TOBI solunum yoluyla kullanmak üzere hazırlanmıştır ve parenteral kullanım için _uygun değildir._Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kullanılacak TOBI dozu yaş ve kiloya bakılmaksızın tüm hastalarda aynıdır. Yetişkinler ve çocuklar (6 yaş ve üzeri) için önerilen doz, 28 gün boyunca günde iki kez bir ampuldür (tekkullanımlık 300 mg/5 ml'lik ampuller). Doz aralığı mümkün olduğunca 12 saat olmalı ve 6saatten az olmamalıdır. 28 günlük tedaviden sonra, hastalar TOBI tedavisine müteakip 28 günara vermelidir. 28 günlük aktif tedavi ve 28 günlük dinlenme devreleri tekrarlanmalıdır.

Kontrollü Klinik Çalışmalarda TOBI Doz Rejimi

Döngü 1 Döngü 2 Döngü 3 28 Gün 28 Gün 28 Gün 28 Gün 28 Gün 28 Gün Günde 2 kere TOBI 300 mgtedavisi +standartbakım Standart bakım Günde 2 kere TOBI 300 mgtedavisi +standartbakım Standart bakım Günde 2 kere TOBI 300 mgtedavisi +standartbakım Standart bakım

*Standart bakım: Kistik fibrozlu hastaların tedavisinde standart olarak kullanılan oral veya parenteral anti-psödomonal antibiyotikleri, beta 2 agonistleri, kromolini, inhale

kortikosteroidleri, hava yollanm temizlemeye yönelik teknikleri içermektedir. Ek olarak hastaların yaklaşık %77'si dornaz alfa kullanmaktadır.

Altı yaşından daha küçük hastalarda, beklenen FEVı'i (1. saniyedeki Zorlu Ekspiratuvar Hacim) <%25 veya >%75 olan hastalarda veyaBurkholderia cepaciakolonizasyonu olanhastalarda güvenlilik ve etkililik gösterilmemiştir.

Tedaviye kistik fibroz tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır. TOBI tedavisine, hekim hastanın TOBI tedavisinden klinik yarar sağladığını düşündüğü sürecebelirtilen devreler şeklinde devam edilmelidir. Akciğerlerde klinik olarak kötüleşme sözkonusuysa ayrıca anti-psödomonal tedavi uygulanmalıdır.

Klinik çalışmalar, ilaca karşıin vitrodirenç gösterildiğini belirten mikrobiyolojik raporlar bulunsa bile hastaların klinik açıdan fayda görebildiğini göstermektedir.

Uygulama şekli:

TOBI, folyo ambalaj içinde yer alan, her biri 300 mg tobramisin içeren tek dozluk, kullanıma hazır ampuller şeklinde satılır. Bir TOBI ampulünün içeriği nebülizöre boşaltılır, sonra ellekullanılan PARI LC PLUS tekrar kullanılabilir tip nebülizör ve uygun bir kompresör ileyaklaşık 15 dakika solunur. Kompresörün uygun sayılması için PARI LC PLUS nebülizöretakıldığında 4 - 6 litre/dakika akış hızı ve/veya 110 - 227 kPa geri basınç sağlaması gerekir.Üreticilerin nebülizör ve kompresör bakımına ve kullanımına ilişkin talimatları yerinegetirilmelidir. TOBI'nin PARI LC PLUS dışındaki nebülizörlerle birlikte kullanılmasıyeterince araştırılmamıştır.

Hastalar dik otururken veya ayakta dururken ve nebülizörün ağızlığından normal nefes alırken TOBI solunmalıdır. Hastaların ağızlarından nefes almasına yardımcı olması için burunklipsleri kullanılabilir. Hastalar kendi standart göğüs fizyoterapisi doz rejimlerine devametmelidir. Klinik açıdan gerekli görüldüğü takdirde uygun bronkodilatörler kullanmaya devamedilmelidir. Hastalar solunum sistemine doğrudan etkili birden fazla tedavi görüyorsa bunlarınaşağıda belirtilen sıraya göre uygulanması tavsiye edilir:

1) bronkodilatör,

2) göğüs fizyoterapisi,

3) inhalasyonla kullanılan diğer tıbbi ürünler,

4) son olarak TOBI.

TOBI kullanımına ilişkin temel talimatlar aşağıdaki gibidir:

Hazırlanması

1. Ellerinizi su ve sabunla iyice yıkayın ve tam olarak kurulayın.

2. Tüpün ucunu kompresörün hava çıkışına bağlayın. Tüp buraya rahatça oturmalıdır.Kompresörü elektrik prizine takın.

3. Tek bir TOBI ampulünü çıkarın; alt kısmından hafifçe çekerek bağlı olduğu diğerampullerden ayırın.

4. PARI LC PLUS™ nebülizörü temiz kuru kâğıt veya bez bir havlu üzerine serin.

5. Nebülizörün üst kısmını çevirerek alt kısmından ayırın ve temiz bir kâğıt veya bez birhavlunun üzerine koyun. Nebülizörün alt kısmını havlunun üzerine dik olarak koyun.

6. Ampulü bir elinize alın, diğer elinizle ampulün üstünü çevirerek açın. İçeriğininebülizörün alt kısmına boşaltana dek ampulü sıkmamaya dikkat edin.

7. Ampul içeriğinin tamamını nebülizörün alt kısmına sıkın.

8. Nebülizörün üst kısmını geri takın.

9. Ağızlığı nebülizör çıkışına takın. İnspiratuvar valf başlığını nebülizör girişine sıkıca itin.

10. Kompresörün bağlantı borusunu nebülizörün altına bağlayın ve nebülizörü dik tutmayadikkat edin. Boruyu sıkıca hava giriş yerine doğru bastırın.

