Myfortic 180 Mg Enterik Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MYFORTIC 180 mg enterik kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Mikofenolik asit (MPA) (mikofenolat sodyum olarak) 180 mg

Yardımcı maddeler:

Susuz laktoz (sığır kaynaklı) 45 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enterik kaplı tablet

Ihlamur yeşili renkte, bir yüzeyinde “C” harfi basılı kenarları eğimli, yuvarlak gastro rezistan tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonları

MYFORTIC, allojenik böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda akut transplant ret olayının önlenmesi amacıyla, kortikosteroidlerle ve mikroemülsiyon şeklinde verilensiklosporinle birlikte kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

MYFORTIC tedavisi, organ nakli konusunda uzman olan, doktorlar tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği taktirde;

MYFORTIC'in bir hastada ilk defa kullanılmasına, transplantasyonu izleyen 72 saat içerisinde başlanmalıdır. Önerilen doz, 2 defa 720 mg (4 adet 180 mg veya 2 adet 360 mg MYFORTICgastro-rezistan tablet) olmak üzere günde 1440 miligramdır. 2 g mikofenolat mofetil (MMF)kullanmakta olan hastalarda bunun yerine, günde 1440 mg (2 defa 720 mg) MYFORTICkullanımına geçilebilir.

Uygulama şekli:

MYFORTIC yalnızca oral kullanım içindir. MYFORTIC, aç ya da tok karnına alınabilir. Hastalar iki seçenekten birini seçebilir fakat devamlı seçtikleri şekilde devam etmelidirler.Günlük doz, sabah ve akşam olmak üzere 2 defada alınmalıdır.

Enterik kaplamanın bütünlüğünü korumak için, MYFORTIC tabletler ezilmemelidir.

MYFORTIC tabletlerin ezilmesi gerektiğinde, tozun inhalasyonundan veya tozun deri ya da müköz membranla direkt temasından kaçınılmalıdır. Eğer bu tür bir temas meydana gelirsesabun ve suyla iyice yıkayınız; gözlerinizi sadece suyla yıkayınız. Bu, mikofenolatınteratojenik etkileri nedeniyledir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ameliyattan sonra böbrek greft fonksiyonu geciken hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (bkz bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler.). Şiddetli kronik böbrek yetmezliği(glomerül filtrasyon hızı <25 mL/dk/1,73 m²) olan hastalar dikkatle izlenmelidir veMYFORTIC günlük dozu 1440 mg'ı geçmemelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğerinde şiddetli parankimal hastalığı olan, böbrek nakledilmiş hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik yaş grubundaki ilaç güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Böbrek nakledilen çocuk ve adolesanlarla ilgili farmakokinetik veriler sınırlıdır (bkz bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonunda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Ret atakları sırasında tedavi:

Nakledilmiş olan böbrek greftinin reddi, mikofenolik asit farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz; bu durumda dozajın azaltılmasına veya MYFORTIC tedavisine ara verilmesineihtiyaç yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• MYFORTIC; mikofenolat sodyuma, mikofenolik aside veya mikofenolat mofetile ya dabölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda kullanılmamalıdır.

• MYFORTIC, yüksek derecede etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamayan çocukdoğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır.

• MYFORTIC tedavisi, gebelikte plansız kullanımı ekarte edecek bir gebelik testi sonucuverilmeden çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda başlatılmamalıdır (bkz. bölüm4.6).

• MYFORTIC, transplant reddini önleyecek uygun alternatif tedavinin olmadığı durumlarharicinde gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.6).

• MYFORTIC, emziren kadınlara verilmemelidir (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmünosupresyon, enfeksiyona yatkınlığın artmasına ve lenfoma ve diğer neoplazmaların gelişimine neden olabilir. MYFORTIC (mikofenolik asit) yalnızcaimmünosupresif tedavide ve organ nakli yapılan hastaların kontrolünde deneyimli olanhekimlerin gözetiminde kullanılmalıdır. MYFORTIC alan hastalar yeterli laboratuvardonanımı ve destekleyici tıbbi kaynağı bulunan hastanelerde takip edilmelidir. İdametedavisinden sorumlu hekim hastanın takibi için gerekli bütün bilgilere sahip olmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalar doğum kontrolü uygulamalıdır. MYFORTIC'in gebelik sırasında kullanımı düşük ve konjenital malformasyon riskindeartış ile ilişkilidir.

Kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan hastalar:

MYFORTIC, IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaz) inhibitörüdür. Bu nedenle de nadir görülen kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olanhastalarda, örneğin Lesch-Nyhan sendromu ve Kelley-Seegmiller sendromu olanlarda, teorikolarak kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, hamilelik ve emzirme dönemi:

Hamilelik süresince MYFORTIC kullanımı yüksek oranda spontan düşük dahil gebelik kaybı ve konjenital malformasyon gelişimi riski ile ilişkilendirilmiştir. Hamilelik durumununnegatif olduğunun ispat edilmesi koşuluyla kadın hastalarda kullanılabilir. MYFORTICkullanan hastalarda hamilelik testi negatif olduğu gösterildikten sonra ilaç kullanımı süresinceetkili doğum kontrol yöntemleri uygulanması önerilir. İlaç kesildikten sonra altı hafta süre ilehamile kalınmamalıdır ve emzirilmemelidir. (Gebelik sırasındaki kullanım ve doğum kontrolönlemi ihtiyacı konularında bilgi edinmek için bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli / 4.6Gebelik ve laktasyon bkz.).

Malign hastalıklar:

MYFORTIC de içeren ilaç kombinasyonları şeklinde immünosüpresif tedavi görmekte olan hastalarda; lenfoma ve özellikle deride görülenler olmak üzere, diğer habis hastalıklarıngelişme riski artar (bkz bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu risk, kullanılan immünosüpresifilacın özgüllüğünden çok sağlanan immünosüpresyonun süresine ve yoğunluğuna bağlıgözükmektedir. Deri kanseri riskini mümkün olduğunca azaltmak amacıyla, koruyucu giysilergiyilerek ve koruma faktörü yüksek bir preparat kullanılarak güneş ışığına ve ultraviyoleışınlara maruziyetin sınırlandırılması gibi genel öneriler geçerlidir.

Enfeksiyonlar:

MYFORTIC kullanan hastalara; herhangi bir enfeksiyon kanıtı, beklenmedik ekimoz, kanama veya kemik iliği depresyonunu haber veren herhangi bir diğer belirti geliştiğinde bunu hemendoktora bildirmeleri tembih edilmelidir.

MYFORTIC dahil immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal), ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis açısından yüksek riskaltındadır (bkz. bölüm 4.8). Fırsatçı enfeksiyonlar arasında BK virüsü ile ilişkili nefropati veJC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) yer alır. Bu enfeksiyonlargenellikle yüksek bir toplam immün baskılayıcı yük ile ilişkilidir ve kötüleşen böbrekfonksiyonu veya nörolojik semptomları olan immün sistemi baskılanmış hastalardadoktorların ayırıcı tanıda göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlarayol açabilir. Mikofenolik asidin B- ve T-lenfositleri üzerinde sitostatik etkisi vardır, bunedenle COVID-19'un ciddiyeti artabilir ve uygun klinik eylem düşünülmelidir.

Mikofenolik asit (MPA) türevleri MYFORTIC ve mikofenolat mofetil (MMF) dahil olmak üzere immünosüpresanlar ile tedavi edilen hastalarda hepatit B (HBV) ya da hepatit C (HCV)reaktivasyonu bildirilmiştir. Enfekte hastaların aktif HBV veya HCV enfeksiyonunun klinikve laboratuvar belirtileri açısından izlenmesi önerilir.

MYFORTIC'i diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda tekrarlayan enfeksiyonlar ile ilişkili hipogamaglobülinemi bildirimleri olmuştur.

Bazı olgularda MPA türevlerinden alternatif bir bağışıklık sistemini baskılayıcı ajana geçiş, serum IgG düzeylerinin normale dönmesi ile sonuçlanmıştır. MYFORTIC tedavisi gören vetekrarlayan enfeksiyonlar görülen hastalar serum immünoglobülin düzeylerini ölçtürmelidir.Devam eden, klinik olarak anlamlı hipogamaglobülinemi durumunda, mikofenolik asidin Tve B lenfositleri üzerindeki kuvvetli sitotoksik etkileri göz önünde bulundurularak uygunklinik önlem düşünülmelidir.

MYFORTIC'i diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda bronşektazi bildirimleri olmuştur. Bazı olgularda MPA türevlerinden başka birbağışıklık sistemini baskılayıcı ajana geçiş, respiratuvar semptomlarda düzelme ilesonuçlanmıştır. Bronşektazi riski hipogamaglobülinemi ya da akciğer üzerinde doğrudan biretki ile ilişkili olabilir. Ayrıca münferit interstisyel akciğer hastalığı bildirimleri de olmuştur(bkz. bölüm 4.8). Öksürük ve dispne gibi inatçı pulmoner semptomlar geliştiren hastalarınaltta yatan interstisyel akciğer hastalığı göstergeleri açısından ek incelemeye tabi tutulmasıönerilir.

Kan diskrazileri:

MYFORTIC kullanan hastalar mikofenolik asidin bizzat kendisinden, birlikte kullanılan diğer ilaçlardan, viral enfeksiyonlardan veya bu nedenlerin çeşitli kombinasyonlarındankaynaklanabilecek kan diskrazileri (örn. nötropeni ya da anemi - bkz. bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler) açısından izlenmelidir.

MYFORTIC kullanan hastalar ilk ay her hafta, ikinci ve üçüncü ay her 2 haftada bir ve daha sonra da ilk yıl boyunca her ay tam kan sayımı yaptırmalıdır. Eğer kan diskrazileri (örn.,mutlak nötrofil sayısı < 1,5 x 10³ / mikro L ile birlikte nötropeni ya da anemi), MYFORTICtedavisine ara vermek veya bu tedaviyi sona erdirmek uygun olabilir.

Diğer immünosüpresif ajanlarla kombinasyon halindeki mikofenolik asit (MPA) türevleri (mikofenolat mofetil ve mikofenolat sodyum dahil) ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı kanhücresi aplazisi (PRCA) vakaları bildirilmiştir. Mikofenolik asit (MPA) türevleri tarafındanindüklenen PRCA'nın mekanizması bilinmemektedir. PRCA, dozun azaltılması veyatedavinin kesilmesi ile çözülebilir. MYFORTIC tedavisindeki değişiklikler, nakil alıcılarındagreft reddi riskini en aza indirmek için yalnızca uygun gözetim altında yapılmalıdır (bkz.Bölüm 4.8)

Aşılar:

Mikofenolik asit tedavisi altında olan hastalara, bu sırada yaptıracakları aşıların daha az etkili olacağı ve canlı, zayıflatılmış enfeksiyon etkeni içeren canlı aşıların yapılmaması gerektiğibildirilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).Grip aşısı, faydalı olabilir. Grip aşısını reçete eden doktor, bunun için ulusal kılavuza uygunhareket etmelidir.

Gastrointestinal bozukluklar:

Mikofenolik asit türevlerinin kullanılması, sindirim sisteminde gelişen advers olayların insidansında yükselme ve bu arada seyrek de olsa gastrointestinal kanal ülserasyonu,kanaması ve perforasyonu ile ilişkili olduğundan MYFORTIC, ciddi, aktif sindirim sistemihastalıkları olan hastalarda ihtiyatla kullanılmalıdır.

Teratojenik etkiler

Mikofenolat insan için güçlü bir teratojendir. Gebelik sırasında mikofenolat mofetil maruziyetinden sonra spontan düşük (oran: %45'ten-49'a) ve konjenital malformasyonlar(tahmini oran: %23'ten-27'ye) bildirilmiştir. Bu nedenle, transplant reddini önleyecek uygunalternatif tedavinin olmadığı durumlar haricinde MYFORTIC gebelikte kontrendikedir.Çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadın hastaların risk konusunda bilgi sahibi olmalarıve MYFORTIC ile tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında bölüm 4.6'daki önerilereuymaları sağlanmalıdır.(örn. doğum kontrol yöntemleri, gebelik testi). Hekimler, mikofenolatkullanan kadınların bebeğin zarar görme riskini, daha etkili doğum kontrolü gerekliliğini veeğer gebelik olasılığı varsa derhal hekimlerine danışmaları gerektiğini anlamalarınısağlamalıdır.

