Rivelime 7,5 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RİVELİME 7,5 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir kapsül:

Etkin madde:

Lenalidomid...........7,5 mg

Yardımcı madde(ler):

Susuz laktoz (sığır sütü kaynaklı)...................45 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Soluk sarı renkli, siyah mürekkep ile “DEVA” baskılı kapak ve beyaz renkli, siyah mürekkep ile “7.5 mg” baskılı gövde; beyazımsı renkte toz dolu sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

RİVELİME, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan yeni tanı multipl miyelomlu yetişkin hastaların idame tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

RİVELİME, kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde deksametazon veya bortezomib ve deksametazon veya melfalan ve prednizon ilekombinasyon halinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

RİVELİME, daha önce en az bir tedavi almış yetişkin hastalarda multipl miyelomun tedavisi için deksametazon ile kombinasyon halinde endikedir.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

RİVELİME, izole delesyon 5q sitogenetik anormalliğiyle ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlar nedeniyle transfüzyona bağımlı anemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için diğer tedavi seçenekleriyetersiz kaldığında veya elverişsiz olduğunda monoterapi olarak endikedir.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

RİVELİME, nüks veya dirençli mantle hücreli lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Foliküler lenfoma

RİVELİME, daha önce tedavi almış foliküler lenfomalı (Derece 1 - 3a) yetişkin hastaların tedavisi için rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

RİVELİME tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bkz.

Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

• Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4),

• Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, RİVELİME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derecetrombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için doz ayarlamalarıönerilmektedir,

• Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurulmalıdır,

• Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozun alınması normalzamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı; fakat bir sonraki dozu ertesi gün normalzamanında almalıdır.

Multipl Mi^elom

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

•

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadardeksametazon ile RİVELİME kombinasyonu

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,0 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise RİVELİME tedavisine

başlanmamalıdır.

Önerilen doz

•

RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa,oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

• Önerilen deksametazon dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oralyolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar lenalidomid vedeksametazon tedavisine devam edebilirler.

• Doz azaltma basamakları:

RİVELİMEa Deksametazona Başlangıç dozu 25 mg 40 mg Doz düzeyi -1 20 mg 20 mg Doz düzeyi -2 15 mg 12 mg Doz düzeyi -3 10 mg 8 mg Doz düzeyi -4 5 mg 4 mg Doz düzeyi -5 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg Geçerli değil

a Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir. Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <25 x 109/L'ye ilk düştüğünde Tedavi siklusunun geri kalanı için RİVELİME dozajı durdurulur.a

^a Doz sınırlayıcı toksisite (DST) bir siklusun >15. gününde ortaya çıkarsa, RIVELİME dozajı, mevcut 28 günlük siklusun en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS Önerilen tedavi şeklia İlk kez <0,5 x 109/L'ye ilk düştüğünde RİVELİME tedavisine ara verilir. >1 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni RİVELİME tedavisine günde bir defa ilk gözlemlenen tek toksisite olduğunda başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında RİVELİME tedavisine günde bir defa doz doza bağlı hematolojik toksisiteler düzeyi -1'den tekrar başlanır. gözlendiğinde Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte RİVELİME tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

Hematolojik toksisite için RİVELİME dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS >1,5 x 10⁹/L ve trombosit sayısı >100x 10⁹/L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıç dozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda RİVELİME'in bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile RİVELİME kombinasyonu

Başlangıç tedavisi: RİVELİME 'in bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,0 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise RİVELİME, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg RİVELİME'dir. Bortezomib (1,3 mg/m²) her 21 günün 1, 4, 8, ve 11.günlerinde haftada iki kere olmak üzere subkutan olarak uygulanır. RİVELİME ile kombinasyon halindeuygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgilitıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

21 günlük sekiz tedavi siklusuna kadar (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: RİVELİME'in deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı.