TOBI Tedavisi

1. Kompresörü çalıştırın.

2. Ağızlıktan buhar çıkışını kontrol edin. Buhar çıkışı yoksa, tüm tüp bağlantılarını kontroledin ve kompresörün doğru şekilde çalıştığından emin olun.

3. Normal şekilde nefes almanıza olanak tanıyacak şekilde dik olarak oturun veya ayaktadurun.

4. Ağızlığı dişleriniz ile dilinizin üstü arasına yerleştirin ve sadece ağız yoluyla normal birşekilde nefes alıp verin. Burun klipsi kullanılması burundan değil, ağızdan nefes alıpvermenize yardımcı olabilir. Hava akışını dilinizle bloke etmeyin.

5. TOBI çözeltisi nebülize olana ve artık buhar çıkmayıncaya kadar tedaviye devam edin.Nebülizörün alt kısmı boşaldığında bir fışkırma sesi duyulabilir. TOBI tedavisinin tamamıyaklaşık 15 dakika sürmelidir. Not: tedavi sırasında kesinti olması veya öksürme ya dadinlenme ihtiyacı duyulması halinde kompresörü kapatarak ilacın ziyan olmasını önleyin.Tedaviye yeniden başlamaya hazır olduğunuzda kompresörü yeniden çalıştırın.

6. Tedavi bittikten sonra nebülizörü üretici talimatlarına uygun olarak temizleyin vedezenfekte edin.

Tolere edilebilir en yüksek günlük doz:

TOBInin tolere edilebilir en yüksek günlük dozu saptanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tobramisin büyük oranda idrar yoluyla, değişmemiş olarak atılır ve böbrek fonksiyonunun tobramisine maruziyeti etkilemesi beklenir. Serum kreatinini 2 mg/dlveya üstünde olan ya da kan üre azotu (BUN) 40 mg/dl veya üstünde olan hastalar klinikçalışmalara dahil edilmemişlerdir ve bu popülasyonda TOBI'de doz değişikliği yapılmasıyönünde veya aleyhinde önerileri destekleyen veri mevcut değildir. (bkz. Bölüm 4.4.nefrotoksisite bölümü).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma

bulunmamaktadır. Tobramisin metabolize edilmediğinden, karaciğer yetmezliğinin tobramisin maruziyetini etkilemesi beklenmez (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

TOBI, 6 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Bu popülasyonda bir doz ayarlaması yapılması yönünde veya aleyhine öneriyi destekleyen veriler yetersizdir. Yaşlı hastalarda TOBI kullanımısırasında böbrek fonksiyonları göz önüne alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. nefrotoksisite bölümü).

Organ transplantasyonu yapılmış hastalar:4.3 Kontrendikasyonlar

TOBI, aminoglikozitlerden herhangi birine veya içeriğinde bulunan yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Ototoksisite:

Parenteral yoldan aminoglikozit uygulanan hastalarda hem işitsel (işitme kaybı) hem de vestibüler toksisite olarak ortaya çıkan ototoksisite bildirilmiştir. Vestibüler toksisitebelirtileri arasında vertigo, ataksi veya sersemlik bulunabilir. Tinnitus, ototoksisiteninbaşlangıç bulgusu olabilir ve bu nedenle bu semptomun ortaya çıkması önlem alınmasınıgerektirir.

Klinik çalışmalarda TOBI tedavisi sırasında işitme kaybı şikâyeti veya odyometrik incelemelerle saptanan ototoksisite gözlenmemiştir. Pazarlama sonrası deneyimlerde, TOBIkullanan hastalarda işitme kaybı bildirilmiştir. Bunlardan bazıları önceden veya eş zamanlısistemik aminoglikozit tedavisi görmüş hastalarda bildirilmiştir. İşitme kaybı olan hastalardatinnitus sıklıkla bildirilmiştir.

Bilinen veya şüpheli bir işitsel ya da vestibüler disfonksiyonu olan hastalara TOBI reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Hekimler, aminoglikozitlerin vestibüler veya kohleartoksisiteye yol açma potansiyelini dikkate almalı ve TOBI tedavisi sırasında işitme ile ilgiliişlevleri uygun şekilde ölçmelidirler. Önceden uzun süreli sistemik aminoglikozit tedavisinebağlı olarak risk bulunan hastalarda, TOBI tedavisine başlanmadan önce odyolojikdeğerlendirme yapılması gerekebilir.

Mitokondriyal DNA Varyantlarına Bağlı Ototoksisite Riski

Mitokondriyal olarak kodlanan 12S rRNA geninde (MT-RNR1), özellikle m.1555A>G varyantı olmak üzere, belirli varyantlara sahip hastalarda aminoglikozitlerle birlikteototoksisite vakaları gözlenmiştir. Bazı hastalarda aminoglikozit serum seviyeleri tavsiyeedilen aralıkta olsa dahi ototoksisite meydana gelmiştir. Mitokondriyal DNA varyantları,genel ABD popülasyonunun %1'inden daha azında mevcuttur ve ototoksisite şiddetinin yanısıra ototoksisite geliştirebilecek varyant taşıyıcılarının oranı bilinmemektedir. Aminoglikozitkullanımı nedeniyle annede bilinen ototoksisite öyküsü veya hastada bilinen bir mitokondriyalDNA varyantı olması durumunda, kalıcı işitme kaybının artan riski, enfeksiyonun şiddeti vegüvenli ve etkili bir alternatif tedavi eksikliğinden daha fazla değilse, aminoglikozitlerdışındaki alternatif tedaviler düşünülmelidir.

Kulak çınlamasının başlaması önemli bir uyarıdır, çünkü ototoksisitenin uyarıcı belirtilerinden biridir. Eğer bir hasta aminoglikozit tedavisi sırasında kulak çınlaması veyaişitme kaybı şikâyeti bildirirse hekim odyolojik inceleme yaptırmalıdır. Aynı zamandaparenteral aminoglikozit tedavisi gören hastalar, klinik açıdan uygun şekilde gözlenmelidir.Serum tobramisin konsantrasyonlarının takibi ile ilgili olarak “Laboratuvar testi ve takibi”bölümüne bakınız.

Nefrotoksisite:

Parenteral aminoglikozit tedavisinde nefrotoksisiteye rastlanmıştır, ancak TOBI ile yapılan klinik çalışmalar sırasında nefrotoksisite kanıtına rastlanmamıştır. TOBI, böbrek fonksiyonbozukluğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır ve tobramisin serumkonsantrasyonları gözlenmelidir. Serum tobramisin konsantrasyonlarının takibi ile ilgiliolarak “Laboratuvar testi ve takibi” bölümüne bakınız.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, örneğin serum kreatinini 2 mg/dL (176,8 gmol/L)'nin üzerinde olanlar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Mevcut klinik uygulamalara göre, böbrek fonksiyonunun alt sınırı incelenmelidir. Tamamlanan her altı TOBI tedavi devresinin ardından (180 günlük nebülizör ile uygulananaminoglikozit tedavisi) üre ve kreatinin değerleri tekrar değerlendirilmelidir. Nefrotoksisiteyigösteren bir kanıt bulunursa, serum konsantrasyonları 2 gg/mL'nin altına düşene kadar tümtobramisin tedavisi durdurulmalıdır. Daha sonra hekimin görüşüne göre TOBI tedavisinedevam edilebilir. TOBI ve beraberinde parenteral aminoglikozit tedavisi gören hastalarkümülatif toksisite riski dikkate alınarak klinik açıdan uygun şekilde gözlenmelidir.

Klinik olarak gerekli görüldüğünde de böbrek fonksiyonuna ilişkin laboratuvar testleri yapılmalıdır.

Laboratuvar testleri ve takibi - serum konsantrasyonları:

Bilinen veya şüpheli işitsel veya renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum tobramisin konsantrasyonlarının takip edilmesi gerekir. TOBI kullanan hastalarda ototoksisite veyanefrotoksisite görülmesi halinde serum konsantrasyonları 2 gg/ml'nin altında düşene kadartobramisin tedavisinin kesilmesi gerekir.

Böbrek fonksiyonları normal olan ve TOBI tedavisi gören hastalarda serum tobramisin konsantrasyonlarının doz uygulamasından bir saat sonra yaklaşık 1 gg/ml olması gerekir.

Eş zamanlı parenteral aminoglikozit tedavisi (veya böbrek atılımı etkileyebilecek diğer ilaçları kullanan) gören hastalarda serum tobramisin konsantrasyonlarının takip edilmesigerekir. Bu hastalar klinik olarak gerekli görüldüğünde takip edilmelidir.

Serum tobramisin konsantrasyonu, parmak ucundan kan örneklemesi ile değil, sadece ven ponksiyonu ile kan örneklemesi ile takip edilmelidir. Parmak derisi ile tobramisinin temasetmesi ilacın serum düzeylerinde yanlış yüksek sonuçlar elde edilmesine yol açabilir. Bubulaşma, testten önce ellerin yıkanmasıyla bütünüyle önlenemez.

Bronkospazm:

Tıbbi ürünler inhalasyon yolu ile alındığında bronkospazm meydana gelebilir. Tobramisinin nebülizör ile uygulanmasında bronkospazm meydana geldiği bildirilmiştir. İlk TOBI dozugözetim altında verilmeli ve eğer hastanın mevcut doz rejiminin bir parçası ise ön-nebülizasyon ile bronkodilatör ilaç kullanılmalıdır. Nebülizasyondan önce ve sonra FEV

1

değeri ölçülmelidir. Eğer bronkodilatör ilaç almayan bir hastada tedavinin bronkospazma yolaçtığı saptanırsa, test başka bir zamanda bronkodilatör kullanarak tekrar yapılmalıdır.Bronkodilatör ilaç tedavisi sırasında bronkospazmın meydana gelmesi alerjik bir yanıtıbelirtiyor olabilir. Alerjik bir yanıttan şüphelenilirse TOBI kullanımına son verilmelidir.Bronkospazm uygun bir tıbbi yöntemle tedavi edilmelidir.

Nöromüsküler bozukluklar:

Miyastenia gravis veya Parkinson hastalığı gibi bilinen veya şüpheli bir nöromüsküler bozukluğu olan hastalara TOBI reçete ederken dikkatli olunmalıdır. Aminoglikozitlernöromüsküler fonksiyon üzerindeki potansiyel kürar benzeri etkileri ile kas zayıflığınıartırabilir.

Hemoptizi (Kan tükürme):

Nebülizör ile uygulanan çözeltilerin teneffüs edilmesi, öksürük refleksini artırabilir. Aktif, şiddetli hemoptizisi olan hastalarda TOBI, sadece tedavinin faydalarının kanamayı artırmariskinden fazla olması durumunda uygulanmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TOBI ile yapılmış klinik ilaç etkileşimi çalışması bulunmamaktadır. Bazı diüretikler serum ve dokudaki antibiyotik konsantrasyonlarını değiştirerek aminoglikozit toksisitesiniartırabilmektedir. TOBI'nin etakrinik asit, furosemid, üre veya intravenöz mannitol ile eşzamanlı kullanılmaması gerekir.

TOBI'nin nörotoksik, nefrotoksik veya ototoksik potansiyele sahip diğer ilaçlarla eş zamanlı ve/veya ardışık kullanımından kaçınılmalıdır.

Etkileşim yokluğu

TOBI ile yapılan klinik çalışmalarda TOBI ile eş zamanlı olarak dornaz alfa, P agonist, inhaler kortikosteroid, diğer anti-psödomonal antibiyotikleri veya parenteral aminoglikozitlerikullanan hastalarda gözlenen advers olay profilleri çalışma popülasyonunun geneli ilebenzerlik göstermiştir.