Doğum kontrolü (bkz. bölüm 4.6)

Gebelikte mikofenolat mofetil kullanıldığında düşük ve konjenital malformasyon riskinin yüksek olduğunu gösteren güçlü klinik kanıtlar nedeniyle, tedavi sırasında gebeliği önlemekiçin her türlü çaba gösterilmelidir. Bu nedenle çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlar,doğum kontrol yöntemi olarak kaçınma seçilmemişse, MYFORTIC tedavisine başlamadanönce, tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra altı hafta boyunca en az bir güvenilirdoğum kontrol yöntemi (bölüm 4.3) kullanmalıdırlar. Kontraseptif başarısızlık ve istenmeyengebelik potansiyelini en aza indirmek için iki tamamlayıcı doğum kontrol yönteminineşzamanlı olarak kullanılması tercih edilmektedir.

Erkeklere yönelik doğum kontrol önerileri için bkz. bölüm 4.6.

Eğitim materyalleri

Mikofenolata fetal maruziyetten kaçınmada hastalara yardımcı olmak ve ek önemli güvenlilik bilgisi sağlamak için Ruhsat Sahibi, sağlık mesleği mensuplarına eğitim materyallerisağlayacaktır. Bu eğitim materyalleri mikofenolatın teratojenisitesi ile ilgili uyarılarıpekiştirecek, tedaviye başlanmadan önce doğrum kontrolü hakkında tavsiyede bulunacak vegebelik testinin gerekliliği ile kılavuzluk sağlayacaktır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunankadınlara ve uygun durumlarda erkek hastalara hekim tarafından teratojenik risk ve gebelikönleme tedbirleri ile ilgili eksiksiz hasta bilgisi verilmelidir.

Ek önlemler

Hastalar tedavi sırasında ve mikofenolat kesildikten sonra en az 6 hafta süreyle kan bağışında bulunmamalıdır. Erkek hastalar tedavi sırasında ve mikofenolat kesildikten sonra en az 90 günsüreyle sperm bağışında bulunmamalıdır.

Negatif bir gebelik testi alınmadıkça MYFORTIC tedavisine başlanmamalıdır. MYFORTIC tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesini takip eden altı haftaboyunca etkili kontrasepsiyon kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Diğer ilaçlarla birlikte kullanım:

MYFORTIC, siklosporin ve kortikosteroidler ile kombinasyon halinde uygulanmıştır. Anti-T-lenfosit globulin veya basiliksimab gibi indüksiyon tedavileriyle birlikte kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır. MYFORTIC'in bağışıklığı baskı altına alan (immünosüpresif) diğerilaçlarla (örn. takrolimus) birlikte kullanılmasının etkililiği ve güvenliliği incelenmemiştir.

Birlikte uygulanmaları değerlendirilmediğinden, MYFORTIC'in azatioprin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmemektedir.

Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) ve mikofenolat mofetil, profillerinden dolayı, rastgele birbiriyle değiştirilmemeli yakullanılmamalıdır.

MYFORTIC ve enterohepatik dolaşımı etkileyen, kolestiramin veya aktif kömür gibi ilaçların eşzamanlı uygulanması subterapötik sistemik MPA maruziyeti ve azalmış etkililik ilesonuçlanabilir.

MYFORTIC, sodyum içerir. Bu tıbbi ürün, 180 mg MYFORTIC tablet başına, Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) bir erişkin için tavsiye ettiği günlük maksimum 2 g sodyum alımının%0.65'ine eşdeğer 13 mg sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalariçin göz önünde bulundurulmalıdır.

Tabletler, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birlikte kullanıldığında etkileştikleri gözlendiği için dikkate alınması gerekenler:

Asiklovir ve gansiklovir

MYFORTIC ve asiklovir veya gansikloviri birlikte alan hastalarda miyelosupresyon potansiyeli araştırılmamıştır. Asiklovir/gansiklovir ve MYFORTIC eşzamanlı olarakuygulandığında, muhtemelen tübüler sekresyon yolağı için yarışma sonucunda artmışmikofenolik asit glukuronid (MPAG) ve asiklovir/gansiklovir düzeyleri beklenebilir.

MPAG farmakokinetiğindeki değişikliğin yeterli renal fonksiyonu olan hastalarda klinik öneme sahip olması muhtemel değildir. Renal bozukluk varlığında, plazma MPAG veasiklovir/gansiklovir konsantrasyonlarında artış potansiyeli bulunmaktadır;asiklovir/gansiklovir için doz önerileri izlenmeli ve hastalar dikkatlice gözlemlenmelidir.

Mide koruyucu ajanlar:

Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antasitler:

Antasitlerle birlikte verilmesi, mikofenolat sodyumun emilimini azaltır. Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antasitlerin MYFORTIC ile birlikte verilmesi, mikofenolik asidinsistemik Eğri Altı Alan (EAA) değerinde %37, Cmaks değerinde %25 azalmaya neden olur.Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antasitlerin kronik, günlük olarak MYFORTICile birlikte kullanımı MPA maruziyetinde ve etkililiğinde azalmaya neden olma olasılığıyüzünden önerilmez.

Proton Pompası inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde, önceki dört günde, günde iki kez 40 mg dozda verilen pantoprazol ve MYFORTIC'in eşzamanlı olarak uygulanmasını takiben MPA farmakokinetiğinde hiçbirdeğişiklik gözlenmemiştir. Yüksek dozlarda verilen diğer proton pompası inhibitörleri içinveri mevcut değildir.

Oral kontraseptifler

MMF ve oral kontraseptifler arasındaki etkileşim çalışmaları etkileşim olmadığını göstermektedir. MPA'nın metabolik profili göz önüne alındığında, MYFORTIC ve oralkontraseptifler için herhangi bir etkileşim beklenmemektedir.

