Galara 300 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

GALARA 300 mg kapsül

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Oral kullanım için kapsül.

Beyaz beyazımsı toz içeren beyaz opak gövde, kiremit kırmızı opak kapaklı kapsül.

KLINIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlarNöropatik ağrı

GALARA periferik nöropatik ağrıda endikedir.

Epilepsi

GALARA sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği parsiyel konvülsiyonlu yetişkin hastalarda ek tedavi olarak endikedir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

GALARA yaygın anksiyete bozukluğunda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Günlük doz aralığı 150-600 mg aç ya da tok karnına alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Nöropatik ağrı

GALARA tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün).

Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aralıktan sonra günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg'lıkmaksimum doza çıkartılabilir.

Epilepsi

GALARA tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün). Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 1 haftadan sonra günde ikikez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg'lık maksimum dozaçıkartılabilir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde, günlük 150-600 mg'dır. Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.

GALARA tedavisi günlük 150 mg dozunda başlatılabilir. Hastaların tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre 1 hafta sonra doz günlük 300 mg'a çıkartılabilir. Bu haftayı takip eden,ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mg'a artırılabilir ve ek 1 haftadan sonra 600 mg'lıkmaksimum günlük doza ulaşılabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Pregabalin tedavisine son verilmesi:

Nöropatik ağrı, epilepsi veya yaygın anksiyete bozukluğu için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademeli şekilde sonlandırılması tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalin klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılı olduğundan (bkz. Bölüm 5.2), renal fonksiyonlarıyetersiz hastalarda doz, Tablo 1'de gösterildiği şekilde, aşağıdaki formül kullanılarak kreatininklerensine (CLc_r) göre bireyselleştirilmelidir. (bkz. Bölüm 5.2)

V

Pregabalin hemodiyaliz yoluyla etkin şekilde plazmadan uzaklaştırılır (4 saat içinde ilacın %50'si). Hemodiyaliz gören hastalarda, pregabalinin günlük dozu renal fonksiyonlara göre ayarlanmalıdır.Günlük doza ek olarak, her bir 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemen sonrasında ek bir dozverilmelidir (bkz. Tablo 1).

Tablo 1. Renal Fonksiyonlara Bağlı Olarak Pregabalin Dozunun Ayarlanması

TID = Günde üç doz BID = Günde iki dozQD = Günde tek doz

* Toplam günlük doz (mg/gün) mg/doz sağlayacak şekilde doz rejimiyle belirtildiği gibi bölünmelidir.

+ Ek doz, tek bir ilave dozdur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

GALARA'nın 12 yaş altı pediyatrik hastalarda ve adolesanlarda (12-17 yaş arası) güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut verilere Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de yer verilmiştir ancak pozolojitavsiyesinde bulunmak mümkün değildir.

Geriyatrik popülasyon (>65yaş):

Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Tablo 1). Böbrek fonksiyonları azalan yaşlı hastalarda pregabalinin dozunun azaltılmasıgerekebilir. (bkz. Bölüm 5.2)

4.3 Kontrendikasyonlar

Etken maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diyabet hastaları

Şimdiye kadarki klinik deneyimlere göre, pregabalin tedavisi nedeniyle kilo artışı görülen diyabet hastalarında, hipoglisemik ilaçların dozu tekrar gözden geçirilmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Pazarlama sonrasında anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Yüzde, ağız içinde veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem belirtileri ortaya çıkarsa pregabalin derhalkesilmelidir.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar)

Pregabalin tedavisi ile ilişkili olarak, yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi SCAR'lar nadiren bildirilmiştir. Reçetesırasında hastalar belirti ve semptomlar konusunda bilgilendirilmeli ve cilt reaksiyonları açısındanyakından izlenmelidir. Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa, pregabalinderhal kesilmeli ve uygun olan alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

Baş dönmesi, uykusuzluk, bilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk

Pregabalin tedavisi, somnolans (uyku hali) ve baş dönmesine neden olabileceğinden, yaşlı hastalarda kaza sonucu yaralanmaların (düşme) oranını artırabilir. Pazarlama sonrası raporlarda bilinç kaybı,konfüzyon ve zihinsel bozukluk bildirilmiştir. Dolayısıyla hastalar, ilacın tüm potansiyel etkilerikonusunda yeterli deneyime sahip oluncaya kadar dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

Görme ile ilgili etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda, pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla bulanık görme daha yüksek oranda bildirilmiştir. Ancak tedaviye devam edilmesi ilebu yan etki hastaların büyük bir kısmında ortadan kalkmıştır. Oftalmolojik testlerin değerlendirildiğiklinik çalışmalarda, görüş keskinliğinde azalma ve görme alanında değişiklikler, pregabalin tedavigrubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir. Plasebo tedavi grubunda ise, fundoskopikdeğişiklikler daha fazla bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Pazarlama sonrası deneyimde, pregabalin ile tedavi gören hastalarda çoğunluğu geçici olarak, görme kaybı, görmede bulanıklık veya görme netliğini etkileyen başka değişiklikler gibi görme ile ilişkiliadvers reaksiyonlar bildirilmiştir. Pregabalinin kesilmesi ile bu görsel semptomlar iyileşebilir veyasona erebilir.

Renal bozukluklar

Böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir ve bazı vakalarda pregabalinin kesilmesi bu advers reaksiyonun geri dönüşümlü olduğunu göstermiştir

Eşlik eden antiepileptik tıbbi ürünlerin kesilmesi

Antiepileptik ilaç tedavisine pregabalin eklenmesi ile nöbet kontrolü sağlandıktan sonra, pregabalin ile monoterapiye geçilirken eş zamanlı kullanılan antiepileptiklerin kesilmesine ilişkin yeterli bilgibulunmamaktadır.

Yoksunluk semptomları

Pregabalinle kısa ve uzun dönem tedavinin kesilmesinden sonra, bazı hastalarda yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar:

Uykusuzluk, baş ağrısı, bulantı, ishal, grip benzeri semptomlar, anksiyete, sinirlilik, depresyon, ağrı, konvülsiyon, hiperhidroz, baş dönmesi ve anlamlı fiziksel bağımlılık. Tedaviye başlarkenhasta bunlar hakkında bilgilendirilmelidir.

Pregabalin tedavisi süresince veya tedavinin kesilmesinden kısa bir süre sonra, status epileptikus ve grand mal nöbetleri de dahil olmak üzere, konvülsiyonlar meydana gelebilir.

Uzun süreli pregabalin tedavisinin sonlandırılması ile ilgili olarak veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığı ve şiddetinin pregabalin dozuyla ilişkili olabileceğini göstermektedir.

Konjestif kalp yetmezliği

Pazarlama sonrası raporlarda, pregabalin alan bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği rapor edilmiştir. Bu etkiler çoğunlukla, nöropatik bir endikasyon için pregabalin tedavisi görenkardiyovasküler sorunu olan yaşlı hastalarda görülür. Bu hastalarda pregabalin dikkatlekullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Pregabalinin kesilmesi ile semptomlar iyileşebilir.

Omurilik yaralanmasına bağlı merkezi nöropatik ağrı tedavisi

Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır. Bu artış tedavidebirlikte kullanılan diğer ilaçların (anti-spastik ajanlar gibi) ilave etkisi ile oluşabilir. Spinal kordhasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde pregabalin reçetelendirilirken bu durum göz önünealınmalıdır.

Solunum depresyonu

Pregabalin kullanımına bağlı olarak şiddetli solunum depresyonu bildirilmiştir. Solunum fonksiyonu risk altında olan, solunum veya nörolojik hastalığı, böbrek yetmezliği, eşzamanlı MSSdepresan kullanımı olan hastaların ve yaşlıların, bu ciddi advers reaksiyonu yaşama riski dahayüksek olabilir. Bu hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2)

İntihar düşüncesi ve davranışı

Çeşitli endikasyonlarda, antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarının bir meta-analizinde, intihar düşüncesi ve davranış riskinde az da olsa artış olduğu gözlenmiştir. Bu riskinmekanizması bilinmemektedir.

Pazarlama sonrası deneyimde pregabalin ile tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Birey içi kontrollü çalışma tasarımı kullanan birepidemiyolojik çalışma (Bir bireyde tedavi periyodlarını tedavi edilmeyen periyotlarlakarşılaştırmak), pregabalin ile tedavi edilen hastalarda yeni başlayan intihar davranışı ve intiharnedeniyle ölüm riskinin arttığına dair kanıtlar göstermiştir. İntihar düşüncesi veya davranışıbelirtileri ortaya çıkarsa, hastalara (ve hasta bakıcıları) tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.Hastalar intihar düşüncesi ve davranışları açısından izlenmeli ve uygun tedavi düşünülmelidir.İntihar düşüncesi ve davranışı durumunda pregabalin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Alt gastrointestinal sistem fonksiyonunun azalması

Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioid analjezikler gibi konstipasyon yapma potansiyel olan ilaçlar ile birlikte kullanımı sonucunda alt gastrointestinal kanal fonksiyonlarındaazalma (intestinal tıkanma, paralitik ileus, konstipasyon gibi) bildirilmiştir. Pregabalin ve opioidlerbirlikte kullanılacak ise, konstipasyonu önleyici tedbirler alınması düşünülmelidir (özellikle kadınhastalarda ve yaşlı hastalarda).

Opioidlerle birlikte kullanım

MMS depresyonu riski nedeniyle opioidlerle birlikte pregabalin reçete edilirken dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.5). Opioid kullananlar ile yapılan bir vaka kontrol çalışmasında opioidlebirlikte pregabalin alan hastaların, sadece opioid kullanımına kıyasla opioid ilişkili ölüm riski dahafazla olmuştur (düzeltilmiş odds oranı [DOO], 1,68 [%95 GA, 1,19-2,36]). Bu artmış risk, düşükpregabalin dozlarında (<300 mg, DOO 1.52 [%95 GA, 1,04-2,22]) gözlenmiş olup, yüksekpregabalin dozlarında (>300 mg, DOO 2,51 [%95 GA, 1,24-5,06]) ise daha yüksek risk eğilimioluşmuştur.

İlaç suistimali, kötüye kullanım ve bağımlılık

İlaç suistimali, kötüye kullanım ve bağımlılık bildirilmiştir. Daha önce madde suistimali hikayesi olan hastalar pregabalinin suistimali, kötüye kullanımı ya da bağımlılık belirtilerine (toleransgelişimi, doz artırımı, ilaç arama davranışları bildirilmiştir) karşı gözlenmelidir.

Ensefalopati

Çoğunlukla ensefalopatiye zemin hazırlayan koşullar altındaki hastalarda, ensefalopati raporları bildirilmiştir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hamileliğin ilk üç ayında pregabalin kullanımı, doğmamış çocukta büyük doğumsal kusurlara neden olabilir. Anneye sağlayacağı yarar, fetüse yönelik potansiyel riskinden açıkça daha fazlaolmadıkça hamilelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olankadınlar, tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pregabalin çoğunlukla idrarla değişmeden atıldığı, önemsiz derecede metabolize olduğu (dozun <%2'si metabolit şeklinde idrarla atılır), in vitro olarak ilaç metabolizmasını inhibe etmediği veplazma proteinlerine bağlanmadığı için farmakokinetik etkileşim yaratma veya farmakokinetiketkileşime uğrama olasılığı düşüktür.

IN VİVOçalışmalar ve popülasyon farmakokinetik analizi

Buna göre, in vivo çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetiketkileşim gözlenmemiştir. popülasyon farmakokinetik analizi; oral antidiyabetikler, diüretikler,insülin, fenobarbital, tiagabin ve topiramatın pregabalin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı biretkisi olmadığını göstermiştir.

Oral kontraseptifler, noretisteron ve/veya etinil östradiol

Pregabalinin noretisteron ve/veya etinil östradiol içeren oral kontraseptifler ile birlikte alınması her iki ilacın da kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Merkezi sinir sistemini etkileyen tıbbi ürünler

Pregabalin etanol ve lorazepamın etkilerini güçlendirebilir. Pazarlama sonrası edinilen deneyimlerde, pregabalin ve opioid ve/veya diğer merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçları alanhastalarda solunum yetmezliği, koma ve ölüm rapor edilmiştir. Pregabalin, kognitif ve gros motorfonksiyonlarda oksikodonun yol açtığı bozukluğa katkı sağlar gibi görünmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı gönüllülerde spesifik bir farmakodinamik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Pregabalinin sıçanlarda plasentaya geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Pregabalin insan plasentasına geçebilir.