RİVELİME dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteyekadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları

RİVELİMEa Başlangıç dozu 25 mg Doz düzeyi -1 20 mg Doz düzeyi -2 15 mg Doz düzeyi -3 10 mg Doz düzeyi -4 5 mg Doz düzeyi -5 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg aDoz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapı labilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109/L'ye düştüğünde RİVELİME tedavisine ara verilir. >50 x 109/L'ye döner ise RİVELİME'e günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte RİVELİME tedavisine ara verilir. >50 x 109/L'ye döner ise RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS Önerilen tedavi şeklia İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde RİVELİME tedavisine ara verilir. >1,0 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda RİVELİME tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde RİVELİME tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte RİVELİME tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

•

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda RİVELİME'in melfalan ve prednizon ile kombinasyonunu

takiben RİVELİME idamesi

Eğer MNS <1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L ise RİVELİME tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Önerilen başlangıç dozu; 9 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde oral yoldan uygulanan günde bir kez 10 mg RİVELİME, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4. günlerinde oral yoldan uygulanan 0,18mg/kg melfalan, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4. günlerinde oral yoldan uygulanan 2 mg/kg prednizondur.9 siklusu tamamlayan veya intolerans nedeniyle kombinasyon tedavisini tamamlayamayan hastalar tek başınaRİVELİME ile aşağıdaki şekilde tedavi edilir: Hastalık progresyonuna kadar verilen tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1.- 21. günlerinde günde bir kez oral yoldan uygulanan 10 mg.

Doz azaltma basamakları

RİVELİME Melfalan Prednizon Başlangıç dozu 10 mga 0,18 mg/kg 2 mg/kg Doz düzeyi -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Doz düzeyi -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Doz düzeyi -3 2,5 mg Geçerli değil 0,25 mg/kg a Eğer herhangi bir doz c üzeyinde nötropeni tek toksisite ise granülosit ko oni stimülan faktör (G-C

RİVELİME doz düzeyi korunur. Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli İlk kez <25 x 109 /L'ye düştüğünde > 25 x109/L'ye döner ise RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME ve melfalana doz düzeyi -1 'dentekrar başlanır. Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte > 30 x 109/L'ye döner ise RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden (doz düzeyi-2 veya -3) tekrar başlanır.

MNS Önerilen tedavi şeklia İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropenigözlemlenen tek toksisite olduğunda RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde RİVELİME tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte >0,5 x 109/L'ye döner ise RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararma göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

•

Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda RİVELİME idamesi

RİVELİME ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterlihematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,0 x10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L ise RİVELİME başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28.günlerinde). 3 siklus boyunca RİVELİME idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda,doz günde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir.

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu (10 mg) Doz arttırılırsa (15mg)a Doz düzeyi -1 5 mg 10 mg Doz düzeyi -2 5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler) 5 mg Doz düzeyi -3 Geçerli değil 5 mg (28 günde bir 1- 21. günler) 5 mg'ın altında doz alınmaz (28 günde bir 1-21.günler)

a3 siklus boyunca RİVELİME idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, doz günde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109/L'ye düştüğünde RİVELİME tedavisine ara verilir. >30 x 109/L'ye döner ise RİVELİME'e günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte RİVELİME tedavisine ara verilir.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS Önerilen tedavi şeklia <0,5 x 109/L'ye düştüğünde RİVELİME tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise RİVELİME'e günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 0,5 x 109/L altına her bir düşüşte RİVELİME tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Eğer MNS <1,0 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı <30 x 10⁹/L ise RİVELİME tedavisinebaşlanmamalıdır.

Önerilen doz

RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1- ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defaoral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde, günde bir defa,oral yolla uygulanan 40 mg'dır.

İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

•

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu	25 mg
Doz düzeyi -1	15 mg
Doz düzeyi -2	10 mg
Doz düzeyi -3	5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109/L'ye ilk düştüğünde RİVELİME tedavisine ara verilir.

>30 x 109/L'ye döner ise RİVELİME tedavisine doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <30 x 109/L altına her bir düşüşte >30 x 109/L'ye döner ise RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Dozdüzeyi -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

Nötrofiller MNS Önerilen tedavi şeklia İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde RİVELİME tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda RİVELİME tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojiktoksisitelerin gözlenmesi halinde RİVELİME tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 0,5 x 109/L altına her bir düşüşte >0,5 x 109/L'ye döner ise RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Dozdüzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararma göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı <0,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <25 x 10⁹/L ise RİVELİME tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

RİVELİME'in önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi -1 Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg
Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <25 x 109/L'ye düşer ise RİVELİME tedavisine ara verilir. >7 gün boyunca en az 2 ölçümde >25 x 109/L - <50 x 109/L'ye döner ise ya daherhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar>50 x 109/L'ye yükselir ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS Önerilen tedavi şekli <0,5 x 109/L'ye düşer ise RİVELİME tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