Takrolimus

Kalsinörin çapraz çalışmasında, böbrek nakledilmiş stabil durumdaki hastalarda MYFORTIC kararlı durum farmakokinetiği, NEORAL ve takrolimus tedavileri süresince ölçülmüştür.MPA EAA, NEORAL tedavisine kıyasla takrolimusta %19 daha yüksek (%90 GA: -3, +47),buna karşılık ortalama MPAG EAA yaklaşık %30 daha düşük (%90 GA: 16, 42) olmuştur.

Ek olarak, NEORAL'den takrolimusa geçildiğinde gönüllüler arası MPA EAA değişkenliği iki katına çıkmıştır. Klinisyenler hem MPA EAA'daki bu artışı hem de değişkenliği dikkatealmalı ve MYFORTIC doz ayarlamaları klinik duruma göre belirlenmelidir. Bir kalsinörininhibitöründen diğerine geçiş planlandığında yakın klinik izlem yapılmalıdır.

Siklosporin

Stabil renal nakil hastalarında araştırıldığında, siklosporin farmakokinetiği MYFORTIC'in kararlı durum doz uygulamasından etkilenmemiştir. Mikofenolat mofetil ile eşzamanlı olarakuygulandığında, siklosporinin MPA maruziyetini azalttığı bilinmektedir. MYFORTIC ileeşzamanlı olarak uygulandığında, siklosporin MPA'nın da konsantrasyonunu azaltabilir(yaklaşık %20, mikofenolat mofetil verilerinden genellenmiş), ancak bu azalmanın tamboyutu bu tip bir etkileşim araştırılmadığından bilinmemektedir. Bununla birlikte, siklosporinile kombinasyon içinde etkililik çalışmaları yürütüldüğünden, bu etkileşim MYFORTIC'inönerilen pozolojisini değiştirmemektedir. Siklosporinde kesinti veya siklosporinin bırakılmasıdurumunda, MYFORTIC dozajı immünosupresif rejimine bağlı olarak yenidendeğerlendirilmelidir.

Kolestiramin ve enterohepatik dolaşımı bozan ilaçlar

Safra asitlerini bağlayabilen safra asidi sekestranları veya oral aktif kömür gibi ilaçlar veya terapiler eşzamanlı uygulandığında, MPA maruziyetinin ve böylece MYFORTIC etkililiğininazalma potansiyelinden dolayı dikkat gösterilmelidir.

Doğum kontrol hapları: Doğum kontrol hapları oksidatif metabolizmayla, MYFORTIC ise glukuronidasyon yoluyla metabolize edildiğinden; doğum kontrol haplarının MYFORTICfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etki göstermesi beklenmez. Ancak uzun süreliMYFORTIC tedavisinin, doğum kontrol haplarının farmakokinetiği üzerindeki etkileribilinmediğinden böyle bir tedavi sırasında doğum kontrol haplarının etkililiğinde azalmameydana gelmesi mümkündür.

Canlı zayıflatılmış aşılar

Bağışıklık sistemi baskılanmış ve bozuk olan hastalara canlı aşı yapılmamalıdır. Bu hastalarda diğer aşılara karşı gelişmesi beklenen antikor yanıtında da azalma olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Mikofenolat kullanırken gebelikten kaçınılmalıdır. Bu nedenle çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlar, doğum kontrol yöntemi olarak kaçınma seçilmemişse,MYFORTIC tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra altıhafta boyunca en az bir güvenilir doğum kontrol yöntemi (bölüm 4.3) kullanmalıdırlar. İkitamamlayıcı doğum kontrol yönteminin eşzamanlı olarak kullanılması tercih edilmektedir.

Gebelik dönemi

MYFORTIC'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. MYFORTIC gerekli olmadıkça (transplant reddini önleyecek uygun alternatiftedavinin olmadığı durumlar haricinde) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

MYFORTIC, transplant reddini önleyecek uygun alternatif tedavinin olmadığı durumlar haricinde gebelikte kontrendikedir.

Gebelikte plansız kullanımı ekarte edecek bir gebelik testi sonucu sunulmadan tedaviye başlanmamalıdır.

Üreme potansiyeline sahip kadın hastaların tedavinin başında artmış gebelik kaybı ve konjenital malformasyonlar riski konusunda bilgi sahibi olmaları sağlanmalıdır ve gebelikönleme ve planlama konularında onlara danışmanlık yapılmalıdır.

MYFORTIC tedavisine başlanmadan önce, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar istemeden ortaya çıkabilecek gebelik durumunda embriyonun mikofenolata maruziyetiniengellemek için en az 25 mlU/mL hassasiyete sahip iki serum veya idrar gebelik testi sonucusunmalıdır. İkinci testin ilk testten 8-10 gün sonra yapılması önerilir. Ölmüş donörlerdennakiller için, (nakledilecek organın ne zaman uygun olacağına bağlı olarak) tedavi başlamadanönce 8-10 gün arayla iki test yapılamıyorsa, tedavi başlatılmadan hemen önce bir gebelik testiyapılmalı ve 8-10 gün sonra bir başka test daha yapılmalıdır. Klinik durum gerektirdikçegebelik testleri tekrarlanmalıdır (örn. doğum kontrolünde herhangi bir boşluk bildirildiktensonra). Gebelik testlerinin sonuçları ile ilgili olarak hastayla görüşülmelidir. Gebelikdurumunda hastalara, derhal hekimlerine danışmaları için talimat verilmelidir.

Mikofenolat insan için güçlü bir teratojen olup gebelik sırasında maruziyet halinde spontan düşük ve konjenital malformasyon riski artmaktadır:

• Mikofenolat mofetil harici bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile tedavi edilen solidorgan transplant hastalarında bildirilen %12-33 oranı ile karşılaştırıldığında, mikofenolatmofetile maruz kalan gebe kadınların %45-49'unda spontan düşükler bildirilmiştir.

• Literatür raporlarına dayalı olarak, gebelik sırasında mikofenolat mofetile maruz kalankadınlarda canlı doğumların %23-27'sinde malformasyonlar meydana gelmiştir (bu orangenel popülasyonda canlı doğumların %2-3'ü ve mikofenolat mofetil harici bağışıklıksistemini baskılayıcı ajanlar ile tedavi edilen solid organ transplant hastalarında canlıdoğumların %4-5'idir).

Gebelik sırasında başka bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde MYFORTIC'e maruz kalan hastaların çocuklarında, pazarlama sonrasında çoklumalformasyonlar bildirimleri dahil konjenital malformasyonlar gözlenmiştir. Aşağıdakimalformasyonlar en sık bildirilmiştir:

• Kulak anormallikleri (örn. dış oluşumunun anormal olması ya da olmaması), dış işitmekanalı atrezisi (orta kulak);

• Yarık dudak, yarık damak, mikrognati ve orbital hipertelorizmi gibi yüz malformasyonları;

• Göz anormallikleri (örn., kolobom);

• Atrial ve ventriküler septal kusurlar gibi konjenital kalp hastalığı;

• Parmak malformasyonları (örn., polidaktili, sindaktili);

• Trakeo-Özofagus malformasyonları (örn., özofageal atrezi);

• Spina bifida gibi sinir sistemi malformasyonları;

• Böbrek anormallikleri.

Ek olarak aşağıdaki malformasyonlara dair münferit bildirimler olmuştur:

• Mikroftalmi;

• Konjenital koroid pleksus kisti;

• Septum pellusidum agenezi;

• Olfaktor sinir agenezi.

Hayvanlarla yürütülen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Erkekler

Sınırlı klinik kanıtlar, mikofenolat mofetile paternal maruziyeti takiben malformasyon veya düşük riskinde bir artışa işaret etmemektedir.

MPA güçlü bir teratojendir. MPA'nın spermde mevcut olup olmadığı bilinmemektedir. Hayvan verilerine dayanan hesaplamalar, potansiyel olarak kadına aktarılabilecek maksimumMPA miktarının çok düşük olduğunu ve dolayısıyla bunun bir etki yapma ihtimalininolmadığını göstermektedir. Mikofenolat ile ilgili hayvan çalışmalarında insan terapötikmaruziyetlerini biraz aşan konsantrasyonlarda genotoksik olduğu gösterilmiştir; bu nedenlesperm hücreleri üzerindeki genotoksik etki riski tamamen dışlanamaz.

Dolayısıyla, aşağıdaki ihtiyati tedbirler önerilmektedir: cinsel olarak aktif erkek hastalar veya onların kadın partnerlerinin, erkek hastanın tedavisi sırasında ve mikofenolatın kesilmesindensonra en az 90 gün boyunca güvenilir kontrasepsiyon kullanmaları önerilir. Çocuk sahibi olmapotansiyeline sahip erkek hastalar, çocuk sahibi olmanın potansiyel risklerinin farkında olmalıve bu konuyu kalifiye bir sağlık hizmetleri uzmanı ile görüşmelidir.

Laktasyon dönemi

Mikofenolik asit emziren sıçanlarda süte geçer. MYFORTIC'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde mikofenolik asite karşı ciddi advers reaksiyonlapotansiyelinden dolayı MYFORTIC emziren kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite:

İnsanlarda MYFORTIC ile fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere özel bir çalışma yürütülmemiştir. Sıçanlarda yürütülen erkek ve kadın fertilitesine ilişkin bir çalışmadasırasıyla 40 mg/kg ve 20 mg/kg'lık dozlara kadar hiçbir etki görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MYFORTIC'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde çok az etkisi vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonlarını kapsar.

Malign hastalıklar

MYFORTIC de içeren ilaç kombinasyonları şeklinde immünosüpresif tedavi görmekte olan hastalarda; lenfoma ve özellikle deride görülenler olmak üzere diğer malign hastalıklarıngelişme riski artar (bkz. bölüm 4.4). MYFORTIC klinik çalışmalarında görülen malignhastalıkların tüm oranları aşağıdaki gibidir: 1 yıla varan süreler boyunca MYFORTICkullanan 2

de novode novode novo

hastaların %0,5'inde ve idame tedavisigören hastaların %0,6'sında daha başka malign hastalıklar ortaya çıkmıştır.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Fırsatçı enfeksiyon riski, organ nakli gerçekleştirilen bütün hastalarda yüksektir; bu risk, total immünosupressif yükle birlikte artar (bkz. bölüm 4.4). Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu,kandidiyazis ve herpes simplex; yeni böbrek nakledilmiş diğer immünosüpresif ilaçlarlabirlikte MYFORTIC kullanan ve 1 yıl boyunca izlenen hastalarda kontrol grubuna yer vererekyapılan çalışmalarda en çok görülmüş olan fırsatçı enfeksiyonlardır. MYFORTIC klinikçalışmalarında gözlemlenen CMV enfeksiyonu (seroloji, viremi veya hastalık) görülme oranı,yeni böbrek nakledilmiş hastalarda %21,6 ve idame tedavisi görenlerde % 1,9 olarakbildirilmiştir.

Yaşlı hastalar

İmmünosüpresyon nedeniyle gelişen advers ilaç reaksiyonlarının görülme riski, yaşlı hastalarda genellikle artmış olabilir.

Diğer advers ilaç reaksiyonları

Aşağıda, MYFORTIC 'in 12 ay boyunca günde 1.440 mg'lık bir dozda siklosporin mikroemülsiyonu ve kortikosteroidlerle birlikte uygulandığı böbrek nakli hastalarında yapılankontrollü klinik çalışmalarda bildirilen veya muhtemelen MYFORTIC ile ilişkili advers ilaçreaksiyonlarını içermektedir.

MedDRA sistemi organ sınıfları doğrultusunda uyarlanmıştır.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki kategorilere gore listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >.1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Viral, bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu, pnömoniYaygın olmayan:Yara enfeksiyonu, sepsis*, osteomiyelit*

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Siğil*, bazal hücreli karsinom*, Kaposi sarkomu*, lenfoproliferatif bozukluklar, skuamöz hücreli karsinom*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni Yaygın: Anemi, trombositopeni

Yaygın olmayan: Lenfopeni*, nötropeni*, lenfadenopati*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalsemi, hipokalemi, hiperürisemi Yaygın: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Yaygın olmayan: Anoreksi, hiperlipidemi, diabetes mellitus*,

hipofosfatemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Anksiyete

Yaygın olmayan: Anormal rüyalar*, delüzyonel algı*, uykusuzluk*

Sinir sistemi hastalıklarıGöz hastalıkları

Yaygın olmayan: Konjonktivit*, görme bulanıklığı*

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, ventriküler ekstrasistoller

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Hipertansiyon Yaygın: HipotansiyonYaygın olmayan: Lenfosel*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, dispne

Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı, pulmoner konjesyon*, hırıltılı solunum*, pulmoner ödem*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın: Karında şişkinlik, karın ağrısı, kabızlık, dispepsi, barsakta aşırı gaz, gastrit, gevşek dışkı, bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Abdominal hassasiyet, pankreatit, geğirme, kötü ağız kokusu*, ileus*, özofajit*, peptik ülser*, subileus*, gastrointestinal kanama, ağız kuruluğu*, dudakülserasyonu*, parotis kanalı tıkanması*, gastro-özefageal reflu hastalığı*, jinjival hiperplazi*,peritonit*, dilde renk değişikliği*

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Akne, kaşıntı Yaygın olmayan: Alopesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Artrit*, sırt ağrısı*, kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış

Yaygın olmayan: Hematüri*, renal tübüler nekroz*, üretral striktür

Üreme ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, periferik ödem, pireksi

Yaygın olmayan: Grip benzeri rahatsızlık, alt ekstremite ödemi*, ağrı, sertlik*, susuzluk*, güçsüzlük*

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Kontüzyon*

* Sadece tek hastada (372 hasta arasından) rapor edilen olay

Not: Böbrek nakledilen hastalar, 1 yıla varan süreler boyunca günde 1440 mg MYFORTIC kullanmıştır. Yeni böbrek nakledilen ve idame tedavisi gören hastalarda, ikinci gruptakiinsidansın daha düşük olma eğilimi göstermesine rağmen, benzer advers etki profillerigözlenmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde gözlenen advers ilaç reaksiyonları

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, pazarlama sonrası deneyimden MYFORTIC ile spontan vaka raporları ve literatür vakalarından çıkarılmıştır. Bu reaksiyonlar, büyüklüğü kesinolmayan bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiği için, bunların sıklığını güvenilir birşekilde hesaplamak mümkün değildir ve bu nedenle “bilinmiyor” olarak sınıflandırılmaktadır.Advers ilaç reaksiyonları, MedDRA'nın sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Hersistem organ sınıfı içerisinde advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) azalan ciddiyet sırasına görelistelenmektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

deri döküntüsü ve agranülositoz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar:de novo

pürin sentezi inhibitörleri ile ilişkili akut enflamatuar sendrom, yaygınolmayan sıklıkla, mikofenolat mofetil ve mikofenolik asit ile ilişkili, ateş, artralji, artrit, kasağrısı ve yüksek enflamatuar belirteçler ile karakterize, paradoksal bir proinflamatuarreaksiyon olarak tanımlanmıştır. Literatür vaka raporları, tıbbi ürünün kesilmesinin ardındanhızlı bir iyileşmenin olduğunu göstermiştir.

Aşağıdaki ek advers reaksiyonlar, MPA türevlerinin sınıf etkisi olarak nitelendirilmiştir:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Ciddi, bazen yaşamı tehdit eden menenjit, infeksiyöz endokardit, tüberküloz ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonu dahil enfeksiyonlar. İmmünosüpresanlar ile tedavi edilenhastalarda BK virüsü ile ilişkili nefropati vakalarının yanı sıra JC virüsü ile ilişkili progresifmultifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir, MYFORTIC de bu ilaçlararasındadır (bkz. Bölüm 4.4).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Nötropeni, pansitopeni.

Diğer immünosüpresif ajanlarla kombinasyon halindeki MPA türevleri ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı kan hücresi aplazisi (PRCA) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

MYFORTIC'i diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda hipogamaglobulinemi bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

MYFORTIC'i diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda münferit interstisyel akciğer hastalığı bildirimleri olmuştur. Ayrıca MYFORTIC'idiğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde kullanan hastalardabronşektazi bildirimleri de olmuştur.

MPA türevleri ile tedavi edilen hastalarda edinilmiş Pelger-Huet anomalisi dahil anormal nötrofil morfolojisi yönünde münferit olgular gözlenmiştir. Bu değişiklikler nötrofil işlevindebozulma ile ilişkili değildir. Bu değişiklikler, hematolojik incelemelerde nötrofilmatüritesinde, MYFORTIC kullanan bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda enfeksiyonbelirtisi şeklinde yanlış yorumlanabilecek bir 'sola kaymayı' gösteriyor olabilir.

Gastrointestinal hastalıklar:

Kolit, CMV gastrit, intestinal perforasyon, gastrik ülserler, duodenal ülserler.

Gebelik, lohusalık ve perinatal durumlar:

Ağırlıklı olarak ilk üç aylık dönemde olmak üzere mikofenolata maruz kalan hastalar arasında spontan düşük olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.6).

Konjenital bozukluklar:

Diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde mikofenolata

moftilçoklu

konjenital malformasyonlargözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

MYFORTIC ile kasti veya kaza sonucu doz aşımlarına ilişkin raporlar söz konusu olmuştur ancak tüm hastalarda buna bağlı yan etkiler görülmemiştir.

Advers olayların bildirildiği aşırı doz vakalarında, olaylar, sınıfın bilinen güvenlilik profili dahilindedir (büyük oranda kan diskrazileri, sepsis...) (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Diyaliz, inaktif metabolit MPAG'ı uzaklaştırmak için kullanılabilse de, klinik olarak anlamlı miktarlarda aktif MPA'yı uzaklaştırması beklenmez. Bu büyük ölçüde MPA'nın çok yüksekplazma protein bağlama oranından kaynaklanmaktadır (%97). MPA'nın enterohepatikdolaşımına müdahale ederek, kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, sistemik MPAmaruziyetini azaltabilir.

5.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülator Ajanlar, İmmünosüpresanlar, Selektif immünosüpresanlar

ATC kodu: L04AA06

MPA; güçlü, seçici, rekabetçi olmayan ve geri dönüşümlü bir inosin monofosfat dehidrogenaz inhibitörüdür ve bu nedenle DNA'ya katılma olmaksızın guanozin nükleotit sentezinin

denovode novo5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Mikofenolik asit sodyum tuzu halinde beyaz ila kirli beyaz renkte tozdur. Fizyolojik pH'daki sulu çözeltilerde yüksek çözünürlüğe sahiptir. 0,1 N hidroklorik asitte pratik olarak çözünmez.

Emilim:

Mikofenolat sodyum, oral olarak alındıktan sonra tama yakın olarak emilir. Enterik kaplı bir formülasyon kimliğini taşımasına uygun olarak, plazmadaki mikofenolik asitkonsantrasyonlarının maksimal değerlere ulaşması için geçen süre (tmaks), 1,5-2 saat kadardır.Tüm sabah farmakokinetik profillerinin yaklaşık %10'u, 24 saat/gün MPA maruziyetiüzerinde herhangi bir beklenen etki olmaksızın, bazen birkaç saate varan gecikmeli bir tmaksgöstermiştir.

Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan, stabil durumdaki, böbrek nakledilmiş hastalarda mikofenolik asit dozunun %93'ününgastrointestinal kanaldan emildiği ve mutlak biyoyararlanım oranının %72 olduğugösterilmiştir. MYFORTIC farmakokinetiği, çalışılan 180 ila 2.160 mg doz aralığında dozlaorantılı ve doğrusaldır.

720 mg tek doz MYFORTIC'in yağ bakımından zengin (55 gram yağ, 1000 kalori) bir yemekle birlikte alınması, aç karnına alınmasına kıyasla mikofenolik asidin, etkinlikle ilişkilien önemli farmakokinetik parametre olan sistemik eğri altında kalan alan (EAA) değerindedeğişiklik yapmaz. Ancak, maksimal mikofenolik asit konsantrasyonu (Cmaks) %33 oranındaazalır. Ayrıca, Tlag ve Tmaks ortalama 3-5 saat gecikmiş olup, birkaç hasta >15 saatlik Tmaksdeğeri göstermiştir. Gıdanın MYFORTIC üzerindeki etkisi bir doz aralığından diğerineemilim çakışmasına yol açabilir. Bununla birlikte bu etkinin klinik anlamı olmadığıgörülmüştür.

Dağılım:

Mikofenolik asidin kararlı plazma düzeylerindeki dağılım hacmi 50 litredir. Gerek mikofenolik asit (MPA); gerekse başlıca metaboliti olan mikofenolik asit glukuronid(MPAG), plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (sırasıyla %97 ve %82 oranında).Protein bağlanma yerlerinde azalma (üremi, karaciğer yetmezliği, hipoalbüminemi,proteinlere yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla birlikte kullanım), serbest mikofenolik asitkonsantrasyonlarını artırabilir ve bu durumda, mikofenolik asitle ilişkili advers etkileringörülme riski de artabilmektedir.

Biyotransformasyon:

Mikofenolik asit öncelikle, glukuronil transferaz enzimi aracılı glukronidasyon reaksiyonu sonucu mikofenolik asidin fenolik glukuronidi (MPAG) yönünde metabolize edilir.Mikofenolik asidin başlıca metaboliti olan mikofenolik asit glukuronid, biyolojik aktiviteyesahip değildir. Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskıaltında olan, stabil durumdaki, böbrek nakledilmiş hastalarda, oral mikofenolik asit dozunun%28 kadarı sistemik dolaşıma karışmadan glukronidasyon reaksiyonu ile önce mikofenolikasit glukuronid oluşur. Eliminasyon yarılanma ömrü mikofenolik aside kıyasla daha uzun(yaklaşık 16 saat) olan bu metabolitin plazma klirensi, saatte 0,45 litredir.

Eliminasyon:

MPA'nın eliminasyon yarı ömrü 12 saat ve klirensi 8,6 L/saattir. İdrarda çıkan mikofenolik asit miktarının göz ardı edilebilir bir düzeyde (<%1) olmasına karşın, MPA'nın büyük bölümüidrarda MPAG olarak elimine edilir. Safraya salgılanan MPAG, bağırsak florası tarafındandekonjügasyona uğramaya açıktır. Bu dekonjügasyondan oluşan MPA daha sonra tekraremilebilir. MYFORTIC dozu uygulandıktan yaklaşık 6-8 saat sonra, dekonjüge MPA'nıntekrar emilmesi ile uyumlu olarak ikinci bir MPA konsantrasyonu piki ölçülebilir. MPApreparatlarına özgü bir durum olarak MPA çukur düzeylerinde büyük bir değişkenlik vardırve MYFORTIC ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %2'sinde yüksek sabah çukur düzeylerigözlenmiştir (Co>10 mcg/mL). Diğer yandan, genel maruziyetin göstergesi olan kararlıdurumdaki (0-12 saat) EAA değerleri, çalışmalar arasında karşılık gelen Cçukur değerindendaha düşük bir değişkenlik göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

MYFORTIC'in farmakokinetiği, dozuyla orantılı olup, incelenen doz sınırları arasında (1802160 mg), doğrusal bir karakter taşımaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki mikofenolik asit farmakokinetiği, böbrekleri hiç çalışmayan hastalardakinden farksız gözükmektedir. Buna karşılık mikofenolik asitglukuronat (MPAG) EAA değeri, böbrek fonksiyonu azaldıkça artmış ve anüri durumunda,böbrek fonksiyonu normal hastalardakinin yaklaşık 8 katı bulunmuştur. Hemodiyaliz,mikofenolik asidin ve mikofenolik asit glukuronatın klerensini etkilememiştir. Böbrekyetmezliğinde, plazmadaki serbest (proteinlere bağlı olmayan) mikofenolik asit düzeyi deanlamlı şekilde yükselebilir. Bu durum, kan üre konsantrasyonu yükseldiğinde, mikofenolikasidin plazma proteinlerine bağlanmasının azalmasına bağlı olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan gönüllülerde mikofenolik asidin karaciğerdeki glukuronidasyonu, karaciğer parankimasının bu hastalığından nispeten etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığınınbu konjügasyon üzerindeki etkisi olasılıkla, mevcut patolojiye göre değişmektedir. Bunakarşılık primer safra sirozu gibi, öncelikle biliyer hasarın söz konusu olduğu hastalıklar,glukuronidasyonu farklı şekilde etkileyebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve ergenlerde MYFORTIC kullanımına ilişkin veriler kısıtlıdır. Aşağıdaki tabloda, siklosporin bazlı immünosupresyon alan stabil pediyatrik böbrek nakli hastaları (5-16 yaş)için ortalama (SD) MPA farmakokinetiği gösterilmektedir. 450 mg/m² dozda ortalama MPAEAA değeri 70 mg MYFORTIC kullanan yetişkinlerde ölçülene benzerdir. MPA'nın ortalamagörünür klirensi yaklaşık 6,7 L/sa/m²'dir.

Cinsiyet

:

MYFORTIC farmakokinetiği üzerinde cinsiyet faktörünün klinik önemi olan bir etkisi gösterilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda farmakokinetik resmi olarak incelenmemiştir. Mikofenolik asit kullanımı, yaşa göre klinik önemi olacak derecede değişen bir parametre olarak gözükmemektedir.

Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan böbrek nakledilmiş hastalar:

MYFORTIC kullanılmasını takiben mikofenolik aside ait ortalama parametreler, aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Nakilden hemen sonraki erken dönemde, mikofenolik asidinortalama EAA ve ortalama Cmaks değerleri, nakilden 6 ay sonra ölçülen değerlerin yaklaşıkyarısıdır.

Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan, böbrek nakledilmiş hastalarda oral MYFORTIC verilmesini takiben, mikofenolikasidin ortalama (SD) farmakokinetik parametreleri

Yetişkin kronik, çoklu doz uygulama 720 mg BID (Çalışma ERLB 301) n=48	Doz	Tmaks* (sa)	Cmaks (mcg/mL)	EAA 0-12 (mcg x sa/ mL)
Nakil sonrası 14. gün	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
Nakil sonrası 3. ay	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
Nakil sonrası 6. ay	720 mg	2	23 (10,1)	55,7 (14,6)
Yetişkin kronik, çoklu doz uygulaması 720 mg BID Nakil sonrası 18. ay (Çalışma ERLB 302) n=18	Doz	Tmaks* (sa)	Cmaks (mcg/ mL)	EAA 0-12 (mcg x sa/ mL)
	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15)

Pediatrik	Doz	Tmaks*	Cmaks	EAA o-TO
450 mg/m2 tekli doz		(sa)	(mcg/ mL)	(mcg x sa/ mL)
(Çalışma ERL 0106) n=16	450 mg/m2	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

*medyan değerler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hematopoetik ve lenfoid sistem, sıçanlarda ve farelerde mikofenolat sodyum ile yürütülen tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında etkilenmiş başlıca organlardır. MPA'ya maruz kalankemirgenlerde doz kısıtlayıcı toksisite olarak aplastik, rejeneratif anemi tanımlanmıştır.Miyelogram değerlendirmesi eritroid hücrelerde (polisitokromatik eritroblastlar venormoblastlar) belirgin bir azalma ve dalakta doza bağımlı büyüme ve ekstramedüllerhematopoezde artışı göstermiştir. Bu etkiler renal nakil hastalarında 1,44 g/günlük önerilenMYFORTIC dozunda klinik maruziyete eşdeğer ya da daha düşük sistemik maruziyetdüzeylerinde meydana gelmiştir.

Köpeklerde önerilen dozlarda klinik maruziyete eşdeğer veya daha düşük sistemik maruziyet düzeylerinde gastrointestinal etkiler gözlenmiştir.

Mikofenolik asidin (sodyum tuzu olarak) klinik dışı toksisite profili hasta popülasyonu ile daha ilgili güvenlilik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylarlatutarlı görünmektedir (bkz. bölüm 4.8).

Üç genotoksisite analizi

(in vitroin vivoin vitro

testler genotoksik aktivite göstermemiştir.

Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) sıçanlarda ve farelerde tümörijenik değildir. Hayvan karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek doz 1,44 g/günlük önerilen klinik dozdarenal nakil hastalarında gözlenen sistemik maruziyetin yaklaşık 0,6-5 katı (EAA veya Cmaks)ile sonuçlanmıştır.

Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) genel toksisite ve embriyotoksisitenin gözlendiği doz düzeylerine kadar erkek veya dişi sıçanların fertilitesini etkilememiştir.

Sıçanlarda 1 mg/kg kadar düşük bir dozda mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) ile yürütülen bir teratoloji çalışmasında dölde, anoftalmi, eksensefali ve umblikal herniyi içerenmalformasyonlar gözlenmiştir. Bu dozda sistemik maruziyet 1,44 g/günlük MYFORTICdozunda klinik maruziyetin 0,05 katını temsil eder (bkz., bölüm 4.6).

Sıçanlarda yürütülen bir pre- ve postnatal gelişim çalışmasında mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak), ayrıca malformasyonları indükleyen 3 mg/kg'lık en yüksek dozda gelişimselgecikmelere (dişilerde anormal pupiller refleks ve erkeklerde prepüsyal ayrılma) nedenolmuştur.

Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak)

in vitro6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Povidon(K-30)

Krospovidon

Susuz laktoz (sığır kaynaklı)

Silika, kolloidal anhidr / Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat

Hipromelloz ftalat/hidroksipropilmetilselüloz ftalat Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit sarı (E172)

İndigotin (E132)

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan ve rutubetten koruyunuz. Orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PA / AL / PVC alüminyum blisterde;

MYFORTIC 180 mg gastro-rezistan tablet 120 tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

MYFORTIC tablet, enterik kaplamanın bozulmaması için ezilmemelidir (bkz. bölüm 4.2). Mikofenolat sodyum teratojenik etki göstermiştir (bkz bölüm 4.6).

Herhangi bir nedenleMYFORTIC tabletler ezilirse, toz halindeki ilacın solunmasından ya da deri ve mukoza iledoğrudan temasından kaçınınız.7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

114/90

9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.10.2003 Ruhsat yenileme tarihi: 23.10.2008

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