Kolestor 80 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KOLESTOR ® 80 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

80 mg atorvastatine eşdeğer 86,8 mg atorvastatin kalsiyum

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 411,04 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz renkli oval film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş totalkolesterol (TK), LDL kolesterol, apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseridin düşürülmesindeendikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve TK/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş TK, LDL kolesterol veApo B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hasta KOLESTOR^® tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti KOLESTOR® tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığıgünde bir defa 10 ila 80 mg'dır. KOLESTOR® ile tedaviye başlangıç ve idame dozları,başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere görebireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine HiperlipidemiBu

hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içindebelirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır.Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi

Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır. Bundan sonra, ya dozgünde maksimum 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safraasidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg'dır (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezigibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. KOLESTOR günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

KOLESTOR® karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). KOLESTOR® aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

KOLESTOR®'un tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır (bkz. Bölüm 5.1). Cevap ve tolerabiliteye göre günlük doz 80 mg'a kadar arttırılabilir.

Doz önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Günlük dozun 80 mg'a kadar titrasyonu erişkinlerde yapılan çalışma verisi ve heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan çalışmaların kısıtlı klinik verileri iledesteklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

6-10 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan açık etiketli çalışmalardan kısıtlı güvenlilik ve etkililik verileri mevcuttur. 10 yaş altı hastalarıntedavisinde atorvastatin endike değildir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştırancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır.

Bu hasta grubu için diğer farmasötik form ve yitilikler daha uygun olabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak için KOLESTOR® , safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. Hidroksimetilglutaril-Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri ilefibratların (gemfibrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (bkz.Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, KOLESTOR ile tedaviden kaçınılmalıdır.Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavirkombinasyonu, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, KOLESTORile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğindenemin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavirveya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda KOLESTOR ile tedavi 40 mg ilesınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak içinklinik değerlendirme yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Atorvastatin ile birlikte hepatit C antiviral ajanları elbasvir/grazoprevir ya da sitomegalovirüs enfeksiyonu profilaksisi için letermovir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg/gün'ügeçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.3 Kontrendikasyonlar

KOLESTOR®, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Atorvastatin ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlı olduğu bilinenlerde,

• Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti (NÜS) 3 kataşan açıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olanlarda,

• Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda,

• Hepatit C antiviralleri glecaprevir/pibrentasvir ile tedavi edilenlerde.

10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer üzerindeki etkiler

Karaciğer fonksiyon testleri tedavi başlanmadan önce ve başlandıktan sonra düzenli aralıklarla yapılmalıdır. Karaciğer hasarı düşündüren herhangi bir belirti ve semptomu olanhastalar karaciğer fonksiyon testleri yaptırmalıdır. Transaminaz seviyeleri yükselen hastalaranormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. Transaminaz seviyelerinde normalin üstsınırının (NÜS) 3 katından daha yüksek bir artışın devam etmesi durumunda dozunazaltılması ya da KOLESTOR®'un kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

KOLESTOR® önemli miktarlarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (SPARCL)

Yakın zamanda inme ya da geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı(KKH) olmayan hastalarda inme alt tiplerinin post hoc analizinde plasebo ilekarşılaştırıldığında atorvastatin 80 mg başlanan hastalarda kanamalı inme sıklığa dahayüksekti. Artmış risk özellikle çalışmaya girmeden önce kanamalı inme ya da laküner enfarktgeçirmiş hastalarda dikkat çekmiştir. Daha önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçirenhastalarda atorvastatin 80 mg için risklerin ve yararların dengesi belirsizdir ve tedavibaşlamadan önce olası kanamalı inme risk dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

İskelet kası üzerindeki etkiler

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine benzer şekilde atorvastatin nadir durumlarda iskelet kasını etkileyebilir ve kreatin kinaz (KK) seviyelerinde artış (>NÜS'ün 10 katı),miyoglobinemi ve miyoglobinüri ile tanımlanan ve böbrek yetersizliğine yol açabilen yaşamıtehdit etme potansiyeli olan bir durum olan rabdomiyolize ilerleyebilecek kas ağrısına,miyozite ve miyopatiye neden olabilir.