Majör konjenital anomaliler

İlk trimesterde pregabaline maruz kalan 2.700'den fazla gebeyi kapsayan bir İskandinav gözlem çalışmasından elde edilen veriler, pregabaline maruz kalan pediatrik popülasyonda (canlı veya ölüdoğmuş) maruz kalmayan popülasyona kıyasla majör konjenital anomalilerin (MKA) prevalansınındaha yüksek olduğunu göstermiştir (%5,9'a karşı %4,1).

İlk trimesterde pregabaline maruz kalan pediatrik popülasyonda MKA riski; maruz kalmayan popülasyona (düzeltilmiş prevalans oranı ve %95 güven aralığı: 1,14 (0,96- 1,35)) ve lamotrijine(1,29 (1,01-1,65)) veya duloksetine (1,39 (1,07-1,82)) maruz kalan popülasyona göre kısmen dahayüksektir.

Spesifik anomaliler ile ilgili yapılan analizlerde, sinir sistemi, göz, orofasiyal yarıklar, üriner anomaliler ve genital anomaliler için daha yüksek risk olduğu görülmüştür ancak sayıları azdır vehesaplamalar kesin değildir.

Anneye sağlayacağı yarar fetüse gelebilecek risk potansiyelinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pregabalin insanlarda anne sütüne geçmektedir (bkz Bölüm 5.2). Pregabalinin yeni doğanlar /infantlar üzerine etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye mi yoksa tedaviye mi son verileceği kararı,emzirmenin bebek için faydası ile tedavinin emziren kadın için faydası arasında değerlendirmeyapılarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Pregabalinin kadın fertilitesi üzerine etkisi ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Pregabalinin sperm hareketliliği üzerine etkisini değerlendirmek için yürütülen bir klinik çalışmada, sağlıklı erkekdeneklere 600 mg/gün dozunda pregabalin verilmiştir. 3 aylık tedavi sonrası sperm hareketliliğiüzerinde bir etkisi olmamıştır.

Dişi sıçanlarda yürütülen fertilite çalışmasında üreme üzerine advers etkiler gözlenmiştir. Erkek sıçanlardaki fertilite çalışmalarında üreme ve gelişme üzerine advers etkiler gözlenmiştir. Bubulgulardaki klinik ilişki bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GALARA'nın araç ve makina kullanımı üzerinde hafif ya da orta şiddette bir etkisi olabilir. GALARA, baş dönmesi ve uyku haline neden olabilir ve bu nedenle, araç veya makine kullanmayeteneğini etkileyebilir. İlacın bu gibi aktiviteleri etkileyip etkilemediği bilinene kadar, hastalaraaraba kullanmaları, karmaşık makineleri çalıştırmaları veya tehlike potansiyeli barındıran başkaaktivitelerde bulunmaları tavsiye edilmez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 5.600'den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 8900'den fazla hasta katılmıştır. En yaygın şekilde bildirilen adversreaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafif ve orta şiddettedir. Bütünkontrollüçalışmalarda,adversetkileryüzündençalışmadanayrılmaoranıpregabalinalan

hastalarda %12 iken, bu oran plasebo alan hastalarda %5'tir. Pregabalin tedavi gruplarında çalışmadan ayrılmaya neden olan en yaygın advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir.

Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: çok yaygın >1/10; yaygın > 1/100 ila <1/10; yaygın olmayan>1/1.000 ila <1/100; seyrek >1/10.000 ila <1/1.000; çok seyrek <1/10.000; bilinmiyor: eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor.

İstenmeyen etkiler, her sıklık grubu içinde azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Listede yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir.

Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar italik olarak gösterilmiştir.

