Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Rivelime 10 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RİVELİME 10 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir kapsül:

Etkin madde:

Lenalidomid...........10 mg

Yardımcı madde(ler):

Susuz laktoz (sığır sütü kaynaklı)...................60 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Mavi-yeşil renkli, siyah mürekkep ile “DEVA” baskılı kapak ve uçuk sarı renkli, siyah mürekkep ile "10 mg" baskılı gövde; beyazımsı renkte toz dolu sert jelatin kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)


RİVELİME, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan yeni tanı multipl miyelomlu yetişkin hastaların idame tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

RİVELİME, kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde deksametazon veya bortezomib ve deksametazon veya melfalan ve prednizon ilekombinasyon halinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

RİVELİME, daha önce en az bir tedavi almış yetişkin hastalarda multipl miyelomun tedavisi için deksametazon ile kombinasyon halinde endikedir.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)


RİVELİME, izole delesyon 5q sitogenetik anormalliğiyle ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlar nedeniyle transfüzyona bağımlı anemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için diğer tedavi seçenekleriyetersiz kaldığında veya elverişsiz olduğunda monoterapi olarak endikedir.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)


RİVELİME, nüks veya dirençli mantle hücreli lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Foliküler lenfoma


RİVELİME, daha önce tedavi almış foliküler lenfomalı (Derece 1 - 3a) yetişkin hastaların tedavisi için rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

RİVELİME tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bkz.

Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

• Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4),

• Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, RİVELİME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derecetrombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için doz ayarlamalarıönerilmektedir,

• Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurulmalıdır,

• Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozun alınması normalzamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı; fakat bir sonraki dozu ertesi gün normalzamanında almalıdır.

Multipl Mi^elom


Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

•

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadardeksametazon ile RİVELİME kombinasyonu


Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,0 x 109/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 109/L ise RİVELİME tedavisine

başlanmamalıdır.

Önerilen doz


•

RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa,oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

• Önerilen deksametazon dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oralyolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar lenalidomid vedeksametazon tedavisine devam edebilirler.

•

Doz azaltma basamakları:



RİVELİMEa
Deksametazona
Başlangıç dozu
25 mg
40 mg
Doz düzeyi -1
20 mg
20 mg
Doz düzeyi -2
15 mg
12 mg
Doz düzeyi -3
10 mg
8 mg
Doz düzeyi -4
5 mg
4 mg
Doz düzeyi -5
2,5 mg veya gün aşırı 5 mg
Geçerli değil

a Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir. Trombositopeni

Trombositler

Önerilen tedavi şekli

<25 x 109/L'ye ilk düştüğünde

Tedavi siklusunun geri kalanı için RİVELİME dozajı durdurulur.a

RIVELİME tedavisine bir sonraki siklusta daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.


a Doz sınırlayıcı toksisite (DST) bir siklusun >15. gününde ortaya çıkarsa, RIVELİME dozajı, mevcut 28 günlük siklusun en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni


MNS
Önerilen tedavi şeklia
İlk kez <0,5 x 109/L'ye ilk düştüğünde
RİVELİME tedavisine ara verilir.
>1 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni
RİVELİME tedavisine günde bir defa ilk
gözlemlenen tek toksisite olduğunda
başlangıç dozundan tekrar başlanır.
>0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında
RİVELİME tedavisine günde bir defa doz
doza bağlı hematolojik toksisiteler
düzeyi -1'den tekrar başlanır.
gözlendiğinde

Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte
RİVELİME tedavisine ara verilir.
>0,5 x 109/L'ye döner ise
RİVELİME tedavisine günde bir defa bir

sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar

başlanır.

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

Hematolojik toksisite için RİVELİME dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS >1,5 x 109/L ve trombosit sayısı >100x 109/L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıç dozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda RİVELİME'in bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile RİVELİME kombinasyonu


Başlangıç tedavisi: RİVELİME 'in bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı


Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,0 x 109/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 109/L ise RİVELİME, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg RİVELİME'dir. Bortezomib (1,3 mg/m2) her 21 günün 1, 4, 8, ve 11.günlerinde haftada iki kere olmak üzere subkutan olarak uygulanır. RİVELİME ile kombinasyon halindeuygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgilitıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

21 günlük sekiz tedavi siklusuna kadar (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: RİVELİME'in deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı.


RİVELİME dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteyekadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları



RİVELİMEa
Başlangıç dozu
25 mg
Doz düzeyi -1
20 mg
Doz düzeyi -2
15 mg
Doz düzeyi -3
10 mg
Doz düzeyi -4
5 mg
Doz düzeyi -5
2,5 mg veya gün aşırı 5 mg
aDoz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapı
labilir.

Trombositopeni


Trombositler

Önerilen tedavi şekli

<30 x 109/L'ye düştüğünde

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>50 x 109/L'ye döner ise

RİVELİME'e günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.

Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>50 x 109/L'ye döner ise

RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni


MNS

Önerilen tedavi şeklia

İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>1,0 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda

RİVELİME tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.

>0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde

RİVELİME tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.

Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>0,5 x 109/L'ye döner ise

RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.

a

Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

•

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda RİVELİME'in melfalan ve prednizon ile kombinasyonunu

takiben RİVELİME idamesi

Eğer MNS <1,5 x 109/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 109/L ise RİVELİME tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz


Önerilen başlangıç dozu; 9 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde oral yoldan uygulanan günde bir kez 10 mg RİVELİME, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4. günlerinde oral yoldan uygulanan 0,18mg/kg melfalan, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4. günlerinde oral yoldan uygulanan 2 mg/kg prednizondur.9 siklusu tamamlayan veya intolerans nedeniyle kombinasyon tedavisini tamamlayamayan hastalar tek başınaRİVELİME ile aşağıdaki şekilde tedavi edilir: Hastalık progresyonuna kadar verilen tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1.- 21. günlerinde günde bir kez oral yoldan uygulanan 10 mg.

Doz azaltma basamakları



RİVELİME
Melfalan
Prednizon
Başlangıç dozu
10 mga
0,18 mg/kg
2 mg/kg
Doz düzeyi -1
7,5 mg
0,14 mg/kg
1 mg/kg
Doz düzeyi -2
5 mg
0,10 mg/kg
0,5 mg/kg
Doz düzeyi -3
2,5 mg
Geçerli değil
0,25 mg/kg
a Eğer herhangi bir doz c
üzeyinde nötropeni tek toksisite ise granülosit ko
oni stimülan faktör (G-C

RİVELİME doz düzeyi korunur.

Trombositopeni


Trombositler
Önerilen tedavi şekli

İlk kez <25 x 109 /L'ye düştüğünde > 25 x109/L'ye döner ise

RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME ve melfalana doz düzeyi -1 'dentekrar başlanır.
Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte > 30 x 109/L'ye döner ise
RİVELİME tedavisine ara verilir.

RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden (doz düzeyi-2 veya -3) tekrar başlanır.

MNS

Önerilen tedavi şeklia

İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropenigözlemlenen tek toksisite olduğunda

RİVELİME tedavisine ara verilir.

RİVELİME tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.

>0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde

RİVELİME tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.

Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte >0,5 x 109/L'ye döner ise

RİVELİME tedavisine ara verilir.

RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararma göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

•

Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda RİVELİME idamesi

RİVELİME ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterlihematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,0 x109/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 109/L ise RİVELİME başlatılmamalıdır.

Önerilen doz


RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28.günlerinde). 3 siklus boyunca RİVELİME idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda,doz günde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir.

•

Doz azaltma basamakları:



Başlangıç dozu (10 mg)

Doz arttırılırsa (15mg)a

Doz düzeyi -1

5 mg

10 mg

Doz düzeyi -2

5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler)

5 mg

Doz düzeyi -3

Geçerli değil

5 mg (28 günde bir 1- 21. günler)


5 mg'ın altında doz alınmaz (28 günde bir 1-21.günler)

a3 siklus boyunca RİVELİME idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, doz günde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir.

Trombositopeni


Trombositler

Önerilen tedavi şekli

<30 x 109/L'ye düştüğünde

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>30 x 109/L'ye döner ise

RİVELİME'e günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.

Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte

RİVELİME tedavisine ara verilir.


RIVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.


Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni


MNS

Önerilen tedavi şeklia

<0,5 x 109/L'ye düştüğünde

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>0,5 x 109/L'ye döner ise

RİVELİME'e günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.

Takip eden 0,5 x 109/L altına her bir düşüşte

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>0,5 x 109/L'ye döner ise

RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom


Eğer MNS <1,0 x 109/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 109/L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı <30 x 109/L ise RİVELİME tedavisinebaşlanmamalıdır.

Önerilen doz


RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1- ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defaoral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde, günde bir defa,oral yolla uygulanan 40 mg'dır.

İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

•

Doz azaltma basamakları:


Başlangıç dozu
25 mg
Doz düzeyi -1
15 mg
Doz düzeyi -2
10 mg
Doz düzeyi -3
5 mg

Trombositopeni


Trombositler
Önerilen tedavi şekli
<30 x 109/L'ye ilk düştüğünde
RİVELİME tedavisine ara verilir.

>30 x 109/L'ye döner ise

RİVELİME tedavisine doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.

Takip eden <30 x 109/L altına her bir düşüşte

>30 x 109/L'ye döner ise

RİVELİME tedavisine ara verilir.

RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Dozdüzeyi -2 veya -3).

Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni


Nötrofiller MNS

Önerilen tedavi şeklia

İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda

RİVELİME tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır.

>0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojiktoksisitelerin gözlenmesi halinde

RİVELİME tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.

Takip eden 0,5 x 109/L altına her bir düşüşte

>0,5 x 109/L'ye döner ise

RİVELİME tedavisine ara verilir.

RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Dozdüzeyi -1, -2 veya -3).

Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararma göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

Miyelodisplastik Sendrom


Mutlak nötrofil sayısı <0,5 x 109/L ve/veya trombosit sayısı <25 x 109/L ise RİVELİME tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz


RİVELİME'in önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

•

Doz azaltma basamakları:


Başlangıç

Dozu

Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi -1
Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi -2

Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg

Doz düzeyi -3

Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg

Trombositopeni


Trombositler

Önerilen tedavi şekli

<25 x 109/L'ye düşer ise

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>7 gün boyunca en az 2 ölçümde >25 x 109/L - <50 x 109/L'ye döner ise ya daherhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar>50 x 109/L'ye yükselir ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni


MNS

Önerilen tedavi şekli

<0,5 x 109/L'ye düşer ise

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>0,5 x 109/L'ye döner ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

RİVELİME'in bırakılması


Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınmazsa ya da transfüzyon uygulanmayanhastalarda, hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa RİVELİME tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli LenfomaÖnerilen doz


RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

Trombositler

Önerilen Tedavi Şekli

•

Doz azaltma basamakları:


Başlangıç Dozu

Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 25 mg

Doz düzeyi -1

Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg

Doz düzeyi -2

Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg

Doz düzeyi -3

Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg

Doz düzeyi -4

Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg

Doz düzeyi -5

Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; gün aşırı 5 mg

Trombositopeni


<50 x 109/L'ye düştüğünde

RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) takibiyapılır.

>60 x 109/L'ye döner ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

50 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte

RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

>60 x 109/L'ye döner ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3,-4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni


MNS

Önerilen Tedavi Şekli

En az 7 gün boyunca <1 x 109/L'ye

düştüğünde

veya

>38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak

<1x109/L'ye düştüğünde

veya

<0,5 x 109/L'ye düştüğünde

RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

>1 x 109/L'ye döndüğünde

Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

En az 7 gün boyunca 1 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >38,5°C'lik ateş ileilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde veya<0,5 x 109/L'ye düştüğünde

RİVELİME tedavisine ara verilir.

>1 x 109/L'ye döndüğünde

Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3,-4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Foliküler lenfoma (FL)


Lenfomanın kemik iliği infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS<1x 109/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 109/ L ise, RİVELİME tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz


RİVELİME'in önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimabın önerilen başlangıçdozu 1. siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun1. gününde intravenöz (IV) olarak 375 mg/m2'dir.

Doz azalt-ma basamakları:


Başlangıç Dozu
Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg
Doz düzeyi -1
Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg
Doz düzeyi -2
Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi -3
Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne bakın.

Trombositopeni


Trombositler

Önerilen Tedavi Şekli

<50 x 109/L'ye düştüğünde

RIVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

>50 x 109/L'ye döner ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde RIVELIME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

50 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte

RIVELIME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

>50 x 109/L'ye döner ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELIME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3).Doz düzeyi -3 'ün altına düşürülemez.

Mutlak nötrofil sayısı (MNS)-nötropeni


MNS

Önerilen Tedavi Şeklia

En az 7 gün boyunca <1 x 109/L'ye

düştüğünde

veya

>38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak

<1x109/L'ye düştüğünde

veya

<0,5 x 109/L'ye düştüğünde

RIVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

>1 x 109/L'ye döndüğünde

Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

En az 7 gün boyunca 1 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >38,5°C'lik ateş ileilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde veya<0,5 x 109/L'ye düştüğünde

RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) yapılır.


Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3).Doz düzeyi -3 'ün altına düşürülemez.


* Hekimin takdirine bağlı olarak, herhangi bir doz düzeyinde tek toksisite nötropeni ise, G-CSF ekleyin.

Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya foliküler lenfoma (FL)


Tümör lizis sendromu (TLS)


Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyuncaiyice hidrate edilmelidir (oral olarak). TLS'yi izlemek için, hastalara ilk siklus sırasında veklinik olarak belirtildiği gibi haftalık olarak bir kimya paneli çizilmelidira.