RİVELİME'in bırakılması

Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınmazsa ya da transfüzyon uygulanmayanhastalarda, hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa RİVELİME tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli LenfomaÖnerilen doz

RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 25 mg Doz düzeyi -1 Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg Doz düzeyi -2 Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg Doz düzeyi -3 Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi -4 Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg Doz düzeyi -5 Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; gün aşırı 5 mg

Trombositopeni

<50 x 109/L'ye düştüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) takibiyapılır.
>60 x 109/L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
50 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte	RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
>60 x 109/L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3,-4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS Önerilen Tedavi Şekli En az 7 gün boyunca <1 x 109/L'ye düştüğünde veya >38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1x109/L'ye düştüğünde veya <0,5 x 109/L'ye düştüğünde RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >1 x 109/L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). En az 7 gün boyunca 1 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >38,5°C'lik ateş ileilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde veya<0,5 x 109/L'ye düştüğünde RİVELİME tedavisine ara verilir. >1 x 109/L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3,-4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Foliküler lenfoma (FL)

Lenfomanın kemik iliği infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS<1x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/ L ise, RİVELİME tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

RİVELİME'in önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimabın önerilen başlangıçdozu 1. siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun1. gününde intravenöz (IV) olarak 375 mg/m²'dir.

Doz azalt-ma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg Doz düzeyi -1 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg Doz düzeyi -2 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi -3 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne bakın.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen Tedavi Şekli <50 x 109/L'ye düştüğünde RIVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >50 x 109/L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde RIVELIME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). 50 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte RIVELIME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >50 x 109/L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELIME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3).Doz düzeyi -3 'ün altına düşürülemez.

Mutlak nötrofil sayısı (MNS)-nötropeni

MNS Önerilen Tedavi Şeklia En az 7 gün boyunca <1 x 109/L'ye düştüğünde veya >38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1x109/L'ye düştüğünde veya <0,5 x 109/L'ye düştüğünde RIVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >1 x 109/L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). En az 7 gün boyunca 1 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >38,5°C'lik ateş ileilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde veya<0,5 x 109/L'ye düştüğünde RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) yapılır.

* Hekimin takdirine bağlı olarak, herhangi bir doz düzeyinde tek toksisite nötropeni ise, G-CSF ekleyin.

Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya foliküler lenfoma (FL)

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyuncaiyice hidrate edilmelidir (oral olarak). TLS'yi izlemek için, hastalara ilk siklus sırasında veklinik olarak belirtildiği gibi haftalık olarak bir kimya paneli çizilmelidir^a.

Laboratuvar TLS'si veya 1. derece klinik TLS'si olan hastalarda RİVELİME'e devam edilebilir (mevcut doz sürdürülebilir) veya doktorun kararına bağlı olarak doz bir seviye azaltılarakRİVELİME kullanımına devam edilebilir. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetliintravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavisağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneyekaldırılması hekimin kararına bağlı olacaktır.

2 ila 4. derece klinik TLS'si olan hastalarda, RİVELİME'e ara verin ve haftalık veya klinik olarak belirtildiği gibi bir kimya paneli alın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetliintravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavisağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış hekimin kararına bağlı olacaktır. TLS 0.dereceye geri döndüğünde, RİVELİME'i doktorun takdirine göre bir sonraki daha düşük dozdayeniden başlatılır (bkz. Bölüm 4.4).

•

Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda RİVELİME tedavisine devamedilebilir. Hekimin kararına bağlı olarak, nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler),sınırlı süreli kortikosteroidler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi uygulanabilir. 3. veya 4.derece TAR'li hastalarda, TAR <1. dereceye dönene kadar RİVELİME ile tedavi durdurulur veNSAİİ'ler, kortikosteroidler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi başlanır. TAR, <1. dereceyegerilediğinde, RİVELİME tedavisine siklusun geri kalanı için aynı doz seviyesinde yenidenbaşlanır. Hastalar, 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekildesemptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar

RİVELİME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki dahadüşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde RIVELİME tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, anafılaktik reaksiyon, 4. derece döküntü,eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksikepidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaçReaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda RİVELİME tedavisi durdurulmalı ve bureaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

RİVELİME kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

RİVELİME esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bunedenle, bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takipedilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu ve miyelodisplastik sendromu, mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Aşağıda yeralan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (K1

KRKR

<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ile faz 3 klinik deneyimlermevcut değildir.

Multipl M^^elom

Böbrek fonksiyonu (KİKR) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30< K1kr<50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg1 Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KlKR<30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KlKR<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır. 'Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi to ere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15

mg'a yükseltilebilir.

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30< KİKR <50 mL/dakika) Başlangıç dozu Günde bir defa 5 mg Doz düzeyi -1* Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı bir defa 5 mg Doz düzeyi -2* Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg Ağır derecede böbrek bozukluğunda (K1 KR <30 mL/dakika, diyalizgerektirmeyen) Başlangıç dozu Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg Doz düzeyi -1* Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 2,5 mg veya haftada bir defa 5 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (K1 KR <30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır. Başlangıç dozu Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg Doz düzeyi -1* Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 2,5 mg veya haftada bir defa 5 mg

*Yukarıda tanımlandığı üzere RİYELIME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviyeyeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Mantle Hücreli Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault) Doz ayarlaması (Tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30<K1 KR <50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg1 Ağır derecede böbrek bozukluğunda KI KR <30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı KI KR <30 mL/dakika (diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

'Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

Foliküler Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması (Tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde)

Orta derecede böbrek bozukluğunda (30< KI KR <60 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg1,2 Ağır derecede böbrek bozukluğunda K1 KR <30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 5 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) KI K <30 mL/dakika (diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizi takiben uygulanmalıdır.

1 Hasta tedaviyi tolere ettiyse, doz 2 siklustan sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir. 2 Başlangıç dozu 10 mg olan hastalar için, 3 veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya diğer 3veya 4. derece yönetmek için doz azaltılması durumunda. RİVELİME ile ilişkili olduğuna karar verilentoksisite, iki günde bir 5 mg'ın veya günde bir kez 2,5 mg'ın altında doz uygulamayın.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, RİVELİME tedavisine başlandıktan sonraki RİVELİME doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temelalarak yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

RİVELİME karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

RİVELİME güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Mevcut farmakokinetik veriler, Bölüm 5.2'de açıklanmıştır. Lenalidomid klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda, 95 yaşına kadar olan miyelodisplastiksendromlu hastalarda ve 88 yaşına kadar olan mantle hücreli lenfomalı hastalarda kullanılmıştır(bkz. Bölüm 5.1).

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Yeni Tanı Almış MultiplM^^elom: Nakil için uygun olmayan hastalar

Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Deksametazon ile kombinasyon halinde RİVELİME ile tedavi edilen 75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde,günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg'dır.

Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde RİVELİME ile tedavi edilen 75 yaşından büyük hastalar için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

RİVELİME alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar daha yüksek bir insidansı vardır.

RİVELİME ile kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yanetkiler ve ciddi yan etkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavikesilmesi daha yüksek orandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl M^^elom

65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha gençhastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununla birlikteyaşlı kişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

Mi^yelodi^^lastik Sendrom

RİVELİME ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Mantle Hücreli Lenfoma

RİVELİME ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için, 65 yaş altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üstü hastalarda güvenlilik ve etkililik açısından genel bir farklılıkgözlenmemiştir.

Foliküler lenfoma

Rituksimab ile kombinasyon halinde RİVELİME ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastaları için, advers olayların genel oranı 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstühastalarda benzerdir. İki yaş grubu arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Gebe kadınlar,

• Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili ürünlerin KÜB'ne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlardateratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

• Yaş >50 ve doğal olarak >l yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veyalaktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.),

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça RİVELİME kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasındanen az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanmasıgerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktorunadanışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya RİVELİME teslim edilir edilmez hastanıntedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılmasıgereğini anlaması ve kabul etmesi,

• RİVELİME kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaçkesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlardikkate alınarak RİVELİME alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumundabeklenen teratojenik riski anlamalı,

• Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 günsüreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeliolan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkek vazektomigeçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

• RİVELİME kullandığı süre içinde ya da RİVELİME kullanmayı bıraktıktan kısa bir süresonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşiiçin, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekimebaşvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesinesahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, RİVELİME tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile;hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe,etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse,hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlıkprofesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant,

• Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

• Medroksiprogesteron asetat depo,

• Tubal sterilizasyon,

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

Kombine tedavide RİVELİME alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere RİVELİME monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu vemantle hücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oralkontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oralkontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöztromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyuncasürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir(bkz. Bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktikantibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikleönerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır.Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocukdoğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması veilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlaraRİVELİME temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, RİVELİME reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyiyazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hastaRİVELİME ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebeliktestleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içindeuygulanmış olmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiğikonusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi sırasında ve RİVELİME'in kesilmesini takip eden en az 7 gün boyunca kan, meni veya sperm bağışı yapmamalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

19 / 82

RİVELİME'in fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, Ruhsat Sahibi, RİVELİME'in beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviyebaşlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliğikonusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir.İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'ndabelirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında hastaları bilgilendirmelidir ve her bir UlusalSağlık Otoritesi ile mutabakata varıldığı şekilde hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hastakartı ve/veya eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile iş birliğiiçerisinde, kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veyaeşdeğer bir materyalin kullanımını ve endikasyonla ilgili bilgilerin toplanmasını içeren birkontrollü erişim programı uygulanmıştır. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtımişlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınadağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatifsonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar içinonaylanmış endikasyonların dozaj rejimlerine göre (bkz. Bölüm 4.2) reçeteler maksimum 4hafta tedavi ve diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresince olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleriMiyokard infarktüsü

Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde RİVELİME alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen riskfaktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek daha yüksek riskliolabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, RİVELİME'in deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir.Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda dahaaz görülür.

Multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, RİVELİME monoterapisi ile tedavi, RİVELİME ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olanmultipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ventrombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, RİVELİME'in deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ileilişkilidir ve lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür.RİVELİME kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla RİVELİME monoterapisi iletedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerinien aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olayöyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormonreplasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikteRİVELİME kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindekihemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibisemptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilavetrombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir.Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonraantitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde vetromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, RİVELİME tedavisi riskyarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, RİVELİMEtedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

RİVELİME ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. RİVELİME tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatankardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

RİVELİME'in en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. Lenalidomid tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileriizlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin vehematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takipprogramı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır.Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ila4. kürler arasında 2 haftada bir ve daha sonra her siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozdakesilme ve/veya dozda azaltma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtilerive semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

21 / 82

RİVELİME'in diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Yeni tanı almış multipl m^^elom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda RİVELİME idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundakiolayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olaylarıtanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundakiolaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında%26,7 [idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında%0,7) lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 4. derecenötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidinkesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların%2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli)nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasındabenzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonraCALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005- 02'de %0,3 karşısında %0). Hastalara,ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmakgerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idamekolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıklagözlenmiştir (CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra%17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlerepeteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamayaneden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri vesemptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajikhastalıklar).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Dördüncü derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşüksıklıkta görülmüştür (%2,7'ye karşı %5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzersıklıkta rapor edilmiştir (%0'a karşı %0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleritavsiye edilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı %9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyona (OKHT) uygun olmayan hastalarda düşük dozda deksametazon ile RİVELİME kombinasyonu

Dördüncü derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük sıklıkta gözlenmiştir(Melfalan/prednizon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklusluk tedavi boyunca] %8,5, bkz. Bölüm 4.8). Dördüncü derece nötropenik ateşepizotları karşılaştırma koluyla uyumlu bulunmuştur (Melfalan/prednizon/talidomid kolunda%0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6, bkz.Bölüm 4.8).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %8,1'e karşı %11,1).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog Kök hücre transplantasyona (OKTH) uygun olmayan hastalarda melfalan ve prednizon ile RİVELİME kombinasyonu

Yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, lenalidomid içermeyen tedavi şemalarına göre dahayüksek 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkili bulunmuştur [Melfalan (M), prednizon (P) velenalidomid (R) kombinasyonunu (MPR), lenalidomid (R) monoterapisinin takip ettiği(MPR+R) ve melfalan, prednizon, lenalidomid kombinasyonunu (MPR) plasebonun (p) takipettiği (MPR+p) lenaldomid içeren tedavi şemalarında (MPR+R ve MPR+p) 4. derece nötropeniinsidansı %34,1 iken melfalan, prednizon ve plasebo (MPp) kombinasyonunu plasebonun takipettiği (MPp+p) tedavi şemasını alan hastalarda %7,8 olarak gerçekleşmiştir; bkz. Bölüm 4.8].4. derece febril nötropeni atakları seyrek olarak gözlenmiştir (MPp+p ile tedavi edilenhastalarda %0'a kıyasla MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %1,7; bkz. Bölüm 4.8).

Lenalidomidin melfalan ve prednizon ile multipl miyelom hastalarında kombinasyonu, daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (MPp+p ile tedavi edilenhastalarda %13,7 ile karşılaştırıldığında MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %40,4;bkz. Bölüm 4.8).

•

Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalardaki %0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda %5,1; bkz. Bölüm 4.8). Dördüncü derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrekolarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0'a kıyaslalenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %0,6; bkz. Bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla %2,3 ve %0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla %9,9 ve %1,4; bkz. Bölüm 4.8).

•

Mi^yelodi^^lastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıylailişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

•

Mantle hücreli lenfoma

MHL hastalarında lenalidomid tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm4.8).

Foliküler lenfoma

Folliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo/rituksimab kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir oranda 3. veya 4.derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3 veya 4. derece trombositopeni,lenalidomid/rituksimab kolunda daha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlıolarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

Lenalidomid yapısal olarak, ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde lenalidomidin deksametazon ya da melfalan ve prednizon ile kombine tedavisi ya da lenalidomidin monoterapisi ya da uzun süreli lenalidomidkullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutanolarak uygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için Bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'nebakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

RİVELİME anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, TLS ve tümöralevlenme reaksiyonu (TAR) vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). TLS ve TAR riskitaşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda

24 / 82

RİVELİME'e başlanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uygun tedbirler alınmalıdır.

•

Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks'i (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümöralevlenme reaksiyonu hastalık progresyonunu taklit edebilir. MHL-001 ve MHL-002çalışmasında 1. derece ve 2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarakkortikosteroidler, nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve/veya narkotik analjeziklerile tedavi edilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinikdeğerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

•

Foliküler lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tümör alevlenmesi hastalık progresyonunu taklit edebilir. 1. ve 2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarınayönelik olarak kortikosteroidler, NSAİİ'ler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir.TAR için terapötik önlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesindensonra verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk siklus sırasında veya daha uzun süre boyunca haftalık kimya panellerine ek olarak iyihidrate edilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tümör yükü

•

Mantle hücreli lenfoma

Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

Erken ölüm

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Advers olaylar

MHL-002 çalışmasında 1. tedavi siklusu esnasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, bu sayı kontrol kolunda 1/28'dir (%4).Lenalidomid kolunda 1. tedavi siklusu esnasında yüksek tümör yükü bulunan hastalarıntedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64).

Dolayısıyla yüksek tümör yükü bulunan hastalar, TAR belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR için dozayarlamalarıyla ilgili olarak Bölüm 4.2'ye bakınız. Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en azbir lezyon ya da >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS gibi ciddi deri reaksiyonları içerenalerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar reçete eden doktor tarafındanbu reaksiyonların belirti ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve eğer bu semptomlargelişirse derhal tıbbi yardım almaları hastalara anlatılmalıdır. Anjiyoödem, anafilaktikreaksiyon, eksfolyatif veya büllöz döküntü veya SJS, TEN ya da DRESS şüphesi olduğundalenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrarbaşlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak deri reaksiyonlarının diğer formları için lenalidomidtedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Daha önce talidomid iletedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar, literatürde lenalidomid ile talidomidarasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan, yakından takip edilmelidir.Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomidkullanmamalıdır.

İkinci Primer Maligniteler

Daha önce tedavi görmüş lenalidomid/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikinci primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 1,38)bir artış (100 hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikinci primer malignitelerbazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikinci primermalignitelerin çoğu solid tümör malignitelerdir.

Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ilekombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite(Akut Miyeloid Lösemi, MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halindemelfalana (100 hasta/yılı başına 0,36) kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

Prednizon ile kombinasyon halinde melfalan (yılda - her 100 kişide 0,74) alan hastalar ile karşılaştırıldığında, melfalan ve prednizon (yılda- her 100 kişide 1,57) ile kombinasyon halindelenalidomid (9 siklus) alan hastalarda katı tümör SPM hastalığı görülüş oranında 2,12 kat artışgözlenmiştir.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına0,16) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79)kıyasla artmamıştır.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikinci primer malignite insidansoranında melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 1,19)kıyasla 1,3 kat artış gözlenmiştir.

Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0 - 0,16 ve solidtümör ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,21 - 1,04'tür.

RİVELİME ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış, kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüz tam anlamıylakarakterize edilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda RİVELİME düşünülürken vekullanılırken bu durum akılda bulundurulmalıdır.

En göze çarpanları AML, MDS ve B hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı, lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31,plasebo kolları için ise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolog kök hücre tedavisi [OKHT] sonrasındalenalidomide maruz kalan hastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHT sonrasındalenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/yılı başına 0,6) şeklinde olmuştur. Solidtümör ikinci primer malignitelerin insidansı lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,36ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 1,05 bulunmuştur (OKHT sonrasında lenalidomidemaruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 1,26 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruzkalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 0,6).

RİVELİME ile gerek melfalan ile kombinasyon halinde gerekse yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin hemen sonrasında tedaviye başlanmadan önce, hematolojik ikinci primermalignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında,standart kanser taramaları kullanarak, hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısındandikkatle değerlendirmeli ve tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut m^^eloid lösemi^ye progre^^onKaryotip

Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinikçalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahminiAML'ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olanhastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisibulunan hastalardaki %17,3'e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

•

TP53 durumu

TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının(MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif(TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasaldeğerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %27,5ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmuştur (p=0,0038) (bkz. Bölüm 4.8).

Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon

Mantle hücreli lenfomada; AML, B-hücre maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) tanımlanmış risklerdir.

Foliküler lenfomada ikinci primer maligniteler

Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps/refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid/rituksimab kolunda ikinci primer malignite riskinde artışgözlenmemiştir. Hematolojik AML ikinci primer maligniteler, lenalidomid/rituksimab kolunda100 kişi-yılı başına 0,29'da meydana gelirken, plasebo/rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılıbaşına 0,29 olarak görülmüştür. Lenalidomid/rituksimab kolunda hematolojik artı solid tümörikinci primer malignitelerin (melanom dışı deri kanserleri hariç) insidans oranı, 30,59 aylıkmedyan takip süresinde (0,6 ile 50,9 ay arasında) plasebo/rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 1,17'ye kıyasla, lenalidomid/rituksimab kolunda 100 kişi-yılı başına 0,87 idi.Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomlarınskuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Hekimler, ikinci primer malignitelerin gelişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid tedavisi düşünüldüğünde hem lenalidomidin potansiyel yararı hem de ikinci primer malignite riski gözönünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer Bozuklukları

Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit,kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetlihepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcutviral karaciğer hastalığı, başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerletedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup, doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler, başlangıçdeğerlerine döndüğünde daha düşük bir dozla tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliği

28 / 82

olan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarmm özellikle eşzamanlı viral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğerfonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, takip edilmesiönerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeks^^on

Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılanlenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizon, Talidomid)'yegöre ve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesindeplaseboya göre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir. Nötropeni bağlamında derece >3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydana gelmiştir. Enfeksiyonlar içinbilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tüm hastalara enfeksiyonun ilkbelirtisinde (örn. öksürük, ateş vb.) derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir, böylelikleenfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanak sağlanır.

Viral Reaktivasyon

Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, lenalidomid tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulanyaygın herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidin kesilmesine nedenolan ve uygun antiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. Lenalidomidile tedaviye başlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu testsonucu pozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılmasıönerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzereönceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda lenalidomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Buhastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakındanizlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yılsonra bildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresifkemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlar düzenli aralıklarlahastaları izlemek ve yeni veya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veya davranışsal belirtileriveya bulguları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdırlar. Hastaların, eşlerini

29 / 82

veya bakıcılarını tedavi hakkında bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, çünkü hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML'nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNAanalizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML'yidışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

Yeni tanı almış multipl mi^yelom hastaları

Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS>2 veya KL

KRKR

<60 mL/dakika değerleri dikkate alınarak,lenalidomid kombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Katarakt

Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görmekabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

Laktoz intoleransı

RİVELİME kapsüller susuz laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarındadikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir

in vitro

çalışmada lenalidomid, testedilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5'iindüklememiştir. Bu nedenle, lenalidomidin tek başına uygulandığı durumlarda, hormonalkontraseptifler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerin etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyonbeklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesiolasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkiliönlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisiolmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) biretkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzimindükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarinkonsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu %90 GA (güven aralığı) ile %14 arttırmıştır [%0,52 - %28,2]. Etkinin klinikkullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olupolmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksinkonsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlıbir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

Lenalidomid,

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4)kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamakzorundadır. Eğer lenalidomid ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalıve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktorayönlendirilmelidir.

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Lenalidomid ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespitedilememektedir (bkz. Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi eliminasyonsüresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tümerkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi birdoğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesisırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomidin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açması beklenmektedir.

RİVELİME gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesi beklenirve lenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasındafertilite üzerinde bir advers etki oluşturmamış ve ebeveynlerde de toksik etki göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi,vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesiönerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilenolayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisibaşladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilensıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğinidüşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisiperiyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) şunlardır:

• Pnömoni (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

• Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kasspazmları (%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni(%23,5), gastroenterit (%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]), trombositopeni(%72,3 [%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25]), üst solunum yoluenfeksiyonu (%26,8 [%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8 [%18,8]) ve anemi(%21 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

SWOG S0777 çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid -bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (>5%):

• Hipotansiyon (%6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (% 5)

33 / 82

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar: Yorgunluk (%73,7), periferiknöropati (%71,8), trombositopeni (%57,6), kabızlık (%56,1), hipokalsemi (%50).

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar(>5%):

• Pnömoni (%9,8)

• Böbrek yetmezliği (akut dahil) (%6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştahazalması (%23,1), öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen transplant için uygun olmayan hastalar

Melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından lenalidomid idamesi (MPR+R) veya melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından plasebo (MPR+p) ile melfalan, prednizon ve plasebo veardından plasebo (MPp+p) ile daha sık (>%5) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Febril (ateşli) nötropeni (%6)

• Anemi (%5,3)

MPR+R veya MPR+p ile MPp+p'den daha sık gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: nötropeni (%83,3), anemi (%70,7), trombositopeni (%70), lökopeni (%38,8), kabızlık (%34),ishal (%33,3), döküntü (%28,9), ateş (%27), periferik ödem (%25), öksürük (%24), iştahazalması (%23,7) ve asteni (%22).

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom

İki adet faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazonkombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bkz. Bölüm 4.4),

• 4. derece nötropeni (bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar,yorgunluk (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4),anemi (%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

Mi^yelodi^^lastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir Faz 2 çalışma ve bir faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bkz.Bölüm 5.1). Faz 2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisiuygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mglenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bkz. Bölüm 4.4)

• 3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bkz.Bölüm 4.4).

Faz 3 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6),bulantı (%19,6), pruritus (%25,4), döküntü (%18,1), yorgunluk (%18,1) ve kas spazmlarıydı(%16,7).

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 2 çalışma olan MHL-002'deki 254 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır(bkz. Bölüm 5.1). Buna ek olarak, destekleyici çalışma MHL-001'den elde edilen adversreaksiyonlar da Tablo 3'e dahil edilmiştir.

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık gözlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Nötropeni (%3,6)

• Pulmoner embolizm (%3,6)

• Diyare (%3,6)

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana gelmiş en sık gözlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare(%22,8), yorgunluk (%21), konstipasyon (%17,4), pireksi (%16,8) ve deri döküntüsüdür(alerjik dermatit dahil) (%16,2).

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

35 / 82

Tedavinin birinci siklusu sırasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol grubunda 1/28'dir (%4). Lenalidomid kolundatedavi siklusu 1 sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temelnedeni advers olaylardır, 7/11 (%64). Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en az bir lezyon yada >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı hastalarında rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 3 çalışma olan NHL-007'deki 294 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Buna ek olarak, destekleyici çalışmaNHL-008'den elde edilen advers reaksiyonlar da Tablo 5'e dahil edilmiştir.

NHL-007 çalışmasında plasebo/rituksimab kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid/rituksimab kolunda daha sık gözlenen (en az %1 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Febril nötropeni (%2,7)

• Pulmoner embolizm (%2,7)

• Pnömoni (%2,7)

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid/rituksimab kolunda plasebo/rituksimab koluna (kollar arasında en az %2 daha yüksek sıklıkta) kıyasla daha sık gözlenen advers reaksiyonlarnötropeni (%58,2), ishal (%30,8), lökopeni (%28,8), kabızlık (%21,9), öksürük (%21,9) veyorgunluk (%21,9) idi.

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalanciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10);yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yolaçıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

Multipl m^^elomda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özetTablo 1: Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar