Morphine Hcl 20 Mg/1 Ml Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

MORPHINE HCl 20 mg/1 mL Enjeksiyonluk Çözelti

STERİL

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir ampul (1 ml) 20 mg morfin hidroklorür içerir.

Yardımcı madde:

Sodyum klorür...............5 mg

Enjeksiyonluk su...........k.m

3. FARMASÖTİK FORM

Ampul.

Berrrak, partikülsüz ve renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Akut ve şiddetli ağrılar: Kırık, çıkık, yaralanma, uzuvların kopması, ezilmesi, yanıklar,travmalar, miyokard enfartüsü, böbrek taşına bağlı kolikler, penetran ülser ağrıları.

• Kanser ağrıları, metastatik karsinom, terminal hastalıklar: Bu hastalarda morfin uzun süre vedüzenli verilmelidir.

• Postoperatif ağrılar: Hastanın erken harekete geçmesine yardımcı olur.

• Obstetrik analj ezi

• Ortopedik ve diagnostik manipülasyonlar

• Akciğer ödemi ve akut sol ventrikül yetmezliği: Morfin korku ve anksiyeteyi gidermesi,oksijen sarfiyatını azaltması ve konjestiyonlu akciğerden kanı periferiye yöneltmesi ile budurumda dramatik bir iyileşme sağlar. Ancak irritanlara bağlı akciğer ödemindekullanılmamalıdır.

• Preanestezik medikasyon olarak: Özel bir endikasyon olmadıkça kullanılmamalıdır.

• Kardiyovasküler cerrahide: İnhalasyon anestezikleri ve i.v. olarak verildiğinde kalpindekslerini ve santral venöz ve pulmoner arterial basıncını arttırdığı ve minimal dolaşımrezervi olan hastalarda kullanılabileceği bildirilmiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Morfin enjeksiyonları alışkanlık oluşmasını önlemek için etkili en ufak dozda ve mümkün olabilen en uzun aralıklarda yapılmalıdır. Yüksek risk taşıyan hastalarda, çok genç ve çok yaşlı olanlardave sinir sistemi depresanı ilaçları alanlarda doz azaltılmalıdır.

Subkutan veya intramüsküler ortalama morfin dozu 70 kg'lık bir şahıs için 10 mg'dır.

Bu doz gereğine göre azaltılıp arttırılarak (doz sınırları 5-20 mg) 4 saatte bir tekrarlanabilir. İntravenöz doz 2,5 - 5 mg'dır ve 4-5 dakikada yavaş olarak verilir. Maksimum solunum depresyonu10 dakikada görülür.

Morfin çoğu zaman bölünmüş dozlarla intravenöz yoldan yaklaşık her 10 dakikada bir 1-3 mg arası istenilen analjezi etkisine ulaşılana kadar uygulanabilir. Hasta kontrollü analjezide 10dakikadalık enjeksiyonsuz dönemi takiben 0.5-1 mg arası bolus doz uygulanır. Kronik ağrılardaönceden oral morfin tedavisi almamış hastalarda günlük başlangıç dozu 0.3 mg/kg/gündür. Öncedenoral morfin tedavisi almış hastalarda günlük başlangıç dozu uygulanan oral dozun üçte biriolmalıdır. Eğer oral uygulama yetersiz ise daha üst doza geçmek mümkün olur. İntravenöz doz 12 saat aralarla tekrarlanabilir. İntravenöz morfin enjeksiyonu yapmadan önce bir opioid antagonisti(Nalokson), oksijen tüpü ve maskesi, entübasyon ve respiratuar cihazları el altında bulunmalıdır.

Morfin kullanımı sırasında hasta ağrı, sedasyon ve solunum hızı açısından takip edilmelidir.

Uygulama şekli:

Morfin enjeksiyonu intramüsküler, intravenöz ve subkutan olarak verilebilir. Eğer bir süre tedavi yapılacaksa intramüsküler yol seçilmelidir. Çünkü subkutan enjeksiyonlar ağrı, irritasyon veendürasyona sebep olur. Subkutan yol ödemli hastalar için uygun değildir.