Parental olarak uygulanan aminoglikozitlerin olası toksisitesini artırdığı bildirilen diğer ilaçlar aşağıda belirtilmiştir:

• Amfoterisin B, sefalotin, siklosporin, takrolimus, polimiksin (nefrotoksisiteyi artırmariski)

• Platin bileşikleri (nefrotoksisiteyi ve ototoksisiteyi artırma riski)

• Antikolinesterazlar, botulinum toksinleri (nöromüsküler etkiler)

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar TOBI'yi kullanmadan önce hekime danışmalıdır. Hekimler, hastanın durumunu, altta yatan hastalığı, mevcut durumu, birliktekullanılan ilaçları ve anneye yararları ile fetüs üzerindeki riskleri göz önündebulundurmalıdır. Mevcut verilere dayanarak, TOBI ile kontraseptif ilaç/yöntemler arasındailaç etkileşimine yönelik herhangi bir kanıt olduğu görünmemektedir.

Gebelik dönemi

Tobramisinin gebe kadınlarda inhalasyon yoluyla kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Aminoglikozitler gebe kadınlarda yüksek sistemik konsantrasyonlaraulaştıklarında fetusta hasara yol açabilirler (örn. konjenital sağırlık). TOBI, gerekli olmadıkçagebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnhalasyon yoluyla uygulama sonrasında anne sütüne geçen tobramisin miktarı bilinmemektedir. Bebeklerde ototoksisite ve nefrotoksisite potansiyeli nedeniyle, ilacın anneaçısından olan önemi de dikkate alınarak emzirmenin sonlandırılması veya TOBI tedavisininsürdürülmesi konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

İnhalasyon yoluyla uygulanan tobramisin ile herhangi bir üreme toksikolojisi çalışması yapılmamıştır. Hayvanlarda subkutan tobramisin uygulamasına ilişkin veriler erkek veyadişilerde fertiliteye ilişkin bir soruna veya olası bir soruna işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bildirilen advers etki reaksiyonlarına göre, TOBI'nin araç ve makine kullanma üzerine etkisi olmadığı tahmin edilmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

TOBI'nin güvenlilik profili iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (paralel olarak yürütülmüş) ve iki ardışık açık etiketli takip çalışmasında değerlendirilmiştir. Dörtçalışmanın tümünde de hastalara 28 gün ilaç kullanılan ve 28 gün ilaç kullanılmayan sikluslarhalinde günde iki kez çalışma ilacı verilmiştir. Çift kör çalışmalarda hastalar TOBI veyaplasebo ile tedavi gruplarına randomize edilmiştir. Açık etiketli çalışmalarda tüm hastalaraTOBI verilmiştir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda 24 haftalık tedavi dönemleri uygulanmış ve çalışma serilerinin açık etiketli izlem çalışmalarını da içeren toplam süresi 96 hafta olmuştur. 24 haftalık iki çiftkör çalışmayı tamamlayan 464 hastanın 396'sı açık etiketli uzatma çalışmalarına katılmıştır.Toplamda 313, 264 ve 120 hasta sırasıyla 48, 72 ve 96 haftalık TOBI tedavilerinitamamlamıştır.

Bu çalışma serileri boyunca tüm hastalara çalışma ilacının yanı sıra doktorlarının takdirine göre kistik fibroza yönelik standart bakım verilmiştir.

İki paralel 24-haftalık plasebo kontrollü klinik çalışmada TOBI yaşları 6 ila 48 arasındaki 258 kistik fibroz hastasında genel olarak iyi tolere edilmiştir.

En yaygın (>%10) bildirilen advers olaylar (çalışma ilacı ile ilişkisine bakılmaksızın) ve bunların plasebo kontrollü çalışmalardaki sıklıkları (TOBI'ye karşılık plasebo) şu şekildedir:

Advers olay	Sıklık
öksürük	%46,1'e karşılık %47,3
farenjit	%38,0'a karşılık %39,3
balgamlı öksürük	%37,6'ya karşılık %39,7
asteni	%35,7'ye karşılık %39,3
rinit	%34,5'e karşılık %33,6
dispne	%33,7'ye karşılık %38,5
pireksi	%32,9'a karşılık %43,5
akciğer hastalığı	%31,4'e karşılık %31,3
baş ağrısı	%26,7'ye karşılık %32,1
göğüs ağrısı	%26,0'a karşılık %29,8
balgamda renk değişikliği	%21,3'e karşılık %19,8
hemoptizi	%19,4'e karşılık %23,7
anoreksi	%18,6'ya karşılık %27,9
akciğer fonksiyon testlerinde azalma	%16,3'e karşılık %15,3
astım	%15,9'a karşılık %20,2
kusma	%14,0'a karşılık %22,1
karın ağrısı	%12,8'e karşılık %23,7
disfoni	%12,8'e karşılık %6,5
bulantı	%11,2'ye karşılık %16,0
kilo kaybı	%10,1'e karşılık %15,3

Plasebo grubuna kıyasla TOBI grubunda anlamlı olarak daha sık bildirilen tek advers ilaç reaksiyonu disfoni (TOBI ve plasebo tedavi gruplarında sırasıyla %12,8 ve %6,5) ve tinnitus(sırasıyla %3,1 ve %0) olmuştur. Disfoni genel olarak hafif olmuştur ve ilaç kullanılandönemlerde daha sık görülmüştür.