Laboratuvar TLS'si veya 1. derece klinik TLS'si olan hastalarda RİVELİME'e devam edilebilir (mevcut doz sürdürülebilir) veya doktorun kararına bağlı olarak doz bir seviye azaltılarakRİVELİME kullanımına devam edilebilir. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetliintravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavisağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneyekaldırılması hekimin kararına bağlı olacaktır.

2 ila 4. derece klinik TLS'si olan hastalarda, RİVELİME'e ara verin ve haftalık veya klinik olarak belirtildiği gibi bir kimya paneli alın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetliintravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavisağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış hekimin kararına bağlı olacaktır. TLS 0.dereceye geri döndüğünde, RİVELİME'i doktorun takdirine göre bir sonraki daha düşük dozdayeniden başlatılır (bkz. Bölüm 4.4).

•

Tümör alevlenme reaksiyonu


Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda RİVELİME tedavisine devamedilebilir. Hekimin kararına bağlı olarak, nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler),sınırlı süreli kortikosteroidler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi uygulanabilir. 3. veya 4.derece TAR'li hastalarda, TAR <1. dereceye dönene kadar RİVELİME ile tedavi durdurulur veNSAİİ'ler, kortikosteroidler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi başlanır. TAR, <1. dereceyegerilediğinde, RİVELİME tedavisine siklusun geri kalanı için aynı doz seviyesinde yenidenbaşlanır. Hastalar, 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekildesemptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar


RİVELİME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki dahadüşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde RIVELİME tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, anafılaktik reaksiyon, 4. derece döküntü,eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksikepidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaçReaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda RİVELİME tedavisi durdurulmalı ve bureaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

RİVELİME kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

RİVELİME esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bunedenle, bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takipedilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu ve miyelodisplastik sendromu, mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Aşağıda yeralan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (K1

KRKR

<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ile faz 3 klinik deneyimlermevcut değildir.

Multipl M^^elom


Böbrek fonksiyonu (KİKR)

Doz ayarlaması

Orta derecede böbrek bozukluğunda (30< K1kr<50 mL/dakika)

Günde bir defa 10 mg1

Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KlKR<30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)
Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg
Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KlKR<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)

Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

'Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi to

ere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15

mg'a yükseltilebilir.

Böbrek fonksiyonu (KIKR)

Doz ayarlaması

Orta derecede böbrek bozukluğunda (30< KİKR <50 mL/dakika)
Başlangıç dozu

Günde bir defa 5 mg

Doz düzeyi -1*

Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı bir defa 5 mg

Doz düzeyi -2*

Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg

Ağır derecede böbrek bozukluğunda (K1

KR

<30 mL/dakika, diyalizgerektirmeyen)
Başlangıç dozu

Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg

Doz düzeyi -1*

Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg

Doz düzeyi -2*

Haftada iki defa 2,5 mg veya haftada bir defa 5 mg

Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (K1

KR

<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)

Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

Başlangıç dozu

Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg

Doz düzeyi -1*

Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg

Doz düzeyi -2*

Haftada iki defa 2,5 mg veya haftada bir defa 5 mg

*Yukarıda tanımlandığı üzere RİYELIME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviyeyeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Mantle Hücreli Lenfoma


Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault)

Doz ayarlaması

(Tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde)
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30<K1

KR

<50 mL/dakika)

Günde bir defa 10 mg1

Ağır derecede böbrek bozukluğunda KI

KR

<30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)
Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg

Son Evre Böbrek Hastalığı

KI

KR

<30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)
Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

'Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

Foliküler Lenfoma


Böbrek fonksiyonu (KIKR)

Doz ayarlaması


(Tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21.

günlerinde)

Orta derecede böbrek bozukluğunda (30< KI

KR

<60 mL/dakika)

Günde bir defa 10 mg1,2

Ağır derecede böbrek bozukluğunda K1

KR

<30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)

Günde bir defa 5 mg

Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD)

KI

K

<30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)

Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizi takiben uygulanmalıdır.

1 Hasta tedaviyi tolere ettiyse, doz 2 siklustan sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir.

2 Başlangıç dozu 10 mg olan hastalar için, 3 veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya diğer 3veya 4. derece yönetmek için doz azaltılması durumunda. RİVELİME ile ilişkili olduğuna karar verilentoksisite, iki günde bir 5 mg'ın veya günde bir kez 2,5 mg'ın altında doz uygulamayın.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, RİVELİME tedavisine başlandıktan sonraki RİVELİME doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temelalarak yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

RİVELİME karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

RİVELİME güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Mevcut farmakokinetik veriler, Bölüm 5.2'de açıklanmıştır. Lenalidomid klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda, 95 yaşına kadar olan miyelodisplastiksendromlu hastalarda ve 88 yaşına kadar olan mantle hücreli lenfomalı hastalarda kullanılmıştır(bkz. Bölüm 5.1).

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Yeni Tanı Almış MultiplM^^elom: Nakil için uygun olmayan hastalar


Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Deksametazon ile kombinasyon halinde RİVELİME ile tedavi edilen 75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde,günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg'dır.

Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde RİVELİME ile tedavi edilen 75 yaşından büyük hastalar için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

RİVELİME alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar daha yüksek bir insidansı vardır.

RİVELİME ile kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yanetkiler ve ciddi yan etkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavikesilmesi daha yüksek orandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl M^^elom


65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha gençhastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununla birlikteyaşlı kişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

Mi^yelodi^^lastik Sendrom


RİVELİME ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Mantle Hücreli Lenfoma


RİVELİME ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için, 65 yaş altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üstü hastalarda güvenlilik ve etkililik açısından genel bir farklılıkgözlenmemiştir.

Foliküler lenfoma


Rituksimab ile kombinasyon halinde RİVELİME ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastaları için, advers olayların genel oranı 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstühastalarda benzerdir. İki yaş grubu arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Gebe kadınlar,

• Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili ürünlerin KÜB'ne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı


Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlardateratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:


Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

• Yaş >50 ve doğal olarak >l yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veyalaktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.),

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık


Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça RİVELİME kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasındanen az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanmasıgerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktorunadanışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya RİVELİME teslim edilir edilmez hastanıntedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılmasıgereğini anlaması ve kabul etmesi,

• RİVELİME kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaçkesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlardikkate alınarak RİVELİME alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumundabeklenen teratojenik riski anlamalı,

• Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 günsüreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeliolan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkek vazektomigeçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

• RİVELİME kullandığı süre içinde ya da RİVELİME kullanmayı bıraktıktan kısa bir süresonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşiiçin, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekimebaşvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesinesahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü


Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, RİVELİME tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile;hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe,etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse,hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlıkprofesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant,

• Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

• Medroksiprogesteron asetat depo,

• Tubal sterilizasyon,

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

Kombine tedavide RİVELİME alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere RİVELİME monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu vemantle hücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oralkontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oralkontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöztromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyuncasürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir(bkz. Bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktikantibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikleönerilmez.

Gebelik testi


Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır.Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocukdoğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması veilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlaraRİVELİME temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce


Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, RİVELİME reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyiyazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hastaRİVELİME ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi


Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebeliktestleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içindeuygulanmış olmalıdır.

Ek önlemler


Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiğikonusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi sırasında ve RİVELİME'in kesilmesini takip eden en az 7 gün boyunca kan, meni veya sperm bağışı yapmamalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları


19 / 82

RİVELİME'in fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, Ruhsat Sahibi, RİVELİME'in beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviyebaşlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliğikonusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir.İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'ndabelirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında hastaları bilgilendirmelidir ve her bir UlusalSağlık Otoritesi ile mutabakata varıldığı şekilde hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hastakartı ve/veya eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile iş birliğiiçerisinde, kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veyaeşdeğer bir materyalin kullanımını ve endikasyonla ilgili bilgilerin toplanmasını içeren birkontrollü erişim programı uygulanmıştır. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtımişlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınadağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatifsonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar içinonaylanmış endikasyonların dozaj rejimlerine göre (bkz. Bölüm 4.2) reçeteler maksimum 4hafta tedavi ve diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresince olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleriMiyokard infarktüsü


Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde RİVELİME alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen riskfaktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek daha yüksek riskliolabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar


Multipl miyelomlu hastalarda, RİVELİME'in deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir.Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda dahaaz görülür.

Multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, RİVELİME monoterapisi ile tedavi, RİVELİME ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olanmultipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ventrombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, RİVELİME'in deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ileilişkilidir ve lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür.RİVELİME kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla RİVELİME monoterapisi iletedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerinien aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olayöyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormonreplasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikteRİVELİME kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindekihemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibisemptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilavetrombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir.Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonraantitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde vetromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, RİVELİME tedavisi riskyarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, RİVELİMEtedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon


RİVELİME ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. RİVELİME tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatankardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni


RİVELİME'in en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. Lenalidomid tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileriizlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin vehematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takipprogramı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır.Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ila4. kürler arasında 2 haftada bir ve daha sonra her siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozdakesilme ve/veya dozda azaltma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtilerive semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

21 / 82

RİVELİME'in diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Yeni tanı almış multipl m^^elom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda RİVELİME idamesi


CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundakiolayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olaylarıtanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundakiolaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında%26,7 [idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında%0,7) lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 4. derecenötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidinkesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların%2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli)nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasındabenzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonraCALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005- 02'de %0,3 karşısında %0). Hastalara,ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmakgerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idamekolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıklagözlenmiştir (CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra%17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlerepeteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamayaneden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri vesemptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajikhastalıklar).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu


Dördüncü derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşüksıklıkta görülmüştür (%2,7'ye karşı %5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzersıklıkta rapor edilmiştir (%0'a karşı %0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleritavsiye edilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı %9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyona (OKHT) uygun olmayan hastalarda düşük dozda deksametazon ile RİVELİME kombinasyonu


Dördüncü derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük sıklıkta gözlenmiştir(Melfalan/prednizon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklusluk tedavi boyunca] %8,5, bkz. Bölüm 4.8). Dördüncü derece nötropenik ateşepizotları karşılaştırma koluyla uyumlu bulunmuştur (Melfalan/prednizon/talidomid kolunda%0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6, bkz.Bölüm 4.8).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %8,1'e karşı %11,1).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog Kök hücre transplantasyona (OKTH) uygun olmayan hastalarda melfalan ve prednizon ile RİVELİME kombinasyonu


Yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, lenalidomid içermeyen tedavi şemalarına göre dahayüksek 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkili bulunmuştur [Melfalan (M), prednizon (P) velenalidomid (R) kombinasyonunu (MPR), lenalidomid (R) monoterapisinin takip ettiği(MPR+R) ve melfalan, prednizon, lenalidomid kombinasyonunu (MPR) plasebonun (p) takipettiği (MPR+p) lenaldomid içeren tedavi şemalarında (MPR+R ve MPR+p) 4. derece nötropeniinsidansı %34,1 iken melfalan, prednizon ve plasebo (MPp) kombinasyonunu plasebonun takipettiği (MPp+p) tedavi şemasını alan hastalarda %7,8 olarak gerçekleşmiştir; bkz. Bölüm 4.8].4. derece febril nötropeni atakları seyrek olarak gözlenmiştir (MPp+p ile tedavi edilenhastalarda %0'a kıyasla MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %1,7; bkz. Bölüm 4.8).

Lenalidomidin melfalan ve prednizon ile multipl miyelom hastalarında kombinasyonu, daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (MPp+p ile tedavi edilenhastalarda %13,7 ile karşılaştırıldığında MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %40,4;bkz. Bölüm 4.8).

•

Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar


Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalardaki %0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda %5,1; bkz. Bölüm 4.8). Dördüncü derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrekolarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0'a kıyaslalenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %0,6; bkz. Bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla %2,3 ve %0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla %9,9 ve %1,4; bkz. Bölüm 4.8).

•

Mi^yelodi^^lastik sendrom


Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıylailişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

•

Mantle hücreli lenfoma


MHL hastalarında lenalidomid tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm4.8).

Foliküler lenfoma


Folliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo/rituksimab kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir oranda 3. veya 4.derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3 veya 4. derece trombositopeni,lenalidomid/rituksimab kolunda daha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları


Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlıolarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati


Lenalidomid yapısal olarak, ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde lenalidomidin deksametazon ya da melfalan ve prednizon ile kombine tedavisi ya da lenalidomidin monoterapisi ya da uzun süreli lenalidomidkullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutanolarak uygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için Bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'nebakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu


RİVELİME anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, TLS ve tümöralevlenme reaksiyonu (TAR) vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). TLS ve TAR riskitaşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda

24 / 82

RİVELİME'e başlanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uygun tedbirler alınmalıdır.

•

Mantle hücreli lenfoma


TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks'i (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümöralevlenme reaksiyonu hastalık progresyonunu taklit edebilir. MHL-001 ve MHL-002çalışmasında 1. derece ve 2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarakkortikosteroidler, nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve/veya narkotik analjeziklerile tedavi edilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinikdeğerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

•

Foliküler lenfoma


TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tümör alevlenmesi hastalık progresyonunu taklit edebilir. 1. ve 2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarınayönelik olarak kortikosteroidler, NSAİİ'ler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir.TAR için terapötik önlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesindensonra verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk siklus sırasında veya daha uzun süre boyunca haftalık kimya panellerine ek olarak iyihidrate edilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tümör yükü


•

Mantle hücreli lenfoma


Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

Erken ölüm


MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Advers olaylar


MHL-002 çalışmasında 1. tedavi siklusu esnasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, bu sayı kontrol kolunda 1/28'dir (%4).Lenalidomid kolunda 1. tedavi siklusu esnasında yüksek tümör yükü bulunan hastalarıntedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64).

Dolayısıyla yüksek tümör yükü bulunan hastalar, TAR belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR için dozayarlamalarıyla ilgili olarak Bölüm 4.2'ye bakınız. Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en azbir lezyon ya da >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları


Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS gibi ciddi deri reaksiyonları içerenalerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar reçete eden doktor tarafındanbu reaksiyonların belirti ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve eğer bu semptomlargelişirse derhal tıbbi yardım almaları hastalara anlatılmalıdır. Anjiyoödem, anafilaktikreaksiyon, eksfolyatif veya büllöz döküntü veya SJS, TEN ya da DRESS şüphesi olduğundalenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrarbaşlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak deri reaksiyonlarının diğer formları için lenalidomidtedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Daha önce talidomid iletedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar, literatürde lenalidomid ile talidomidarasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan, yakından takip edilmelidir.Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomidkullanmamalıdır.

İkinci Primer Maligniteler


Daha önce tedavi görmüş lenalidomid/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikinci primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 1,38)bir artış (100 hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikinci primer malignitelerbazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikinci primermalignitelerin çoğu solid tümör malignitelerdir.

Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ilekombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite(Akut Miyeloid Lösemi, MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halindemelfalana (100 hasta/yılı başına 0,36) kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

Prednizon ile kombinasyon halinde melfalan (yılda - her 100 kişide 0,74) alan hastalar ile karşılaştırıldığında, melfalan ve prednizon (yılda- her 100 kişide 1,57) ile kombinasyon halindelenalidomid (9 siklus) alan hastalarda katı tümör SPM hastalığı görülüş oranında 2,12 kat artışgözlenmiştir.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına0,16) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79)kıyasla artmamıştır.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikinci primer malignite insidansoranında melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 1,19)kıyasla 1,3 kat artış gözlenmiştir.

Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0 - 0,16 ve solidtümör ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,21 - 1,04'tür.

RİVELİME ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış, kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüz tam anlamıylakarakterize edilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda RİVELİME düşünülürken vekullanılırken bu durum akılda bulundurulmalıdır.

En göze çarpanları AML, MDS ve B hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı, lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31,plasebo kolları için ise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolog kök hücre tedavisi [OKHT] sonrasındalenalidomide maruz kalan hastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHT sonrasındalenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/yılı başına 0,6) şeklinde olmuştur. Solidtümör ikinci primer malignitelerin insidansı lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,36ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 1,05 bulunmuştur (OKHT sonrasında lenalidomidemaruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 1,26 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruzkalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 0,6).

RİVELİME ile gerek melfalan ile kombinasyon halinde gerekse yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin hemen sonrasında tedaviye başlanmadan önce, hematolojik ikinci primermalignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında,standart kanser taramaları kullanarak, hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısındandikkatle değerlendirmeli ve tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut m^^eloid lösemi^ye progre^^onKaryotip


Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinikçalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahminiAML'ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olanhastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisibulunan hastalardaki %17,3'e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

•

TP53 durumu


TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının(MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif(TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasaldeğerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %27,5ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmuştur (p=0,0038) (bkz. Bölüm 4.8).

Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon


Mantle hücreli lenfomada; AML, B-hücre maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) tanımlanmış risklerdir.

Foliküler lenfomada ikinci primer maligniteler


Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps/refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid/rituksimab kolunda ikinci primer malignite riskinde artışgözlenmemiştir. Hematolojik AML ikinci primer maligniteler, lenalidomid/rituksimab kolunda100 kişi-yılı başına 0,29'da meydana gelirken, plasebo/rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılıbaşına 0,29 olarak görülmüştür. Lenalidomid/rituksimab kolunda hematolojik artı solid tümörikinci primer malignitelerin (melanom dışı deri kanserleri hariç) insidans oranı, 30,59 aylıkmedyan takip süresinde (0,6 ile 50,9 ay arasında) plasebo/rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 1,17'ye kıyasla, lenalidomid/rituksimab kolunda 100 kişi-yılı başına 0,87 idi.Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomlarınskuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Hekimler, ikinci primer malignitelerin gelişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid tedavisi düşünüldüğünde hem lenalidomidin potansiyel yararı hem de ikinci primer malignite riski gözönünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer Bozuklukları


Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit,kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetlihepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcutviral karaciğer hastalığı, başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerletedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup, doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler, başlangıçdeğerlerine döndüğünde daha düşük bir dozla tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliği

28 / 82

olan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarmm özellikle eşzamanlı viral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğerfonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, takip edilmesiönerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeks^^on


Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılanlenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizon, Talidomid)'yegöre ve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesindeplaseboya göre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir. Nötropeni bağlamında derece >3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydana gelmiştir. Enfeksiyonlar içinbilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tüm hastalara enfeksiyonun ilkbelirtisinde (örn. öksürük, ateş vb.) derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir, böylelikleenfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanak sağlanır.

Viral Reaktivasyon


Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, lenalidomid tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulanyaygın herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidin kesilmesine nedenolan ve uygun antiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. Lenalidomidile tedaviye başlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu testsonucu pozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılmasıönerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzereönceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda lenalidomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Buhastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakındanizlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati


Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yılsonra bildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresifkemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlar düzenli aralıklarlahastaları izlemek ve yeni veya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veya davranışsal belirtileriveya bulguları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdırlar. Hastaların, eşlerini

29 / 82

veya bakıcılarını tedavi hakkında bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, çünkü hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML'nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNAanalizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML'yidışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

Yeni tanı almış multipl mi^yelom hastaları


Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS>2 veya KL

KRKR

<60 mL/dakika değerleri dikkate alınarak,lenalidomid kombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Katarakt


Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görmekabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

Laktoz intoleransı


RİVELİME kapsüller susuz laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarındadikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler


Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir

in vitro

çalışmada lenalidomid, testedilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5'iindüklememiştir. Bu nedenle, lenalidomidin tek başına uygulandığı durumlarda, hormonalkontraseptifler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerin etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyonbeklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesiolasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkiliönlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin


Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisiolmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) biretkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzimindükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarinkonsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin


Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu %90 GA (güven aralığı) ile %14 arttırmıştır [%0,52 - %28,2]. Etkinin klinikkullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olupolmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksinkonsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler


Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon


Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlıbir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler


Lenalidomid,

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4)kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamakzorundadır. Eğer lenalidomid ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalıve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktorayönlendirilmelidir.

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Lenalidomid ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespitedilememektedir (bkz. Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi eliminasyonsüresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tümerkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi birdoğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesisırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomidin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açması beklenmektedir.

RİVELİME gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesi beklenirve lenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasındafertilite üzerinde bir advers etki oluşturmamış ve ebeveynlerde de toksik etki göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi,vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesiönerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar


CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilenolayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisibaşladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilensıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğinidüşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisiperiyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) şunlardır:

• Pnömoni (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

• Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kasspazmları (%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni(%23,5), gastroenterit (%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]), trombositopeni(%72,3 [%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25]), üst solunum yoluenfeksiyonu (%26,8 [%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8 [%18,8]) ve anemi(%21 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında


SWOG S0777 çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid -bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (>5%):

• Hipotansiyon (%6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (% 5)

33 / 82

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar: Yorgunluk (%73,7), periferiknöropati (%71,8), trombositopeni (%57,6), kabızlık (%56,1), hipokalsemi (%50).

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında


Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar(>5%):

• Pnömoni (%9,8)

• Böbrek yetmezliği (akut dahil) (%6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştahazalması (%23,1), öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen transplant için uygun olmayan hastalar


Melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından lenalidomid idamesi (MPR+R) veya melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından plasebo (MPR+p) ile melfalan, prednizon ve plasebo veardından plasebo (MPp+p) ile daha sık (>%5) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Febril (ateşli) nötropeni (%6)

• Anemi (%5,3)

MPR+R veya MPR+p ile MPp+p'den daha sık gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: nötropeni (%83,3), anemi (%70,7), trombositopeni (%70), lökopeni (%38,8), kabızlık (%34),ishal (%33,3), döküntü (%28,9), ateş (%27), periferik ödem (%25), öksürük (%24), iştahazalması (%23,7) ve asteni (%22).

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom


İki adet faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazonkombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bkz. Bölüm 4.4),

• 4. derece nötropeni (bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar,yorgunluk (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4),anemi (%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

Mi^yelodi^^lastik sendrom


Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir Faz 2 çalışma ve bir faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bkz.Bölüm 5.1). Faz 2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisiuygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mglenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bkz. Bölüm 4.4)

• 3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bkz.Bölüm 4.4).

Faz 3 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6),bulantı (%19,6), pruritus (%25,4), döküntü (%18,1), yorgunluk (%18,1) ve kas spazmlarıydı(%16,7).

Mantle hücreli lenfoma


Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 2 çalışma olan MHL-002'deki 254 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır(bkz. Bölüm 5.1). Buna ek olarak, destekleyici çalışma MHL-001'den elde edilen adversreaksiyonlar da Tablo 3'e dahil edilmiştir.

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık gözlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Nötropeni (%3,6)

• Pulmoner embolizm (%3,6)

• Diyare (%3,6)

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana gelmiş en sık gözlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare(%22,8), yorgunluk (%21), konstipasyon (%17,4), pireksi (%16,8) ve deri döküntüsüdür(alerjik dermatit dahil) (%16,2).

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

35 / 82

Tedavinin birinci siklusu sırasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol grubunda 1/28'dir (%4). Lenalidomid kolundatedavi siklusu 1 sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temelnedeni advers olaylardır, 7/11 (%64). Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en az bir lezyon yada >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı hastalarında rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 3 çalışma olan NHL-007'deki 294 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Buna ek olarak, destekleyici çalışmaNHL-008'den elde edilen advers reaksiyonlar da Tablo 5'e dahil edilmiştir.

NHL-007 çalışmasında plasebo/rituksimab kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid/rituksimab kolunda daha sık gözlenen (en az %1 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Febril nötropeni (%2,7)

• Pulmoner embolizm (%2,7)

• Pnömoni (%2,7)

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid/rituksimab kolunda plasebo/rituksimab koluna (kollar arasında en az %2 daha yüksek sıklıkta) kıyasla daha sık gözlenen advers reaksiyonlarnötropeni (%58,2), ishal (%30,8), lökopeni (%28,8), kabızlık (%21,9), öksürük (%21,9) veyorgunluk (%21,9) idi.

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi


Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalanciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10);yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yolaçıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

Multipl m^^elomda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özetTablo 1: Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar


Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim


Tüm Advers

Reaksiyonlar /Sıklık


Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık


Enfeksiyonlar

enfestasyonlarve


Çok yaygın:

Pnömoni^'a, üst solunum yoluenfeksiyonu,

nötropenik enfeksiyon, bronşit^,influenza^,

gastroenterit^, sinüzit, nazofarenjit, rinit

Yaygın:

Enfeksiyon^, idrar yolu enfeksiyonu?,*, alt solunumsistemi enfeksiyonu, akciğerenfeksiyonu^


Çok yaygın:

Pnömoni^,a,
enfeksiyon

nötropenik

Yaygın:

Sepsis^,b, bakteremi,

akciğer enfeksiyonu^, alt solunum yolu enfeksiyonubakteriyel,bronşit^,

influenza^, gastroenterit^, herpes zoster^, enfeksiyon^


İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmaküzere)Yaygın:

Miyelodisplastik sendrom^*


Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın:

Nötropeni,?,

. A A

nötropeni ?, trombositopeni ,^,lökopeni^, lenfopeni

febril

anemi,

Çok yaygın:

Nötropeni,?,

. A A

nötropeni ?, trombositopenilökopeni^, lenfopeni

Yaygın

Pansitopeni^


febril

anemi,

Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok yaygın:

Hipokalemi


Yaygın:

Hipokalemi, dehidratasyon


Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın:

Parestezi

Yaygın:

Periferik nöropatic


Yaygın:

Baş ağrısı


Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar /Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Pulmoner embolizm^*

Yaygın:

Derin ven trombozu ,^,d

Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar

Çok yaygın:

Öksürük

Yaygın:

Dispne^, rinore

Yaygın:

Dispne^

Gastrointestinal

hastalıklar

Çok yaygın:

İshal, kabızlık, abdominal ağrı, bulantı

Yaygın:

Kusma, üst abdominal ağrı

Yaygın:

İshal, kusma, bulantı

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın:

Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Yaygın:

Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Döküntü, deri kuruluğu

Yaygın:

Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları

Çok yaygın:

Kas spazmları

Yaygın:

Miyalji, kas-iskelet ağrısı


Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk, asteni, pireksi

Yaygın:

Yorgunluk, asteni

? Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar* Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.
^ Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

a “Pnömoni” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömonilegionella, Pnömoni mikoplazmal, Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoniviral, Akciğer hastalığı, Pnömonit
b “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis, Septik şok, Stafilokokkal sepsis

38 / 82

c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik, Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati

d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

Multipl Mi;yelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet


Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, pivotal multipl miyelom çalışmalarındaki karşılaştırmakollarına karşılık hastalık progresyonuna kadar devam eden lenalidomid içeren tedavikollarındaki daha uzun tedavi sürelerine göre ayarlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda klinikçalışmalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim


Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık


Advers


Tüm

Reaksiyonlar/Sıklık


Çok yaygın:

Pnömoni^^^,
enfeksiyonu^,
mantar
(oportunistik

Enfeksiyonlar

enfestasyonlar


Yaygın:

Pnömoni?,??, bakteriyel, viral ve mantarenfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlardahil)^,

selülit^, sepsis?,??, akciğer enfeksiyonu^^, bronşit^,solunum yolu enfeksiyonu^^,idrar yolu enfeksiyonu^^,enfeksiyöz enterekolit


ve


üst solunum yolu bakteriyel, viral veenfeksiyonlarıenfeksiyonlar


dahil)^, nazofarenjit, farenjit

bronşit^, rinit

Yaygın:

Sepsis?,??, akciğer enfeksiyonu^^, idrar yolu enfeksiyonu^^, sinüzit^


İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmaküzere)Yaygın olmayan:

Bazal hücreli karsinoma^

skuamöz deri kanseri^^*


Yaygın:

Akut miyeloid lösemi^,

miyelodisplastik sendrom^, skuamöz deri kanseri ,?,**

Yaygın olmayan:

T-hücre tipi akut lösemi^, Bazal hücreli karsinoma ,?,tümör lizis sendrom


?