İki farklı yoldan morfinin uygulanması önlenmelidir çünkü çeşitli uygulama yolları arası kinetik farklılıklar nedeniyle aşırı doz riski oluşmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği

Sirozlu hastalarda morfin farmakokinetiği değişir. Klirensin, yarılanma ömründe yükselmeye denk gelecek şekilde azaldığı bulunmuştur. Bu hastalarda metabolik aktivitenin azalmasınıgösterecek şekilde morfin metabolitlerinin [morfin-3-glukuronit (M3G) ve morfin-6-glukuronit(M6G)] plazma eğrisi altı kalan alan (EAA) düzeylerinin, morfin plazma EAA düzeylerineoranının azaldığı görülmüştür. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda morfininfarmakokinetiğini yeterli düzeyde araştıran çalışmalar bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda morfin farmakokinetiği değişir. EAA artar, klirens azalır ve M3G ile M6G metabolitleri böbrek fonksiyonları normal hastalardaki düzeylerinden çok dahayüksek olacak şekilde birikim gösterebilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda morfininfarmakokinetiği yeterli düzeyde araştıran çalışmalar bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Morfin genelde intravenöz olarak yavaş bir şekilde uygulanmaktadır. 0,025-0,1 mg/kg'lık başlangıç dozu sonrasında gerektiğinde 5-10 dakikada bir 0,025 mg/kg bolus ile istenilen analjezietkisine ulaşılana kadar uygulama yapılabilir. Ayrıca 0,01-0,02 mg/kg/saat ile sürekli intravenözinfüzyon şeklinde de uygulanır. İntravenöz ile hasta kontrollü analjezi 6 yaşından itibarenyapılabilir. Bolus 0,015-0,02 mg/kg arasındadır.

Çocuklarda subkutan ve intramüsküler morfin dozu 0,1-0,2 mg/kg'dır. Maksimum pediyatrik doz 15 mg'dır.

4.3. Kontrendikasyonlar

MORFİN HİDROKLORÜR aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Morfine karşı aşırı duyarlılık

• Akut solunum yetmezliği

• Etiyolojisi bilinmeyen akut karın sendromu

• Oddi sfinkter spazmı, safra daralması, pilorospazm, şiddetli karaciğer yetmezliği

• Safra yollarıyla ilgili cerrahi girişimlerden sonra

• Özellikle siyanoz veya aşırı bronşiyal sekresyonun eşlik ettiği solunum depresyonu

• Kafa travması, intrakraniyal hipertansiyon, konvülsiyon, koma

• Akut alkolizm veya alkol, barbitürat ve fenotiazin zehirlenmesi

• 1 yaşından küçük çocuklara veya prematüre bebeklere ameliyat öncesinde uygulanmamalıdır.

• Paralitik ileus

• Ağır merkezi sinir sistemi depresyonu

• İlerlemiş respiratuvar asidoz

• Şok

• Eklampsi

• Miksödem

• Kor pulmonale

• Bronşiyal astım

• Epilepsi, status epilepticus

• Beyin ödemi

• Kardiyak aritmi

• MAO inhibitörleri kullanıyor olmak veya son 14 gün içinde kullanmış olmak

• Prematüreler, yeni doğmuşlar

• İleri hipovolemi ve hemoraji

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

' Morfin bağımlılığa neden olabilen bir narkotiktir; tekrarlanan uygulamaları takiben fiziksel ve psikolojik bağımlılık gelişir.

' Uzun süreli tedavinin aniden kesilmesi yoksunluk sendromuna neden olabilir: bu nedenle ilaç tedavi süresine, uygulanan doza ve ağrıya göre kademeli olarak bırakılır.

' Tekrarlanan morfin uygulaması sonrası terapötik dozlarda tedavinin bir veya iki hafta sonrasında psişik ve fiziksel bağımlılık gelişir. Bazı durumlarda, bağımlılık sadece 2-3 gün sonrasındagörülebilir.

' Uzun süreli tedavinin kesilmesiyle 36 ve 72. saat arasında en üst düzeye ulaşan yoksunluk sendromu oluşur. Sendromun belirtileri: midriyazis, gözyaşı, burun akıntısı, hapşırma, kaslardatitreme, halsizlik, terleme, anksiyete, irritabilite, uykusuzluk, bulantı, kusma, diyare,dehidratasyon, hemokonsantrasyon ve lökositoz, karın ve kas krampları, taşikardi, hipertermi,hipertansiyon.

' Psikotrop ilaçlara bağımlılık öyküsü olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

' Morfin 1 yaş altı çocuklara, yeni doğan ve prematürelere preoperatif durumda uygulanmamalıdır.

' Analjezik etkilere, merkezi yan etkilere ve gastrointestinal sisteme karşı özel hassasiyet göz önünde bulundurularak özellikle böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda, yaşlı ve zayıfbünyeli hastalarda dozaj azaltılmalıdır.

' Morfin, ağır myastenia hastalarına, böbrek/karaciğer ve adrenokortikal yetmezliği olan hastalara, hipotiroidili hastalara, intrakranial hipertansiyon durumlarındaki, prostat hipertrofisinde ve şokdurumundaki hastalara dikkatli uygulanmalıdır.

' Solunum yetmezliği olan hastalarda akciğer fonksiyonları takip edilmelidir. Somnolans, dekompansasyonun bir belirtisidir.

Tedavi öncesinde ve sırasında konstipasyonu takip etmek önemlidir.

' Eğer çözelti berrak değilse kullanılmamalıdır.

' Hipovolemi olgularında morfin kollapsusa neden olabilir. Hipovolemi morfin

enjeksiyonundan önce düzeltilmelidir.

' MAO inhibitörleri ile tedavi sırasında veya yakın zamanda bırakılmış olması durumlarında dikkatli olunmalıdır.

' Bu tıbbi ürün her ampulde 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

• MAO inhibitörleri ile birlikte kullanımı sedasyonu artırarak ve tansiyonu düşürerek morfinetkisini artırabilir.

• Alkol morfinin sedasyon etkisini artırabilir. Dikkat bozukluğuna sebep olur.

• Diğer morfin türevleri, benzodiazepinler, barbitüratlarla kullanımı solunum depresyon riskiniartırır.

• Morfinin depresan etkisi santral sinir sistemi depresanları tarafından kuvvetlendirilir:anestezikler, hipnotik ve anksiyolitikler, antidepresanlar ve sedatif H1 antihistaminikler,fenotiyazinler, nöroleptikler, merkezi antihipertansifler, talidomid, baklofen.

• Opioid agonistleri-antagonistleri (buprenorfin, nalbufin, pentazosin) yoksunluk sendromugelişimi riski ile kompetitif etkiyle veya reseptör blokajı ile morfinin analjezik ve antitüssifetkilerinin azalmasına yol açabilir.

• Rifampisin: morfinin ve aktif metabolitlerinin konsantrasyonunu ve etkinliğini azaltır.

• Rifampisin ile tedavisi süresi sırasında ve sonrasında morfin dozu ayarlanmalıdır ve klinik izlemegerekir.

• Morfin çizgili kas miyorelaksanlarının nöromüsküler blokajını kuvvetlendirir. Bazı akrepcinslerine ait toksinlerin etkisini kuvvetlendirir. Özellikle Centruroides sculpturatus Ewing veCentruroides gertschi Stahnke cinsi akrep sokmalarında morfin kullanılmamalıdır.

• Morfin konjestif kalp yetmezliğinde kullanılan diüretiklerin etkisini azaltabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Hiçbir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hamilelerle ilgili sınırlı olan veriler morfinin fetüs/yenidoğan malformasyon sıklığını arttırdığını göstermemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan deneyler malformasyonların oluşabileceğinigöstermiştir. Önlem amacıyla hamilelik sırasında morfinin kullanılmaması gerekir. Hamileliğin 2.trimesteri sırasında morfin kullanılmamalıdır. Morfin plasentadan geçebilir ve yenidoğanda solunumdepresyonuna yol açabilir. Anne bağımlılığı durumunda yenidoğanda gastrointestinal (diyare,bulantı vb.) veya nörolojik (irritabilite, konvülsiyon, tremor gibi) bulgular ile karakterize yoksunluksendromu görülebilir. Bu durumda yenidoğan izlenmelidir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve veya/doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. MORFİN HİDROKLORÜR gerekli olmadıkçagebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Anne sütüne morfinin geçmesi ile ilgili bilgiler yetersizdir. Emzirilen çocuklar için risk düşünülmelidir. Çocuğun emzirilmesi ve annenin tedavisi için avantaj düşünülerek tedavinin veyaemzirmenin durdurulmasına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Yeterli veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Morfinin merkezi sinir sistemi üzerine depresan etkisinden ve dikkat azaltmasından dolayı ilacı alan hasta son enjeksiyondan sonra 48 saat içinde araç ve/veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Morfin hidroklorür kullanımı ile en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar bulantı, kusma, konstipasyon, miyozis, uyuşukluk, sıcaklık hissi, ekstremitelerde ağırlık ve yüzde kızarmadır.

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Doz ve süre ile artan fiziksel ve psikolojik bağımlılık, ilacın ani durdurulmasına bağlı olarak yoksunluk sendromu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Sedasyon, konfüzyon, kâbus görme, halüsinasyon, ajitasyon, uyku hali Seyrek: İntrakranial hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Solunum depresyonu, apne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı. konstipasyon Seyrek: Kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, ürtiker, kontakt dermatit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: İdrar retansiyonu, dizüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Enjeksiyon yerinde ağrı, tahriş

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Stupor, koma, solunum depresyonu, siyanoz, hipotansiyon, hipoksi, şok, bilateral simetrik miyozis, oligüri, hipotoni, konvulsiyonlar (özellikle çocuklarda ve yenidoğanlarda), hipotermi, şiddetlisinirlilik veya huzursuzluk, akciğer ödemi ve pnömoni görülebilir.

Tedavi

Tedavi için solunum yolları açık tutulur ve suni ventilasyon uygulanır. Nalokson 0,4 mg dozda 2-3 dakika aralarla i. V. olarak verilir (çocuklarda 0,01 mg/kg). Eğer total 10 mg naloksonverildikten sonra solunum depresyonu düzelmezse konulan teşhis yeniden gözden geçirilmelidir.Akciğer ödemi varsa pozitif-basınçlı solunum uygulanmalıdır.

Uyarı: morfine bağımlı kişilerde, çok yüksek dozdaki nalokson enjeksiyonu bağımlılık sendromuna yol açar. Bu hastalarda nalokson kademeli dozlarla dikkatli bir şekilde enjekte edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Doğal opium alkaloidleri ATC kodu: N02AA01

Morfin haşhaş (Papaver somniferum) bitkisinden elde edilen fenantren grubu bir alkaloiddir. Etkileri morfıne benzeyen birçok sentetik madde geliştirildiği gibi, endojen olarak oluşan ensefalin,endorfin ve dinorfin gibi polipeptidler de bunlara yakın etki gösterir. Bütün bu maddeler "opioid"adı altında toplanmıştır. Opioidler merkezi sinir sistemi ve diğer organlarda bulunan sekizspesifik reseptöre bağlanarak etki gösterir. Bunlardan

M

(Mü), k (kappa), 5 (delta) ve S (sigma)reseptörleri sinir sisteminde bulunur. Ağrı hissinde, p ve k reseptörleri, disforik ve psikomimetiketkilerde S reseptörleri, affektif davranışlarda ise 5 reseptörleri rol oynar. Morfin p ve kreseptörlerine agonist etki gösterir.

Hücre seviyesinde morfin potasyum kondüktansını arttırır ve kalsiyum akımlarını azaltır. Bunun hücrede siklik-AMP azalması ile ilgili olması mümkündür.

Merkezi Sinir Sistemi:

Morfin merkezi etkili güçlü bir analjeziktir. Analjezik aktivitesi doza bağlıdır. Psikomotor davranışlar üzerinde etkili olabilir ve doza bağlı olsarak sedasyona yol açabilir.Morfin solunum merkezine ve öksürük üzerine depresan bir etki uygular. Kusma merkezi üzerinemorfin değişken emetik özellikler sağlamaktadır. Santral kökenli miyozise neden olur. Morfin busistemde analjezi, uyuklama, öfori, disfori, zihin bulanıklığı, bulantı, kusma, EEG değişmeleri,solunum depresyonu, apati, letarji, konsantrasyon zorluğu, öksürük refleksinde azalma yüksekdozlarda eksitasyon ve konvülsiyonlara neden olur.

Analjezik Etki:

Morfin ağrı hissini selektif olarak etkiler. Dokunma, vibrasyon, işitme gibi duyular değişmez. Morfin analjezisinde hasta ağrının farkında olabilir, ancak ağrı onu eskisi gibi etkilemez,yani ağrıya karşı tolerans ve reaksiyonu değişmiştir. Morfin sinir sisteminde ağrı yollarını çeşitliseviyelerde bloke eder ve sensoriel nükleuslara gelen uyarıları azaltır.

Ayrıca locus ceruleus nöronlarının aktivitelerini azaltır. Bu merkez anksiyete, korku, panik ve alarm hislerini algılar. Ancak non-opioid reseptörlerle de kontrol edilen ağrı yolları da vardır. Örneğin biralfa-agonist olan klonidin ağrı eşiğini azaltır ve morfinle sinerjistik etki gösterir.

Solunuma Etki:

Morfın doza bağlı olarak artan solunum depresyonu yapar, solunum merkezinin PCO₂'e karşı duyarlılığını azaltır. Toksik dozlarda solunum dakikada 3-4'e düşebilir. Maksimumsolunum depresyonu i.v. uygulamadan sonra 7 dakika, i.m. uygulamadan sonra 30 dakika vesubkutan enjeksiyondan sonra 90 dakikada görülür. Bu etkide g2 ve kısmen k ve 5 reseptörlerininrolü vardır.

Bulantı ve Kusma:

Morfin bulbusta area postremada bulunan kusma merkezini (Chemoreceptor trigger zone (CTZ), direkt olarak stimüle ederek bulantı v e kusmaya sebep olur. Bu etki bazıfenotiazinler, özellikle dopamin antagonistleri tarafından bloke edilir. Morfin ayrıca vestibülernöronların sensibilitesini arttırır, baroreseptör refleksleri azaltır. Ayakta enjeksiyon yapılan hastalaryatanlara göre daha çok kusar.

Kardiyovasküler Sistem:

Yatan hastalarda kardiyovasküler sistem morfinden pek az etkilenir. Ancak periferik vazodilatasyon, periferik rezistansta azalma ve baroreseptör reflekslerin inhibisyonuhasta ayağa kalkınca ortostatik hipotansiyon ve bayılmaya sebep olabilir. Vazodilatasyon kısmenhistamin liberasyonuna bağlı olup kızarma (flushing), kaşıntı, terleme bunun belirtileridir. Morfininmiyokard üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Yüksek dozlarda vagus merkezini stimüle ederekbradikardi yapabilir ve hipotansiyona sebep olabilir. Morfin CO2 retansiyonu sonucu serebraldamarları genişletir ve serebrospinal sıvıda basıncı arttırır.

Gastrointestinal Sistem:

Mide, safra ve pankreas sekresyonları azalır, mide boşalması gecikir, anthral tonus artar. Entübasyon zorlaşır. İnce ve kalın bağırsakta peristaltik kontraksiyonlar azalır,non-peristaltik kontraksiyonlar artar ve spazm derecesine varabilir. Bunu atoni takip edebilir.Sfinkter tonusu artar. Bağırsaklardan su ve elektrolitler daha geniş ölçüde resorbe olur. Sonuçolarak konstipasyon ve antidiyareik etki görülür.

Diğer Düz Kaslar:

Morfin safra yollarının tonusunu arttırır ve Oddi sfinkterinde spazma sebep olur. Üreterlerin alt üçte birinde tonus ve kontraksiyanları arttırır. Mesanede detrusor tonusu artar,sfinkter spazmı olur ve idrar retansiyonu görülebilir. Uterusa etkisi sonucu doğum uzayabilir.Ancak oksitosiklerle hiperaktif olmuş uterusu normalleştirir.

Endokrin Etkileri:5.2. Farmakokinetik Özellikler

Emilim:

Morfin parenteral yolla çabuk absorbe olur.

Dağılım:

Parenteral uygulamayı takiben bütün dokulara yayılır. Absorbe olduktan sonra morfin %30 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Morfin kan-beyin bariyerini ve plasentayı geçer.

Biyotransformasyon:

Başlıca karaciğerde mikrozomal enzimler ile metabolize olur. Glukuronik asit konjugasyonu, hidroliz, oksidasyon ve N-dealkilasyon reaksiyonlarına uğrar. 6-glukuronid; morfin ana aktifmetabolitidir, normorfin; minör aktif metabolitidir.

Eliminasyon:

Verilen morfinin % 90'ı 24 saatte idrarla atılır, %10'u feçesle çıkar. Morfinin plazma yarılanma ömrü 2-6 saattir. Fekal eliminasyon düşüktür (<%10).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İn vitro ve in vivo deneyler, morfinin genotoksisk olabileceğini göstermiştir. İn vitro çalışmalar, morfinin fare dalağında kromozomal anormalliğe neden olmadığını göstermiştir. Ancak morfinininsan lenfomatik hücrelerinde DNA parçalanmasına neden olduğu bulunmuştur. İn vivo olarakfarelerde mikronükleus testinde morfinin kemik iliği hücrelerini ve olgunlaşmamış eritrositiarttırdığı görülmüştür. Morfin, lenfositler ve spermatidlerde bazı kromozomal anormalliklerinortaya çıkmasından sorumludur. Morfinin kanserojenik etkisi üzerine çalışmalar yapılmıştır.Ancak insanlar için bu verilerin önemi bilinmemektedir.

Hayvan deneylerinde morfinin teratojenik ve embriyotoksik etkileri görülmüştür. Yavruların doğum sonrası hayatta kalma zorluğuna, davranış ve beyin bozukluğuna neden olmuştur.İnsanlarda morfin tedavisine bağlı fetüs üzerinde toksik etkiler görülmemiştir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1 mL'lik 5 ampul içeren karton kutu içerisinde ambalajlıdır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Galen İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş Ataşehir- İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

186/11

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.01.1998 Ruhsat yenileme tarihi: 11.11.2010

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