Tüm tinnitus olayları geçici karakterde olmuş ve tedavinin bırakılması ile düzelmiş, işitme kaybına yol açmamıştır. Baş dönmesi gibi vestibüler advers deneyimler bildiren hastalarınsayısı TOBI ve plasebo gruplarında benzer bulunmuştur. Ayrıca TOBI ile yapılan çift körçalışmalarda, 8000 Hz'e kadarki işitmenin değerlendirildiği odyometrik testlerde işitme kaybısaptanmamıştır. Pazarlama sonrası deneyimde, TOBI kullanan hastalarda işitme kaybıbildirilmiştir. Bu raporlardan bazıları önceden ve eş zamanlı sistemik aminoglikozit tedavisigörmüş hastalarda bildirilmiştir. İşitme kaybı olan hastalarda tinnitus sıklıkla bildirilmiştir.

İlacın piyasaya verilmesinden sonra meydana gelen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, MedDRA sistem organ sınıfına göre sıralanmıştır. Advers reaksiyonlar her bir sistem organsınıfı içinde aşağıdaki kategoriler altında azalan sıklık sırasına göre dizilmiştir (CIOMS III):Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek(>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın:

Larenjit

Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın:

Kulak çınlaması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Çok yaygın:

Akciğer hastalığı, rinit, ses değişikliği, balgamda renk değişikliği

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın:

Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın:

Keyifsizlik

Araştırmalar Çok yaygın:

Akciğer fonksiyon testlerinde bozulma

Açık etiketli çalışmalarda ve ürün piyasaya çıktıktan sonra elde edilen deneyimlere göre, daha önceden uzun süreli intravenöz aminoglikozit kullanım öyküsü olan hastalarda veya TOBI ileberaber intravenöz aminoglikozit kullanan hastalarda işitme kaybı meydana gelmiştir (bkz.Bölüm 4.4). Parenteral aminoglikozitler; aşırı duyarlılık, ototoksisite ve nefrotoksisite ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4).

İki açık etiketli uzatma çalışmasında, TOBI'ye maruziyetin süresi arttıkça balgamlı öksürük ve akciğer fonksiyon testlerinde bozulma da artış; fakat disfoni insidansında düşüşgözlenmiştir. Genel olarak aşağıdaki MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) ilişkin adversolayların insidansı TOBI'ye maruziyetin artmasıyla azalmıştır: Solunum, göğüs bozukluklarıve mediasten hastalıklar, Gastrointestinal hastalıklar ve Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkin bozuklukları

Spontan bildirimlerden elde edilen advers ilaç reaksiyonları

Aşağıda yer alan spontan bildirilen advers reaksiyonlar gönüllü olarak bildirilmiştir ve sıklık veya ilaca maruziyet ile nedensel ilişkinin kurulması her zaman için mümkün değildir. Busebeple 'bilinmiyor' olarak sınıflandırılmıştır.

Kulak ve labirent bozuklukları

İşitme kaybı

Deri ve subkutan doku bozuklukları

Aşırı duyarlılık, kaşıntı, ürtiker, döküntü

Sinir sistemi bozuklukları

Afoni, disgözi

Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları

Bronkospazm, orofaringeal ağrı, balgamda artış, göğüs ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

İştahta azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

TOBI'nin tolere edilebilen maksimum dozu belirlenmemiştir. Tobramisin serum konsantrasyonları doz aşımının takibinde yararlı olabilmektedir.

Akut toksisite, TOBI derhal kesilerek tedavi edilmeli ve temel renal fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Tobramisinin gastrointestinal sistemden emilimi çok az olduğundan, TOBI'nin yanlışlıkla oral yoldan alınması halinde sistemik toksisite beklenmez.

TOBI'nin yanlışlıkla intravenöz yoldan uygulanması halinde baş dönmesi, tinnitus, vertigo, yüksek tonda işitme keskinliği kaybı, solunum sıkıntısı, nöromüsküler blokaj ve böbrekbozukluğu gibi parenteral tobramisin doz aşımı belirti ve semptomları ortaya çıkabilir.

Hemodiyaliz tobramisinin vücuttan uzaklaştırılmasında yararlı olabilmektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller - Diğer aminoglikozitler ATC kodu: J01GB01

Etki mekanizması:

Tobramisin,

Streptomyces tenebrarius

tarafından üretilen bir aminoglikozit antibiyotiktir. Etkisini esas olarak bakteri hücresinde protein sentezini bozarak gösterir. Protein sentezininbozulması bakteri hücre membran geçirgenliğini değiştirir, bakteri hücre duvarını ileriyedönük bozar ve sonuçta bakteri hücresinin ölümüne sebep olur. İnhibitör konsantrasyonlarınaeşit veya biraz daha yüksek konsantrasyonlarda bakterisit etki gösterir.

Duyarlılık Testi:

Parenteral tobramisin tedavisinde kullanılan

in vitroP. aeruginosa

duyarlılığının takibinde kullanılabilir.

Tobramisin parenteral uygulaması için bilinen duyarlılık kırılma noktaları inhaler tobramisin uygulaması için geçerli değildir.

Kistik fibrozda balgamın nebülize aminoglikozitlerin lokal biyolojik etkisi üzerinde inhibitör etkisi vardır. Bu balgamdaki aerosol tobramisin konsantrasyonlarının, P.

Aeruginosaaeruginosa

MİK değerinin 10 katı balgam konsantrasyonlarına ve TOBI kullanan hastaların %95'inde enyüksek MİK değerinin 25 katına ulaşılmıştır. MİK değerleri parenteral kırılma noktasınınüzerinde kültür suşları olan hastaların çoğunda da klinik yarar sağlanmaktadır (bkz. Bölüm

5.1 Klinik çalışmalar bölümü).

Farmakodinamik özellikler - mikrobiyoloji:

İki klinik çalışmada TOBI ile 6 aylık tedavi, test edilen

P. aeruginosaP. aeruginosa

izolatlı hastaların yüzdesi başlangıçta %13,4ve aralıklı TOBI tedavisinin 6. ayının sonunda %23,2 olmuştur.

Bu verinin klinik anlamı, kistik fibroz hastalarında

P. aeruginosa'nınIn vitro

duyarlılık test sonuçları ile TOBI tedavisinin klinik sonucuarasındaki ilişki net değildir.

Nebülize uygulama yolu için konvansiyonel duyarlılık sınır değerlerinin yokluğunda, organizmaları nebülize tobramisine duyarlı ve duyarlı değil şeklinde tanımlarken dikkatedilmelidir.

TOBI klinik çalışmalar, ilaca karşı in vitro direnç gösterildiğini belirten mikrobiyolojik raporlar bulunsa bile hastaların klinik açıdan fayda görebildiğini göstermektedir. TOBI ileyapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta <128 gg/mL'lik tobramisin MİK'leri ile

P.aeruginosaP. aeruginosa1

'de artış veya balgamdaki bakteriyel yoğunluktaazalma göstermedi. Bununla birlikte, plasebo kontrollü çalışmalarda TOBI kullanırken >128^g/mL MİK ile izolat edinmiş 13 hastadan yedisi (%54) pulmoner fonksiyonda iyileşmegöstermiştir.

96 haftalık tedavi süresince, başlangıçta MİK değeri >128 ^g/mL olan

P. aeruginosaP. aeruginosa

için tobramisinMİK50, 1'den 2 ^g/mL'ye ve MİK90, 8'den 32 ^g/mL'ye yükselmiştir.

İn vitro

ve/veya klinik çalışma deneyimine dayalı olarak, kistik fibrozda pulmoner enfeksiyonlarla ilişkili organizmaların TOBI tedavisine aşağıdaki şekilde yanıt vermesibeklenebilir.

Duyarlı	Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influanzaeStaphylococcus aureus
Duyarlı değil	Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophiliaAlcaligenes xylosoxidans

Klinik çalışmalarda TOBI rejimi ile tedavi, test edilen

P. aeruginosaP. aeruginosa'daP. aeruginosa'nın

ayrıcaantibiyotik uzaklaştırıldığında duyarlılığa geri dönme ile karakterize adaptif bir aminoglikozitdirenci sergilediği gösterilmiştir.

Klinik çalışmalar:

P. aeruginosa'lı1Burkholderia cepacia

izole edilen hastalar çalışmadan dışlanmıştır.Bu klinik çalışmalarda 258 hastaya elle kullanılan PARI LC PLUS™ Tekrar KullanılabilirNebülizör ve DeVilbiss® Pulmo-Aide® kompresör aracılığıyla ayaktan tedavi şeklinde TOBIuygulanmıştır (bkz Tablo 1).

Tablo 1 Klinik çalışmalardaki doz rejimleri

Siklus 1 Siklus 2 Siklus 3 28 gün 28 gün 28 gün 28 gün 28 gün 28 gün TOBI rejimi n=258 TOBI 300 mg BID + standart bakım standart bakım TOBI 300 mg BID + standart bakım standart bakım TOBI 300 mg BID + standart bakım standart bakım

Plasebo	Plasebo	standart	Plasebo	standart	Plasebo	standart
rejimi n=262	BID + standart bakım	bakım	BID + standart bakım	bakım	BID + standart bakım	bakım

Tüm hastalara kistik fibroz hastaları için önerilen ve oral ve parenteral anti-psödomonal tedavi, P2 agonisti, kromolin, inhaler steroid ve hava yolu klirens yöntemlerini içeren standarttedaviye ek olarak TOBI veya plasebo (tatlandırıcı olarak 1,25 mg kinin içeren salin)verilmiştir. Ayrıca hastaların yaklaşık %77'sine dornaz alfa (Pulmozyme®, Genentech) ile eşzamanlı tedavi uygulanmıştır.

Her çalışmada TOBI ile tedavi edilen hastaların solunum fonksiyonlarında anlamlı düzeyde iyileşme gözlenmiştir. Çalışma 1'de 24 haftalık süre içerisinde TOBI grubunda FEVı'debaşlangıca göre yaklaşık %n'lik bir ortalama artış gözlenirken plasebo hastalarında ortalamadeğişiklik olmamıştır. Çalışma 2'de TOBI ile tedavi edilen hastalarda FEVı'de yaklaşık %7ortalama artış kaydedilirken plasebo ile tedavi edilen hastalarda yaklaşık %1 ortalama azalmakaydedilmiştir. Şekil 1, her iki çalışmada da 24 haftalık dönemde FEVı'deki ortalama bağıldeğişikliği göstermektedir. İlaç kullanılmayan 28 günlük dönemlerde ortalama FEVıbaşlangıcın üzerinde seyretmiş, fakat bazen tersine de dönebilmiştir.

Şekil 1

Her çalışmada TOBI tedavisi, ilaç kullanılan dönemlerde balgamın gramı başına düşen

P. aeruginosa

CFU (“colony forming unit”) sayısında anlamlı azalmaya (Çalışma 1'de log -1,17ve Çalışma 2'de log -0,99) yol açmıştır. İlaç kullanılmayan dönemlerde balgamın bakteriyelyoğunluğu başlangıçtaki düzeylerine dönmüştür. Balgamdaki bakteriyel yoğunluktaki azalmaardışık her siklusta giderek azalmıştır (bkz Şekil 2).

TOBI ile tedavi edilen hastalar ortalama 5,1 gün hastanede yatarken bu oran plasebo ile tedavi edilen hastalarda 8,1 olmuştur. TOBI ile tedavi edilen hastalarda ortalama 9,6 gün parenteralanti-psödomonal antibiyotik tedavisi uygulanması gerekirken plasebo ile tedavi edilenhastalarda bu süre 14,1 gün olmuştur. Altı aylık tedavi döneminde TOBI hastalarının %40'ıve plasebo hastalarının %53'ü parenteral anti-psödomonal antibiyotik ile tedavi edilmiştir.

24 haftalık iki çift kör çalışmaları tamamlayan 464 hastanın 396'sı açık etiketli uzatma çalışmalarına katılmıştır. Toplamda 313, 264 ve 120 hasta sırasıyla 48, 72 ve 96 haftalıkTOBI tedavilerini tamamlamıştır.

Akciğer fonksiyonundaki kaybın oranı çift kör randomize tedavi döneminde TOBI tedavisinin başlatılmasından sonra plasebo hastalarındakine kıyasla anlamlı olarak daha düşükbulunmuştur. Ortalama akciğer fonksiyonu değerleri, TOBI tedavisinin başlangıcındakaydedilenlerden yüksek (ortalama FEV

1

'de başlangıca göre %4,7 bağıl değişiklik) ve 96haftaya kadar plasebo ile tedavi edilen hastalarda regresyon modelinde hesaplanandan yüksekseyretmiştir. Akciğer fonksiyonundaki kaybın regresyon modelinde hesaplanan eğimikörleştirilmiş plasebo tedavisinde -%6,52 ve TOBI tedavisi sırasında -%2,53 bulunmuştur

(p=0,0001).

Diğer Bilgiler - Pediyatrik klinik çalışma

18 aya kadar TOBI ile tedavi edilen hastaların

B. cepacia, S. maltophiliaA. xylosoxidansAspergillus

türleri TOBI kullanan hastaların balgamındandaha sık olarak geri kazanılmıştır; ancak, Alerjik Bronkopulmoner Aspergilloz (ABPA) gibiklinik sekel nadiren ve kontrol grubundaki benzer bir sıklıkta bildirilmiştir.

Çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada, kistik fibroz tanısı konulmuş ve

P. aeruginosa

ile erken kolonizasyonu (genel olarak ilk pozitif kültür veya en az 1 yıllık negatifkültür öyküsünden sonra ilk pozitif kültür şeklinde tanımlanan) olan 3 ay ila 7 yaşından küçük51 hasta, TOBI 300 mg/5 mL veya plasebo ile, bir nebülizör (PARI LC Plus®) yoluyla 28 günboyunca günde iki kez inhale edilerek tedavi edilmiştir. Bir önceki yılda anti-psödomonaltedavi alan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.

Birincil sonuç, 28 günlük bir tedavi süresinin tamamlanmasının ardından balgam/boğaz sürüntü kültürü ile değerlendirilen

P. aeruginosa

kolonizasyonu olmayan hasta oranı olup,TOBI ve plasebo grupları için sırasıyla %84,6 ve %24 (p<0,001)'dir.

7 yaşından küçük çocuklarda gözlenen advers olayların sıklığı, tipi ve şiddeti, TOBI'nin bilinen güvenlilik profili ile tutarlı olmuştur.

TOBI kullanımı 6 yaşından küçük çocuklarda endike değildir (bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tobramisin içeren TOBI, katyonik polar bir molekül olup ve epitel membranlardan kolayca geçemez.

TOBI özel olarak inhalasyon yoluyla uygulanmak üzere formüle edilmiştir. TOBI uygulamasını takiben, tobramisin özellikle hava yolunda konsantre halde bulunur

Emilim:

TOBI inhalasyonu sonrasında tobramisine sistemik maruziyetin akciğerlere ulaştırılan doz fraksiyonunun pulmoner emiliminden kaynaklanması beklenir; çünkü tobramisin oral yoldanuygulandığında dikkate değer düzeyde emilmez. TOBI'nin biyoyararlanımı nebülizörperformansı ve hava yolu patolojisindeki bireysel farklılıklara bağlı olarak değişiklikgösterebilmektedir.

Balgam konsantrasyonları:

İlk 300 mg TOBI dozunun inhalasyonundan on dakika sonra balgamdaki ortalama tobramisin konsantrasyonu 1,237 pg/g bulunmuştur (35 ila 7,414 pg/g aralığında). Tobramisin balgamdabirikmez; 20 haftalık TOBI rejimi tedavisinden sonra tobramisinin inhalasyondan 10 dakikasonraki ortalama balgam konsantrasyonu 1,154 pg/g (aralık: 39 ila 8,085 pg/g'a kadar)bulunmuştur. Balgam tobramisin konsantrasyonlarında yüksek değişkenlik de gözlenmiştir.İnhalasyondan iki saat sonra balgam konsantrasyonları inhalasyondan sonraki 10. dakikadaölçülen tobramisin düzeylerinin yaklaşık %14'üne düşmüştür.

Serum konsantrasyonları:

Kistik fibroz hastalarında tek bir 300 mg'lık TOBI dozunun inhalasyonundan 1 saat sonraki ortalama serum tobramisin konsantrasyonu 0,95 pg/mL bulunmuştur (aralık: kantitasyonsınırının altında [BLQ] - 3,62 pg/mL). Yirmi haftalık TOBI tedavisinden sonra dozuygulamasından 1 saat sonraki ortalama serum tobramisin konsantrasyonu 1,05 pg/mLbulunmuştur (aralık: BLQ - 3,41 pg/mL).

Dağılım:

TOBI uygulamasından sonra tobramisin primer olarak hava yollarında konsantre olur. Tobramisinin serum proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Tobramisin metabolize edilmez ve büyük oranda idrarla değişmemiş halde atılır.

Eliminasyon:

İnhalasyon yolu ile uygulanan tobramisinin eliminasyonu araştırılmamıştır.

İntravenöz uygulamayı takiben, sistematik olarak emilen tobramisin başlıca glomerüler filtrasyonu yoluyla atılır. 300 mg'lık tek doz TOBI'nin inhalasyonu sonrasında tobramisininserumdan eliminasyon yarılanma ömrü kistik fibroz hastalarında yaklaşık 3 saattir.

TOBI uygulamasını takiben emilmemiş tobramisin muhtemelen başlıca çıkartılmış balgamda elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Tobramisin metabolize edilmediğinden, karaciğer yetmezliğinin tobramisin maruziyetine etkisinin olması beklenmez (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Tobramisin büyük oranda idrar yoluyla, değişmemiş olarak atılır ve böbrek fonksiyonunun tobramisine maruziyeti etkilemesi beklenir.

Pediyatrik popülasyon:

TOBI, 6 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda bir doz ayarlaması yapılması yönünde veya aleyhine öneriyi destekleyen veriler yetersizdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite veya üreme toksisitesi çalışmaları ışığında insanlardaki başlıca tehlikenin renal toksisite veototoksisite olduğunu göstermiştir. Tekralanan doz toksisitesi çalışmalarında, hedef toksisiteorganları böbrekler ve vestibüler/koklear fonksiyonlardır. Genel olarak önerilen klinik dozdainhalasyon ile elde edilebilecek olandan daha yüksek sistemik tobramisin düzeylerindetoksisite gözlenmiştir.

TOBI'nin karsinojenik potansiyelini araştıran iki yıllık bir sıçan inhalasyon toksikolojisi çalışması tamamlanmıştır. Sıçanlar 95 hafta boyunca günde 1,5 saat süresince TOBI'ye maruzbırakılmıştır. Sıçanlarda 35 ^g/mL'ye varan serum tobramisin düzeyleri bulunurken, klinikçalışmalarda kistik fibroz hastalarında maksimum 3,62 ^g/mL düzeyi gözlenmiştir. Herhangibir tümör türünün insidansında ilaca bağlı artış gözlenmemiştir.

Ayrıca tobramisin bir dizi

in vitroin vivo

testte genotoksisite yönünden de değerlendirilmiştir. Beş test suşu üzerinde gerçekleştirilen Ames bakteriyel reversiyontestinde hiç bir suşta metabolik aktivasyonlu veya aktivasyonsuz olarak revertanlarda anlamlıbir artış gösterilmemiştir. Tobramisin için “fare lenfoma ileriye dönük mutasyon deneyi”negatif bulunmuş; Çin hamsteri over hücrelerinde kromozomal sapmaları tetiklememiş ve faremikronükleus testinde negatif bulunmuştur.

İnhalasyon yoluyla uygulanan tobramisin ile üreme toksikolojisi çalışması yapılmamıştır. Fakat tobramisinin organogenez sırasında 100 (sıçan) veya 20 (tavşan) mg/kg/gün dozlarındasubkutan yoldan uygulanması teratojen bulunmamıştır. Tobramisinin >40 mg/kg/gün dozlarıdişi tavşanlarda ağır derecede maternal toksisiteye neden olmuş (spontan abort ve ölüme yolaçan nefrotoksisite) ve teratojenite değerlendirmesine engel olmuştur. Tobramisin ile yapılanklinik dışı üreme toksisitesi çalışmalarında yavrularda ototoksisite değerlendirilmemiştir.

Hayvanlardan elde edilmiş mevcut veriler doğrultusunda prenatal maruziyet düzeylerinde toksisite (örn. ototoksisite) riski dışlanamaz.

Tobramisinin 100 mg/kg'a kadar subkutan yoldan uygulanması erkek veya dişi sıçanlarda çiftleşme davranışını etkilememiş veya fertilitede bozulmaya yol açmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

pH ayarlaması için sülfürik asit ve sodyum hidroksit Nitrojen (işlem yardımcısı)

6.2 Geçimsizlikler

TOBI, nebülizör içinde diğer ilaçlarla seyreltilmemeli veya karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

Ampulun açılmasından hemen sonra tüm içeriği kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C arasında buzdolabında ve orijinal kutusunda saklayınız. TOBI yoğun ışığa karşı hassastır.

Buzdolabından çıkartıldıktan sonra veya buzdolabının bulunmadığı ortamlarda, TOBI torbaları (kapalı veya açık), 25°C'nin altında en fazla 28 gün saklanabilir.

TOBI'nin buzdolabında saklandığında (2-8°C) ampul üzerinde basılı olan son kullanma tarihinden sonra veya oda sıcaklığında saklandığında (25°C) 28 günden uzun sürekullanılmaması gerekir. TOBI ampulleri bulanıksa, çözelti içerisinde parçacıklar varsa veya28 günden uzun süreyle oda sıcaklığında saklanmışsa kullanılmamalıdır. TOBI ampulleriyoğun ışığa maruziyetten korunmalıdır.

Buzdolabında saklanmaması halinde normalde hafif sarı renkli olan TOBI'nin zamanla rengi koyulaşabilir; fakat ürün önerilen saklama koşullarında saklandığı müddetçe renk değişikliğiürünün kalitesinde değişiklik olduğunu göstermez.

Açıldıktan sonra ampulün tüm içeriği kullanılmalıdır; açılmış ampuller asla yeniden kullanılmak üzere saklanmamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

TOBI, 5 mL tek kullanımlık düşük yoğunluklu polietilen ampuller içinde bulunur. Bir dış karton kutu içinde plastik bölmelere dizili her biri 14 ampul içeren 4 kapalı folyo torbaşeklinde toplam 56 ampul vardır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

TOBI, sadece tek kullanımlık, steril, pirojenik olmayan sulu bir preparattır. İçeriğinde koruyucu madde olmadığı için açıldıktan sonra tüm ampul içeriği hemen kullanılmalı vekullanılmamış çözelti çöpe atılmalıdır. Açılan ampuller hiçbir zaman tekrar kullanım içinsaklanmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Meda Pharma İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ortaköy/Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2019/670

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 05/12/2019 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: