkalım	ZYTIGA ve Prednizon(N=597)	Plasebo (N=602)
Ölüm (%)	275 (% 46)	343 (% 57)
Medyan sağkalım (aylar)	53,3	36,5
(% 95 CI)	48,2, NE	33,5, 40
Risk oranı (% 95 CI)1	0,66 (0,56, 0,78)

NE= Değerlendirilebilir değil

¹Risk oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır.

Risk oranı <1 ZYTIGA ve prednizon lehine

Şekil2:Genel Sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier Grafiği; Intent-to-treat Popülasyon

Analizi (çalışma PCR3011)_

!-H

D33

3

c

o

ÜO

c

cö

13

)Ü0

cö

C

N

cö

Riskteki gönüllüler Abirateron asetatat

597

Plasebo

^

Alt grup analizleri tutarlı olarak ZYTIGA tedavisi lehine sonuçlanmaktadır. Önceden belirlenmiş alt gruplarda AA-P'nin rPFS ve OS üzerindeki tedavi etkisi, fayda gözlenmesi yönünde hiçbireğilimin görülmediği ECOG skoru 2 olan alt grup hariç, genel çalışma popülasyonunda daha üstünve tutarlı olmuştur, ancak örneklem büyüklüğünün küçük olması (n=40) anlamlı bir sonuççıkarılmasını kısıtlamaktadır.

Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, prospektif olarak tanımlanan tüm sekonder sonlanım noktaları için plasebo karşısında ZYTIGA lehine faydalar gösterilmiştir.

Çalışma 302 (daha önce kemoterapi almamış hastalar)

Bu çalışmaya asemptomatik veya hafif düzeyde semptomatik olan ve henüz klinik olarak kemoterapi endikasyonu bulunmayan kemoterapi almamış hastalar dahil edilmiştir. Kısa AğrıEnvanteri - Kısa Formunun (BPI-SF) “son 24 saat içindeki en kötü ağrı” maddesinin skorunun 01 olması asemptomatik, puanın 2-3 olması ise hafif semptomatik olarak değerlendirildi.

Çalışma 302'de (n = 1088) yer alan hastaların medyan yaşı ZYTIGA ile birlikte prednizon veya prednizolon alan hastalar için 71, plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon alan hastalar için70 idi. ZYTIGA ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 520 (% 95,4) beyazırktan 15 (% 2,8) siyah ırk, 4 (% 0,7) sarı ırktan ve 6 (% 1,1) diğer. Doğu Ortak Onkoloji Grubu(ECOG) performans statüsü, her iki koldaki hastaların % 76'sı için 0 ve % 24'ü için 1 idi.Hastaların % 50'si yalnızca kemik metastazlarına, % 31'i kemik ve yumuşak doku veya lenf nodumetastazlarına ve % 19'u yalnızca yumuşak doku veya lenf nodu metastazlarına sahipti. Visseralmetastazı olan hastalar çalışmaya alınmamamıştır. Ortak birincil etkililik sonlanım noktaları genelsağkalım ve radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Ortak primer sonlanım noktalarıölçümlerine ilave olarak; kanser ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen süre, sitotoksikkemoterapi başlangıcına kadar geçen süre, ECOG performans skorunda > 1 puanlık kötüleşmeyekadar geçen süre ve Prostat Kanseri Çalışma Grubu 2 (PCWG2) kriterlerine göre PSAprogresyonuna kadar geçen süre kullanılarak tedavi faydası da değerlendirildi. Bariz klinikprogresyon durumunda çalışma tedavilerine son verildi. Araştırmacı kararıyla, doğrulanmışradyografik progresyon süresinde de tedavi kesilebilecekti.

Radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) PCWG2 kriterlerinde (kemik lezyonları için) tanımlanan seri görüntüleme çalışmalarına ve değiştirilen Solid Tümörlerde Yanıt DeğerlendirmeKriterleri'nin (RECIST) kullanımı ile (yumuşak doku lezyonları için) değerlendirildi. rPFSanalizinde, radyografik progresyon değerlendirmesi merkezi inceleme ile yapılmıştır.

Planlı rPFS analizi 401 olayı kapsamış, ZYTIGA ile tedavi edilen hastaların 150'si (% 28) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların 251'i (% 46) ya radyografik progresyon göstermiş ya daölmüştür. Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (bkz. Tablo 3ve Şekil 3).

Tablo 3: Çalışma 302: ZYTIGA veya plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olan hastalardaki radyolografikprogresyonsuz sağkalım
	ZYTIGA	Plasebo
	(N = 546)	(N = 542)
Radyografik
Progresyonsuz Sağkalım
(rPFS)
Progresyon veya ölüm	150 (%28)	251 (%46)
Medyan rPFS (ay)	Ulaşılmadı	8,3
(% 95 GA)	(11,66; NE)	(8,12; 8,54)
p-değeri*	< 0,0001

NE = Değerlendirilebilir değil

* p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır.

** Risk oranı < 1 ZYTIGA lehine

Şekil 3: ZYTIGA veya plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon ve LHRH

agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olan hastalardaki radyografik progresyonsuz sağkalımın Kaplan Meier grafiği

Ancak, Genel Sağkalıma (OS) ilişkin ikinci ara analiz tarihine kadar hasta verisi toplanmaya devam edilmiştir. Araştırmacının rPFS üzerinde bir takip duyarlılık analizi olarak yaptığıradyografik inceleme Tablo 4 ve Şekil 4'te sunulmuştur.

271'i (% 50) abirateron asetat grubundan, 336'sı (% 62) plasebo grubundan olmak üzere toplam altı yüz yedi (607) hasta radyografik progresyon göstermiş veya ölmüştür. Abirateron asetat iletedavi, plaseboya kıyasla radyografik progresyon veya ölüm riskini % 47'ye kadar azaltmıştır(HR = 0,530; % 95 CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medyan rPFS, abirateron asetat grubunda 16,5ay, plasebo grubunda ise 8,3 ay olmuştur.

ZYTIGA veya plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki radyografikprogresyonsuz sağkalımın Kaplan Meier grafiği (İkinci ara analizindeki OS -Araştırıcı İncelemesi)

333 ölüm gözlendikten sonra, OS için planlı bir ara analiz (IA) yapıldı. Gözlenen klinik faydanın büyüklüğü dikkate alınarak çalışmanın körlüğü kaldırıldı ve plasebo grubundaki hastalaraZYTIGA ile tedavi olmaları teklif edildi. ZYTIGA ölüm riskini % 25 azaltarak plaseboya kıyasladaha uzun bir genel sağkalım sağladı (HR = 0,752; % 95 CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), ancak

OS olgunlaşmamıştı ve ara sonuçlar istatistiksel anlamlılık için önceden belirlenmiş durdurma smmm karşılamıyordu (bkz. Tablo 4). Bu ara analiz sonrasında, sağkalım takibine devam edildi.OS için planlanan nihai analiz 741 ölüm gözlendikten sonra yapıldı (medyan takip süresi 49 ay).ZYTIGA ile tedavi edilen hastaların % 65'inin (354/546), plasebo ile tedavi edilen hastaların ise% 71'inin (387/542) öldüğü saptandı. Ölüm riskinde % 19,4'lük bir azalma ile, OS bakımındanZYTIGA ile tedavi edilen grup lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fayda (HR = 0,806; % 95 CI:[0,697; 0,931], p = 0,0033) ve 4,4 aylık medyan OS artışı sağlanmıştır (ZYTIGA 34,7 ay, plasebo30,3 ay) (bkz. Tablo 5 ve Şekil 5). Bu iyileşme, plasebo kolundaki hastaların % 44'ü müteakiptedavi olarak ZYTIGA almış olmalarına rağmen gösterilmiştir.

Tablo 5: Çalışma 302: ZYTIGA veya plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genelsağkalım ZYTIGA Plasebo (N = 546) (N = 542) Ara sağkalım analizi Ölümler (%) 147 (% 27) 186 (%34) Medyan sağkalım (ay) Ulaşılmadı 27.2 (% 95 GA) (NE; NE) (25,95; NE) p-değeri* 0,0097 Risk oranı** (% 95 GA) 0,752 (0,606; 0,934) Nihai sağkalım analizi Ölüm Vakaları 354 (% 65) 387 (% 71) Medyan genel sağkalım (ay, % 95 GA)] 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) p-değeri* 0,0033 Risk oranı** (% 95 GA) 0,806 (0,697; 0,931)

NE = Değerlendirilebilir değil * p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden türetilmiştir. **Risk oranı < 1 ZYTIGA lehine

ZYTIGA veya plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalımınKaplan Meier grafiği - nihai analiz

Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, tüm sekonder sonlanım noktaları için plasebo tedavisi karşısında ZYTIGA için aşağıdaki faydalar gösterilmiştir:

PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre: PSA progresyonuna kadar geçen medyan süre ZYTIGA alan hastalar için 11,1 ay, plasebo alan hastalar için ise 5,6 ay olmuştur(HR = 0,488; % 95 CI: [0,420; 0,568], p< 0,0001). PSA progresyonuna kadar geçen süreZYTIGA tedavisi ile yaklaşık iki katına çıkmıştır (HR = 0,488). Doğrulanmış PSA yanıtına sahipolan hastaların oranı ZYTIGA grubunda, plasebo grubuna oranla daha fazla olmuştur (% 24karşısında % 62, p=0,0001). Yumuşak doku hastalığı ölçülebilir olan hastalarda, ZYTIGA ileanlamlı düzeyde artmış tam ve kısmi yanıt oranları görülmüştür.

Kanser ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen süre: Nihai analiz sırasında, prostat kanseri ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen medyan süre ZYTIGA alan hastalar için 33,4 ay, plasebo alanhastalar için 23,4 ay olmuştur; (HR = 0,721; % 95 CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre: Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen medyan süre ZYTIGA alan hastalar için 25,2 ay, plasebo alan hastalar için 16,8 ay olmuştur(HR = 0,580; % 95 CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen süre: ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen medyan süre ZYTIGA alan hastalar için 12,3 ay, plasebo alanhastalar için 10,9 ay olmuştur (HR = 0,821; % 95 CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Aşağıdaki çalışma sonlanım noktaları ZYTIGA tedavisi lehine istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir:

Objektif yanıt: Objektif yanıt, RECIST kriterlerine göre ölçülebilir hastalığa sahip olup tam veya kısmi yanıt elde eden hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (hedef lezyon olarakdeğerlendirilebilmesi için başlangıçtaki lenf nodu büyüklüğünün > 2 cm olması gerekmiştir).Başlangıçta ölçülebilir hastalığı olup objektif yanıt elde eden hastaların oranı ZYTIGA grubunda% 36, plasebo grubunda ise % 16 olmuştur (p < 0,0001).

Ağrı: ZYTIGA tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, ortalama ağrı şiddeti progresyonu riskini anlamlı şekilde % 18'e kadar azaltmıştır (p = 0,0490). Progresyona kadar geçen medyan süreZYTIGA grubunda 26,7 ay, plasebo grubunda ise 18,4 ay olmuştur.

FACT-P (Toplam Skor) kötüleşmesine kadar geçen süre: ZYTIGA tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, FACT-P (Toplam Skor) anketindeki kötüleşme riskini anlamlı şekilde % 22'yekadar azaltmıştır (p = 0,0028). FACT-P (Toplam Skor) kötüleşmesine kadar geçen medyan süreZYTIGA grubunda 12,7 ay, plasebo grubunda ise 8,3 ay olmuştur.

Çalışma 301 (daha önce kemoterapi almış olan hastalar)

Çalışma 301'e daha önceden dosetaksel kullanmış olan hastalar dahil edilmiştir. Bu kemoterapiden kaynaklanan toksisite tedavinin kesilmesine neden olmuş olabileceği için, hastaların dosetakseltedavisi sırasında hastalık ilerlemesi göstermiş olması gerekmemiştir. Hastalar protokoletanımlanan radyografik ilerleme ve semptomatik ya da klinik ilerleme ile birlikte PSA ilerlemesioluncaya kadar (hastanın başlangıç/en düşük düzeyine göre doğrulanmış % 25 artış) hastalarçalışma tedavilerine devam etmiştir. Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol tedavisi görenhastalar bu çalışmaya alınmamıştır. Primer etkililik sonlanım noktası genel sağkalım olmuştur.

Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 69 idi (aralık 39 - 95). ZYTIGA ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 737'si (% 93,2) beyaz ırktan, 28'i (% 3,5) siyah ırktan,11'i (% 1,4) sarı ırktan ve geri kalan 14'ü (% 1,8) ise diğer ırklardandı. Çalışmaya alınan hastalarınyüzde on birinin ECOG performans skoru 2 idi; % 70'i için PSA ilerlemesi olsun ya da olmasın,hastalık ilerlemesine dair radyografik kanıtlar mevcuttu; % 70'i daha önce bir sitotoksikkemoterapi, % 30'u ise iki sitotoksik kemoterapi almıştı. ZYTIGA ile tedavi edilen hastaların %11'inde karaciğer metastazı vardı.

552 ölüm gözlendikten sonra yapılan planlı bir analizde, ZYTIGA ile tedavi edilen hastaların % 42'sinin (333/797), plasebo ile tedavi edilen hastaların ise % 55'inin (398 hastanın 219'u) öldüğüsaptandı. ZYTIGA ile tedavi edilen hastaların medyan genel sağkalımda istatistiksel olarakanlamlı bir artış görüldü (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: ZYTIGA veya plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım
	ZYTIGA	Plasebo
	(N=797)	(N=398)
Primer Sağkalım Analizi
Ölümler (%)	333 (% 42)	219 (% 55)
Medyan genel sağkalım (ay)	14,8(14,1; 15,4)	10,9 (10,2; 12)
(% 95 GA)
p-değeria	<0,0001
Risk oranı (% 95 GA)b	0,646 (0,543; 0,768)
Güncel Sağkalım Analizi
Ölümler (%)	501 (%63)	274 (% 69)
Medyan genel sağkalım (ay)	15,8 (14,8; 17)	11,2 (10,4; 13,1)
(% 95 GA)
Risk oranı (% 95 GA)b	0,740 (0,638; 0,859)

^a p-değeri ECOG performans durumu skoruna (0-1 veya 2), ağrı skoruna (yok veya var), daha önceden alınmış kemoterapi rejimlerinin sayısına (1 veya 2) ve hastalık ilerlemesinin tipine(yalnızca PSA veya radyografik) göre tabakalaştırılmış bir log-sıralama testinden türetilmiştir.^b Risk oranı tabakalandırılmış orantısal bir risk modeline göre türetilmiştir. Risk oranı < 1 ZYTIGAlehine

Tedavinin başlangıçtaki ilk birkaç ayından sonra tüm değerlendirme zaman noktalarında, plasebo ile tedavi edilenlerin oranıyla karşılaştırıldığında, daha yüksek oranda ZYTIGA ile tedavi edilenhasta hayatta kalmıştır (bkz. Şekil 6).

Şekil 6: ZYTIGA veya plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon ve LHRH

agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki Kaplan Meier sağkalım grafiği

Altgrup sağkalım analizleri ZYTIGA tedavisi için tutarlı bir sağkalım faydası gösterdi (bkz. Şekil

7).

