Elnaglip 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ELNAGLİP 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Linagliptin...............................5 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe renkli, bikonveks, bir yüzü düz, diğer yüzü “5” yazılı yuvarlak film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ELNAGLİP, erişkin hastalarda Tip 2 diabetes mellitus tedavisinde, diyet ve egzersize ek olarak, daha iyi glisemik kontrol sağlamak için kullanılır.

Monoterapi

• Metformin kullanımının, intolerans nedeniyle uygun olmadığı veya renal bozukluknedeni ile kontrendike olduğu hastalarda.

Kombine tedavi

• Var olan ilaçlarla yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı durumlarda, insülin dahildiyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla birlikte (farklı kombinasyonlarla ilgili bilgi için bkz.Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Linagliptin dozu, günde bir kez 5 mg'dır. Metformin tedavisine linagliptin eklendiğinde, metformin dozu korunmalı ve linagliptin eşzamanlı olarak uygulanmalıdır.

Linagliptin bir sülfonilüre veya insülin ile kombine olarak kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için, daha düşük bir dozda sülfonilüre veya insülin kullanımı düşünülebilir (bkz. Bölüm4.4).

Uygulama şekli:

ELNAGLİP, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok karnına alınabilir. Eğer bir doz unutulursa, hatırlandığı anda alınmalıdır. Aynı gün içerisinde iki doz kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda linagliptin için doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği

Farmakokinetik çalışmalar, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığını düşündürmektedir. Ancak bu hastalarda klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

10-17 yaşındaki pediyatrik hastalarda bir klinik çalışmada etkinlik gösterilememiştir. Bu nedenle, çocuk ve adölesanlarda linagliptin ile tedavi önerilmemektedir. Linagliptin ile 10 yaşınaltındaki pediyatrik hastalarda çalışma mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa dayalı bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Linagliptin, Tip 1 diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Hipoglisemi

Linagliptin, tek başına kullanıldığında, plasebo ile benzer bir hipoglisemi insidansı göstermiştir.

Metformin gibi hipoglisemiye yol açtığına dair bilgi bulunmayan ilaçlarla linagliptinin kombine kullanıldığı klinik çalışmalarda, linagliptin ile bildirilen hipoglisemi oranları, plasebo alanhastalardaki oranlarla benzerdir.

Linagliptin, bir sülfonilüre tedavisine eklendiğinde (mevcut metformin tedavisine ek olarak), hipoglisemi insidansı plaseboya göre artmıştır. (bkz. Bölüm 4.8).

Sülfonilüre grubu ilaçların ve insülinin hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, bir sülfonilüre ve/veya insülin ile linagliptin kombine edildiği zaman dikkatli olunması önerilir.Sülfonilüre veya insülin dozunun azaltılması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Akut Pankreatit

DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı, akut pankreatit oluşması riski ile ilişkilendirilmiştir. Linagliptin alan hastalarda akut pankreatit gözlenmiştir. Medyan gözlem süresi 2,2 yıl olan birkardiyovasküler ve renal güvenlilik çalışmasında (CARMELINA), linagliptin ile tedavi edilenhastaların %0,3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,1'inde tanısı doğrulanmış akut

pankreatit bildirilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında

bilgilendirilmelidir. Eğer pankreatit şüphesi varsa, ELNAGLİP tedavisi kesilmelidir. Şayet akut pankreatit tanısı doğrulanırsa, ELNAGLİP tedavisine tekrar başlanmamalıdır. Pankreatit öyküsüolan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Artralji

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı birgün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı vehastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrarmeydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarakdüşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz Pemfigoid

CARMELINA çalışmasında, linagliptin ile tedavi edilen hastaların 7'sinde (%0,2) büllöz pemfigoid bildirilirken, plasebo grubunda hiç vaka yoktur. Bu hastalardan 3'ü büllöz pemfigoidnedeniyle hastaneye yatırılmıştır. DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvurugerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaçbırakıldığında ve sistemik/topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiğigörülmüştür.

ELNAGLİP kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse ELNAGLİP derhal bırakılmalı veuygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşimlerinin vitrodeğerlendirilmesi:

Linagliptin, CYP izozimi CYP3A4'ün zayıf kompetetif ve zayıf-orta derecede mekanizmaya dayanan inhibitörüdür. Ancak diğer CYP izoenzimlerini inhibe etmez. CYP izoenzimleriniindüklemez.

Linagliptin, bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ve digoksinin P-glikoprotein ile yönetilen transportunu düşük potensle inhibe eder. Bu sonuçlara ve

in vivo

etkileşim çalışmalarınadayanarak, linagliptinin diğer P-gp substratları ile etkileşimi beklenmez.

Etkileşimlerinin vivodeğerlendirilmesi:

Diğer ilaçların linagliptin üzerindeki etkileri:

Aşağıda açıklanan klinik veriler, eşzamanlı uygulanan ilaçlarla klinik olarak anlamlı etkileşme riskinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Rifampisin: 5 mg linagliptin ile güçlü bir P-glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin tekrarlanan eşzamanlı kullanımı, linagliptinin kararlı durum EAA ve Cmaksdeğerlerini, sırasıyla, %39,6 ve %43,8 oranında ve DPP-4 inhibisyonunu, çukurda, yaklaşık %30oranında azaltmıştır. Bu neded^^^göçlÖ'P-gfPkopPoteiffİndükiteyicileri ile eşzamanlı kullanılması

Belge Do

halinde, özellikle uzun süreli uygulamalarda, linagliptinin tam etkililiği sağlanamayabilir. Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi diğer güçlü P-glikoprotein ve CYP3A4indükleyicileri ile birlikte kullanım çalışılmamıştır.

Ritonavir: 5 mg'lık tek doz oral linagliptin ile P-glikoproteinin ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan ritonavirin 200 mg çoklu oral dozlarının eşzamanlı uygulanması, linagliptininEAA ile Cmaks değerlerini sırasıyla, yaklaşık iki ve üç kat arttırmıştır. Genellikle linagliptininterapötik dozlarında %1'den daha az olan bağlanmamış konsantrasyonları, ritonavir ile birliktekullanımdan sonra 4-5 kat artmıştır. Linagliptinin, ritonavir ile birlikte olan ve birlikte olmayankararlı durum plazma konsantrasyon simülasyonları, maruziyetteki artışın birikimde artış ileilişkili olmadığını göstermiştir. Linagliptin farmakokinetiğindeki bu değişiklikler klinik olarakanlamlı bulunmamıştır. Bu nedenle, diğer P-glikoprotein/CYP3A4 inhibitörleri ile klinik olarakanlamlı etkileşimler beklenmez.

Metformin: Sağlıklı gönüllülerde, günde üç kez 850 mg metformin dozlarının günde bir kez 10 mg linagliptin ile birlikte uygulanması, linagliptinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı birdeğişiklik oluşturmamıştır.

Sülfonilüre grubu ilaçlar: 5 mg linagliptin ile eşzamanlı olarak tek doz 1,75 mg glibenklamid (gliburid) uygulaması, linagliptinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Linagliptinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi:

Aşağıda açıklandığı gibi, klinik çalışmalarda linagliptinin metformin, gliburid, simvastatin, varfarin, digoksin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı biretkisi görülmemiştir. Bu durum, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoprotein ve organikkatyonik taşıyıcı (OCT) substratları ile ilaç etkileşimlerine neden olma eğiliminin düşükolduğunu gösteren

in vivo

bir kanıttır.

Metformin: 10 mg linagliptin ile bir OCT substratı olan metforminin (850 mg) çoklu günlük dozlarda eşzamanlı kullanılması, sağlıklı gönüllülerde metformin farmakokinetiğinde klinikolarak anlamlı bir değişiklik oluşturmamıştır. Yani linagliptin, OCT tarafından yönetilentransportun bir inhibitörü değildir.

Sülfonilüre grubu ilaçlar: 5 mg çoklu oral dozlarda linagliptin ile tek doz oral 1,75 mg glibenklamidin (gliburid) eşzamanlı kullanılması, glibenklamidin EAA ve Cmaks değerlerinin herikisinde de klinik olarak anlamlı olmayan %14 oranında bir azalma ile sonuçlanmıştır.Glibenklamid asıl olarak CYP2C9 ile metabolize olduğundan, bu veriler aynı zamandalinagliptinin bir CYP2C9 inhibitörü olmadığı sonucunu da desteklemektedir. Glibenklamid gibiasıl olarak CYP2C9 ile elimine edilen diğer sülfonilüre grubu ilaçlarla (örneğin, glipizid,tolbutamid ve glimepirid) klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmez.

Digoksin: Sağlıklı gönüllülerde 5 mg çoklu günlük dozlarda linagliptinin, 0,25 mg çoklu dozlarda digoksin ile eşzamanlı uygulanmasının digoksinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

Yani linagliptin,

in vi'vo

olarak, P-glikoprotein tarafından yönetilen transportun bir inhibitörü değildir.

Varfarin: Günlük 5 mg çoklu dozlarda linagliptin, tek doz uygulanan ve bir CYP2C9 substratı olan S(-) veya R(+) varfarinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Simvastatin: Sağlıklı gönüllülerde, linagliptinin çoklu günlük dozları, duyarlı bir CYP3A4 substratı olan simvastatinin kararlı durum farmakokinetiği üzerinde minimal etki oluşturmuştur.6 gün süre ile supraterapötik 10 mg dozda linagliptin ile günde 40 mg simvastatinin birlikteuygulanması, simvastatinin plazma EAA değerini %34 ve plazma Cmaks değerini %10 oranındaarttırmıştır.

Oral kontraseptifler: 5 mg linagliptin ile birlikte uygulanması, levonorgestrel veya etinilestradiyolün kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Genel olarak, 10 ila 17 yaş arası tip 2 diyabetli pediatrik hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, linagliptinin güvenlik profili yetişkin popülasyonda gözlemlenene benzerdi.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

ELNAGLİP için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal/ fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir(bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. Bir önlem olarak gebe kadınlarda ELNAGLİP kullanımından kaçınılması tercih edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik veriler, linagliptin ve metabolitlerinin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Anne sütü alan bir bebeğin karşılaşacağı risk göz ardı edilemez. Emzirmeyidurdurma veya tedaviyi kesme/tedaviye başlamama kararı, ilaç tedavisinin anneye yararı ve anne

sütünün bebeğe yararı birlikte değerlendirilerek verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Linagliptin ile insan fertilitesi üzerine bir çalışma yapılmamıştır. Hayvan çalışmalarında fertilite açısından direkt veya indirekt zararlı etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Linagliptin, araç ve makine kullanımı üzerine ya hiç etki göstermez, ya da bu etki ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte hastalar, özellikle sülfonilüre ve/veya insülin ile kombinekullanıldığı durumlarda, hipoglisemi riski açısından uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Plasebo kontrollü çalışmalara ait havuz analizinde, plasebo alan hastalardaki genel advers olay insidansı, linagliptin 5 mg ile ortaya çıkanlarla benzer bulunmuştur (%63,4 ve %59,1). Adversolaylara bağlı olarak tedaviyi kesen hasta sayısı, plasebo ile tedavi edilen grupta, linagliptin 5mg grubuna göre daha yüksektir (%4,3 ve %3,4).

Linagliptin+metformin+sülfonilüre üçlü kombinasyon tedavisi ile en sık gözlenen advers reaksiyon %14,8 ile hipoglisemi olurken bu oran plasebo grubunda %7,6'dır.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, linagliptin uygulanan hastaların %4,9'u advers etki olarak “hipoglisemi” yaşamıştır. Bu advers etkilerin %4'ü hafif ve %0,9'u orta derecede ve %0,1'işiddetli olarak sınıflandırılmıştır. Pankreatit, linagliptine randomize edilen hastalarda daha sıkbildirilmiştir (Linagliptin alan 6.580 hastada 7 olaya karşılık, plasebo alan 4.383 hastada 2olay).

Advers reaksiyonların çizelgeli listesi:

Arka plan tedavilerin advers reaksiyonlar üzerindeki etkileri nedeniyle (ör: hipoglisemi üzerine), advers reaksiyonlar, ilgili tedavi rejimine göre analiz edilmiştir (monoterapi,metformin tedavisine ekleme tedavisi olarak, metformin+sülfonilüre tedavisine ek olarak,insülin tedavisine ek olarak).

Plasebo kontrollü çalışmalar, linagliptinin aşağıdaki şekilde kullanıldığı çalışmaları içermektedir:

4 haftaya kadar kısa dönemli süreyle monoterapi >12 hafta süreli monoterapiMetformin tedavisine ekleme tedavisi olarakMetformin+sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi olarakMetformin ve empagliflozin tedavisine ekleme tedavisi olarakMetformin ile birlikte olan veya olmayan insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak

Çift kör çalışmalarda monoterapi veya ekleme tedavisi şeklinde 5 mg linagliptin alan hastalarda bildirilmiş olan advers reaksiyonlar, sistem organ sınıflamasına ve MedDRA terminolojisine

göre sınıflandırılmış ve aşağıdaki tabloda verilmiştir (Tablo 1).

Advers etkiler mutlak sıklıklarına göre listelenmiştir:

Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Klinik çalışmada monoterapi veya ekleme tedavisi olarak 5 mg linagliptin alan hastalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers etki Advers reaksiyonların sıklığı Enfeksiyon ve enfestasyonlar Nazofarenjit Yaygın olmayan Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite (örneğin, bronşiyal hiperreaktivite) Yaygın olmayan Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi1 Çok yaygın Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Öksürük Yaygın olmayan Gastrointestinal hastalıklar Pankreatit Seyrek# Konstipasyon2 Yaygın olmayan Deri ve derialtı doku hastalıkları Anjiyoödem* Seyrek Ürtiker* Seyrek Döküntü* Yaygın olmayan Büllöz pemfigoid Seyrek# Araştırmalar Amilaz artışı Yaygın olmayan Lipaz artışı** Yaygın

*Pazarlama sonrasında elde edilen deneyimlere dayanır **Klinik araştırmalarda >3 x ULN gözlenen lipaz artışlarına dayanır #Linagliptin kardiyovasküler ve renal güvenlilik çalışmasına (CARMELINA) dayanır, aşağıya da bakınız. 1Metformin+sülfonüüre kombinasyonu ile gözlenmiş olan advers reaksiyon2İnsülin kombinasyonu ile gözlenmiş olan advers reaksiyon

Linagliptin kardiyovasküler ve renal güvenlilik çalışması (CARMELINA)

CARMELINA çalışması, tespit edilmiş makrovasküler veya renal hastalık öyküsü ile kardiyovasküler riskin yüksek olduğu kanıtlanmış tip 2 diyabet hastalarında, plaseboya karşılinagliptinin kardiyovasküler ve renal güvenliliğini değerlendirmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Buçalışma, linagliptin (5 mg) ile tedavi edilen 3494 hastayı ve plasebo ile tedavi edilen 3485 hastayıkapsar. Her iki tedavi de, HbA1c ve KV risk faktörleri için bölgesel standartları hedefleyen

.Bu belse • ı ı • ı

Belge Dtstafldarfebakımlaiae^nm^iir/sLinagliıptiftjaian naşialMâkidgeftelsa4versrQlayove/sÇiddita<dvers

olay insidansı plasebo alan hastalarla benzerdir. Bu çalışmadan elde edilen güvenlilik verileri, linagliptinin önceden bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Tedavi edilmiş grupta, şiddetli hipoglisemik olaylar (yardım gerektiren) linagliptin grubundaki hastaların %3'ünde ve plasebo grubundaki hastaların %3,1'inde bildirilmiştir. Başlangıçtasülfonilüre kullanan hastalar arasında şiddetli hipoglisemi insidansı, linagliptin grubunda %2 veplasebo grubunda %1,7'dir. Başlangıçta insülin kullanan hastalar arasında ise şiddetli hipoglisemiinsidansı linagliptin grubunda %4,4 ve plasebo grubunda %4,9'dur.

Genel çalışma gözlem döneminde, linagliptin ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,1'inde tanısı doğrulanmış akut pankreatit bildirilmiştir.

CARMELINA çalışmasında, linagliptin ile tedavi edilen hastaların %0,2'sinde büllöz pemfigoid bildirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda hiç bildirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Sağlıklı gönüllülerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, 600 mg'a kadar tek doz linagliptin uygulanması (önerilen dozun 120 katına eşdeğer) genellikle iyi tolere edilmiştir. İnsanlarda, 600mg'ın üzerindeki dozlarda deneyim yoktur.

Tedavi:

Bir doz aşımı halinde, genel destekleyici önlemlerin (örneğin, absorbe olmayan materyalin gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılması, klinik monitorizasyon ve gereken klinik önlemlerinuygulanması) uygulanması düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri ATC kodu: A10BH05

Etki mekanizması

Linagliptin, inkretin hormonları GLP-1 ve GIP'nin (glukagon benzeri peptid-1, glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) inaktivasyonunda rol oynayan bir enzim olan DPP-4'ün (Dipeptidilpeptidaz 4, EC 3.4.14.5) inhibitörüdür. Bu hormonlar DPP-4 enzimi tarafından hızla degradeedilirler. Her iki inkretin hormonu da .glikoz homeostazının fizyolojik regülasyonunda yer

JJJJ

almaktadır. İnkretinler gün boyunca düşük bazal bir düzeyde salgılanır ve yemeklerden hemen

sonra düzeyleri artar. GLP-1 ve GIP, normal ve yüksek kan glikoz düzeylerinin varlığında pankreastaki beta hücrelerinden insülin biyosentezini ve salgılanmasını arttırırlar. Ayrıca GLP-1pankreastaki alfa hücrelerinden glukagon salgılanmasını azaltarak, hepatik glikoz çıkışınınazalmasına neden olur. Linagliptin, DPP-4 ile geri dönüşümlü bir şekilde çok etkin bağlanır veböylece aktif inkretin düzeylerinde uzun süreli bir artışa ve uzamaya yol açar. Linagliptin glikozabağımlı olarak insülin sekresyonunu arttırır ve glukagon sekresyonunu azaltır. Böylece, glikozhomeostazında genel bir iyileşme sağlar. Linagliptin DPP-4'e selektif olarak bağlanır ve DPP-4'e selektivitesi

in vitroKlinik etkililik ve güvenlilik

5.239 Tip 2 diyabetli hastayı kapsayan ve bunlardan 3.319 hastanın linagliptin aldığı 8 adet Faz III randomize kontrollü çalışmada, etkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir. Çalışmalardalinagliptin tedavisi alan 65 yaş ve üzerinde 929, hafif renal bozukluğu olan 1.238 ve ortadereceli renal bozukluğu olan 143 hasta vardır. Günde bir kez linagliptin uygulaması, vücutağırlığında klinik olarak belirgin bir değişiklik yapmadan glisemik kontrolü klinik olarakanlamlı düzeyde iyileştirmiştir. Cinsiyet, yaş, renal bozukluk ve vücut kütle indeksi (BMI) dahilfarklı alt gruplar arasında glikozillenmiş hemoglobin A1c (HbAic) düzeyindeki düşmelerbenzer oranlardadır. HbAic başlangıç değerlerinin daha yüksek olduğu durumlarda HbAicdüzeyinde düşme daha fazladır. Havuzda toplanmış çalışmalara ait verilerin analizinde, HbAicdüzeylerindeki düşmelerin Asyalı hastalarla (%0,8), beyaz ırktan olan hastalar (%0,5) arasındaanlamlı şekilde farklı olduğu tespit edilmiştir.

Metformin tedavisi için uygun olmayan hastalarda linagliptin monoterapisi

Linagliptin monoterapisinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli çift kör, plasebo kontrollüçalışmada değerlendirilmiştir. Günde bir kez 5 mg linagliptin ile yapılan tedavi, HbAic bazaldeğeri yaklaşık %8 olan hastalarda HbAic düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ilekarşılaştırıldığında %-0,69 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ilekarşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (APG) ve yemekten 2 saat sonraki tokluk glikoz (TG)düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalardagözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir.

Linagliptin monoterapisinin etkililiği ve güvenliliği, metformin tedavisi intolerans nedeni ile uygun olmayan veya böbrek bozukluklarına bağlı olarak kontrendike olan hastalarda yapılan18 hafta süreli çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada da değerlendirilmiştir. Linagliptintedavisi, ortalama HbAic bazal değeri yaklaşık %8,09 olan hastalarda HbAic düzeylerindeanlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında -%0,57 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptinaçlık plazma glikoz (APG) düzeyinde de, plasebo ile karşılaştırıldığında, anlamlı düzelmeleroluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plaseboile benzerdir.

Metformin tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Metformin ile linagliptin kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, değerlendirilmiştir, Linagliptin tedavisi, HbAic ortalama bazal

Bu belge, ğnvenlı elektronik imza ile imzalamıştır.

Belge DcdeığeEiK(yak^aş^Q%8(ofeaffi8hasta^a[rdaoıHbAic düzByier^dedanlamlıwdüzc4imeleKr/i(aptasek©b5ile

karşılaştırıldığında %-0,64 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (APG) ve yemekten 2 saat sonraki tokluk glikoz (TG)düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalardagözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir.

Metformin ve sülfonilüre kombine tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Metformin ve sülfonilüre kombine tedavisinin yeterli olmadığı hastalarda, 5 mg linagliptintedavisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, HbÂ1c ortalama bazal değeri yaklaşık % 8,14 olanhastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelme (plasebo ile karşılaştırıldığında -%0,62değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazmaglikoz (APG) ve yemekten 2 saat sonraki tokluk glikoz (TG) düzeylerinde de anlamlıdüzelmeler oluşturmuştur.

İnsülin tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Tek başına insülin veya insülinin metformin ve/veya pioglitazon ile kombinasyonu tedavisine eklenen 5 mg linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollübir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin, ortalama başlangıç değeri %8,3 olan HbÂ1cdeğerlerinde anlamlı iyileşmeler oluşturmuştur (plasebo ile karşılaştırıldığında %-0,65).Linagliptin, aynı zamanda, açlık plazma glikoz seviyesi (APG) üzerinde de anlamlı iyileştirmesağlamış ve plasebo ile karşılaştırıldığında hastaların daha büyük bir kısmı hedef HbÂ1c düzeyiolan <%7 değerini sağlamıştır. Bu değere stabil bir insülin dozu (40,1 IU) ile ulaşılmıştır. Vücutağırlığı gruplar arasında anlamlı bir fark göstermemiştir. Plazma lipidleri üzerindeki etki ihmaledilebilir düzeydedir. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansıplasebo ile benzerdir (linagliptin: %22,2, plasebo: %21,2).

Metformin tedavisine eklenen linagliptinin 24 aylık verilerinin glimepirid ile karşılaştırılması

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yapılan birçalışmada, tedaviye 5 mg linagliptin veya glimepirid (ortalama doz 3 mg) eklenmesininetkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Ortalama bazal HbAic değeri %7,69 olan hastalarda,HbAic düzeyindeki ortalama düşmeler; linagliptin ile %-0,16 ve glimepirid ile %-0,36 olaraksaptanmıştır, ortalama tedavi farklılığı %0,20'dir (%97,5 GA: 0,09, 0,299). Hipoglisemiinsidansı, linagliptin grubunda (%7,5) glimepirid grubuna (%36.1) göre anlamlı olarak dahadüşüktür. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığında başlangıç değerlerine göreanlamlı bir ortalama azalma gözlenmiş, buna karşılık glimepirid uygulanan hastaların vücutağırlığında başlangıç değerlerine göre anlamlı bir artış olmuştur (-1,39'a karşılık +1,29 kg).

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda tedaviye linagliptin eklenmesi, 12 hafta süreli plasebo kontrollü veriler (stabil mevcut tedavi) ve 40 hafta süreli plasebo kontrollü uzatma(uyarlanabilir mevcut tedavi)

Linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, şiddetli renal bozukluğu olan Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan 12 hafta süreli bir çift kör çalışmada plaseboya karşı çalışılmıştır. Çalışma sırasındadaha önce uygulanmakta olan glisemi, tedavileri stabil tutulmuştur. Hastaların çoğunluğu

Bu belgdrgüvenlı elektronik imza ile imzalanmıştır. »

Belge Dc(%^S)d(mıevc«O3teda»®,i(tek\baştn»ıveyausülfonubürejag^nidsi»epspi0git^0nogibigdiğeK-e©ral

antidiyabetiklerle kombine olarak insülin kullanmaktaydı. Daha sonra, uygulanmakta olan antidiyabetiklerin doz ayarlamalarına izin verilen 40 haftalık bir izleme dönemi uygulanmıştır.

Linagliptin tedavisi, HbAic ortalama bazal değeri yaklaşık %8,2 olan hastalarda HbAic düzeylerinde anlamlı düzelmeler (12 haftanın sonunda, plasebo ile karşılaştırıldığında, %-0,59değişiklik) sağlamıştır. 52 haftanın sonunda HbA1c'de plaseboya göre gözlenen değişiklikoranı %-0,72'dir.

İki grup arasında vücut ağırlıkları açısından önemli bir fark olmamıştır. Hipoglisemi insidansı, asemptomatik hipoglisemik olaylardaki artışa bağlı olarak, linagliptin ile tedavi edilenhastalarda plaseboya göre daha yüksektir. Şiddetli hipoglisemik olaylar açısından gruplararasında bir farklılık yoktur.

Tip 2 di^yabeti olan yaşlı kişilerde (>70 yaş) ekleme tedavisi olarak linagliptin

Tip 2 diyabeti olan daha yaşlı kişilerde (>70 yaş) linagliptin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği24 hafta süreli çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, arka plan tedavisi olarakmetformin ve/veya sülfonilüre ve/veya insülin tedavisi almıştır. Alınmakta olan antidiyabetikilaçların dozu ilk 12 hafta süresince stabil tutulmuş ve sonrasında doz ayarlamalarına izinverilmiştir. Linagliptin, %7,8 olan bazal HbA1c düzeylerinde anlamlı iyileşmeler oluşturmuştur(24 hafta sonra, plasebo ile karşılaştırıldığında %-0,64 değişiklik). Linagliptin, aynı zamanda,açlık plazma glikozunda (APG) da plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı iyileştirmelergöstermiştir. Vücut ağırlığı, gruplar arasında anlamlı şekilde değişmemiştir.

Linagliptin kardiyovasküler ve renal güvenlilik çalışması (CARMELINA)

CARMELINA, tespit edilmiş makrovasküler veya renal hastalık öyküsü ile KV riskinin arttığı kanıtlanmış olan 6.979 tip 2 diyabet hastasında yürütülmüş bir randomize çalışmadır. Buhastalar, bölgesel HbA1c, KV risk faktörleri ve renal hastalığın bölgesel standartlarını hedefalan standart bakıma ek olarak, 5 mg linagliptin (3.494) veya plasebo (3.485) ile tedaviedilmiştir. Çalışma popülasyonu, 75 yaş ve üzerinde 1.211 (%17,4) hastayı ve renal yetmezliğibulunan 4.348 (%62,3) hastayı kapsamıştır. Popülasyonun yaklaşık %19'unun eGFR değeri>45-<60 ml/dk/1,73 m², %28'inin eGFR değeri >30-<45 ml/dk/1,73 m² ve %15'inin eGFRdeğeri <30 ml/dk/1,73 m²'dir.

Başlangıçtaki ortalama HbA1c değeri % 8'dir.

Çalışma, ilk kardiyovasküler ölümün görülmesi veya fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin (3P-MACE) bileşimi olan primer kardiyovasküler sonlanımnoktasında non-inferioriteyi göstermek için tasarlanmıştır. Renal bileşik sonlanım noktası, renalölüm veya uzun süreli son dönem böbrek hastalığı veya eGFR düzeyinde devamlı olarak %40veya daha fazla azalma şeklinde tanımlanmıştır.

Medyan 2,2 yıl süreli takip süresinden sonra, linagliptinin uygulamakta olan bakıma eklenmesi ile majör advers kardiyovasküler olay veya renal olay riski artmamıştır. Tip 2 diyabeti olan velinagliptin kullanmayan hastalardaki normal bakımla karşılaştırıldığında, kararlaştırılmış ek

»

Belge Do

sonlanım noktası olan kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riskinde bir artış olmamıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: CARMELINA çalışmasında tedavi gruplarına göre kardiyovasküler ve renal sonlanımlar

Linagliptin 5 mg Plasebo Tehlike oranı Hasta sayısı (%) İnsidans oranı/1000hasta yılı Hasta sayısı (%) İnsidans oranı/1000hasta yılı (%95 GA) Hasta sayısı 3494 3485 Primer KV bileşik sonlanım(Kardiyovaskül erölüm, non-fatal MI,non-fatal inme) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89, 1,17)** Sekonder renal bileşik sonlanım (Renal ölüm, SDBH, eGFR değerlerindesürekli olarak %40düşme) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89, 1,22) Tüm nedenlere bağlı ölüm 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48 0,98 (0,84, 1,13) KV ölüm 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81, 1,14) Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneyeyatış 209 (6) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,9 (0,74, 1,08)

**Tehlike oranı için %95 GA'nın üst sınırının 1,3 'ten daha düşük olduğunu göstermek üzere daha aşağı olmama testi SDBH: Son dönem böbrek hastalığı

Albüminüri progresyonu (normoalbüminüriden mikroalbüminüriye veya makroalbüminüriye değişiklik veya mikroalbüminüriden makroalbüminüriye değişiklik) için yapılan analizlerde,tahmin edilen tehlike oranı, linagliptin için, plaseboya karşı, 0,86'dır (%95 GA, 0,78-0,95).

Linagliptin kardiyovasküler güvenlilik çalışması (CAROLINA)

CAROLINA, artmış KV riski olan veya saptanmış komplikasyonları bulunan erken tip 2 diyabeti olan 6.033 hastada yürütülmüş bir randomize çalışmadır. Hastalar, HbA1c ve KV riskfaktörlerinin bölgesel standartlarını hedef alan standart bakıma (hastaların %83'ündemetforminle mevcut tedavi dahil) ek olarak linagliptin 5 mg (3,023) veya glimepirid 1-4 mg(3,010) ile tedavi edilmiştir. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 64'tür ve 2.030 hasta

_ 'fݧ^küi^eJi :^has^ta^.t^bu^nanr/²50⁸⁹ti%3⁵⁾

hasta ve böbrek yetmezliği olan (başlangıçtaki eGFR değeri <60 ml/dk/1,73m²) 1.130 (%19) hastayı içermektedir. Başlangıçtaki ortalama HbAic değeri %7,15'tir.

Çalışma, kardiyovasküler ölüm veya fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin (3P-MACE) ilk ortaya çıkmasının bileşimi olan primer kardiyovaskülersonlanım noktası için, daha aşağı olmama (non-inferiorite) durumunu göstermek üzeretasarlanmıştır.

Medyan 6,25 yıl olan takip süresinden sonra, linagliptin, glimepiride göre, majör kardiyovasküler olay riskini arttırmamıştır (bkz. Tablo 3). Sonuçlar, metformin kullanan veyakullanmayan hastalarda tutarlıdır.

Tablo 3: CAROLINA çalışmasında tedavi grubuna göre majör kardiyovasküler olaylar (MACE) ve mortalite

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Tehlike oranı Hasta sayısı (%) İnsidans oranı/1000hasta yılı Hasta sayısı (%) İnsidans oranı/1000hasta yılı (%95 Hasta sayısı 3023 3010 Primer KV bileşik sonlanım(Kardiyovaskül erölüm, non-fatal MI,non-fatal inme) 356(11,8) 20,7 362 (12) 21,2 0,98 (0,84, 1,14)** Tüm nedenlere bağlı ölüm 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78, 1,06) KV ölüm 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1 (0,81, 1,24) Kalp yetmezliği nedeniylehastaneye yatış 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92,01,59)

** Tehlike oranı için %95 GA'nın üst sınırının 1,3 'ten daha düşük olduğunu göstermek üzere daha aşağı olmama testi

Tüm tedavi dönemi için (medyan tedavi süresi 5,9 yıl), orta veya şiddetli hipoglisemisi olan hasta oranı linagliptin için %6,5 ve glimepirid için %30,9'dur, linagliptin alanhastaların %0,3'ünde ve glimepirid alan hastaların %2,2'sinde şiddetli hipoglisemi ortayaçıkmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Günde bir kez 25 mg'a potansiyel doz artışı ile birlikte empagliflozin 10 mg'ın veya günde bir kez 5 mg linagliptin'in klinik etkililiği ve güvenliliği, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, 52

haftaya kadar çift-kör aktif tedavi güvenlik uzatma süreli, 26 haftalık paralel grup çalışmasında (DİNAMO), tip 2 diyabetli 10 ila 17 yaş arası çocuk ve ergenlerde incelenmiştir.

Başlangıçta, ortalama HbA1c %8,03 idi. Linagliptin 5 mg ile tedavi, HbA1c'de anlamlı bir iyileşme sağlamadı. Linagliptin ve plasebo arasında 26 hafta sonra HbA1c'deki düzeltilmişortalama değişikliğin tedavi farkı -%0,34'tür (%95 GA -0,99, 0,30; p=0,2935). Başlangıca göreHbA1c'deki düzeltilmiş ortalama değişiklik, linagliptin ile tedavi edilen hastalarda %0,33 veplasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,68 olmuştur (bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Linagliptinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerde ve Tip 2 diyabetli hastalarda kapsamlı şekilde incelenmiştir. Sağlıklı gönüllülere veya hastalara 5 mg dozda oral linagliptinuygulanmasından sonra hızla absorbe edilir, pik plazma konsantrasyonuna (Medyan Tmaks)uygulamadan sonra 1,5 saatte ulaşılır.

Linagliptinin plazma konsantrasyonları trifazik biçimde azalır, terminal yarılanma ömrü (linagliptinin terminal yarılanma ömrü 100 saatten fazladır) uzundur. Bu durum daha çoklinagliptinin DPP-4'e doyurulabilir ve sıkı bağlanması ile ilişkilidir ve ilacın birikmesine birkatkısı yoktur.

Linagliptinin 5 mg tekrarlanan oral dozlarıyla ortaya çıkan birikimi için etkili yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Günde bir kez 5 mg linagliptin uygulanmasından sonra kararlı durum plazmakonsantrasyonlarına 3.dozdan sonra ulaşılır. İlk dozla karşılaştırıldığında, kararlı durumdauygulanan 5 mg dozları takiben linagliptinin EAA değerinde yaklaşık %33 artış olmuştur.Linagliptin EAA'nın denek-içi ve denekler-arası varyasyon katsayısı küçüktür (sırası ile %12,6ve %28,5). Linagliptinin DPP-4'e konsantrasyon-bağımlı olarak bağlanması nedeniyle,linagliptinin total maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir. Nitekim, linagliptinin totalplazma EAA değeri, dozla orantılı olandan daha az artış gösterirken, bağlı olmayan EAA kabacadozla orantılı şekilde artar. Linagliptinin farmakokinetiği, sağlıklı kişiler ve Tip 2 diyabetlihastalarda çoğunlukla benzerdir.

Genel özellikler

Emilim:

Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %30'dur. Linagliptin ile birlikte yüksek oranda yağ içeren yemek yenmesi, Cmaks'a ulaşma zamanını 2 saat uzatır ve Cmaks değerini %15 oranındaazaltır, ancak EAA0-72sa üzerinde bir etki gözlenmemiştir. Cmaks ve Tmaks üzerinde klinik olarakanlamlı bir değişiklik beklenmez. Bu nedenle linagliptin yemekle birlikte veya ayrı olarakalınabilir.

Dağılım:

Doku bağlanmasının bir sonucu olarak, sağlıklı kişilere intravenöz tek doz 5 mg linagliptin uygulanması ile kararlı durumda ortalama görünür dağılım hacmi yaklaşık 1.110 litredir. Budurum linagliptinin dokulara geniş ölçüde yayıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerine

BtrDelge, güvfenlı eleKtronık ınte^a ile rmzalanmıştır.^AA

Belge Dcbağlammasıı zıkensaatrasyoraızıbağ^ıMıç^^Ynilinagliptinin xaiaFtaftesi:kıoa:santrasyonia:rıyl;aiikDPP-4'e

bağlanmasının doyurulabilir olduğunu yansıtan şekilde, 1 nmol/l'de yaklaşık %99'dan, >30 nmol/l'de %75-89'a azalır. DPP-4'ün tamamen doymuş olduğu yüksek konsantrasyonlarda,linagliptinin %70-80'i DPP-4 dışındaki diğer plazma proteinlerine bağlanmıştır, dolayısıyla %20-30'u plazmada serbest halde bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

10 mg dozda oral [¹⁴C]linagliptin uygulanmasından sonra radyoaktivitenin yaklaşık %5'i idrarla atılmıştır. Linagliptin eliminasyonunda metabolizmanın rolü daha az önemlidir. Kararlı durumda,linagliptinin bir ana metaboliti, %13,3'lük rölatif maruziyet ile tespit edilmiştir. Bu metabolit,farmakolojik olarak inaktiftir ve linagliptinin plazma DPP-4 inhibitör aktivitesine katkısı yoktur.

Eliminasyon:

Oral [¹⁴C] linagliptinin sağlıklı kişilere verilmesini takiben, dozlamadan sonraki 4 gün içinde, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %85'i feçes (%80) veya idrar (%5) ile atılmıştır. Kararlıdurumda renal klirens yaklaşık olarak 70 ml/dk'dır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Linagliptinin DPP-4'e konsantrasyon-bağımlı olarak bağlanması nedeniyle, linagliptinin total maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Çoklu dozlu, açık bir çalışmada, çeşitli derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan kişiler ile normal sağlıklı gönüllülerden oluşan kontrol grubunda 5 mg linagliptinin farmakokinetiğideğerlendirilmiştir. Çalışmaya katılan hastalar, böbrek yetmezliğinin derecesi kreatinin klirensine(CrCl) göre, hafif (50-<80 ml/dk), orta (30-<50 ml/dk), şiddetli (<30 ml/dk) ve hemodiyalizegiren son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastaları şeklinde sınıflandırılmıştır. Ek olarak, şiddetlirenal bozukluğu (<30 ml/dk) olan Tip 2 diabetes mellituslu (T2DM) hastalar ile renalfonksiyonları normal olan T2DM'li hastalar karşılaştırılmıştır. Kreatinin klirensi, 24 saatlik idrarkreatin klirensi olarak ölçülmüş veya serum kreatininden Cockcroft-Gault formülüne dayanaraktahmin edilmiştir.

CrCl = (140 - yaş) x ağırlık/72 x serum kreatinin [x 0.85 (kadınlar için)].

Yaş; yıl olarak; ağırlık, kg olarak ve serum kreatinini, mg/dl olarak verilmiştir.

Kararlı durum koşulları altında, hafif derecede renal bozukluğu olan hastalar ile sağlıklı kişiler arasında linagliptin maruziyeti karşılaştırılabilir bulunmuştur. Orta dereceli renal bozukluğu olanhastalarda, kontrole göre maruziyette orta düzeyde (yaklaşık 1,7 kat) bir artış gözlenmiştir.Şiddetli renal bozukluğu olan T2DM'li hastalarda maruziyet, normal renal fonksiyonlu T2DM'lihastalara göre yaklaşık 1,4 kat artmıştır. SDBH olan hastalarda linagliptin EEA değeri için kararlıdurum öngörüleri, orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarla karşılaştırılabilir maruziyetigöstermiştir. Ek olarak, linagliptinin hemodiyaliz veya peritonal diyaliz ile terapötik olarakanlamlı düzeylerde elimine edilmesi beklenmemektedir. Dolayısı ile renal bozukluğun herhangi

bir derecesi için linagliptin dozunun ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli hepatik yetmezliği (Child- Pugh sınıflandırmasına göre) olan diyabetik olmayan hastalarda 5 mg çoklu dozlarda linagliptin uygulaması sonrasında linagliptinin ortalamaEAA ve Cmaks değerleri, eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerle benzerdir. Hafif, orta ve şiddetli hepatikyetmezliği olan diyabetik hastalarda doz ayarlaması ile ilgili öneri yoktur.

Vücut kütle indeksi (BMI):

BMI'ye dayalı olarak doz ayarlaması gerekli değildir. Faz I ve II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, BMI'nin linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinikolarak anlamlı bir etkisi yoktur. Ruhsat öncesi klinik çalışmalar 40 kg/m² BMI değerlerine kadaryapılmıştır.

Cinsiyet:

Cinsiyete dayalı doz ayarlaması gerekli değildir. Faz I ve II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, cinsiyetin linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinikolarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Yaşlı hastalar:

80 yaşına kadar bir doz ayarlaması gerekli değildir, çünkü Faz I ve II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, yaşın linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarakanlamlı bir etkisi yoktur. Daha yaşlı kişiler (65-80, en yaşlı hasta 78 yaşında) daha genç hastalarlakarşılaştırılabilir linagliptin plazma konsantrasyonları göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik bir Faz II çalışması, tip 2 diabetes mellitusu olan çocuklarda ve adolesanlarda (>10 -<18 yaş) 1 mg ve 5 mg linagliptinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini incelemiştir. Gözlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar erişkin gönüllülerde bulunan yanıtlarlauyumludur. Linagliptin 5 mg, linagliptin 1 mg'a çukur DPP-4 inhibisyonu bağlamında üstünlükgöstermiş (%72'ye karşı %32, p=0,0050) ve başlangıç HbA1c değerinden uyarlanmış ortalamadeğişiklik bağlamında sayısal olarak daha fazla düşme (%-0,63'e karşılık %-0,48, anlamlı değil)oluşturmuştur. Veri setinin sınırlı yapısına bağlı olarak sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

Bir pediatrik Faz 3 çalışması, tip 2 diabetes mellituslu 10 ila 17 yaş arası çocuk ve ergenlerde 5 mg linagliptinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini (başlangıca göre HbÂ1c değişimi)inceledi. Gözlemlenen maruz kalma-yanıt ilişkisi, pediatrik ve yetişkin hastalar arasında genelolarak karşılaştırılabilirdi, ancak çocuklarda daha küçük bir ilaç etkisi tahmin ediliyordu.Linagliptin'in oral uygulaması, yetişkin hastalarda gözlenen aralık içinde maruz kalma ilesonuçlanmıştır. Uygulamadan 1.5 saat sonra gözlemlenen geometrik ortalama çukurkonsantrasyonlar ve kararlı durumdaki geometrik ortalama konsantrasyonlar (tmaks civarında birkonsantrasyonu temsil eder) sırasıyla 4.30 nmol/L ve 12.6 nmol/L idi. Yetişkin hastalarda karşılıkgelen plazma konsantrasyonları 6,04 nmol/L ve 15,1 nmol/L idi.

Irk:

Irka dayalı doz ayarlaması gerekmez. Beyaz, Hispanik, Afrika ve Asya orjinli hastaları kapsayan mevcut farmakokinetik verilerin bütünsel analizine dayanarak, linagliptinin plazmakonsantrasyonları üzerinde ırkın açık bir etkisi yoktur. Ek olarak, Japon, Çinli ve Beyaz sağlıklıgönüllülerde yapılan Faz I çalışmalarda linagliptinin farmakokinetik özellikleri benzerbulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsan maruziyetinin 300 katından daha yüksek tekrarlanan dozlarda linagliptin ile fare ve sıçanlarda toksisitenin ilk hedef organları karaciğer, böbrekler ve gastrointestinal kanaldır.Sıçanlarda, üreme organları, tiroid ve lenfoid organlar üzerindeki etkiler, insan maruziyetinin1500 katı dozlarda görülmüştür. Köpeklerde orta dozlarda, sekonder olarak kardiyovaskülerdeğişikliklere neden olan güçlü pseudo alerjik reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu değişikliklerköpeklere spesifik olarak kabul edilmiştir. İnsan maruziyetinin 450 katı dozlarda Cynomolgusmaymunlarda, toksisite açısından hedef organlar karaciğer, böbrekler, mide, üreme organları,timus, dalak ve lenf nodlarıdır. Bu maymunlarda, insan maruziyetinin 100 katı dozlarda majorbulgu mide iritasyonudur.

Linagliptin ve ana metabolitinin genotoksik potansiyeli yoktur.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan oral, 2 yıllık karsinojenite çalışmalarında sıçanlarda veya erkek farelerde karsinojenite ile ilgili kanıt bulunmamıştır. En yüksek dozda (insan maruziyetinin 200katından fazla) sadece dişi farelerde malign lenfoma insidansı anlamlı olarak daha yüksekbulunmuştur. Bu durum insanlar için geçerli olarak kabul edilmemiştir (açıklama: Tedavi ileilişkisiz, ancak arka plan insidansının büyük oranda değişken olmasına bağlı olarak). Buçalışmalara dayanarak insanlarda karsinojenite endişesi bulunmamaktadır.

Sıçanlarda, fertilite, erken embriyonik gelişim ve teratojenite için NOAEL, insan maruziyetinin 900 katından fazla düzeylerde bulunmuştur. Sıçanlarda, maternal, embriyo fetal ve yavrulardakitoksisite için NOAEL, insan maruziyetinin 49 katıdır.

Tavşanlarda insan maruziyetinin 1000 katından fazla maruziyetlerde teratojenik etki gözlenmemiştir. Tavşanlarda embriyo fetal toksisite için NOAEL insan maruziyetinin 78katıdır, maternal toksisite için ise insan maruziyetinin 2,1 katıdır. Bu nedenle, linagliptininterapötik dozlarında insanlarda üremeyi etkilemesi beklenmemektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdek:

Mannitol

Nişasta (Prejelatinize)

Mısır nişastası Kopovidon

Film Kaplama Maddesi (Opadry® 02F240047 Pembe)

Hipromelloz HPMC 2910 Titanyum dioksitTalk

Polietilen glikol/Makrogol Kırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında nemden korumak için ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz için primer ambalaj malzemesi olarak OPA/ALU/PVC ve alüminyum folyodan oluşan blister kullanılmaktadır. Blisterler karton kutu içerisine paketlenir. Bir karton kutuiçerisinde 30 adet tablet içeren blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri' ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

SABA İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1 34303

Küçükçekm ece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail:

[email protected]. RUHSAT NUMARASI

2023/386

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.10.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