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni^'^'^^,

trombositopeni'^'^^, anemi^, hemorajik hastalık, lökopeni,lenfopeni

Çok yaygın:

Nötropeni^'?'??, trombositopeni'?'??, anemi^,lökopeni, lenfopeni

Yaygın:

Febril nötropeni, pansitopeni^

Yaygın:

Febril nötropeni^^, pansitopeni^, hemolitikanemi


Yaygın olmayan:

Hemoliz, otoimmün hemolitik anemi, hemolitik anemi

Yaygın olmayan:

Hiperkoagülasyon,
Koagülopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Aşırı duyarlılık^


Endokrin hastalıkları

Yaygın:

Hipotiroidizm


Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Hipokalemi?'??, hiperglisemi^, hipoglisemi, hipokalsemi^,hiponatremi^, dehidratasyon^,iştah azalması^^, kilo kaybı



Yaygın:

Hipomagnezemi, hiperürisemi, hiperkalsemi+

Yaygın:

Hipokalemi?'??, hiperglisemi, hipokalsemi^,diyabet^ hipofosfatemi, ,hiponatremi^, hiperürikemi,gut, dehidrasyon^, iştahazalması^^, kilo kaybı

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın:

Depresyon, uykusuzluk,

Yaygın:

Depresyon, uykusuzluk


Yaygın olmayan:

Libido kaybı


Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Sinir

hastalıkları

sistemi

Çok yaygın:

Periferik nöropatiler^^, parestezi, baş dönmesi^^, tremor, tat almaduyusunun bozulması, baş ağrısı

Çok yaygın:

Periferik nöropatiler^^



Yaygın:

Ataksi, denge bozukluğu, senkop^^, nevalji, distezi

Yaygın:

Serebrovasküler olaylar^, baş dönmesi, senkop^^,nevralji




Yaygın olmayan:

İntrakranial hemoraji, geçici iskemik atak, serebraliskemi

Göz hastalıkları


Çok yaygın:

Katarakt, bulanık görme

Yaygın:

Katarakt



Yaygın:

Azalmış görme keskinliği

Yaygın olmayan:

Körlük

Kulak ve iç hastalıkları

kulak

Yaygın:

Sağırlık (Hipoaküs Dahil), kulak çınlaması


Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Atriyal fibrilasyon^'^^, bradikardi

Yaygın olmayan:

Aritmi, QT uzaması, atriyal çarpıntı, ventrikülerekstrasistoller

Yaygın:

Miyokard infarktüsü (akut dahil),^, atriyalfibrilasyon?,??, konjestifkardiyak yetmezlik^,taşikardi, kardiyakyetmezlik?,??, miyokardiyaliskemi^

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın:

Venöz tromboembolik olaylar , başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizmhipotansiyon^^

Çok yaygın:

Venöz tromboembolik olaylar , başlıca derin ventrombozu ve pulmonerembolizm^,?,??


Yaygın:

Hipertansiyon, ekimoz^

Yaygın:

Vaskülit, hipotansiyon^^, hipertansiyon



Yaygın olmayan:

İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüstrombozu

Solunum, göğüs bozuklukları vemedistinal hastalıklar

Çok yaygın:

Dispne^'^^, epistaksis, öksürük

Yaygın:

Dispne

Yaygın:

Solunum sıkıntısı^, dispne?,??, pleuritik ağrı^^,hipoksi^^

Gastrointestinal

hastalıklar

Çok yaygın:

Diyare^'^^, konstipasyon^, abdominal ağrı^^, kusma^^,bulantı, dispepsi, ağız kuruluğu,stomatit



Yaygın:

Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji, hemoroidal hemoraji,peptik ülser hemoraji ve dişetikanaması dahil)^ ??, disfaji

Yaygın olmayan:

Kolit, çekum iltihabı

Yaygın:

Gastrointestinal hemoraji ,?,??, ince bağırsaktıkanıklığı^^, diyare^^,konstipasyon^, karın ağrısı^^,bulantı, kusma^^

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Hepato-bilier

hastalıklar

Çok yaygın:

Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış

Yaygın:

Hepatoselüler yaralanma^^, anormal karaciğer fonksiyontestleri^, hiperbilirubinemi

Yaygın:

Kolestaz^, hepatotoksisite, hepatoselüler yaralanma^^,alanin aminotransferazdaartış, anormal karaciğerfonksiyon testleri^


Yaygın olmayan:

Karaciğer yetmezliği^

Yaygın olmayan:

Karaciğer yetmezliği^

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Deri döküntüleri^^, piruritus



Yaygın:

Ürtiker, hiperhidroz, deri kuruluğu, deridehiperpigmentasyon, egzama,eritem

Yaygın:

Deri döküntüleri^^


Yaygın olmayan:

Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaçdöküntüsü^^, ciltte renkdeğişikliği, fotosensitivitereaksiyonu

Yaygın olmayan:

Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaçdöküntüsü^^

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Kas güçsüzlüğü^^, kas spazmları, kemik ağrısı^, kas-iskelet ve bağdokusu ağrısı ve rahatsızlığı (sırtağrısı dahil^'^^), ekstremitede ağrı,miyalji, artralji^



Yaygın:

Eklem şişmesi

Yaygın:

Kas güçsüzlüğü^^, kemik ağrısı^, kas-iskelet ve bağdokusu ağrısı ve rahatsızlığı(sırt ağrısı dahil?,??)



Yaygın olmayan:

Eklem şişmesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:

Böbrek yetmezliği (akut dahil)^'^^



Yaygın:

Hamatüri , idrar retansiyonu, idrar kaçırma

Yaygın:

Renal tübüler nekroz


Yaygın olmayan:

Edinilen Fanconi sendromu


Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın:

Erektil disfonksiyon


Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk^'^^, ödem (periferik ödem dahil), pireksi^'^^, asteni,influenza benzeri hastalıksendromları hastalık sendromu(pireksi dahil, öksürük, miyalji,kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı vetitizlik)

Çok yaygın:

Yorgunluk?,??


Yaygın:

Göğüs ağrısı?,??, letarji

Yaygın:

Periferik ödem, pireksi?,??, asteni

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Araştırmalar

Çok yaygın:

Kanda alkalen fosfataz artışı

Yaygın:

C-reaktif protein artışı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar

Yaygın:

Düşme, kontüzyon^


?? Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİY ONLAR" Bkz. Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı

? Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİY ONLAR+ Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.

* Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

** Kontrollere göre lenalidomid/deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir.

Monoterapi özet tablo


Aşağıdaki tablolar miyelodisplatik sendrom ve mantle hücreli lenfoma için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen TerimTüm

Reaksiyonlar/Sıklık


Advers


Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık


Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar


Çok yaygın:

Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)^


Çok yaygın:

Pnömoni^

Yaygın:

Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)^, bronşit


Çok yaygın:

Trombositopeni nötropeni,?, lökopeni

Çok yaygın:

Trombositopeni^
lökopeni

Kan ve lenf sistemi hastalıkları


',?

?

?

. /'

nötropeni

Yaygın:

Febril nötropeni^


,?


Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın:

Hipotiroidizm


Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

İştah azalması

Yaygın:

Aşırı demir yükü, kilo azalması

Yaygın:

Hiperglisemi^, iştah azalması

Psikiyatrik hastalıklar


Yaygın:

Duygu durum değişikliği^,~

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın:

Parestezi


Kardiyak hastalıklar


Yaygın:

Akut miyokard infarktüsü,?, atriyal fibrilasyon^, kardiyakyetmezlik^

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipertansiyon, hematom

Yaygın:

Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ventrombozu ve pulmonerembolizm ,^

Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar

Çok yaygın:

Epistaksis^


Gastrointestinal

hastalıklar

Çok yaygın:

Diyare^, abdominal ağrı (üst dahil), bulantı, kusma,konstipasyon

Yaygın:

Ağız kuruluğu, dispepsi

Yaygın:

Diyare^, bulantı, diş ağrısı

Hepato-bilier

hastalıklar

Yaygın:

Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Yaygın:

Anormal karaciğer laboratuvar testleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Deri döküntüleri, deri kuruluğu, pruritus

Yaygın:

Deri döküntüleri, pruritus

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Kas-iskelet

bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Kas spazmları, kas-iskelet ağrısı (sırt ağrısı^ ve ekstremitelerdeağrı dahil), artralji, miyalji

Yaygın:

Sırt ağrısı^

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları


Yaygın:

Böbrek yetmezliği^

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk, periferik ödem, influenza benzeri hastalıksendromları (pireksi, öksürük,faranjit, miyalji, kas-iskeletağrısı, baş ağrısı dahil)

Yaygın:

Pireksi

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar


Yaygın:

Düşme

^ Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

? Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar.

~ Duygu durum değişikliği miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışmasında, yaygın ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. veya 4. derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne dahil edilmede uygulanan algoritma: Faz 3 çalışma algoritmasının kapsadığı tüm advers reaksiyonlar KÜB'e dahil edilmektedir. Bu advers reaksiyonlar için Faz 2 çalışmaalgoritmasının kapsadığı advers reaksiyonların sıklığı ile ilgili ilave bir kontrol yapılmıştır. Faz 2çalışmasında görülen advers reaksiyonların sıklığı, faz 3 çalışmasında görülenlerden daha yüksek olmuşise, advers olay Faz 2 çalışmasında görüldüğü sıklıkta KÜB'e dahil edilmiştir.

• Miyelodisplastik sendrom için uygulanan algoritma:

• Miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışması (çift kör güvenlilik popülasyonu; en az 2 gönüllüde ortayaçıkan başlangıç doz rejimine göre lenalidomid 5/10 mg ve plasebo arasında farklılık)

o Lenalidomid alan gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece adversolaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar velenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Miyelodisplastik sendrom faz 2 çalışması

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. dereceadvers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

Tablo 4: Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın:

Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)^,nazofarenjit, pnömoni^

Yaygın:

Sinüzit

Yaygın:

Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)^,pnömoni^

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmaküzere)

Yaygın:

Tümör alevlenme reaksiyonu

Yaygın:

Tümör alevlenme reaksiyonu, skuamöz derikanseri,^, bazal hücrelikarsinoma ,^

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Trombositopeni, nötropeni'^, lökopeni^, anemi^

Yaygın:

Febril nötropeni'^

Çok yaygın:

Trombositopeni,

.AA .A

nötropeni ?, anemi^

Yaygın:

Febril nötropeni,?, lökopeni^

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

İştah azalması, kilo azalması, hipokalemi

Yaygın:

Dehidratasyon^

Yaygın:

Dehidratasyon^, hiponatremi, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

İnsomnia


Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Tat alma duyusunun bozulması, baş ağrısı, periferik nöropati

Yaygın:

Periferik duysal nöropati, letarji

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Vertigo


Kardiyak hastalıklar


Yaygın:

Miyokard infarktüsü,? (akut dahil), kardiyak yetmezlik

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipotansiyon^

Yaygın:

Derin ven trombozu^, pulmoner embolizm,^,hipotansiyon^

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar

Çok yaygın:

Dispne^

Yaygın:

Dispne^

Gastrointestinal

hastalıklar

Çok yaygın:

Diyare^, bulantı^, kusma^, konstipasyon

Yaygın:

Karın ağrısı^

Yaygın:

Diyare^, karın ağrısı^, konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Deri döküntüleri (alerjik dermatit dahil), pruritus

Yaygın:

Gece terlemesi, cilt kuruluğu

Yaygın:

Deri döküntüleri

Kas-iskelet

bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Kas spazmı, sırt ağrısı

Yaygın:

Artralji, ektremitelerde ağrı, kas güçşüzlüğü^

Yaygın:

Sırt ağrısı, kas güçşüzlüğü^, artralji, ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları


Yaygın:

Böbrek yetmezliği^

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk, asteni^, periferik ödem, influenza benzeri hastalıksendromları (pireksi^, öksürükdahil)

Yaygın:

Soğuk algınlığı nöbeti

Çok yaygın:

Ateş^, asteni^, yorgunluk

" Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için Bölüm 4.8'e bakınız.

? Mantle hücreli lenfoma ile ilgili klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen advers olaylar Mantle hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:
• Mantle hücreli lenfoma kontrollü faz 2 çalışması

o Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. dereceadvers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık

o Lenalidomid kolundaki gönüHülerin >%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık• Mantle hücreli lenfoma tek kol faz 2 çalışması

o Gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

FL'de kombinasyon tedavisi'ni^ tablolaştırılmış listesi


Aşağıdaki tablo, foliküler lenfomalı hastalar için lenalidomid ile rituksimab kombinasyonunun kullanıldığı ana çalışmalar (NHL-007 ve NHL-008) sırasında toplanan verilerden eldeedilmiştir.

Tablo 5: Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın:

Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın:

Pnömoni^, İnfluenza, Bronşit, Sinüzit, İdrar yoluenfeksiyonu

Yaygın:

Pnömoni^, Sepsis^, Akciğer enfeksiyonu, Bronşit,Gastroenterit, Sinüzit, İdraryolu enfeksiyonu, Selülit^

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)

Çok yaygın:

Tümör alevlenmesi^

Yaygın:

Derinin Skuamöz Hücreli Karsinomu^' ' +

Yaygın:

Bazal hücreli karsinom^ ?

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni,?, Anemi^, Trombositopeni, Lökopeni**

Lenfopeni

Çok yaygın:

Nötropeni ^ ?

Yaygın

Anemi^, Trombositopeni, Febril nötropeni^,Pansitopeni, Lökopeni**,Lenfopeni

Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları

Çok yaygın:

İştah azalması, Hipokalemi

Yaygın:

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık


Yaygın:

Hipofosfatemi, Dehidrasyon

Dehidratasyon, Hiperkalsemi^, Hipokalemi,Hipofosfatemi, Hiperürisemi

Psikolojik Hastalıklar

Yaygın:

Depresyon, Insomnia


Sinir Sistemi Hastalıklar

Çok yaygın:

Baş ağrısı, Baş dönmesi

Yaygın:

Periferik duyusal nöropati, Disguzi

Yaygın:

Senkop

Kardiyak Hastalıklar

Yaygın olmayan:

Aritmi^


Vasküler Hastalıklar

Yaygın:

Hipotansiyon^

Yaygın:

Pulmoner emboli ,?, Hipotansiyon

Solunum, Göğüs ve Mediastinal Hastalıklar

Çok yaygın:

Dispne^, Öksürük,

Yaygın:

Orofarengeal ağrı, Disfoni

Yaygın:

Dispne^

Gastrointestinal

Hastalıklar

Çok yaygın:

Karın ağrısı^, İshal, Kabızlık, Mide bulantısı, Kusma,Dispepsi

Yaygın:

Üst karın ağrısı, Stomatit, Ağız kuruluğu

Yaygın:

Karın ağrısı^, İshal, Kabızlık, Stomatit

Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları

Çok yaygın:

Döküntü*, Kaşıntı

Yaygın:

Kuru cilt, Gece terlemeleri, Eritem

Yaygın:

Döküntü*, Kaşıntı

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Kas-iskelet Sistemi ve Bağ Dokusu Hastalıkları

Çok yaygın:

Kas spazmları, Sırt ağrısı, Artralji

Yaygın:

Ekstremitede ağrı, Kas zayıflığı, Kas-iskelet ağrısı,Miyalji, Boyun ağrısı

Yaygın:

Kas güçsüzlüğü, Boyun ağrısı

Böbrek ve İdrar Yolu Hastalıkları


Yaygın:

Akut böbrek hasarı^

Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşulları

Çok yaygın:

Pireksi, Yorgunluk, Asteni, Periferik ödem

Yaygın

Halsizlik, Üşüme

Yaygın:

Yorgunluk, Asteni

Araştırmalar

Çok yaygın:

Alanin aminotransferaz artışı

Yaygın:

Kilo azalması, Kan Bilirubin artışı


^ Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamasına bakınız Bölüm 4.8.

Foliküler lenfoma için uygulanan algoritma:

Kontrollü - faz 3 denemesi:

o NHL-007 ADR'ler - Kontrol koluna kıyasla lenalidomid/rituksimab kolunda hastaların >% 5'i ve Len kolunda en az %2 daha yüksek frekans (%) olan tüm tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (Güvenlilikpopülasyonu)

o NHL-007 Gr 3/4 ADR'ler - Lenalidomid/rituksimab kolunda hastaların en az % 1'i ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda en az %1 daha yüksek sıklığa sahip tüm derece 3 veya derece 4 tedaviyleortaya çıkan AE'ler - (Güvenlilik popülasyonu)

o NHL-007 Ciddi ADR'ler - Lenalidomid/rituksimab kolunda hastaların en az % 1'i ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid rituksimab kolunda en az% 1.0 daha yüksek sıklığa sahip tüm ciddi tedaviyle ortayaçıkan AE'ler - (güvenlilik popülasyonu)

FL tek kollu - faz 3 denemesi:
o NHL-008 ADR'ler - Hastaların % 5'ı ile tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar o NHL-008 Gr 3/4 ADR'ler - Tüm derece 3/4 tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar, hastaların >% 1'inderapor edilmiştir

o NHL-008 Ciddi ADR'ler - Tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar, hastaların >% 1'inde rapor edilmiştir

? Foliküler lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar + Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir* Döküntü, döküntü PT'si ve makülo-papüler döküntüyü içerir** Lökopeni, PT lökopeni içerir ve beyaz kan hücresi sayısında azalma

*** Lenfopeni, PT lenfopeni içerir ve lenfosit sayısında azalma

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi


Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

Tablo 6: Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bilinmiyor:

Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahilviral enfeksiyonlar

Bilinmiyor:

Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahilviral enfeksiyonlar

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)


Seyrek:

Tümör lizis sendrom

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

Kazanılmış hemofili


Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek:

Anafilaktik reaksiyon^

Bilinmiyor:

Katı organ nakli reddi

Seyrek:

Anafilaktik reaksiyon^

Endokrin hastalıkları

Yaygın:

Hipertiroidizm


Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar

Yaygın olmayan:

Pulmoner hipertansiyon

Seyrek:

Pulmoner hipertansiyon

Bilinmiyor:

İnterstitisyel pnömoni

Gastrointestinal

hastalıklar


Bilinmiyor:

Pankreatit, gastrointestinal perforasyon (divertiküler,ince ve kalın bağırsakperforasyonları dahil)^

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor:

Akut karaciğer yetmezliği , toksik hepatit, sitolitikhepatit , kolestatik hepatit ,karma sitolitik/kolestatikhepatit^

Bilinmiyor:

Akut karaciğer yetmezliği , toksik hepatit^

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen TerimTüm Advers

Reaksiyonlar/SıklıkDerece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık


Deri ve deri altı doku hastalıkları


Yaygın olmayan:

Anjiyoödem

Seyrek:

Stevens-Johnson sendromu , toksik epidermal nekroliz^

Bilinmiyor:

Lökositoklastik vaskülit Eozinofili vesistemik

semptomlarla ilaç

reaksiyonu^


^ Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için Bölüm 4.8'e bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımıTeratojenisite


Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.Maymunlarda lenalidomid talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonlarıindüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlardateratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Nötropeni ve trombositopeni


Yeni tanı almış multipl miyelom: OKHTgeçirmiş lenalidomid idame tedavisi gören hastalar

Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ilekarşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisi başladıktan sonra %16,1'e %1,8] ve IFM2005-02'de %16,4'e %0,7). Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olannötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005-02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmadada lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir(sırasıyla CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra %0,4'e%0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3'e %0).

Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. derece trombositopeni ile ilişkilidir (CALGB100104'te %37,5'e %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9'a %4,1] ve IFM 2005-02'de%13'e %2,9).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan hastalarda bortezomib ve deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu


54 / 82

Dördüncü derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşüksıklıkta görülmüştür (% 2,7'ye karşı % 5,9). Dördüncü derece febril nötropeni RVd ve Rd koldabenzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0'a karşı %0,4).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

Yeni tanı almış multipl m^^elom: transplantasyona uygun olmayan deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar


Dördüncü derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük düzeyde gözlenmiştir(Melfalan/prednizon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5). 4. derece nötropenik ateş seyrek olarak görülmüştür(Melfalan/prednizon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazontedavisi uygulanan hastalarda %0,6).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11,1'e karşı Rd ve Rd18 kollarında%8,1).

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

Yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomidin melfalan ve prednizon ilekombinasyonu, MPp+p'ye (%7,8) kıyasla daha yüksek 4. derece nötropeni sıklığı(MPR+R/MPR+p'de %34,1) ile ilişkilidir. 4. Derece febril nötropeni görülme sıklığı dahayüksekti (MPp+p'de %0'a kıyasla MPr+R/MPR+p'de %1,7).

Lenalidomidin yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, MPp+p'ye (%13,7) kıyasla daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni(MPR+R/MPR+p'de %40,4) ile ilişkilidir.

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları


Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. Derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki%0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %5,1). 4. derece febril(ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki %0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %0,6).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla %2,3 ve %0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla %9,9 ve %1,4).

Mi^yelodi^^lastik sendrom hastaları


Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (Faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9'a kıyaslalenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni ataklarıplasebo alan hastalardaki %0'a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2'sindegözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir(Faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1,5'e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilenhastalarda %37).

Mantle hücreli lenfoma hastaları


Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (Faz 2 çalışmasında kontrol kolundaki hastaların %33,7'siylekarşılaştırıldığında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %43,7'sinde). 3. veya 4. derecefebril nötropeni atakları, kontrol kolundaki hastaların %2,4'ünde gözlenirken, lenalidomid iletedavi edilen hastaların %6'sında gözlenmiştir.

Foliküler lenfoma hastaları


Lenalidomidin foliküler lenfomada rituksimab ile kombinasyonu, daha yüksek bir derece 3. veya 4. derece nötropeni oranıyla ilişkilidir (lenalidomid/rituksimab ile tedavi edilen hastalarda%50,7'siyle karşılaştırıldığında plasebo/rituksimab ile tedavi edilen hastalarda %12,2'sinde).Tüm 3. veya 4. derece nötropeni, dozun kesilmesi, azaltılması ve/veya büyüme faktörleriyledestekleyici bakım yoluyla geri dönüşümlüdür. Ek olarak, febril nötropeni seyrek olarakgözlenmiştir (lenalidomid/rituksimab ile tedavi edilen hastalarda%2,7, plasebo/rituksimab iletedavi edilen hastalarda %0,7).

Lenalidomid, rituksimab ile kombinasyon halinde daha yüksek bir 3 veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (lenalidomid/rituksimab ile tedavi edilen hastaların%1,4'ü karşılaştırıldığında plasebo/rituksimab hastalarında %0'ında).

Venöz tromboembolizm


Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir; bu risk melfalan ve prednisolon ilelenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya lenolinomidmonoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücrelenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir (bkz. Bölüm 4.5). Eritropoetik ilaçların eşzamanlıuygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardaki trombotik riskiartırabilir.

Miyokard infarktüsü


Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar


Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroidkanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma, zehirlenme veprosedür ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları


Lenalidomid kullanımı ile anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve DRESS gibi ciddi deri reaksiyonları dahil alerjik reaksiyonvakaları bildirilmiştir. Literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyonbildirilmiştir.

Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İkincil Primer Maligniteler


Klinik araştırmalarda, lenalidomid/deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli derikanserlerini içermektedir.

Akut miyeloid lösemi


•Multipl miyelom


Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT'den hemen sonraAML vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomidkombinasyonuna kıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük dozdeksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan hastalarda gözlenmemiştir.

•

Miyelodisplastik sendromlar


Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir(bkz. Bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyonoranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi olan hastalarda %17,3'e ve kompleks karyotipiolan hastalarda %38,6'ya kıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlularda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatifhastalarda %3,6 olmuştur (p=0,0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara

(%34,8) kıyasla transfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında daha düşük bir AML'ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları


Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Rabdomiyoliz


Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

Tiroid bozuklukları


Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu


MHL-002 çalışmasında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda TAR gözlenmişken, bu oran kontrol kolunda %0'dır. Olayların büyük bir çoğunluğu 1. siklustaortaya çıkmış olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve bildirimlerin büyükkısmı 1. ya da 2. derecedir. Tanıda MIPI'sı yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. MHL-002çalışmasında iki tedavi kolunun her birinde, birer hastada TLS bildirilmiştir. DestekleyiciMHL-001 çalışmasında gönüllülerin yaklaşık %10'unda TAR görülmüştür; tüm bildirimler 1.derece veya 2. derece şiddetindedir ve tümü de tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir.Olayların büyük kısmı 1. siklusta meydana gelmiştir. MHL-001 çalışmasında TLSbildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

NHL-007 çalışmasında, TAR, lenalidomid/rituksimab kolundaki hastaların 19/146'sında (%13), plasebo/rituksimab kolundaki 1/148(%0,7) hastada bildirilmiştir.

Lenalidomid/rituksimab kolunda bildirilen TAR'larin çoğu (19'da 18) tedavinin ilk iki siklusunda meydana geldi. Lenalidomid/rituksimab kolundaki bir FL hastasıplasebo/rituksimab kolunda hasta olmamasına karşı Grade 3 TAR olayı yaşadı. Çalışma NHL-008, 7/177 (%4) TAR deneyimli FL hastalarının; (3 rapor Grade 1 ve 4 raporları Grade 2 şiddetiidi); 1 rapor ciddi kabul edildi. NHL-007 çalışmasında, TLS lenalidomid/rituksimab kolunda 2FL hastasında (%1,4) meydana geldi ve plasebo/rituksimab kolunda hiç FL hastası yoktu; hiçbirhastada derece 3 veya 4 olay yoktu. NHL-008 çalışmasında 1 FL hastasında (%0,6) TLSmeydana geldi. Bu tek olay, ciddi bir derece 3 advers reaksiyon olarak tanımlandı. NHL-007çalışması için hiçbir hasta TAR veya TLS nedeniyle lenalidomid/rituksimab tedavisinikesmemiştir.

Gastrointestinal bozukluklar


Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

58 / 82

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması


Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda lenalidomid dozaşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardakidoz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedavilerönerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX04

Etki mekanizması:

Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzimkompleksinin bir bileşeni olan sereblona doğrudan bağlanır. Hematopoietik hücrelerde,sereblona lenalidomid bağlanması substrat proteinleri Aiolos ve Ikaros'u, lenfoid transkripsiyonfaktörlerini toplayarak bunların her yerde bulunmasına ve ardından doğrudan sitotoksik veimmünomodülatör etkilere neden olan degradasyona yol açar.

Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder ve apoptozunu arttırır (MM plazma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil),T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve NK, Thücrelerinin sayısını artırır. MDS (del 5q)'da lenalidomidin, 5q delesyonu olan hücrelerinapoptozunu artırarak anormal klonu seçici olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, ADCC'yi artırır ve foliküler lenfoma hücrelerinde tümör apoptozunu yönlendirir.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteler içerir. Lenalidomid, endotelyal hücrelerin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarlarınoluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoietik kök hücreleriaracılığıyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler aracılığıyla proinflamatuarsitokinlerin (örn., TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik


Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki faz 3 çalışmasında, miyelodisplastiksendromda bir faz 3 çalışmasında ve bir faz 2 çalışmasında ve aşağıda açıklandığı gibi mantlehücreli lenfomada bir faz 2 ve NHL'de bir faz 3 ve bir faz 3b çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom


Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, ikikollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 ve IFM2005-02.

CALGB 100104


Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerindegünde bir defa 10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra gündebir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devamedilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genelsağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hastarandomize edilmiştir: 231 hasta lenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler vehastalıkla ilişkili karakteristikler iki kol arasında dengeli dağılmıştır.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundakihastaların hastalık progresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarınaizin verilmiştir.

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalıkprogresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine %62'lik bir azalma göstermiştir (Tehlikeoranı = 0,38; %95 GA 0,27; 0,54; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 33,9 ay(%95 GA tahmin edilemez, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19 ay (%95 GA 16,2; 25,6)olarak bulunmuştur.

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Genel etkililik verilerinin özeti


Lenalidomid

(N=231)

Plasebo (N = 229)

Araştırmacının değerlendirdiği PFS



Medyana PFS süresi, ay (%95 GA)b

56,9

(41,9; 71,7)

29,4

(20,7; 35,5)

HR [%95 GA]c; p değeri

0,61

(0,48; 0,76); <0,001

PFS2e



Medyana PFS2 süresi, ay (%95 GA)b

80,2

(63,3; 101,8)

52,8

(41,3; 64)

HR [%95 GA]c; p değeri

0,61

(0,48;0,78); <0,001

Genel sağkalım



Medyana OS süresi, ay (%95 GA)b

111

(101,8, tahmin edilemez)

84,2

(71, 102,7)

8 yıllık sağkalım oranı, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [%95 GA]c; p değeri d

0,61

(0,46; 0,81); <0,001

Takip



Medyanf (min, maks), ay: sağ kalan tüm hastalar

81,9

(0; 119,8)

81

(4,1; 119,5)
GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım;a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.b Medyan %95 güven aralığı.
c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.
d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır
e Açıklayıcı sonlanım noktası (PFS2). Çalışma körlüğü kaldırıldığında PD'den önce çapraz geçiş yapan plasebo kolundaki hastaların aldığı lenalidomid ikinci basamak tedavi olarak değerlendirilmemiştir.f Sağ kalan tüm hastalar için OKHT sonrasında medyan takip.

Veri kesme noktaları:

17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

IFM 2005-02


Tanı zamanda <65 yaşında olan, OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomidkonsolidasyonu (25 mg/gün, 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) sonrasında, lenalidomidveya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadarsürdürülmesi planlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanımnoktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir:307 hasta lenalidomid ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olanhastalar hastalık progresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır.İkinci primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktifbir güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu veölüm riskinde lenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,52; %95GA 0,41; 0,66; p <0,001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay (%95 GA 35,7;42,4), plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p <0,001).Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52) iken plasebo kolunda 23,8 aydır(%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için 0,80'dir(%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay (%95 GA58,1; 80) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65). Genel sağkalım için gözlenentehlike oranı, plaseboya göre lenalidomid için 0,9'dur (%95 GA 0,72; 1,13; p = 0,355). Medyangenel sağkalım lenalidomid kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahmin edilemez), plasebokolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu


SWOG S0777 çalışmasında, daha önce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uygun olmayan ya da yakın zamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayanhastalarda başlangıç tedavisi olarak bortezomibin, lenalidomid ve deksametazonkombinasyonuna eklenmesi ve sonrasında progresyon gelişene kadar lenalidomiddeksematazon kombinasyonu kullanabilmesi değerlendirildi.

Lenalidomid, bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar, en fazla sekiz 21 günlük tedavi siklusunda (24 haftalık), 21 günde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. günleriarasında ağızdan günde 25 mg lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. günlerinde 1,3 mg/m2 intravenözbortezomib ve 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12. günde ağızdan 20 mg deksametazon aldılar. Lenalidomidve deksametazon (Rd) kolunda olan hastalar, en fazla altı 28-günlük tadavi siklusunda (24

62 / 82

haftalık), her 28 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon aldılar. Her iki kolda yer alanhastalar, tekrarlanan 28 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mglenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon alarak Rd koluna devamettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi.Hastaların demografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyidengelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalmagösterilmiştir (HR = 0,76; %95 GA 0,61; 0,94; p = 0,01). Medyan genel PFS, RVd kolunda42,5 ay (%95 GA 34; 54,8), Rd kolunda 29,9 aydır (%95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakli içinuygunluk ne olursa olsun fayda gözlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da, hayatta kalan tüm hastalar için medyan takip süresinin 69 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 8'de sunulmuştur. Kök hücre nakline uygunluktanbağımsız olarak fayda RVd lehineydi.

Tablo 8. Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti Başlangıç tedavisi


RVd

(3-haftalık siklus8) (N = 263)

Rd

(4-haftalık siklus6) (N = 260)

PFS- IRAC değerlendirmesi (

ay)

Medyana PFS zamanı, ay (% 95 GA)b

41,7

(33,1; 51,5)

29,7

(24,2; 37,8)
HR [%95 GA]c; p-değerid

0,76

(0,62; 0,94); 0,01

Genel sağkalım (Ay)

Medyana OS süresi, ay (%95 GA)b

89,

1 (76,1; NE)

67,2

(58,4; 90,8)
HR [%95 GA]c; p-değerid

0,72

(0,56; 0,94); 0,013

Yanıt - n (%)

Genel Yanıt: CR, VGPR, ya da PR

199 (75,7)

170 (65,4)
> VGPR

153 (58,2)

83 (31,9)

Takip (ay)

Medyane (min, maks): bütün hastalar

61,6 (0,2; 99,4)

59,4 (0,4; 99,1)

a HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım

a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır. b Medyan zamanı, iki yüzlü %95 GA
cd Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı (RVd:Rd).d p-değeri log-sıralama testine dayandırılmıştır.eMedyan takip randomizasyon tarihinden itibaren hesaplanmıştır.

Veri kesim tarihi = 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan hastalar için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genelsağkalım avantajı göstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014).RVd kolunda 7 yıl sonra canlı kalan hastaların oranı %54,7, Rd kolunda %44,7'dir.

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl mi^yelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu


Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük olan veya 65 yaşından küçükse stem için aday olmayan hastalarda yapılan faz 3, çok merkezli, randomize, açık etiketli,3 kollu (MM-020) bir çalışmada değerlendirilmiştir. Kök hücre nakli olmayı reddettikleri içinhücre nakli veya maliyet veya başka bir nedenle hastaya kök hücre nakli yapılamamaktadır.Çalışma (MM-020), maksimum on iki 42 günlük siklus için melfalan, prednizon ve talidomide(MPT) 2 farklı süre (yani progresif hastalığa [Rd Kolu] kadar veya on sekiz 28 günlük siklusa[72 hafta, Rd18 kolu] kadar) boyunca verilen lenalidomid ve deksametazon (Rd) ilekarşılaştırıldı. Hastalar 3 tedavi kolundan birine randomize edildi (1:1:1). Hastalar, yaşa (<75'ekarşı >75 yaş), evreye (ISS evre I ve Il'ye karşılık evre III) ve ülkeye göre katmanlandırılarakrandomize edilmiştir.

Sürekli Rd ve Rd18 kollarındaki hastalar, lenalidomid 25 mg'ı 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa almıştır. Deksametazon 40 mg dozda, her 28 günlük siklusun 1, 8,15 ve 22. günlerinde günde bir defa verilmiştir. Sürekli Rd ve Rd18 kollarında başlangıç dozuve tedavi rejimleri yaşa ve böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). >75yaşındaki hastalar için deksametazonun başlangıç dozu, günde bir defa 20 mg'dır ve tekrarlayan28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde verilmiştir. Çalışma sırasında tüm hastalaraprofilaktik antikoagülasyon (düşük moleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük dozaspirin) verilmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplam 1623 hasta çalışmaya alınmış, 535 hasta Rd'ye, 541 hasta Rd18'e ve 547 hasta MPT'ye randomizeedilmiştir. Hastaların demografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri, her 3 kolda daiyi dengelenmiştir. Genel olarak, hastalarda ileri evre hastalığı mevcuttur: toplam çalışmapopülasyonunun %41'inde ISS evre III, %9'unda ciddi böbrek yetmezliği bulunmaktadır(kreatinin klirensi [KL

KR

] <30 mL/dakika). Ortanca yaş 3 çalışma kolunda 73'tür.

Hayatta kalan tüm hastalar için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014 tarihli bir çalışma kullanılarak PFS, PFS2 ve OS'nin güncellenmiş bir analizinde, çalışmanın sonuçlarıTablo 9'da sunulmuştur:

Tablo 9: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti


Rd

(N = 535)

Rd18 (N = 541)

MPT (N = 547)

PFS Araştırmacı değerlendirmesi-(ay)




Medyana PFS süresi, ay (%95 GA)b
26 (20,7; 29,7)
21 (19,7; 22,4)
21,9 (19,8; 23,9)

HR [%95 GA]c;

p-değerid




Rd'ye karşı MPT

0,69 (0,59; 0,8); <0,001

Rd'ye karşı Rd18

0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18'ye karşı MPT

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e - (ay)




Medyana PFS2 zamanı, ay (%95 GA)b
42,9 (38,1; 47,4)
40 (36,2; 44,2)
35 (30,4; 37,8)
HR [%95 GA]c; p-değerid



Rd'ye karşı MPT

0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd'ye karşı Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18'ye karşı MPT

0,8 (0,69; 0,93); 0,004

Genel sağkalım (Ay)




Medyana GS süresi, ay (%95 GA)b
58,9 (56;NE)
56,7 (50,1; NE)
48,5 (44,2; 52)

HR [%95 GA]c; p-

değerid




Rd'ye karşı MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd'ye karşı Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18'ye karşı MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Takip (Ay)



Medyanf (min, maks): bütün hastalar
40,8 (0; 65,9)
40,1 (0,4; 65,7)
38,7 (0; 64,2)

Miyelom cevabın (%)




CR
81 (15,1)
77 (14,2)
51 (9,3)
VGPR
152 (28,4)
154 (28,5)
103 (18,8)
PR
169 (31,6)
166 (30,7)
187 (34,2)

Genel yanıt: CR, VGPR, ya da PR

402 (75,1)
397 (73,4)
341 (62,3)

Yanıt Süresi - (ay)

h



Medyana (%95 GA)b

35 (27,9; 43,4)
22,1 (20,3; 24)
22,3 (20,2; 24,9)

CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oram; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P =prednizon; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; sürekli Rd = hastalıkprogresyonunun dokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = <18 siklus uygulanan Rd; T=talidomide; VGPR = çok iyi kısmi yanıt;a Medyan, Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.b Medyan, %95 GA
c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.
d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştıre Çalışmanın sonlanım noktası (PFS2)
f Medyan sensör için ayar yapmadan tek değişkenli istatistiktir

g Çalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kategorisinin tanımları için Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).h Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

Nakil için uygun olmayan hastalarda melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ve ardından lenalidomid idame tedavisi


Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği 65 yaş ve üzeri ve serum kreatinin <2,5 mg/dL olan hastaların faz 3 çok merkezli, randomize çift kör 3 kollu çalışmasında (MM-015)değerlendirilmiştir. Çalışma, hastalık progresyonuna kadar lenalidomid idame tedavisi ilebirlikte veya tek başına melfalan ve prednizon (MPR) ile kombinasyon halinde lenalidomidi,maksimum 9 siklus için melfalan ve prednizon ile karşılaştırmıştır. Hastalar, 3 tedavi kolundanbirine 1:1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastalar yaşa (<75'e karşı >75 yaş) ve evreye (ISS;Evre I ve Il'ye karşı evre III) göre randomizasyonda sınıflandırılmıştır.

Bu çalışma, MPR kombinasyon tedavisinin (melfalan 0,18 mg/kg, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-4. günlerinde oral olarak; prednizon 2 mg/kg, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.4. günlerinde oral yolla ve lenalidomid 10 mg/gün, tekrar eden 28 günlük siklusların 1.-21.günlerinde oral olarak) 9 siklusa kadar indüksiyon tedavisi olarak kullanımını araştırmıştır. 9siklusu tamamlayan veya intolerans nedeniyle 9 siklusu tamamlayamayan hastalar, hastalıkprogresyonuna kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde oral olarak 10 mglenalidomid ile başlayarak idame tedavisine geçmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Çalışmaya MPR+R'ye randomize edilmiş 152 hasta, MPR+p'ye randomize edilmiş 153 hasta ve MPp+p'yerandomize edilmiş 154 hasta olmak üzere toplam 459 hasta dahil edilmiştir. Hastalarındemografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri 3 kolda da iyi dengelenmiştir;özellikle, her bir kola kayıtlı hastaların yaklaşık %50'si aşağıdaki özelliklere sahiptir; ISS Evre

III ve kreatinin klirensi <60 mL/ akika. Medyan yaş MPR+R ve MPR+p kollarında 71 ve MPp+p kolunda 72 idi.

Hayatta kalan tüm hastalar için medyan takip süresinin 62,4 ay olduğu Nisan 2013'te bir kesinti kullanan bir PFS, PFS2, OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 10'da sunulmuştur:

Tablo 10: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti


MPR+R (N = 152)

MPR+p (N = 153)

MPp+p (N = 154)

PFS Araştırmacı değerlendirmesi-(ay)




Medyana PFS süresi, ay (%95 GA)b

27,4 (21,3; 35)

14,3 (13,2; 15,7)

13,1 (12; 14,8)

HR [%95 GA]c; p-değerid




MPR+R vs MPp+p

0,37 (0,27; 0,5); <0,001

MPR+R vs MPR+p

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

MPR+p vs MPp+p

0,78 (0,6; 1,01); 0,059

PFS2 - (ay) a




Medyana PFS2 zamanı, ay (%95 GA)

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

28,8 (24,3; 33,8)

HR [%95 GA]; p-değeri




MPR+R vs MPp+p

0,7 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R vs MPR+p

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p vs MPp+p

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

Genel sağkalım (Ay)




Medyana OS süresi, ay (%95 GA)

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

53,9 (47,3; 64,2)

HR [%95 GA]c; p-değeri




MPR+R vs MPp+p

0,95 (0,7; 1,29); 0,736

MPR+R vs MPR+p

0,88 (0,65; 1,2); 0,43

MPR+p vs MPp +p

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Takip (Ay)




Medyana (min, maks): bütün hastalar

48,4 (0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

50,4 (0,5; 73,3)

Araştırmacı tarafından değerlendirilenMiyelom yanıtı n (%)




CR

30 (19,7)

17 (11,1)

9 (5,8)

PR

90 (59,2)

99 (64,7)

75 (48,7)

Stabil Hastalık (SD)

24 (15,8)

31 (20,3)

63 (40,9)

Yanıt

Değerlendirilemiyor

(NE)

8 (5,3)

4 (2,6)

7 (4,5)

Araştırmacı tarafından değerlendirilen Yanıtsüresi (CR + PR) - (ay)




Medyana (%95 GA)

26,5 (19,4; 35.8)

12,4 (11,2; 13,9)

12 (9,4; 14,5)

GA = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = Tehlike Oram; M = melfalan; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; p = plasebo; P = prednizon; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; SD = stabil hastalık

® Medyan Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır

Q PFS2 (bir keşif uç noktası) tüm hastalar için (ITT) randomizasyondan 3. basamak antimiyelom tedavisinin (AMT) başlangıcına kadar geçen süre veya tüm randomize hastalar için ölüm olaraktanımlandı

Yeni Tanı Konmuş Multipl M^^elom Destekleyici Çalışmalar


Yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) yürütülmüştür; 222 hasta lenalidomid/düşük doz deksametazonkoluna randomize edilmiş ve 223 hasta lenalidomid/standart doz deksametazon kolunarandomize edilmiştir. Lenalidomid/standart doz deksametazon koluna randomize edilenhastalar, ilk dört siklus için günde 25 mg lenalidomid, 28 günde bir 1 ila 21. günlerde artı 1 ila4., 9 ila 12. ve 17 ila 20. günlerde günde 40 mg deksametazon almıştır. Lenalidomid/düşük dozdeksametazon koluna randomize edilen hastalara günde 25 mg lenalidomid, 1 ila 21. günlerarasında 28 günde bir artı düşük doz deksametazon verilmiştir - Her 28 günde bir, 1, 8, 15 ve22. günlerde günde 40 mg. Lenalidomid/düşük doz deksametazon grubunda,lenalidomid/standart doz deksametazon kolundaki 65 hastaya (%29,3) kıyasla 20 hastaya(%9,1) en az bir doz ara verildi.

Post-hoc analizde, medyan takip süresi 72,3 hafta olan yeni tanı konmuş multipl miyelom hasta popülasyonunda, lenalidomid/düşük doz deksametazon kolunda %6,8(15/220),

lenalidomid/standart doz deksametazon kolunda %19,3 (43/223) daha düşük ölüm oranı gözlenmiştir.

Bununla birlikte, daha uzun bir takip ile, lenalidomid / düşük doz deksametazon lehine genel sağkalım farkı azalma eğilimi gösterir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış MultiplM^^elom


Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane faz 3 çokmerkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010

çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %44,6'sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28'incigünleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon(plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28'inci günleri arasında 1plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4'üncügünleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg'a azaltılmıştır. Her iki çalışmada,tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuvarbulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmiştir.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, len/deks grubunda 177 hasta ve plasebo/deks grubunda 176 hasta olmaküzere toplam 353 hasta; MM-010 çalışmasında len/deks grubunda 176 ve plasebo/deksgrubunda 175 hasta olmak üzere toplamda 351 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır.Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı.ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki gruparasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001)olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her ikiçalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçlarıplasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavialmasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yolaçmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 11'de, MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçlarıözetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20,1 hafta (%95 GA: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonlatedavi gören hastalarda (n=353) 60,1 haftaydı (%95 GA: 44,3, 73,1). Medyan progresyonsuzsağkalım plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda 20 hafta (%95 GA: 16,1, 20,1) ikenlenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 48,1 haftaydı (%95 GA: 36,4, 62,1).Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44 hafta (min: 0,1, maks: 254,9) ve

69 / 82

plasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Lenalidomid/deksametazon kolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmadadeksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır. Havuzda toplanmışçalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, lenalidomid/deksametazon iletedavi edilen hastalarda 164,3 haftaya (%95 GA: 145,1 192,6) karşın plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalarda 136,4 hafta (%95 GA: 113,1, 161,7). Plasebo/deksametazon ile tedaviiçin randomize edilmiş olan 351 hastanın 170'i hastalık progresyonundan sonra ya daçalışmaların körlüğü kırıldıktan sonra lenalidomid almış olmalarına karşın, genel sağkalımtoplu analizi, lenalidomid/deksametazon tedavisinde plasebo/deksametazon tedavisine göreistatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajının bulunduğunu göstermiştir (risk oranı =0,833, %95 GA = [0,687, 1,009], p=0,045).

Tablo 11: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti -MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası

len/deks

(N=353)

plasebo/deks

(N=351)


Olaya Kadar Geçen Süre



Risk Oranı

[%95 GA*], p-değeria

Progresyona kadar geçen süre Medyan [%95 GA], hafta

60,1

[44,3; 73,1]

20,1

[17,7; 20,3]

0,35 [0,287; 0,426],

p <0,001

Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta

48,1

[36,4; 62,1]

20

[16,1; 20,1]

0,393 [0,326; 473]

p <0,001

Genel sağkalım Medyan [%95 GA], hafta1-yıllık genel sağkalım oranı
164,3
[145,1; 192,6], %82

136,4

[113,1; 161,7] %75

0,833 [0,687; 1,009] p = 0,045

Yanıt Oranı



Odds Oranı

[%95 GA*], p-değerib

Genel Yanıt [n. %] Tam Yanıt [n, %]
212 (60,1) 58 (16,4)

75 (21,4)

11 (3,1)

5,53 [3,97; 7,71],
p <0,001
6,08 [3,13; 11,80],
p <0,001
a:Tedavi gören gruplar arasındaki sağ kalım eğrilerini
karşılaştıran iki-yönlü log sıra testi

b: İki yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi *GA= Güven Aralığı

Mi^yelodi^^lastik sendrom


Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 risklimiyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki anaçalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ilekarşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz 3 çalışması(MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli birfaz 2 çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarakgösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulananhastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ilekarşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftayakadar). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavibırakılmış, en az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa, hastalıkprogresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçtaplasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minöreritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya dalenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg'dan 10 mg'aartırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerdehematopoetik iyileşmenin sağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinindeğerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 12: Etkililik sonuçlarının özeti - MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı popülasyon çalışmaları



MDS-004


MDS-003

Sonlanım noktası


N=205


N=148

10 mg t

5 mg tt

Plasebo*

10 mg


N=69

N=69

N=67

N=148

Transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün)#

38 (%55,1)
24 (%34,8)
4 (%6)
86 (%58,1)

Transfüzyona gereksinimi olmama (>56 gün)#

42 (%60,9)
33 (%47,8)
5 (%7,5)
97 (%65,5)

Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçenmedyan süre (hafta)

4,6
4,1
0,3
4,1
Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi(hafta)
NR”
NR
NR
114,4
Hgb'de medyan artış, g/dL
6,4
5,3
2,6
5,6

t28 günlük siklusların 21 gününde lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen gönüllüler tt 28 günlük siklusların 28 gününde lenalidomid 5 mg ile tedavi edilen gönüllüler

71 / 82

* Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğinolmaması nedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır.

# Hgb'de >1 g/dL artışla ilişkilidir.

w Ulaşılamamıştır (yani medyana ulaşılmamıştır)

MDS-004'te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olantransfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1'e karşı %6). İzoledel(5q) sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si(%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimiolmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılıgeçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4g/dL'dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30 ve %24'ünde gözlenmiştir), Sağlığa BağlıYaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yeralmıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları iletutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastalarıntransfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyonagereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL'dır.Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7'sinde gözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Mantle hücreli lenfoma


Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, son rejimine refrakter olan veya bir ila üç kez relaps görülen mantle hücreli lenfomalı hastalarda, faz 2, çok merkezli, randomize açık etiketli birçalışmada bir araştırmacının tekli tedavi seçimine karşı değerlendirilmiştir (çalışma MHL-002).

Histolojik olarak kanıtlanmış MHL ve BT ile ölçülebilir hastalığı olan en az 18 yaşında olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların önceden en az bir kombinasyon kemoterapirejimi ile daha önce yeterli tedaviyi almaları gerekiyordu. Ayrıca, hastalar çalışmaya dahiledildiğinde yoğun kemoterapi ve/veya nakil için uygun olmamalıdır. Hastalar lenalidomid veyakontrol koluna 2: 1 randomize edilmiştir. Klorambusil, sitarabin, rituksimab, fludarabin veyagemsitabin ile monoterapiden oluşan araştırmacının seçim tedavisi randomizasyondan önceseçilmiştir.

Lenalidomid, progresyona veya kabul edilemez toksisiteye kadar 28 günlük siklusların ilk 21 günü (1. ila 21. günler) için günde bir kez 25 mg oral yoldan uygulanmıştır. Orta derecedeböbrek yetmezliği olan hastalar, aynı programda günde 10 mg daha düşük bir başlangıçlenalidomid dozu alacaktır.

Başlangıç demografisi lenalidomid kol ile kontrol kolu arasında benzerdir. Her iki hasta popülasyonu da erkek/kadın oranı ile medyan süre 68,5 yıl'dır. ECOG performans durumu,önceki tedavilerin sayısı gibi her iki grup arasında benzerdir.

MHL-002 çalışmasındaki birincil etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalım (PFS) idi.

Tedavi Etme Amaçlı (ITT) popülasyon için etkililik sonuçları Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) tarafından değerlendirilmiş ve aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Tablo 13: Etkililik sonuçlarının özeti - MHL-002 çalışması, tedavi etme amacı


Lenalidomid Kolu N=170

Kontrol Kolu N=84

PFS

PFS, medyan

a [%95 GA]b (hafta)

37,6 [24; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

Sıralı HR

[%95 GA]e

0,61 [0,4

14; 0,84]
Sıralı log-rank testi, p-değerie

0,004

Yanıt

a, n (%)



Tam yanıt (CR)

8 (4,7)

0 (0)

Kısmi yanıt (PR)

60 (35,3)

9 (10,7)

Stabil hastalık (SD)b

50 (29,4)

44 (52,4)

Progresif hastalık (PD)

34 (20)

26 (31)

Yapılmadı/ Eksik

18 (10,6)

5 (6)

ORR (CR, CRu, PR)

,

n (%) [%95GA]c

68 (40) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

p-değerie

<0,001

CRR (CR, CRu, PR),

n (%) [%95 GA]c

8 (4,7) [2,05; 9.06]

0 (0,0) [95,7; 100]

p-değerie

0,043

Yanıt Süresi, medyan

a [%95 GA] (hafta)
69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

Genel sağkalım



HR [%95 GA]c

0,89 [0,62; 1,28]

Log-rank testi, p-değeri

0,52

GA = güven aralığı; CRR = tam yanıt oranı; CR = tam yanıt; CRu = tam yanıt doğrulanmadı; DMC = Veri İzleme Komitesi; ITT = tedavi etme amacı; HR = tehlike oranı; KM = Kaplan-Meier; MIPI =Mantle Hücreli Lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks; NA = uygulanamaz; ORR = genel yanıt oranı;

PD = progresif hastalık; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; SCT = kök hücre nakli; SD = stabil hastalık; SE = standart hata.a Medyan KM tahminine dayanmaktadır.
b Aralık, medyan sağkalım süresi hakkında% 95 GA olarak hesaplandı. c Ortalama ve medyan, sansürleme ayarlanmadan tek değişkenli istatistiklerdir.

d Tabakalaşma değişkenleri tanıdan ilk doza kadar geçen süreyi (<3 yıl ve > 3 yıl), son önceki sistemik anti-lenfoma tedavisinden ilk doza kadar (<6 ay ve > 6 ay), önceki SCT'yi (evet veya hayır), vebaşlangıçta MIPI (düşük, orta ve yüksek riskli).

e Sıralı test, örneklem büyüklüğü artışı için tabakalandırılmamış log-rank testi ve birincil analizin tabakalandırılmamış log-rank testi kullanılarak bir log-rank test istatistiği ağırlıklı bir ortalamasınadayanmaktadır. Ağırlıklar, 3. DMC toplantısının yapıldığı sırada gözlemlenen olaylara ve birincil analizsırasında gözlemlenen ve beklenen olaylar arasındaki farka dayanır. İlişkili sıralı HR ve karşılık gelen% 95GA sunulur.

ITT popülasyonunda MHL-002 çalışmasında, 20 hafta içinde ölümlerde kontrol kolundaki 6/84'e (%7) karşı lenalidomid kolunda 22/170 (%13) genel bir belirgin artış vardır. Yüksektümör yükü olan hastalarda, karşılık gelen rakamlar 16/81 (%20) ve 2/28 (%7) idi (bkz. Bölüm4.4).

Foliküler lenfoma

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonun, rituksimab artı plaseboya karşı etkililiği ve güvenililiği, bir faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü çalışmada FL dahil relaps /refrakter iNHL hastalarında değerlendirilmiştir (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Histolojik olarak doğrulanmış marjinal zon lenfoma (MZL) veya araştırmacı veya lokal patolog tarafından değerlendirmeye derece 1, 2 veya 3a FL (akış sitometrisi veya histokimya ileCD20+) tanısı olan en az 18 yaşında toplam 358 hasta 1:1 oranında randomize edilmiştir.Hastalar daha önce en az bir önceki sistemik kemoterapi, immünoterapi veyakemoimmünoterapi ile tedavi edilmiştir.

Lenalidomid, 12 siklus boyunca veya kabul edilemez toksisiteye kadar, tekrarlayan 28 günlük siklusların ilk 21 günü boyunca günde bir kez 20 mg oral olarak uygulanmıştır. Rituksimabdozu, 1. siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun1. gününde 375 mg/m2'dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, gerçek hasta ağırlığıkullanılarak hastanın vücut yüzey alanına (BSA) dayanmaktadır.

Demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri iki tedavi grubunda benzerdir.

Çalışmanın birincil amacı, derece 1, 2 veya 3 a relaps/refrakter FL veya MZL olan hastalarda lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu ile rituksimab artı plasebonun etkinliğinikarşılaştırmaktır. Etkililik tespiti, IRC tarafından 2007 Uluslararası Çalışma Grubu (IWG)kriterleri kullanılarak ancak pozitron emisyon tomografisi (PET) olmadan değerlendirildiği gibibirincil sonlanım noktası olarak PFS'ye dayanmaktadır.

Çalışmanın ikincil amaçları, rituksimab artı plaseboya kıyasla lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonunun güvenliliğini karşılaştırmaktır. Diğer ikincil hedefler, aşağıdaki diğeretkililik parametrelerini kullanarak rituksimab artı lenalidomidin rituksimab artı plaseboyakarşı etkinliğini karşılaştırmaktır:

Genel yanıt oranı (ORR), tam yanıt oranı (CR), IWG 2007'ye göre PET olmadan yanıt süresi (DoR) ve genel sağkalım (O S).

FL ve MZL dahil olmak üzere genel popülasyondan elde edilen sonuçlar, 28,3 aylık bir medyan takip süresinde, PFS tehlike oranı (HR) 0,45 olacak şekilde (%95 GA 0,33 - 0,61, p değeri<0.0001) çalışma birincil sonlanım noktasını karşılamıştır. Foliküler lenfoma popülasyonundanelde edilen etkililik sonuçları Tablo 14'te sunulmuştur.

Tablo 14: Foliküler lenfoma etkililik verilerinin özeti- Çalışma CC-5013-NHL-007



FL




(N =

295)


Lenalidomid ve Rituksimab

Plasebo and Rituksimab


(N = 147)



(N = 148)

Progresyonsuz sağkalım (PFS) (EMA Sansürleme Kuralları)

Medyan PFSa (%95 GA)

39,4



13,8

(aylar)

(25,1; NE)



(11,2; 16)

HR (%95 GA)

0,40 (0,29; 0,55)b

p-değeri

< 0.0001c

Objektif yanıtd (CR+PR), n

118 (80,3)



82 (55,4)

(%)

(IRC, 2007 IWGRC) %95 GAf

(72,9; 86,4)



(47; 63,6)

Tam yanıtd, n (%)

(

IRC, 2007 IWGRC) %95 GAf

51 (34,7) (27; 43)

29 (19,6) (13,5; 26,9)

Yanıt süresi (medyan) (ay)

36,6



15,5

%95 GAa

(24,9; NE)



(11,2; 25)

Genel sağkalım (OS)

OS hızı 5 yılda n (%)

126 (85,9)



114 (77)

%95 GA

(78,6; 90,9)



(68,9; 83,3)

HR [%95 GA]

0,49 (0,28; 0,85)b

b

Takip


Ortalama takip süresi (min,

67,81

65,72

maks.) (Ay)

(0,5; 89,3)

(0,6; 90,9)

a Kaplan-Meier analizinden ortalama tahmin
b Tehlike oram ve güven aralığı tabakalandınlmamış Cox orantılı tehlike modelinden hesaplanmıştır. c Log-rank testinden P değerid İkincil ve keşif uç noktaları a-kontrollü değildir
e Ortalama medyan takip süresi 66,14 ay iken, R2 kolunda 19 ölüm ve Kontrol Kolunda 38 ölüm meydana geldi.
f Binom dağılımı için kesin güven aralığı.

Rituksi^maba d^^ençli hastalar için _ foliküler lenfoma

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Araştırmacı veya yerel patolog tarafından değerlendirildiği üzere histolojik olarak doğrulanmış FL (Derece 1, 2, 3a veya MZL) tanılı en az 18 yaşında olan toplam 232 hasta, 12 sikluslenalidomid artı rituksimab ile ilk tedavi dönemine alınmıştır. İndüksiyon tedavisi süresininsonunda CR / CRu, PR veya SD'ye ulaşan hastalar, idame tedavisi dönemine girmek üzererandomize edilmiştir. Kayıtlı tüm hastalara daha önce en az bir önceki sistemik antilenfomatedavisi uygulanmış olmalıdır. NHL-007 çalışmasının aksine, NHL-008 çalışması rituksimabadirençli (rituksimab tedavisie 6 ay içinde yanıt vermeyen veya nüks eden) veya rituksimab vekemoterapiye çift dirençli olan hastaları içermiştir.

İndüksiyon tedavisi süresi boyunca, 12 siklusa veya kabul edilemez toksisite oluncaya veya geri çekilmesine veya hastalık progresyonuna kadar, tekrarlayan 28 günlük siklusların 1-21.günlerinde 20 mg lenalidomid verilmiştir. Rituksimab dozu 1. siklusta her hafta (1., 8., 15. ve22. günler) ve 12 siklusa kadar 28 günlük siklusların ikisinde bir (3., 5., 7., 9. ve 11. sikluslar)1. gününde 375 mg/ m2'dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, hastanın vücut yüzeyalanına (BSA) ve gerçek ağırlığa dayanmaktadır.

Sunulan veriler, tek kollu indüksiyon tedavi dönemine odaklanan bir ara analize dayanmaktadır. Etkililik belirlemeleri, 1999 Uluslararası Çalışma Grubu Yanıt Kriterleri'nin (IWGRC) birmodifikasyonu kullanılarak, birincil son nokta olarak en iyi yanıtla ORR'ye dayanmaktadır.İkincil amaç DoR gibi diğer etkililik parametrelerini değerlendirmektir.

Tablo 15: Genel etkililik verilerinin özeti (İndüksiyon Tedavi Süresi) - Study CC-5013-NHL-008


I

lütün GönüUüler

FL GönüUü

er


Toplam

N=187a

Rituksimab

Refrakter:

Evet

N=77

Rituksimab

Refrakter:

Hayır

N=110

Toplam

N=148

Rituksimab

Refrakter:

Evet

N=60

Rituksimab

Refrakter:

Hayır

N=88

ORR, n (%) (CR+CRu+PR)

127

(67,9)

45 (58,4)

82 (75,2)

104

(70.3)

35 (58,3)

69 (79,3)








RR, n (%) (CR+Cru)

79

(42,2)

27 (35,1)

52 (47,7)

62

(41,9)

20 (33,3)

42 (48,3)

Yanıt alınan hasta sayısı

N=127

N=45

N=82

N=104

N=35

N=69

DoRb >6 ay olanların %'si(%95 GA)c

93

(85,1;

96,8)

90,4

(73; 96,8)

94,5

(83,9;

98,2)

94,3

(85,5;

97,9)

96

(74,8;

99,4)

93,5

(81; 97,9)

DoRb >12 ay olanların %'si(%95 GA)c

79,1

(67,4;

87)

73,3

(51,2;

86,6)

82,4

(67,5;

90,9)

79,5

(65,5;

88,3)

73,9

(43; 89,8)

81,7

(64,8; 91)

GA = güven aralığı; DOR = yanıt süresi; FL = foliküler lenfoma

a Bu çalışma için birincil analiz popülasyonu indüksiyon etkinliği değerlendirilebilir (lEE) popülasyonudur.

b Yanıt süresi, hangisinin önce gerçekleştiğine bağlı olarak, ilk yanıttan (en az PR) belgelenmiş hastalık progresyonu veya ölümüne kadar geçen süre (ay) olarak tanımlanır.

c İstatistikler Kaplan-Meier yönteminden elde edilmiştir. %95 GA Greenwood formülüne dayanmaktadır.

Notlar: Analiz, yalnızca indüksiyon tedavisinin ilk doz tarihinden sonra ve herhangi bir idame dönemi tedavisinden ve indüksiyon döneminde daha sonraki herhangi bir anti-lenfoma tedavisinden önce PRveya daha iyi olan kişiler için yapılmıştır. Yüzde, toplam yanıtlayan sayısına bağlıdır.

Pediyatrik Popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), olgun B hücreli neoplazm koşulları için pediyatrik popülasyonun tüm alt kümeleri için geçerli olan lenalidomid için ürüne özel bir feragat vermiştir. (Pediyatrik kullanımhakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikleorganik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCl tamponuiçerisinde gösterir.

Emilim:


Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir.Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) vekonsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar.Çoklu dozlar belirgin tıbbi ürün birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve Renantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık %56 ve %44'tür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık %20oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks'ta %50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak,lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastiksendrom kayıt çalışmalarında tıbbi ürün besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bunedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, lenalidomidin oral emilim oranının MM, MDS ve MHL hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım:


İn vitro (14C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla %23ve %29'dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun <%0,01'i) ve sağlıklı gönüllülerde tıbbi ürün kesildikten 3 gün sonra semende tespitedilememektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Biyotransformasyon:


İnsan in vitro metabolizma çalışmalarından elde edilen bulgular, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilmediğini göstermektedir; bu durum, lenalidomidin sitokrom P450enzimlerini inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasının insanlarda metabolizmaaçısından etkileşimlere yol açmayacağını düşündürmektedir. In vitro çalışmalar, lenalidomidinCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerinde inhibitörbir etkisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ileeşzamanlı olarak uygulandığında klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimlerine yol açmasıolası değildir.

In vitro çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT)OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyontaşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2'nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

In vitro çalışmalar, lenalidomidin insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığınıgöstermektedir.

Eliminasyon:


Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı %90 iken, lenalidomidin %4'ü feçesle atılır.

Lenalidomid düşük oranda metabolize edilir ve dozun %82'si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla %4,59'unu ve%1,83'ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bunedenle en azından belli bir derecede aktif olarak atılır.

5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya MHL hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasındadeğişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:


Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastalarıkapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğinigöstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, dozseçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:


Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntemkullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülüile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (<50 mL/dakika)toplam lenalidomid klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış görüldüğünügöstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olanhastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetliböbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5,4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi >50 mL/dakika olangönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmışgönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oralemilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllülerarasında benzerdir. Vücuttaki tıbbi ürünün yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansısırasında uzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen dozayarlaması Bölüm 4.2'de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:


Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila <1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST>ULN) olan hastaları da kapsamaktadırve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğinigöstermektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:


Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)'mn, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS ya da MHL), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensiüzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:


Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1.ve28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kanörnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonununhızlı olduğunu, Cmaks değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomidfarmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmaks da ilk dozda (1. gün) ve çokludozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ile en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebeliksırasında etkin maddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst vealt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu,rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzeredış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar >2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75,150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmaküzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artışmeydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level-NOAEL) 75 mg/kg/günden daha düşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlükdozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreylemaymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite(belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar ve trombosit sayılarında azalma, çoklu organ kanaması,gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yılavaran süreyle maymunlara l ve 2 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, kemik iliğisellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında çok az bir azalmave timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insandozuna karşılık gelen l mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanmagörülmüştür.

In vitroin vivo

(rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne gen ne dekromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur.Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozdadoza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerinkonumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa dadirekt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskeletvaryasyonları da gözlenmiştir.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi,

Susuz laktoz (sığır sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyumKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Sert jelatin kapsül (No:0)


Titanyum dioksit Sarı demir oksitJelatin (sığır jelatini)

Indigotine-FD&C mavi 2

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

RİVELİME 10 mg sert kapsül adlı ürünümüz şeffaf PVC/aklar ve alüminyum folyodan oluşan blister ile ambalajlanır. Blisterler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir kutu içinde, kullanmatalimatı ile 21 adet sert jelatin kapsül blister ambalajda birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalı ya da ezilmemelidir. Eğer lenalidomid tozun deri temas ederse deri derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer lenalidomid mukoz membranlara temas ederse bol suile iyice yıkanmalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir. Daha sonra ildin maruz kalmasını önlemek için eldivenler dikkatlice çıkarılmalı,sızdırmaz bir plastik polietilen poşete yerleştirilmeli ve yerel gerekliliklere uygun olarakatılmalıdır. Eller daha sonra su ve sabunla iyice yıkanmalıdır. Hamile olan veya hamileolabileceğinden şüphelenen kadınlar, blisteri veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış kapsüller

Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa, kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2016/635

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

İlaç Bilgileri

Rivelime 10 Mg Sert Kapsül

Etken Maddesi: Lenalidomid

Pdf olarak göster

Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri

  • Rivelime 10 Mg Sert Kapsül - KUB
  • Rivelime 10 Mg Sert Kapsül - KT
  • Google Reklamları

    İlgili İlaçlar

  • Rivelime 10 Mg 21 Sert Kapsül
  • Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

    Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
    Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
    Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.