Bazı statinlerle tedavi sırasında ve sonrasında çok seyrek olarak bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisinin kesilmesine karşındevam eden kalıcı proksimal kas güçsüzlüğü ve yüksek serum kreatinin seviyeleri iletanımlanır.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir KK ölçümü yapılmalıdır:

- Böbrek yetmezliği

- Hipotiroidi

- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye

- Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi

- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi

- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle birölçümün gerektiği düşünülmelidir.

- İlaç etkileşimleri (bkz. Bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları içeren özelpopülasyonlarda (bkz. Bölüm 5.2), artmış plazma KK düzeyleri görülmüştür.

Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.

Eğer KK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Kreatin kinaz ölçümü

Kreatin kinaz ağır egzersizi takiben ya da bu yorumlanmasını güçleştireceğinden KK artışının akla yakın, alternatif bir nedeni olması durumunda ölçülmemelidir. Eğer KK seviyeleribaşlangıçta anlamlı derecede yüksekse (>NÜS'ün 5 katı) sonuçların doğrulanması içinseviyeler 5-7 gün sonra yeniden ölçülmelidir.

Tedavi sırasında:

- Hastalardan özellikle halsizlik ya da ateş eşlik ediyorsa kas ağrısını, kramplarını ya dagüçsüzlüğünü derhal bildirmeleri istenmelidir.

- Eğer bu semptomlar hasta atorvastatin tedavisi alırken ortaya çıkarsa KK seviyeleriölçülmelidir. Eğer bu seviyeler anlamlı olarak yüksek bulunursa (> NÜS'ün 5 katı) tedavikesilmelidir.

- Eğer kas semptomları ağırsa ve her gün rahatsızlığa neden oluyorsa KK seviyelerindekiartış NÜS'ün 5 katından düşük bile olsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

- Eğer semptomlar düzelir ve KK seviyeleri normale dönerse o zaman en düşük dozda veyakın takiple atorvastatine yeniden başlanması ya da alternatif bir statine başlanmasıdüşünülebilir.

- KK seviyelerinde klinik olarak anlamlı artış (> NÜS'ün 10 katı) olursa ya darabdomiyoliz şüphesi olursa ya da tanısı konulursa atorvastatin kesilmelidir.

Başka ilaçlarla eş zamanlı tedavi:

Atrovastatin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da taşıyıcı proteinler gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilecek bazı ilaçlarla (örneğin siklosporin, telitromisin, klaritromisin,delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir veritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir dahil HIV proteazinhibitörleri vs.) eş zamanlı verildiğinde rabdomiyoliz riski artar. Gemfibrozil ve diğer fibrikasit türevleri, hepatit C (HCV) tedavisinde kullanılan antiviraller (boseprevir, telaprevir,elbasvir/grazoprevir), eritromisin, niyasin, ezetimib ile eş zamanlı kullanımda miyopati riskide artar. Eğer mümkünse bu ilaçlar yerine alternatif tedaviler (etkileşime girmeyen)düşünülmelidir.

Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkate alınmalıdır. Eğer hastalar atorvastatinin plazmakonsantrasyonunun arttırabilecek ilaçlar alıyorlarsa atorvastatinin maksimum dozunundüşürülmesi önerilir. Ek olarak güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması durumunda buhastalarda atorvastatinin daha düşük bir dozla başlanması ve uygun klinik takip önerilir (bkz.Bölüm 4.5).

Atorvastatin fusidik asidin sistemik formülasyonları ile birlikte ya da fusidik asit tedavisinden sonra 7 gün boyunca kullanılmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğuhastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi durdurulmalıdır. Fusidik asit ve statinikombinasyon halinde alan hastalarda rabdomiyoliz (bazıları ölümcül) vakaları raporlanmıştır(bkz. Bölüm 4.5). Hastalar kas zayıflığı, ağrısı veya hassasiyeti yaşamaları durumunda acilolarak tıbbi yardım almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Statin tedavisine sonfusidik asit dozu alındıktan 7 gün sonra tekrar başlanabilir.

Uzatılmış fusidik asit kullanımı gereken ciddi enfeksiyon tedavisi gibi istisnai durumlarda, KOLESTOR® ve fusidik asit eş zamanlı kullanım gereksinimi vaka bazında değerlendirmeyapılarak ve yakın tıbbi gözetim altında değerlendirilmelidir.

Pediyatrik kullanım:

Genel olgunlaşma ve gelişme değerlendirmesine, Tanner Evresi değerlendirmesine ve boy ve kilo ölçümü değerlendirmesine dayanan 3 yıllık bir çalışmada büyüme ve cinsel olgunlaşmaüzerinde klinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktiföksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğerbir hastanın interstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisikesilmelidir.

Diabetes Mellitus:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi KOLESTOR ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından riskfaktörleri taşıyan hastalarda, KOLESTOR ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.

Bazı kanıtlar statinlerin sınıf olarak kan glukoz seviyesini yükselttiğini ve gelecekte diyabet gelişmesi riski altında olan bazı hastalarda düzenli diyabet tedavisi vermenin uygun olduğuhiperglisemi seviyelerine yol açtığını düşündürmektedir. Bununla birlikte statinlerle vaskülerriskteki azalma bu riske ağır basmaktadır bu nedenle statin tedavisini kesmek için bir nedenolarak kabul edilmemelidir. Risk altındaki hastalar (açlık kan glukozu 100,9-124,3 mg/dL,vücut kitle indeksi (VKİ)>30 kg/m², trigliserid artışı, hipertansiyon) ulusal rehberlere göregerek klinik olarak gerekse biyokimyasal olarak takip edilmelidir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Myastenia gravis

Az sayıda vakada, statinlerin yeni myastenia gravisi veya oküler myasteniyi indüklediği veya önceden var olan myastenia gravisi veya oküler myasteniyi şiddetlendirdiği bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8). Belirtilerin şiddetlenmesi durumunda KOLESTOR kesilmelidir. Aynı veya farklıbir statin (yeniden) uygulandığında nüksler bildirilmiştir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Atorvastatin alırken eş zamanlı verilen ilaçların etkisi:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile metabolize olur ve hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısınınsubstratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATPlBl'in substratlarıdır. Atorvastatin ayrıca,çoklu ilaç direnci protein 1'in (MDR1) ve atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyerklirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak datanımlanır (bkz. Bölüm 5.2). CYP3A4 ya da taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan ilaçlarla eşzamanlı kullanılması atrovastatinin plazma konsantrasyonlarında ve miyopati riskinde artışaneden olabilir. Ayrıca atorvastatinin fibrik asit türevleri ve ezetimib gibi miyopatiye yol açmapotansiyeli olan diğer ilaçlarla kullanılması da riski arttırır (bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin atorvastatinin konsantrasyonlarını belirgin olarak arttırdığı gösterilmiştir (Tablo 1 ve aşağıdaki ilgili bilgilere bakınız). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri(örneğin. siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol,voriconazole, itrakonazol, posakonazol, HCV tedavisinde kullanılan bazı antiviraller (örn.,elbasvir/grazoprevir) ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dahil HIVproteaz inhibitörleri vs.) ile eş zamanlı verilmesinden olabildiğince kaçınılmalıdır. Builaçların atorvastatin ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılamayacağı durumlardaatorvastatinin başlangıç ve maksimum dozlarının düşürülmesinin düşünülmesi ve hastanınuygun bir şekilde klinik takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri (örneğin eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol) atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilir (bkz. Tablo 1). Eritromisin statinlerlebirlikte kullanıldığında miyopati riskinde artış gözlenmiştir. Amiodaron ya da verapamilinatorvastatin üzerindeki etkilerinin değerlendirecek etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bunedenle orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında atorvastatinin dahadüşük bir maksimum dozunun düşünülmesi ve hastanın gerektiği şekilde klinik takibi önerilir.İnhibitörün başlanmasından sonra ya da doz ayarlamasından sonra gerektiği şekilde kliniktakip önerilir.

CYP3A4 indükleyiciler

Atorvastatinin CYP3A4 indükleyicileri (örneğin efavirenz, rifampin, sarı kantaron otu) ile eş zamanlı olarak verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişen oranlardaazalmaya yol açabilir. Rifampinin ikili etkileşim mekanizmasına (CYP3A4 indüksiyonu vehepatosite alım taşıyıcısı OATP1B1 inhibisyonu) bağlı olarak rifampin uygulandıktan sonraatorvastatinin uygulamasının geciktirilmesinin atorvastatinin plazma konsantrasyonundaanlamlı azalmaya yol açması nedeniyle atorvastatinin rifampinle aynı zamanda verilmesiönerilir. Bununla birlikte rifampinin karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarınaetkisi bilinmemektedir ve eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa etkililik açısında hastalardikkatle takip edilmelidir.

Taşıyıcı proteini inhibitörleri

Transport proteinlerinin inhibitörleri (örneğin siklosporin, letermovir) atorvastatinin sistemik olarak maruz kalınan seviyelerini arttırabilir (bkz. Tablo 1). Karaciğer hücresine alımtaşıyıcılarının inhibisyonunun karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisibilinmemektedir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa dozun azaltılması ve etkililikaçısında hastaların dikkatle takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gemfibrozil / fibrik asit türevleri

Zaman zaman fibratların tek başına kullanımına rabdomiyoliz dahil kasla ilgili olaylar eşlik eder. Fibrik asit türevleri ile atorvastatin eş zamanlı kullanıldığında bu olaylarla ilgili riskartabilir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa tedavi hedefine ulaşılabilecek en düşükatorvastatin dozu kullanılmalıdır ve hastalar gerektiği şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ezetimib

Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riskiartabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol

Kolestipol atorvastatin ile eş zamanlı verildiğinde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük (atorvastatin konsantrasyon oranı 0,74) bulunmuştur.Bununla birlikte, her iki ilacın tek başına verilmeleri ile karşılaştırıldığında kolestipol veatorvastatin birlikte verildiğinde lipid üzerinde etkileri daha büyük olmuştur.

Fusidik asit

Fusidik asidin statinlerle eş zamanlı kullanımında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Etkileşimin mekanizması (farmakodinamik ve/veya farmakokinetik) henüz bilinmemektedir.Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümcül olaylar dahil) bildirimleriolmuştur.

Eğer sistemik fusidik asit tedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi boyunca atorvastatin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Her ne kadar atorvastatin ve kolşisin ile etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da kolşisinle eş zamanlı verilen atorvastatin ile miyopati olguları bildirilmiştir ve atorvastatin kolşisin ilebirlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Eş zamanlı verilen ilaçlar üzerinde atorvastatinin etkisi:

Digoksin

Birden fazla doz digoksin ve 10 mg atorvastatin eş zamanlı verildiğinde dengeli durum digoksin konsantrasyonları hafifçe artar. Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takipedilmelidir.

Oral kontraseptifler

Atorvastatinin bir oral kontraseptif ile eş zamanlı verilmesi noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlar oluşturmuştur.

Varfarin

Varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada günde 80 mg atorvastatin ile varfarinin eş zamanlı verilmesi dozların verildiği ilk 4 gün içinde protrombin zamanındayaklaşık 1,7 saniyelik küçük bir azalmaya neden olmuş ve atorvastatin tedavisininbaşlanmasından sonra 15 gün içinde normale dönmüştür. Her ne kadar yalnızca son derecenadir olarak antikoagülanlarla klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmiş olsa da protrombinzamanında anlamlı bir değişiklik olmadığından emin olmak için kumarin antikoagülanlarkullanan hastalarda protrombin zamanı atorvastatin başlamadan önce ve tedavinin erkendönemlerinde yeterli sıklıkta ölçülmelidir. Dengelenmiş protrombin zamanı belgelendiğindekumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda genel olarak önerildiği şekilde protrombinzamanı takibi yapılabilir. Eğer atorvastatin dozu değiştirilirse ya da kesilirse aynı işlemtekrarlanmalıdır. Antikoagülan almayan hastalarda atorvastatin tedavisi kanamaya ya daprotrombin zamanında değişikliklere neden olmaz.

İlaç etkileşimleri

Tablo 1: Eş zamanlı verilen ilaçların atrovastatinin farmakokinetiğine etkisi

Eş zamanlı verilen ilaç ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	EAA oranı&	Klinik Öneri#
Glecaprevir günde bir kere 400 mg/Pibrentasvir günde birkere 120 mg, 7 gün	10 mg günde bir kere 7 günboyunca	8,3	Glecaprevir veya pibrentasvir içeren ürünlerle birlikteuygulama kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
Tipranavir günde iki kere 500 mg / Ritonavir günde iki kere200 mg, 8 gün (14. günden. güne)	1. günde 40 mg. günde 10mg	9,4	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda atorvastatiningünlük dozu 10 mg'ıaşmamalıdır. Bu hastalarınklinik takibi önerilir.
Telaprevir 750 mg 8 saatte bir, 10 gün	20 mg, tek doz	7,9
Siklosporin 5,2 mg/kg/gün, sabit doz	10 mg günde bir kere 4 günboyunca	8,7
Lopinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mggünde iki kere, 14 gün	20 mg günde bir kere 4 günboyunca	5,9	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda, daha düşükatorvastatin idame dozlarıönerilir. 20 mg'ı aşanatorvastatin dozlarında buhastaların klinik takibi önerilir
Klaritromisin 500 mg günde iki kere, 9 gün	80 mg günde bir kere 8 günboyunca	4,5
Sakinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mg (5- 7günden itibaren günde ikikere 300 mg. 8 . günde, günde iki kere 400 miligrama çıkartılır), 4.-18.günler arasında, atorvastatindozundan 30 dakika sonra	40 mg günde bir kere 4 günboyunca	3,9	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda, daha düşükatorvastatin idame dozlarıönerilir. 40 mg'ı aşanatorvastatin dozlarında buhastaların klinik takibi önerilir
Darunavir 300 mg günde iki kere /Ritonavir günde iki kere100 mg, 9 gün	10 mg günde bir kere 4 günboyunca	3,4
Itrakonazol günde bir kez 200 mg, 4 gün	40 mg tek doz	3,3
Fosamprenavir 700 mg günde iki kere / Ritonavir günde ikikere 100 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 4 günboyunca	2,5
Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 4 güniçin	2,3
Elbasvir günde bir kez 50 mg/ Grazoprevir günde bir kez200 mg, 13 gün	10 mg tek doz	1,95	Atorvastatin dozu, elbasvir veya grazoprevir içerenürünlerle birlikte uygulamasırasında günlük 20 mg'lıkdozu geçmemelidir.
Letermovir 480 mg günde bir kez, 10 gün	20 mg tek doz	3,29	Atorvastatin dozu, letermovir içeren ürünlerle birlikteuygulama sırasında günlük 20