Kısa ve uzun süreli pregabalin tedavisi sonrası, ilacın kesilmesinin ardından bazı hastalarda yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar; insomnia, baş ağrısı, bulantı, anksiyete,diyare, grip sendromu, konvülsiyon, sinirlilik, depresyon, ağrı, hiperhidroz, sersemlik, baş dönmesive anlamlı fiziksel bağımlılıktır. Hastalar tedaviye başlamadan bu durum konusundabilgilendirilmelidir.

Pregabalinin uzun süreli kullanımındaki veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığının ve şiddetinin kullanım dozuna bağlı olabileceğini göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalinin, sekonder jeneralize olan veya olmayan parsiyel nöbetli hastalardaki 5 pediyatrik çalışmada (4-16 yaş arası hastalarda 12 haftalık etkililik ve güvenlilik çalışması n=295; 1 aylık ile 4yaş arası hastalarda 14 günlük etkililik ve güvenlilik çalışması n=175; farmakokinetik vetolerabilite çalışması n=65 ve 1 yıl süreli yapılan 2 açık etiketli güvenlilik çalışması n=54 ven=431) gözlenen güvenlilik profili, epilepsi hastası yetişkin çalışmalarında gözlenen profil ilebenzerdir. Pregabalin tedavisi ile yapılan 12 haftalık çalışmada gözlenen en yaygın yan etkiler uykuhali, ateş, üst solunum yolu enfeksiyonu, iştah artışı, kilo artışı ve nazofarenjittir. Pregabalintedavisi ile yapılan 14 günlük çalışmada en sık görülen yan etkiler, uyku hali, üst solunum yoluenfeksiyonu ve pireksidir (bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne(TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 31400 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik geliştirme programında alınan ölümle sonuçlanmayan 1 hastadaki en yüksek pregabalin dozu 15.000 mg'dır.

Pazarlama sonrası edinilen deneyimde, pregabalinin aşırı dozda alındığında gözlenen en yaygın advers etkiler olarak somnolans, konfüzyon durumu, ajitasyon ve huzursuzluk bildirilmiştir. Ayrıcanöbetler de bildirilmiştir.

Nadir olarak koma vakaları bildirilmiştir.

Pregabalin doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1).

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir sistemi, diğer analjezikler ve antipiretikler, gabapentinoidler ATC kodu: N02BF02

Etken madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3- (aminometil)-5-metilheksanoik asit).

Etki mekanizması:

Pregabalin santral sinir sistemindeki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının yardımcı alt ünitesine (a₂- 5 proteini) bağlanır.

Klinik etkililik ve güvenliklik Nöropatik Ağrı

Etkinlik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmaları gösterilmiştir. Etkinliknöropatik ağrının diğermodellerinde çalışılmamıştır.

Pregabalin, 10 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde iki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilikve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.

Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 12 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmaların 1. haftasında ağrıda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresince devam etmiştir.

Periferik nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %35'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %18'i, ağrı skorlarında %50'lik biriyileşme göstermiştir. Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullanan hastalarda ilgili iyileşme %33,plasebo kullananlarda ise %18 bulunmuştur. Somnolans gözlenen hastalarda yanıt oranı pregabaliniçin %48 plasebo için %16 olmuştur.

Santral nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastaların %22'si ve plasebo kullananların %7'si ağrı skorlarında %50'lik bir iyileşme göstermiştir.

Epilepsi

Ekleme tedavi:

Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkililik profilleri açısındanbenzer bulunmuştur.

1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalinin epilepside 12 yaş altındaki pediyatrik hastalarda ve adölesanlarda ekleme tedavi olarak kullanılmasına ilişkin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. 3 aylıktan 16 yaşına kadar olanparsiyel başlangıçlı epilepsi hastalarının katıldığı (n=65) farmakokinetik ve tolerabilite çalışmasındagözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerinki ile benzer olmuştur. Pregabalinin parsiyel başlangıçlıepilepsi nöbetlerinin tedavisinde adjuvan olarak kullanılmasının etkililiği ve güvenliliğinin 4 ila 16yaş arasındaki 295 pediyatrik hastada 12 hafta süreyle plasebo kontrollü olarak değerlendirildiğiçalışma ve 1 ay ila 4 yaş altı arasındaki 175 pediyatrik hastada 14 gün süreyle plasebo kontrollüolarak değerlendirildiği çalışma ile 3 ay-16 yaş aralığındaki sırasıyla 54 ve 431 pediyatrik epilepsihastasının dahil edildiği 1 yıl süreli yapılan açık etiketli 2 güvenlilik çalışmasının sonuçlarına göre,ateş ve üst solunum yolu enfeksiyonları yan etkileri yetişkin epilepsi hastalarında yapılançalışmalardakine kıyasla daha sık gözlenmiştir. 3 aylık-16 yaş aralığındaki 54 pediyatrik epilepsihastasının katıldığı bir yıllık açık etiketli güvenlilik çalışmasının sonucunda, advers olaylardanpireksi ve üst solunum yolları enfeksiyonları pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara göre daha sıkgözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

12 haftalık plasebo kontrollü çalışmada pediyatrik hastalara (4 ila 16 yaş arası), 2,5 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 150 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 600 mg/gün) veya plasebouygulandı. 10 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların %40,6'smm (plaseboya karşıp=0,0068), 2,5 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların %29,1'inin (plaseboya karşıp=0,2600) ve plasebo alanların %22,6'sının parsiyel başlangıçlı nöbetlerinde başlangıca göre en az%50 azalma olmuştur.

14 günlük plasebo kontrollü çalışmada pediatrik hastalara (1 ay ila 4 yaş altı arasındaki), 7 mg/kg/gün pregabalin, 14 mg/kg/gün pregabalin veya plasebo uygulandı. Başlangıçta ve son ziyaretteortalama 24 saatlik nöbet sıklığı sırasıyla 7 mg/kg/gün pregabalin için 4,7 ve 3,8, 14 mg/kg/günpregabalin için 5,4 ve 1,4 ve plasebo için 2,9 ve 2,3'dür. 14 mg/kg/gün pregabalin, log dönüşümlüparsiyel başlangıçlı epilepsi nöbet sıklığını plaseboya göre anlamlı olarak azaltırken (p=0,0223); 7mg/kg/gün pregabalin ise plaseboya göre iyileşme göstermemiştir.

Primer jenerize tonik-klonik (PGTC) nöbetleri olanlarda yapılan 12 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada 219 hastaya ek tedavi olarak (66'sının 5 ila 16 yaş arası olduğu 5 ila 65 yaş arası) 5mg/kg/gün pregabalin (maksimum 300 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin (maksimum 600 mg/gün)veya plasebo uygulanmıştır. PGTC nöbet oranında en az %50 azalma olan hastaların yüzdesi, 5mg/kg/gün pregabalin, 10 mg/kg/gün pregabalin ve plasebo için sırasıyla %41,3, %38,9 ve%41,7'dir.

Monoterapi (yeni tanı alan hastalar)

Pregabalin, 1 kontrollü klinik çalışmada BID dozlama ile 56 hafta süreyle çalışılmıştır. Pregabalin 6 ay süreyle nöbet geçirmeme sonlanım noktası baz alındığında lamotrijine kıyasla non-inferioritesağlayamamıştır. Pregabalin ve lamotrijin benzer şekilde güvenli ve iyi tolere edilmiştir.

Yaygın anksiyete bozukluğu

Pregabalin 4-6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, 8 hafta süreli yaşlılarda yürütülen bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasında çalışılmıştır.

Yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasında (HAM-A) gözlenmiştir.

4-8 hafta süren kontrollü klinik araştırmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastaların %52'si ve plasebo alan hastaların %38'i başlangıçtan çalışma sonuna kadar HAM-A toplam puanında en az%50 iyileşme kaydetmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi görenlere göre daha yüksek oranda bulanık görme bildirilmiş olup, vakaların çoğunluğunda devam eden dozlardason bulmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda 3600'ü aşkın hastada oftalmolojik testler (görsel keskinlik, formal görme alanı testi ve dilate funduskobik incelemeyi içerecek şekilde) değerlendirilmiştir. Pregabalinile tedavi gören hastaların %6,5'i ve plasebo ile tedavi gören hastaların %4,8'inde görsel keskinlikazalmıştır. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %12,4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların%11,7'sinde görme alanı değişiklikleri belirlenmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların%1,7'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2,1'inde funduskobik değişiklikler gözlenmiştir.

Genel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir.

Emilim:

Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip, hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin oral biyoyararlanımı>%90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında, kararlı duruma 24 ila 48 saatiçinde ulaşılır. Pregabalinin emilim hızı gıdalarla birlikte alındığında düşer ve C_mak_s'ta yaklaşık%25-30 bir azalmaya, T_mak_s'ta ise yaklaşık 2.5 saatlik bir gecikmeye yol açar. Yine depregabalinin gıdalarla birlikte alınmasının emilen pregabalin miktarı üzerinde klinik açıdan önemlibir etkisi bulunmamaktadır.

Dağılım:

Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyon dönemindeki sıçanlarınsütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oral uygulama sonrasındaki görünendağılım hacmi yaklaşık 0,56 L/kg'dır. Pregabalin plazma proteinlerine bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir miktarda metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozu sonrasında, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98'i değişmemiş pregabalindir.Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi, dozun %0,9'unu oluşturur.Preklinik çalışmalarda, pregabalin(S-enantiomer) rasemizasyon ile R-enantiomere dönüşmemiştir.

Eliminasyon:

Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal eliminasyon yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6.3 saattir. Pregabalinin plazma klerensi ve renalklerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılıdır (bkz. Bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonlarında azalmaolan veya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1)

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında doğrusaldır. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür (<%20). Çoklu doz farmakokinetiği tekdoz verilerinden tahmin edilebilir. Dolayısıyla, pregabalinin plazma konsantrasyonlarının rutinkontrolüne gerek yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin

14

plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasında plazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür). Böbrek ana atılım yoluolduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizin ardından dozilavesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.2)

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize edilmediği ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaç şeklindeatıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazma konsantrasyonlarını önemli derecededeğiştirmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalin farmakokinetiği, pediyatrik popülasyondaki (yaş grupları: 1 ila 23 aylık, 2 ila 6 yaş, 7 ila 11 yaş ve 12 ila 16 yaş) epilepsi hastalarında bir farmakokinetik ve tolerabilite çalışmasında 2,5, 5,10 ve 15 mg/kg/gün doz seviyelerinde değerlendirilmiştir.

Açlık durumunda pregabalinin oral alımını takiben plazma pik konsantrasyonuna ulaşma zamanı pediyatrik hastalarda genellikle tüm yaş gruplarınınki ile benzer olmuştur ve 0,5 saat ila 2 saatarasındadır.

Pregabalinin C maks ve eğri altı alan (EAA) parametreleri her yaş grubunda artan doz ile doğrusal olarak artmıştır. 30 kg'ın altındaki pediyatrik hastalarda pregabalinin EAA'sı, artmış vücut ağırlığıklerensi bu hastalar için %43'e ayarlandığından, > 30 kg olan hastalara göre %30 daha düşükolmuştur.

Pregabalinin terminal yarılanma ömrü 6 yaşına kadar olan çocuklarda ortalama 3 ila 4 saat arasında, 7 ve daha büyük yaş grubundaki hastalarda ise 4 ila 6 saat arasında olmuştur.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri; kreatinin klerensi ile pregabalinin oral klerensinin belirgin şekilde eş değişken olduğunu, vücut ağırlığı ile de pregabalinin görünür oral dağılım hacminininbelirgin şekilde eş değişken olduğunu göstermiştir ve bu ilişkiler pediyatrik ve yetişkin hastalar içinbenzer olmuştur.

Pregabalinin farmakokinetiği 3 aydan küçük hastalar için çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1)

Geriyatrik popülasyon:

Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerle tutarlılıkgöstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalan hastalarda pregabalin dozununazaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2 Tablo 1)

Emziren anneler:

Pregabalinin farmakokinetiği, en az 12 haftalık doğum sonrası dönemindeki 10 emziren annede, her 12 saatte bir 150 mg pregabalin (300 mg günlük doz) verilerek değerlendirilmiştir. Emzirmenin,pregabalinin farmakokinetiği üzerine çok az etkisi olmuş ya da hiç etkisi olmamıştır. Pregabalinmaternal plazmada ortalama kararlı durum konsantrasyonları yaklaşık %76 olan hastalarda annesütüne geçmektedir. 300 mg/gün veya maksimum doz olan 600 mg/gün dozlarında pregabalinkullanan hastaların anne sütünden (ortalama süt tüketiminin 150 ml/kg/gün olduğu varsayılmıştır)geçen tahmini infant dozunun sırasıyla 0,31 veya 0,62 mg/kg/gün olması beklenmektedir. Bu tahminidozlar, mg/kg bazında toplam günlük maternal dozunun yaklaşık %7'sidir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki konvansiyonel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında, pregabalin klinik olarak ilgili dozlarda iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmalarındahipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi de dahil olmak üzere MSS etkileri görülmüştür. İnsanlaraönerilen maksimum klinik doz uygulamasının >5 katı doza, yaşlı albino sıçanların uzun dönemmaruziyeti sonrasında, retinal atrofi insidansında artış genel olarak gözlenmiştir.

Teratojenite:

Pregabalin fareler, sıçanlar veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite yalnızca insan maruziyetinin üzerindeki dozlarda ortaya çıkmıştır. Prenatal/postnataltoksisite çalışmalarında, pregabalin tavsiye edilen maksimum insan maruziyet seviyesinin >2 katımaruz kalma seviyelerinde sıçanlarda yavru gelişim toksisitesine yol açmıştır.

Fertilite:

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine advers etki yalnızca terapötik maruziyeti aşan maruziyet ile gözlenmiştir. Erkek üreme organlarında ve sperm parametreleri üzerine advers etkiler geridönüşlüdür ve yalnızca terapötik maruziyeti aşan yeterli maruziyet sonrası oluşmuş veya sıçandaerkek üreme organının spontan dejeneratif gelişimleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle etkinin çokaz olduğu ya da hiç olmadığı düşünülmüştür.

Mutajenite:

Pregabalin bir dizi in vitro ve in vivo testlerin sonuçlarına göre genotoksik değildir.

Karsinogenez:

Pregabalin ile fareler ve sıçanlar üzerinde iki yıllık karsinogenez çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600 mg/gün'deki ortalama insan dozu maruziyetinin 24katında sıçanlarda tümör gözlenmemiştir. Farelerde, ortalama insan dozu uygulaması benzerimaruziyetlerde tümör insidansında artış gözlenmemiştir, ancak artan maruziyette hemanjiosarkominsidansında artış gözlenmiştir. Farelerde pregabalin ile ilgili genotoksik olmayan tümör oluşmamekanizması trombosit değişiklikleri ve endotel hücre proliferasyonunu içermektedir. Kısa dönemve sınırlı sayıda uzun dönem klinik veriler doğrultusunda bu trombosit değişiklikleri sıçanlardaveya insanlarda bulunmamıştır. İnsanlarla ilgili bir risk olduğu izlenimini oluşturacak bir kanıtbulunmamaktadır.

Genç sıçanlarda görülen toksisite tipleri kalitatif olarak yetişkin sıçanlarda görülenlerden farklı olmamıştır. Ancak genç sıçanlar daha hassastır. Terapötik dozlarda MSS klinik belirtilerihiperaktivite ve bruksizm ve büyümede bazı değişiklikler (kilo almanın geçici olarakbaskılanması) bulunmaktadır. Çiftleşmedönemlerine olan etkisi insan terapötik doz

uygulamasının 5 katında incelenmiştir. Genç sıçanlar üzerinde maruziyetten 1-2 hafta sonra insan terapötik dozlarının >2 katında (akustik irkilme yanıtı) veya >5 katında (öğrenme/hafıza)nörodavranışsal/kognitif etkileri izlenmiştir. Genç sıçanlarda, insan terapötik dozlarının >2 katındamaruziyetten 1-2 hafta sonra gözlenen azalmış akustik irkilme yanıtı, maruziyetten 9 hafta sonraartık gözlenmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Mikrokristalin selüloz tip 102

Magnezyum stearat

Talk

Sert Jelatin kapsül

Sert Jelatin Kapsül İçeriği:

Kırmızı demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (Sığır Jelatini)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.