Şekil 7: Alt gruplara göre genel saskalım: risk oranı ve % 95'lik güven aralığı

Değişken Alt Grup Medyan AA (ay) Plasebo h 1 HR %95 GA N Tüm gönüllüler ALL 14.0 10.9 I-H*-H ! 11 0.56 C0.56, 0.79) 1195 Başlangıç ECOG Q^1 15.3 11.7 i 1 0.64 (0.53, 07S) 1066 2 7.3 7 1-1—!-1 1 1 0 81 (0.53, 1 ^4) 127 Başlangıç BPI <4 10.2 13 1—•—1 ! 1 h 0.64 (0.50, 062) 659 >=4 12.0 8.9 1 o.se (0.53, 0J85) 530 Daha önceki kemo 1 1 rejimlerinin sayısı 1 15.4 11 5 !-•—1 ; 1 0.S3 (0.51, 0.7S) 333 2 14 10.3 ^ —1 1 0.74 (0.55, 0J99) 362 Progresyon türü Sadece PSA NE 12 3 1—•—1 ; 1 0.59 (0.42, 0J82) 363 Radyografi 14.2 10.4 1 1 0.69 (0.56, 0.64) 332 Girişte viskeral 1 hastalık EVET 12.6 6.4 1—•—1! t 0.70 (0.52, 0.94) 353 HAYIR 15.4 11.2 •-•—I ; 0.62 (0.50, 0 76) 342

050761 1.5

AA Lehine

AA=ZYTIGA; BPI=Kısa ağrı envanteri; GA=Güven aralığı; ECOG=doğu kooperatif onkoloji grubu (eastern cooperative oncology grup) performans skoru; HR=Tehlike oranı;NE=Değerlendirilebilir değil

Genel sağkalımda gözlenen artışa ek olarak, tüm ikincil çalışma sonlanım noktaları ZYTIGA lehine idi ve aşağıda gösterildiği şekilde bu farklılıklar birden fazla test için ayarlandıktan sonraistatistiksel olarak anlamlı idi:

ZYTIGA alan hastalarda, plasebo alan hastalara göre anlamlı düzeylerde daha yüksek toplam PSA yanıt oranı (başlangıç değerinden >% 50 azalma olarak tanımlanmış) elde edildi, ZYTIGA ile %38 iken, plaseboyla % 10, p < 0,0001.

ZYTIGA ile tedavi edilen hastalarda, PSA ilerlemesine kadar olan medyan süre 10,2 ay iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 6,6 ay idi (HR=0,580; % 95 CI: [0,462; 0,728],

p< 0,0001).

ZYTIGA ile tedavi edilen hastalarda medyan radyografik progresyonsuz sağkalım 5,6 ay iken, bu süre plasebo alan hastalarda 3,6 ay idi (HR=0,673; % 95 CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Ağrı

Ağrısında hafifleme olan hastaların oranı ZYTIGA grubunda, plasebo grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (% 44'e karşı % 27, p=0,0002). Bir hastada dört hafta araylayapılan iki ardışık değerlendirmede 24 saatlik bir sürede analjezik kullanım skorunda herhangi birartış olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğu skorunda başlangıca göre en az % 30 azalmasağlanması ağrı hafiflemesi yanıtı olarak tanımlandı. Ağrı palyasyonu için yalnızca başlangıç ağrıskoru > 4 olan hastalar ve en az bir başlangıç-sonrası ağrı skoru analiz edildi (N=512).

ZYTIGA ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilenlere oranla daha düşük oranda ağrı ilerlemesi görüldü: 6. ayda abirateron asetat tedavisi alanların % 22'sine karşılık plasebo alanların% 28'i, 12. ayda abirateron asetat tedavisi alanların % 30'una karşılık plasebo alanların % 38'i ve18. ayda abirateron asetat tedavisi alanların % 35'ine karşılık plasebo alanların % 46'sında ağrıdailerleme vardı. Ağrının hafiflemesi yanıtı, iki ardışık değerlendirmede son 24 saatlik bir süredeanaljezik kullanım skorunda herhangi bir azalma olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğuskorunda başlangıca göre % 30 veya daha fazla bir artış ya da iki ardışık değerlendirmede analjezikkullanım skorunda % 30 veya daha fazla bir artış olarak tanımlandı. 25. persentilde ağrıilerlemesine kadar geçen süre ZYTIGA grubunda 7,4 ay iken, plasebo grubunda 4,7 ay idi.

İskelet sistemiyle ilişkili olaylar

6. ayda, 12'inci ayda ve 18'inci ayda ZYTIGA grubunda iskelet sistemiyle ilişkili olay görülenhasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında daha düşüktü (sırasıyla 6. ayda % 18'e karşı % 28, 12.ayda % 30'a karşı % 40 ve 18. ayda % 35'e karşı % 40). 25. persentilde iskelet sistemiyle ilişkiliilk olayın görülme süresi ZYTIGA grubunda 9,9 ay ile, 4,9 ay olan kontrol grubundan iki kat dahauzundu. Patolojik kırık, spinal kord basısı, kemiğe palyatif radyoterapi veya kemiğe yönelikcerrahi girişim iskelet sistemiyle ilişkili olay olarak tanımlandı.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden ZYTIGA'nın pediyatrik hastalarda kullanımı bulunmamaktadır. ZYTIGA'ya ait pediatrik popülasyonda klinik etkililik ve güvenlilikverisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Abirateron asetat uygulamasından sonra, abirateronun farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, ilerlemiş metastatik prostat kanserli hastalarda ve kanser hastası olmayan karaciğer veya böbrekyetmezliği olan gönüllülerde çalışılmıştır. Abirateron asetat

in vivo

olarak hızla bir androjenbiyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür (bkz. Bölüm 5.1).

Emilim

:

Abirateron asetat açlık durumunda oral yoldan uygulandıktan sonra, yaklaşık 2 saatte maksimum plazma abirateron konsantrasyonlarına ulaşılır.

Abirateron asetatın yemekle birlikte alınması, yemeğin yağ içeriğine bağlı olarak, açlık durumunda uygulanmasına oranla 10 kata kadar (EAA açısından) ve 17 kata kadar (Cmaks açısından) daha fazlaortalama sistemik abirateron maruziyetine yol açar. Yemeklerin içerik ve bileşimindeki normalfarklılıklar göz önüne alındığında, ZYTIGA'nın yemeklerle birlikte alınması oldukça değişkenmaruziyetine yol açma olasılığına sahiptir. Bu nedenle, ZYTIGA yemekle birlikte alınmamalıdır.ZYTIGA tabletleri günde bir kez tek doz olarak aç karna alınmalıdır. ZYTIGA, yemek yediktenen az iki saat sonra alınmalıdır ya da ZYTIGA aldıktan sonra en az 1 saat yemek yenmemelidir.Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım

:

İnsan plazmasında ¹⁴C-abirateronun proteine bağlanma oranı % 99,8'dir. Görünür dağılım hacmi yaklaşık 5.63 litre olup, abirateronun periferik dokulara yoğun bir şekilde dağıldığını gösterir.

Biyotransformasyon:

¹⁴C-abirateron asetatın kapsül olarak oral yoldan alındıktan sonra, abirateron asetat abiraterona hidrolize olur ve daha sonra primer olarak karaciğerde olmak üzere sülfasyon, hidroksilasyon veoksidasyonu kapsayan metabolizmaya uğrar. Dolaşımdaki radyoaktivitenin büyük çoğunluğu(yaklaşık % 92) abirateronun metabolitleri halinde bulunur. Belirlenebilen 15 metabolitten ikitemel metabolit, her biri toplam radyoaktivitenin yaklaşık % 43 'ünü temsil eden abirateron sülfatve N-oksit abirateron sülfattır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerden elde edilen verilere göre, plazmadaki abirateronun ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 15 saattir. 1.000 mg ¹⁴C-abirateron asetatın oral yoldan alınmasından sonra radyoaktifdozun yaklaşık % 88'i feçeste ve yaklaşık % 5'i idrarda görülür. Feçeste bulunan majör bileşiklerdeğişmemiş abirateron asetat ve abiraterondur (sırasıyla uygulanan dozun yaklaşık % 55 ve %22'si).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Abirateron asetatın farmakokinetiği hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) ile ve sağlıklı kontrollerde çalışılmıştır. 1.000 mg'lık tek biroral doz sonrası abiraterona sistemik maruziyet hafif ve orta şiddette daha önceden karaciğeryetmezliği olan hastalarda sırasıyla yaklaşık % 11 ve % 260 oranında artmaktadır. Abirateronunortalama yarılanma ömrü hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 18 saate ve ortaşiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 19 saate uzamaktadır.

Bir başka çalışmada, abirateronun farmakokinetiği daha önceden ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan (n=8) ve normal hepatik fonksiyona sahip 8 sağlıklı birey üzerindeincelenmiştir. Abirateronun sistemik etkisi (EAA) yaklaşık % 600 oranında yükselmiş ve serbestilacın fraksiyonu şiddetli karaciğer yetmezliği olanlarda normal hepatik fonksiyonu olanlara göre% 80 artmıştır.

Daha önceden hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Abirateron asetat kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğeryetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Abirateronasetat ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

ZYTIGA tedavi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda, tedavinin durdurulması ve doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Stabil bir hemodiyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar ile normal böbrek fonksiyonları olan eşlenmiş kontrol hastalarında abirateron asetatın farmakokinetiğikarşılaştırılmıştır. Diyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda1.000 mg'lık tek bir oral doz sonrası abiraterona sistemik maruziyet artmamıştır. Ağır böbrekyetmezliği dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda ZYTIGA uygulanması sırasında dozuazaltmaya gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2). Ancak prostat kanseri ve ağır böbrek yetmezliği olanhastalarla ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda dikkatli olunması tavsiyeedilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tüm hayvan toksisite çalışmalarında, dolaşımdaki testesteron düzeyleri anlamlı derecelerde azalmıştır. Sonuç olarak üreme organlarıyla adrenal, hipofiz ve meme bezlerinin organağırlıklarında azalma ile morfolojik ve/veya histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir. Tümdeğişiklikler tamamen ya da kısmen geri döndürülebilirlik göstermiştir. Üreme organları veandrojene duyarlı organlardaki değişiklikler abirateronun farmakolojisiyle uyumludur. Tedaviyleilişkili tüm hormonal değişiklikler eski haline dönmüştür veya 4 haftalık bir toparlanma dönemisonunda geri düzeldiği gösterilmiştir.

Hem erkek hem de dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, abirateron asetat fertiliteyi azaltmış, fakat abirateron asetat kesildikten sonra 4 ila 16 haftada fertilite tam olarak eski halinedönmüştür.

Sıçanlarda yapılan bir gelişim toksisitesi çalışmasında, abirateron asetat azalmış fetüs ağırlığı ve sağkalım da dahil olmak üzere gebeliği etkilemiştir. Abirateron asetat teratojenik olmasa da, dışgenital organlarda etkiler görülmüştür.

Sıçanlarda yürütülen bu fertilite ve gelişim toksisitesi çalışmalarında, tüm etkiler abirateronun farmakolojik aktivitesine bağlı olmuştur.

Tüm hayvan toksikoloji çalışmalarında görülen üreme organlarındaki değişiklikler dışında, klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelçalışmalarına dayanan klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemiştir. Transjenikfarelerde (Tg.rasH2) yapılan 6 aylık bir çalışmada abirateron asetat karsinojenik bulunmamıştır.Sıçanlarda yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışmasında, abirateron asetat testislerdeinterstisyel hücre neoplazmalarının insidansını arttırmıştır. Bu bulgu abirateronun farmakolojikaksiyonuna bağlı ve sıçanlara özgü olarak değerlendirilmiştir. Abirateron asetat dişi sıçanlardakarsinojenik bulunmamıştır.

Çevresel Risk Değerlendirmesi:

Abirateron etkin maddesi, akuatik ortam (özellikle balıklar) için çevresel bir risk göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalin selüloz (silikatlaşmış)

Kroskarmelloz sodyum Hipromelloz 2910 (15 mPa.S)

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Magnezyum stearat Kolloidal anhidröz silikaSodyum lauril sülfat

Film kaplama

Siyah demir oksit (E172)

Kırmızısı demir oksit (E172)

Makrogol 3350 Polivinil alkolTalk

Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir karton cüzdanda 12 film kaplı tablet içeren PVdC/PE/PVC/alüminyum blister. Her bir karton (60 film kaplı tablet) 5 cüzdan içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. Bu tıbbi ürünakuatik ortam için bir risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3).

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/40

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.02.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