			mg'lık dozu geçmemelidir.
Nelfinavir günde iki kere 1.250 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 28 günboyunca	1,74	Özel öneri yoktur.
Greyfurt suyu, günde bir kez 240 ml*	40 mg, tek doz	1,37	Eş zamanlı olarak büyük miktarlarda greyfurt suyu veatorvastatin alınmasıönerilmez
Diltiazem günde bir kez 240 mg, 28 gün	40 mg, tek doz	1,51	Diltiazem başlanmasından ya da doz ayarlamasından sonrabu hastaların gerektiğişekilde takibiönerilir.
Eritromisin günde dört kere 500 mg, 7 gün	10 mg, tek doz	1,33	Daha düşük maksimum doz ve bu hastaların kliniktakibi önerilir.
Amlodipin 10 mg, tek doz	80 mg, tek doz	1,18	Özel öneri yoktur.
Simetidine günde 4 kere 300 mg, 2 hafta	10 mg günde bir kere 2 haftaboyunca	1,00	Özel öneri yoktur
Kolestipol günde iki kere 10 g, 24 hafta	40 mg günde bir kere 8 haftaboyunca	0,74**	Özel öneri yoktur
Magnezyum ve aluminyum hidroksit antasidsüspansiyonu, günde 4 kere30 ml, 17 gün	10 mg günde bir kere 15 günboyunca	0,66	Özel öneri yoktur.
Efavirenz günde bir kere 600 mg, 14 gün	10 mg 3 gün boyunca	0,59	Özel öneri yoktur .
Rifampin günde bir kere 600 mg, 7 gün (birlikteverilir)	40 mg, tek doz	1,12	Eğer eş zamanlı uygulama kaçınılmazsa klinik takip ilebirlikte atorvastatin ilerifampinin aynı zamandaverilmesi önerilir.
Rifampin günde bir kere 600 mg, 5 gün (dozlar ayrıayrı verilir)	40 mg, tek doz	0,20
Gemfibrozil günde iki kere 600 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	1,35	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların kliniktakibi önerilir
Fenofibrat günde bir kere 160 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	1,03	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların kliniktakibi önerilir.

Boseprevir günde üç kez 40 mg, tek doz 2,3 Daha düşük başlama dozu 800 mg, 7 gün ve bu hastaların klinik takibi önerilir. Boseprevir ile eşzamanlı olarak verildiğisürece günlük doz 20 mg'ıgeçmemelidir.

& Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması). # Klinik anlam için bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5. * CYP3A4'ü baskılayan bir ya da daha fazla bileşen içerir ve CYP3A4 ile metabolize edilen ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. CYP3A 240 ml hacminde bir bardak greyfurt suyuiçilmesi de aktif ortohidroksi metabolit için Eğri Altındaki Alan'ın (EAA) %20,4 azalmasına neden olur. Büyük miktarlardagreyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litre) atorvastatin EAA'da 2,5 kat artışa ve aktif (atorvastatin ve metabolitler) HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde 1,3 kat artışa neden olur.** Oran dozdan 8-16 saat sonrası alınan tek bir örneğe dayanır.

Tablo 2: Eş zamanlı verilen ilaçların farmakokinetiğine atorvastatinin etkisi

Atorvastatin ve doz rejimi Eş zamanlı verilen ilaçlar İlaç/Doz (mg) EAA & oranı Klinik Öneri 80 mg günde bir kere 10 günboyunca Digoksin 0,25 mg günde bir kere,gün 1,15 Digoksin alan hastalar gerektiğişekilde takipedilmelidir 40 günde bir keregün boyunca Oral kontraseptif, günde bir kere, 2 ay - noretindron 1 mg -etinil estradiol 35 pg 1,28 1,19 Özel öneri yok 80 mg günde bir kere 15 günboyunca * Fenazon, 600 mg tek doz 1,03 Özel öneri yok 10 mg, tek doz Tipranavir günde iki kere 500 mg /ritonavir günde iki kere 200 mg,7 gün 1,08 Özel öneri yok 10 mg, günde bir kere 4 gün boyunca Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün 0,73 Özel öneri yok 10 mg günde bir kere 4 gün boyunca Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir günde iki kere 100mg, 14 gün 0,99 Özel öneri yok

&Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması). * Eş zamanlı olarak birden fazla atorvastatin ve fenazon dozunun verilmesinin fenozonun klirensi üzerinde etkisi yoktur ya da çok küçüktür.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar	Reçeteleme önerisi
Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit Cproteaz inhibitörü (telaprevir)	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır
HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)	Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*,darunavir ile ritonavir, fosamprenavir,fosamprenavir ileritonavir)	Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır
HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir) Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)	Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

İlaç etkileşimi çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Pediyatrik popülasyonda etkileşimlerin boyutu bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyon için yukarıda erişkinler içinbahsedilen etkileşimler ve Bölüm 4.4'de yer alan uyarılar dikkate alınmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi : X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

KOLESTOR gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır.

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Atorvastatinin gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinik çalışmayapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadirolarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesigösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebeliksüresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancakküçük bir etki gösterecektir.

Bu nedenlerden ötürü KOLESTOR®, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. KOLESTOR® ile tedavi, gebelik süresinceveya kadının gebe olmadığı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3.).

Laktasyon dönemi

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Atorvastatinin, hayvan çalışmalarında erkek veya dişi üremesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KOLESTOR®'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlarıatorvastatin grubunda % 5,2, plasebo grubunda ise % 4 olmuştur.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo KOLESTOR için yan etki profilini göstermektedir.

Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın : Nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek : Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın : Alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek : Anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın : Hiperglisemi

Yaygın olmayan : Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan : Kabus görme,uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : Baş ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan : Kulak çınlaması

Çok seyrek :İşitme kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın : Faringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare

Yaygın olmayan : Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan : Hepatit

Seyrek :Kolestaz

Çok seyrek :Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan : Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi Seyrek: Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema multiforme, Stevens

Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı

: Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
: Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, kas rüptürü, rüptürün de bazen eşlik ettiği tendinopati: Lupus benzeri sendrom

: İmmün aracılı nekrotizan miyopati (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Çok seyrek : Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan : Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş

: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri

: İdrarda beyaz kan hücreleri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, KOLESTOR® alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçiciolmuştur ve tedaviye müdahale edilmesini gerektirmemiştir. KOLESTOR® alan hastaların %0,8'inde serum transaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (NÜS'ün 3 katından fazla)gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğugörülmüştür.

NÜS'ün 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde KOLESTOR® alanhastaların % 2,5'unda görülmüştür. NÜS'ün 10 katından fazla değerler KOLESTOR® iletedavi edilen hastaların % 0,4'ünde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

10-17 yaş arası atorvastatin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların yan etki profili, plasebo ile tedavi edilen hastalara genel olarak benzemektedir. İki grup hastada da görülen en yaygın yanetkiler (nedensellik değerlendirilmesine bakılmaksızın) enfeksiyonlardır. Kapsamlıolgunlaşma ve gelişmenin, Tanner evrelerinin değerlendirildiği; boy ile kilonun ölçüldüğü 3yıllık çalışmanın verilerine göre büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerinde anlamlı kliniketkisinin olmadığı görülmüştür. Atorvastatinin pediyatrik hastalarda güvenlilik ve tolerabiliteprofili erişkin hastalardakine benzerdir.

Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 520 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalardan 7'si 6 yaşından küçük, 121'i 6-9 yaş arasında, 392'si 10-17 yaşarasındaydı. Mevcut verilere göre çocuklarda görülen yan etkilerin sıklığı, tipi ve şiddetierişkin hastalarda görülenler ile benzerdir.

Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:

• Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.

• Hafıza kaybı.

• Seksüel disfonksiyon.

• Depresyon.

• Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4).

• Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kanşekeri >100,9 mg/dL, VKİ>30 kg/m², trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

KOLESTOR'un doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirleralınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerinefazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klirensini anlamlı olarakarttırması beklenmez.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER