Azatu 100 Mg Sc Enjeksiyonluk Süspansiyon Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AZATU 100 mg SC enjeksiyonluk süspansiyon hazırlamak için toz

Steril

Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 100 mg azasitidin içerir.

Hazırlama sonrası elde edilen süspansiyon her mL'de 25 mg azasitidin içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk süspansiyon hazırlamak için toz.

Beyaz liyofilize toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

AZATU hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yetişkin hastalarda:

• Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi'ne (IPSS) göre intermediate 2 ve yüksekrisk miyelodisplastik sendrom (MDS)

• Miyeloproliferatif bozukluk olmaksızın kemik iliği blastı %10-29 arasında olan kronikmiyelomonositer lösemi (KMML)

• Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre %20-30 blast ve çoklu serilidisplazisi olan akut miyeloid lösemi (AML)

• Dünya Sağlık Örgütü(WHO) sınıflandırmasına göre % 30'dan fazla kemik iliği blastıolan 65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

AZATU tedavisi kemoterapötik ajanlar konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir. Hastalara, tedavi öncesinde bulantı ve kusmaya karşı anti-emetik premedikasyonuuygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İlk tedavi siklusunda tavsiye edilen başlangıç dozu tedavi öncesi hematoloji laboratuvar değerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalar için vücut yüzey alanına göre 75 mg/m2 dozundaolmalı, subkütan olarak 7 gün boyunca yapılan enjeksiyonları takiben 21 günlük bir araverilmelidir (28 gün süren tedavi siklusu).

Hastaların en az 6 siklus tedavi alması önerilir. Hasta tedaviden fayda gördüğü sürece ya da hastalıkta ilerleme görülünceye kadar tedavi devam ettirilmelidir.

Hastalar hematolojik yanıt/toksisite ve renal toksisite açısından izlenmelidir (bakınız Bölüm 4.4); bir sonraki siklusa başlarken erteleme ya da aşağıda belirtildiği şekilde doz azaltımıgerekebilir.

AZATU ile oral azasitidin birbirinin yerine kullanılmamalıdır. Maruz kalmadaki farklılıklar nedeniyle, oral azasitidin için doz ve zamanlama önerileri enjekte edilebilir azasitidin içinolanlardan farklıdır. Sağlık profesyonellerinin tıbbi ürünün adını, dozu ve uygulama yolunudoğrulamaları önerilir.

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusu öncesinde; karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat seviyeleri ölçülmelidir. Tedaviye başlamadan ve en az her tedavisiklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımlarıyapılmalıdır.

Hematolojik Toksisite Nedeniyle Doz Ayarlaması:

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz ayarlamasında; Hematolojik toksisite, trombosit sayısı < 50 x 109/L ve/veya mutlak nötrofil sayısı (MNS) <1 x 109/L ise, siklus içerisinde ulaşılan“en düşük değer” (en düşük) olarak tanımlanır.

İyileşme ise hematolojik toksisite gözlenen hücre serilerinde başlangıç değerleri ile en düşük değer arasındaki farkın en az yarısı kadar bir artışın olma hali olarak tanımlanır.

(iyileşme > En düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım - En düşük sayım]).

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmemiş hastalarda (örneğin b^^az kan hücresi - BKH - > 3 x lÖ^/l ve MNS > 1,5 x 1^/l ve trombosit > 75 x 10⁹/L)

AZATU tedavisinebağlı olarak hematolojik toksisite ortaya çıkarsa, bir sonraki tedavi siklusu trombosit sayısı veMNS değerleri düzelene kadar ertelenmelidir. 14 Gün içerisinde değerlerde iyileşme sağlanırsaherhangi bir doz değişikliğine gerek yoktur. Ancak 14 gün içerisinde iyileşme sağlanamazsa budurumda aşağıdaki tabloya göre doz azaltılması yapılmalıdır. Doz ayarlamalarını takiben siklus28 güne döndürülmelidir.

Siklustaki en düşük değer 14 gün içerisinde değerlerde düzelme olmazsa bir sonrakisiklusda verilebilecek dozmiktarı MNS (x 109/1) Trombosit (x 109/l) < 1 < 50 % 50 > 1 > 50 % 100

İyileşme = Sayım > En düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım - En düşük sayım])

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri dü^^üş hastalarda (örneğin b^^az kan hücresi - BKH - <3 x I0⁹/L veya MNS < 1,5 x 10⁹/L veya trombosit < 75 x 10⁹/L)

AZATUtedavisini takiben BKH ya da MNS ya da trombosit sayısında, uygulama öncesine göre < %50bir azalma ya da %50'den fazla olmasına rağmen herhangi bir hücre seri farklılaşmasındaiyileşme görülmesi durumunda doz ayarlamasına ya da tedavinin ertelenmesine gerek yoktur.

Eğer BKH ya da MNS ya da trombosit sayısındaki azalma uygulama öncesine göre %50'den fazla ise ve herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmemesi durumunda AZATUtedavisinin bir sonraki siklusu, trombosit sayısı ve MNS düzelene kadar ertelenmelidir. 14 güniçerisinde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak 14 günsüresinde bir düzelme gözlenmemesi durumunda kemik iliği hücresel yapısıdeğerlendirilmelidir. Eğer kemik iliği hücre düzeyi > %50 ise doz değişikliğine gerek yoktur.Kemik iliği hücre düzeyi <%50 ise tedavi ertelenmeli ve doz aşağıdaki tabloya göreazaltılmalıdır:

Kemik Iliği Hücre Düzeyi 14 gün içerisinde değerlerde düzelme izlenmezse yapılması gereken doz değişikliği (%) İyileşme* <21 Gün İyileşme* > 21 Gün %15-50 %100 %50 < %15 %100 %33

*Iyileşme = Sayım > en düşük sayım + ((0,5 x [Başlangıç sayım - en düşük sayım]) Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

Uygulama şekli:

Sulandırılmış AZATU; üst kol bölgesi, uyluk ya da karına subkütan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yerleri dönüşümlü olarak değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar bir öncekinden en az2,5 cm uzağa yapılmalı ve kesinlikle hassasiyet, çürük, kızarıklık ya da sertleşme olan bölgelereuygulanmamalıdır. Sulandırıldıktan sonra süspansiyon filtre edilmemelidir. AZATU içinsulandırma ve uygulama prosedürü için detaylı talimatlar bölüm 6.6'da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek Yetmezliği:

Azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanabilir (bakınız Bölüm 5.2). Eğer serum bikarbonat düzeyinde nedeni açıklanamayan bir şekilde 20mmol/l'nin altında azalma ortaya çıkarsa, bir sonraki siklusta doz %50 azaltılmalıdır. Eğerserum kreatinin ya da kan üre azot (BUN) değerleri açıklanamayan bir şekilde başlangıçdeğerlerinin > 2 kat üzerine ve normal değerin en üst sınırı (ULN)'na çıkarsa, değerler normaleya da başlangıç düzeylerine dönene kadar bir sonraki siklus ertelenmeli ve takip eden tedavisiklusunda doz % 50 azaltılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4).

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır (bakınız Bölüm 4.4). Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalar advers olaylar için dikkatlice izlenmelidir.Tedaviye başlamadan önce karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için spesifik birdoz değişikliği önerilmemektedir; takip eden doz değişiklikleri hematolojik laboratuvardeğerleri üzerinden yapılmalıdır. İleri evre malign hepatik tümörü olan hastalarda AZATUkontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediatrik popülasyon:

Yeterli güvenlilik ve etkililik verisi bulunmadığından 18 yaş altındaki çocuklar ve adölesanlarda AZATU kullanımı önerilmemektedir. Halihazırda mevcut veriler bölüm 4.8, 5.1ve 5.2'de açıklanmaktadır, ancak pozoloji konusunda herhangi bir tavsiyedebulunulmamaktadır.

Geriatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için spesifik bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonları zaten azaldığı için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yararlı olabilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Azasitidine veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olanhastalarda,

- İlerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4),

- Laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

Azasitidin ile tedavi esnasında, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. Bölüm 4.8), anemi, nötropeni ve trombositopeni sık gözlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğuiçin, en az her tedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. İlk siklus için önerilendozun uygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz.Bölüm 4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.

Hastalara derhal febril ataklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa bağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albumin alt sınır değeri <30 g/L olan hastalarda,azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarak rapor edilmiştir.Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Böbrek yetmezliği

Kemoterapötik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeyi artışı, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanan böbrek fonksiyon bozukluklarıbildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikteserum bikarbonatlarının <20 mmol/L'ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz,azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid lösemi (KML) hastasında gelişmiştir.Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar veya serum bikarbonattaazalmalar (<20 mmol/L) oluşur ise, dozaj azaltılmalı veya uygulama geciktirilmelidir (bkz.Bölüm 4.2).

Hastalar, oligüri ve anüri durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile böbrek yetmezliği olan hastalar arasında advers etkilerin sıklığı açısından klinik bir farklılık olmamasına rağmen, azasitidin ve/veyametabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalar yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2)

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.

Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Kalp ve akciğer hastalığı

Ciddi konjestif kalp yetmezliği, klinik olarak stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğerhastalığı olan hastalar Azasitidin endikasyon çalışmalarına (AZA PH GL 2003 CL 001 ve AZA-AML-001) alınmamıştır ve bu yüzden azasitidinin bu hastalarda güvenliliği ve etkililiğisaptanamamıştır. Bilinen bir kalp veya akciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda yapılan birklinik çalışmadan alınan yeni veriler, azasitidin ile kardiyak olayların insidansında önemli birartış olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, bu hasta grubunda azasitidinkullanırken dikkatli olunması önerilir. Azasitidin ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasındakardiyopulmoner değerlendirme yapılması düşünülmelidir.

Nekrotizan fasiit

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül vakalar da dahil olmak üzere nekrotizan fasiit rapor edilmiştir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda, azasitidin tedavisi hemen durdurulmalıve acilen uygun bir tedaviye başlanmalıdır.

Tümör lizis sendromu:

Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalar tümör lizis sendromu açısından riskaltındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Diferansiyasyon sendromu

Enjekte edilebilir azasitidin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilir vesemptomlar ve klinik bulgular solunum sıkıntısı, pulmoner infiltratlar, ateş, döküntü, pulmonerödem, periferik ödem, hızlı kilo alımı, plevral efüzyonlar, perikardiyal efüzyonlar, hipotansiyonve böbrek yetmezliğini içerir (bkz. Bölüm 4.8). Yüksek doz IV kortikosteroidlerle tedavi vehemodinamik izleme, diferansiyasyon sendromunu düşündüren semptom veya bulguların ilkbaşlangıcında düşünülmelidir. Semptomlar düzelene kadar enjekte edilebilir azasitidinin geçiciolarak kesilmesi düşünülmeli ve devam edilirse dikkatli olunması önerilmektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitroinvivo

etkileşim olasılığının olmadığı düşünülmektedir.

Azasitidinin sitokrom P 450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici etkisi olası değildir (bkz Bölüm 5.2).

Azasitidin ile klinik ilaç etkileşme çalışmaları yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay boyunca etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar. Erkeklere tedavi sırasında çocuk sahibiolmamaları, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 3 ay boyunca etkili doğum kontrolyöntemleri kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Azasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyelriski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlara vemekanizmasına dayanarak gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekliolmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin anne için avantajları fetus için olası risklerine karşı hervaka için tartışılarak karar verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Azasitidin / metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirmekontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidin kullanımmın erkek fertilitesi üzerinde advers reaksiyonları görülmüştür (bkz. Bölüm5.3).

Tedaviye başlamadan önce erkek hastalara spermlerini saklamak üzere danışman aramaları tavsiye edilmelidir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Azasitidinin araç veya makina kullanımına hafif ve orta derecede etkisi vardır. Azasitidin kullanımı ile yorgunluk rapor edilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkatliolunması önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

MDS, ve % 20-30 kemik iliği blastlı AML'si olan yetişkinlerde:

Hastaların %97'sinde AZATU uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur.

Azasitidin endikasyon çalışmasında (AZA PH GL 2003 CL 001) en sık görülen ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni (%8) ve anemi (%2,3) olup bu çalışmayı destekleyen çalışmalardada (CALGB 9221 ve CALGB 8921) benzer ciddi advers reaksiyonlar raporlanmıştır. Daha azsıklıkta bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis (%0,8) ve bazen ölümcülsonuçları olabilen pnömoni (%2,5) gibi enfeksiyonları, trombositopeni (%3,5), aşırı duyarlılıkreaksiyonları (% 0,25) ve kanama olaylarını [örneğin serebral kanama (%0,5), gastrointestinalkanama (%0,8) ve intrakraniyal kanama (%0,5)] içermektedir.

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni ve lökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (% 71,4), bulantı, kusmayı(genellikle Derece1-2) içeren gastrointestinal olaylar (% 60,6) veya enjeksiyon bölgesireaksiyonlarıdır ( % 77,1; genellikle Derece 1-2).

% 30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü hastalarda:

Azasitidin tedavi kolunda AZA-AML-001 çalışması ile belirlenmiş olan çok yaygın ciddi advers reaksiyonlar (> % 10) arasında febril nötropeni (%25), pnömoni (%20,3) ve pireksi(%10,6) bulunmaktadır. Ayrıca daha az sıklıkla raporlanmış olan ciddi advers reaksiyonlararasında sepsis (% 5,1), anemi (%4,2), nötropenik sepsis (%3,0), idrar yolu enfeksiyonu (%3,0),trombositopeni (%2,5), nötropeni (%2,1), selülit (%2,1), baş dönmesi (%2,1) ve dispne%2,1) bulunmaktadır.

Azasitidin tedavisi ile en sık raporlanan advers reaksiyonlar (çalışmadaki hastaların %30'unda görülen), kabızlık (%41,9), mide bulantısı (%39,8) ve ishali de içeren sindirim sistemi olayları(%36,9; genellikle Derece 1-2), pireksiyi de içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin durumlar (%37,7; genellikle Derece 1-2) ve febril nötropeni (%32,2) ve nötropeniyi(%30,1; genellikle Derece 3-4) de içeren hematolojik olaylardır.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonları içermektedir. Sıklıklar, MDS ve AML üzerine yapılmış temel klinik çalışmalara ve pazarlama sonrasıgözlemlere dayanmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100- <1/10), yaygın olmayan (>1/1000- <1/100), seyrek (>1/10.000- <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde advers reaksiyonlarazalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir. Advers reaksiyonlar, temel klinik çalışmalarınherhangi birinde gözlemlenen en yüksek sıklığa göre aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Tablo 1: Azasitidin ile tedavi edilen MDS veya AML hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar (klinik çalışmalar ve pazarlama-sonrası deneyim)

		Oral fungal enfeksiyon Sinüzit Farenjit Rinit Herpes simplex Deri enfeksiyonu
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dedahil olmaküzere)					Diferansiyasyon sendromu*,a
Kan ve lenf sistem hastalıkları	Febril nötropeni* Nötropeni Lökopeni Trombositopeni Anemi	Pansitopeni* Kemik iliğiyetmezliği
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi İştah kaybıHipokalemi	Dehidratasyon		Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Konfüzyonel durum Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi Baş ağrısı	İntrakraniyal kanama*BayılmaUyku haliLetarji
Göz hastalıkları		Göz kanaması Konjunktival kanama
Kardiyak hastalıklar		Perikardiyal efüzyon	Perikardit
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon* Hipertansiyon Ortostatik hipotansiyon Hematom

Solunum, göğüs hastalıkları vemediyastinalhastalıklar	Dispne Burun kanaması	Plevral efüzyon Efor dispnesiFaringolaringealağrı		İnterstisiyal akciğer hastalığı
Gastrointestinal hastalıklar	İshal, Kusma Kabızlık BulantıKarın ağrısı (üstkarın ağrısı vekarın rahatsızlığı dahil)	Gastrointestinal kanama* (Ağızkanaması dahil)HemoroidalkanamaStomatitDiş eti kanamasıDispepsi
Hepato-bilier hastalıkları			Karaciğer yetmezliği*İlerleyenhepatik koma
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Peteşi Vücudun her yerinde olabilecek kaşıntı Döküntü Ekimoz	Purpura Alopesi Ürtiker Eritem Maküler döküntü	Akut febril nötrofilik dermatoz Piyoderma gangrenozum
Kas-iskelet bozuklukları vebağ doku vekemik hastalıkları	Artralji Kas-iskeletağrısı (sırt,kemik veekstremitedeağrıyı içeren)	Kas spazmları Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Böbrek yetmezliği*HematüriSerum kreatinindüzeyinde artış	Renal tübüler asidoz
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Pireksi* Yorgunluk Asteni Göğüs ağrısı Enjeksiyon bölgesinde eritem Enjeksiyon bölgesinde ağrı Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon	Enjeksiyon bölgesinde: morarma, hematom, sertleşme, döküntü, kaşıntı, enflamasyon, renk bozulması, nodül ve kanama Kırgınlık Titreme		Enjeksiyon bölgesinde nekroz

	(spesifik olmayan)	Katater bölge kanaması
Araştırmalar	Kilo kaybı

*= Nadir olarak ölümcül vakalar rapor edilmiştir. a= bkz. Bölüm 4.4

Seçilen Advers reaksiyonların sıralanması

Hematolojik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen ( >%10) hematolojik advers reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. dereceden anemi, trombositopeni, nötropeni, febril nötropenive lökopenidir.

Bu olayların olma riski daha çok ilk 2 siklus sırasındadır, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale döndüğü hastalarda daha az sıklıkta oluşur. Çoğu hematolojik advers reaksiyonlar, tamkan sayımlarının rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin uygulamasınıngeciktirilmesi, nötropeni için profilaktik antibiyotikler ve/veya büyüme faktörü desteği(örneğin G-CSF) ve anemi veya trombositopeni için transfüzyonlar ile gerektiği gibi tedaviedilmektedir.

Enfeksiyonlar

Miyelosupresyon nötropeniye ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda nötropenik sepsisi de içeren sepsis ve pnömoni gibi ve bazıları ölümcül sonuçlaraneden olan ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar, nötropeni için anti-enfektif ajanlar ve büyüme faktör desteği (örneğin G-CSF) kullanımı ile kontrol altınaalınabilir.

Kanama

Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama ve intrakraniyal kanama gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Özellikle daha önceden trombositopenisi olanveya tedaviye bağlı trombositopenisi gelişen hastalar, kanama belirtileri ve semptomları içinizlenmelidir.

Aşırı duyarlılık

Azasitidin alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Anafilaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatiktedavi başlatılmalıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Deri ve deri altı advers reaksiyonlarının çoğunluğu enjeksiyon bölgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonların hiçbiri azasitidinin kesilmesine veya ana çalışmalarda azasitidin dozununazaltılmasına neden olmamıştır. Advers reaksiyonlarmm çoğunluğu ilk 2 siklus sırasındaolmuştur ve sonraki sikluslar ile azalmaya yönelmiştir. Enjeksiyon bölgesindedöküntü/enflamasyon/pruritus, döküntü, eritem ve deri lezyonu gibi subkütan adversreaksiyonlar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar(NSAIDler) gibi ilaçların birlikte kullanımım gerektirebilir. Bu kutanöz reaksiyonlar, bazenenjeksiyon bölgesinde oluşan yumuşak doku enfeksiyonlarından ayırt edilmelidirler. Pazarlamasonrasındaki gözlemlerde; azasitidin ile birlikte nadir vakalarda, ölüme yol açan selülit venekrotizan fasiit gibi yumuşak doku enfeksiyonları rapor edilmiştir. Enfeksiyöz adversreaksiyonların klinik yönetimi için 4.8 Enfeksiyonlar bölümüne bakınız.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler; ishal için anti-diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcıları ile semptomatik olaraktedaviedilmelidirler.

Renal advers reaksiyonlar

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüriden renal tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar giden derecelerde böbrek bozuklukları raporedilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak olaylar

Kardiyovasküler veya pulmoner hastalık geçmişi olduğu bilinen hastaların dahil edildiği bir klinik çalışmadan alınan veriler, AZATU ile tedavi edilen yeni AML teşhisi konmuş hastalardakardiyak olaylarda bir artış olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Yaşlı hastalar

85 yaş ve üstü hastalarda azasitidinin güvenliliği ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır (AZA-AML-001 çalışmasında 85 yaş ve üstü 14 hasta [%5,9] bulunmaktadır.)

Pediyatrik popülasyon

AZA-JMML-001 çalışmasında, 28 pediyatrik hasta (1 aydan 18 yaşına kadar) MDS (n = 10) veya juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) (n = 18) için azasitidin ile tedavi edilmiştir (bkz.Bölüm 5.1).

28 hastanın tümü en az 1 advers olay yaşadı ve 17'si (%60,7) en az 1 tedaviyle ilişkili olay yaşadı. Genel pediyatrik popülasyonda en sık bildirilen advers olaylar ateş, anemi,trombositopeni ve febril nötropeni dahil hematolojik olaylar ile kabızlık ve kusma dahilgastrointestinal olaylardır.

Klinik çalışmadaki üç (3) hasta, ilacın kesilmesine neden olan tedavi ilişkili olay yaşadı (ateş, hastalığın ilerlemesi ve karın ağrısı).

AZA-AML-004 çalışmasında, moleküler relapslı 7 pediyatrik hasta (2-12 yaş arası), ilk tam remisyondan [CR1] azasitidin ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

7 hastanın tümü, tedaviye bağlı en az 1 advers olay yaşamıştır. En sık bildirilen yan etkiler nötropeni, bulantı, lökopeni, trombositopeni, diyare ve alanin aminotransferaz (ALT) artışıdır.İki hasta, dozun kesilmesine yol açan (ateşli nötropeni, nötropeni) tedaviyle ilişkili bir olayyaşamıştır.

Klinik çalışma sırasında azasitidin ile tedavi edilen sınırlı sayıda pediyatrik hastada yeni güvenlilik sinyali tespit edilmemiştir. Genel güvenlik profili, yetişkin popülasyonun güvenlilikprofiliyle tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada rapor edilmiştir. Hasta, önerilen başlangıç dozunun neredeyse 4 katı olan, yaklaşık 290 mg/m² tek bir i.v. dozu aldıktan sonra,hastada ishal, bulantı ve kusma görülmüştür.

Doz aşımı durumunda, hasta uygun kan sayımları yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğuşekilde destekleyici tedavi almalıdır. Azasitidinin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler. Pirimidin analogları.

ATC kodu: L01BC07

Etki mekanizması:

Azasitidinin antineoplastik etkilerini, kemik iliğindeki anormal hematopoietik hücreler üzerinde sitotoksisite ve DNA'nın hipometilasyonu da dahil olmak üzere çoklu mekanizmalarile gösterdiğine inanılmaktadır. Azasitidinin sitotoksik etkileri şu mekanizmalardankaynaklanıyor olabilir: DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu, RNA ve DNA'ylabirleşme ve DNA yıkım yolaklarının aktivasyonu. Non-proliferatif hücreler azasitidine göreceliolarak dirençlidir. Azasitidinin DNA'ya katılımı DNA metiltransferazlarınıninaktivasyonu ve

DNA'nın hipometilasyonu ile sonuçlanır. Normal hücre siklusu kontrolü, diferansiyasyonu ve ölüm yolaklarında görev alan anormal derecede metillenmiş genlerin DNA hipometilasyonu,genlerin yeniden ekspresyonu ve kanser- baskılayıcı fonksiyonların tamiri ile sonuçlanabilir.DNA hipometilasyonu ile azasitidinin sitotoksik veya diğer aktivitelerinin klinik sonuçlarüzerindeki göreceli önemleri henüz bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

MDS, ve kemik iliğinde % 20-30 blast olan AML tanılı yetişkinlerde

Azasitidinin etkililiği ve güvenliliği uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık-uçlu, randomize, paralel gruplu, Faz 3 karşılaştırmalı araştırmada (AZA PH GL 2003 CL 001)incelenmiştir. Araştırmaya Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemine (UPSS) göreintermediate-2 ile yüksek riskli MDS ve Fransız Amerikan İngiliz (FAB) sınıflandırmasistemine göre ise RAEB, RAEB-T (%21-30 blast) ile mKMML olan MDS hastaları dahiledilmiş, sekonder MDS'si olan hastalararaştırmaya dahil edilmemiştir. Azasitidin (n= 179)konvansiyonel tedavi rejimleri (n=179) ilekarşılaştırılmıştır. Konvansiyonel tedavi rejimleri,tek başına destek tedavi (n= 105), düşük doz sitarabin ve beraberinde destek tedavi (n= 49) veyastandart indüksiyon kemoterapi ile destek tedaviden (n= 25) oluşmuştur. Hastalarrandomizasyondan önce doktorları tarafından 3 konvansiyonel tedavi rejiminden bir tanesineseçilmişlerdir. Hasta azasitidin grubuna randomize olmamışsa, bu önceden seçilen rejimialmıştır. Hastanın araştırmaya dahil edilmesiiçin gereken kriterlerden bir tanesi de “EasternCooperative Oncology Group” (ECOG) performansının 0-2 arasında olmasıdır. SekonderMDS'si olan hastalar araştırmaya dahil edilmemiştir. Araştırmanın primer sonlanım noktasıtoplam sağ kalım süresidir. Azasitidin medyan 9 siklus (1-39 siklus aralığında) ve ortalama 10,2siklus olacak şekilde 7 gün boyuncagünlük 75 mg/m² subkütan dozda uygulanmış ve 21 günara verilmiştir (28 günden oluşan tedavi siklusu). Tedavi Amaçlı Popülasyonda (ITT) yaşortalaması 69'dur (38-88 yaş arası).

358 hasta (179 azasitidin ve 179 konvansiyonel tedavi rejimleri üzerinde yapılan ITT analizinde, azasitidin ile medyan 24.46 aylık bir sağ kalıma karşı, konvansiyonel tedavi rejimitedavisinde 15,02 aylık sağ kalım olduğu saptanmıştır. Aradaki fark 9,4 aydır. (p<0,0001).Azasitidin kullanan hastalarda iki yıllık sağ kalım oranı %50,8 iken; konvansiyonel tedavirejimi hastalarında %26,2'dir (p<0,0001).

ANAHTAR: AZA= azasitidin; KT= konvansiyonel tedavi; GA= güvenlilik aralığı; TO=tehlike oranı

Azasitidinin sağkalım faydaları, kontrol kolunda kullanılan konvansiyonel tedavi rejimi seçeneğinden (tek başına en iyi destek tedavi, düşük doz sitarabin ve beraberinde en iyi destektedavi veya standart indüksiyon kemoterapisi ve beraberinde en iyi destek tedavi) bağımsızolarak tutarlıdır.

UPSS (Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi) sitogenetik alt grup analiz edildiğinde, tüm gruplarda (iyi, orta, kötü sitogenetikli, monozomi 7 dahil) medyan genel sağ kalım açısındanbenzer sonuçlar. Yaş alt grupları analiz edildiğinde, tüm gruplarda medyan genel sağ kalımdabir artış gözlendi (<65 yaş, >65 yaş ve >75 yaş).

Azasitidin grubunda ölüm veya AML'ye dönüşüm için geçen medyan süre 13 ay iken; bu süre konvansiyonel rejim tedavisi alan grupta 7,6 aydır. Azasitidin 5,4 aylık avantaj sağlamış olup,p-değeri 0,0025'dir. Ayrıca, azasitidin tedavisi sitopeni ve semptomlarında azalma ilebirliktelik göstermiştir.

Azasitidin tedavisi, kırmızı kan hücresi (KKH) ve trombosit transfüzyonlarına olan ihtiyacın azalmasına yol açmaktadır. Başlangıçta KKH transfüzyonuna bağımlı olan azasitidingrubundaki hastaların %45.0'i tedavi süresi boyunca KKH transfüzyonundan bağımsız halegelirken, kombine CCR gruplarındaki ((%33,6 (%95 GA: 22,4, 44,6) istatistiksel olarak anlamlı(p < 0,0001) fark)) hastaların %11,4'ünde fark %33,6'dır. Başlangıçta KKH transfüzyonunabağımlı olan ve bağımsız hale gelen hastalarda, azasitidin grubunda KKH transfüzyon bağımsızhale gelme medyan süresi 13 aydır.

Azasitidin grubunda elde edilen toplam yanıt (tam remisyon [TR] + parsiyel remisyon [PR]) %29 iken kombine konvansiyonel tedavi rejimleri grubunda ise %12'dir (p=0,0001). Bağımsızİnceleme Komitesi'nin AZA PH GL 2003 CL1 çalışmasında elde ettiği genel yanıt (TR + PR),azasitidin grubunda %7 (12/179) olup bu oran kombine konvansiyonel tedavi gruplarında %1(2/179)'dur (p=0,0113). Bağımsız İnceleme Komitesi ve araştırmacıdeğerlendirmeleri yanıtlarıarasındaki farklar periferik kan sayımlarının iyileştirilmesini ve en az 56 gün bu iyileştirmeninidamesini gerektiren Uluslararası Çalışma Grubu (IWG) kriterlerinin bir sonucudur. Azasitidintedavisini takiben TR ve PR elde edilemeyen hastalardada sağ kalımda avantaj gözlenmiştir.Bağımsız İnceleme Komitesinin yaptığı değerlendirmeye göre azasitidin alan hastaların%49'unda hematolojik iyileşme (major veya minör) tespit edilmiş olup bu oran kombinekonvansiyonel tedavi rejimleri ile tedavi edilen hastalarda%29'dur (p< 0,0001).

Başlangıçta bir veya daha fazla sitogenetik anormalliği olan hastalarda, major sitogenetik yanıt görülen hastaların oranı azasitidin ve kombine konvansiyonel tedavi rejimi gruplarındabirbirine benzerdir. Minör sitogenetik yanıt, kombine konvansiyonel tedavi rejimi grubu ilekarşılaştırıldığında (%10), azasitidin grubunda (%34) istatistiksel olarak anlamlı düzeydedahayüksektir (p= 0,0015).

% 30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü akut mi^yeloid lösemi (AML) hastaları

AZA-AML-001 klinik araştırmasında yer alan tedavi amaçlı hasta popülasyonuna ait sonuçlaraşağıda sunulmuştur ( Bkz. 4.1- Terapötik Endikasyonlar).

Azasitidinin etkililik ve güvenliliği hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan, Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasına göre 65 yaş ve üstü yeni teşhiş konmuş veya% 30'dan fazla kemik iliği blastlı ikincil AML'si olan hastalarda uluslararası, çok merkezli,kontrollü, açık-uçlu, paralel grup Faz 3 çalışması yapılmıştır. Azasitidin ile birlikte en iyidestek tedavileri (n=241) konvansiyonel tedavi rejimleri ile karşılaştırılmıştır. Konvansiyoneltedavi rejimleri, tek başına destek tedavileri (n=45), düşük doz sitarabin ve beraberinde destektedavileri (n=158) veya sitarabin ve antrasiklin ile birlikte standart yoğunlaştırılmışkemoterapiile beraber destek tedaviden (n=44) oluşmaktadır. Randomizasyondan önce konvansiyoneltedavi rejimi alan 3 hastadan 1'i doktorları tarafından seçilmişlerdir. Hastalar eğer Azasitidingrubuna randomize edilmediyse önceden seçilmiş tedavi rejimini almaya devam etmiştir.Çalışmaya alınma kriterleri, hastaların ECOG performans durumlarının 0 ila 2arasında olmasıve orta dereceli veya düşük riskli sitogenetik anormalliği olmasıydı. Çalışmanın birincilsonlanım noktası genel sağkalım olarak belirlenmiştir.

Azasitidin alanlar için, 21 gün dinlenme periyodunu takiben 7 gün boyunca (28 günlük tedavi siklusu) 75 mg/m² subkütan medyan 6 siklus (1-28 siklus) olacak şekilde uygulanırken, sadeceen iyi destek tedavisi alanlarda medyan 3 siklus (1-20 siklus), düşük doz sitarabin alanlardamedyan 4 siklus (1-25 siklus) ve standart yoğunlaştırılmış kemoterapi alanlarda medyan 2siklus (1-3 indüksiyon siklusu artı 1 veya 2 konsolidasyon siklusu) olacak şekildeuygulanmıştır.

Bireysel başlangıç parametreleri açısından azasitidin ile konvansiyonel tedavi rejimindeki gruplar karşılaştırılabilirdir. Hastalardaki medyan yaş 75'tir (64 ile 91 yaş aralığı). % 75,2'sibeyaz ırktan, % 59'u erkek hastalardan oluşmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasınagöre başlangıçta hastaların %60,7'si tek başına AML, %32,4'ü miylodisplaziye bağlıdeğişiklikler ile AML%4,1'i terapiye bağlı miyeloid neoplazma ve %2,9'u tekrar eden genetik

anormallikleri ile birlikte AML olarak kategorize edilmiştir.

488 hastanın ITT analizinde (241 hasta azasitidin ve 247 hasta konvansiyonel tedavi rejimi ile tedavi edilmiştir.), azasitidin tedavisi alan hastalar ile konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda medyan sağkalım oranı sırasıyla 10,4 ay ve 6,5 aydır. Aradaki fark 3,8 aydır (p=0.1009).Tedavi etkisinin risk oranı 0.85'tir 0,85'tir (%95 Cl= 0,69, 1,03). Bir yıllık sağkalım oranlarıazasitidin alan hastalarda %46,5, konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda %34,3'tür.

Önceden tanımlanmış başlangıçtaki prognostik faktörler için Cox PH modele uyarlanarak azasitidinin konvansiyonel tedavi rejimleri karşılaştırması için risk oranı 0,80 (% 95 Cl=0,66,0,99; p0,0355) olarak belirlenmiştir.

Buna ek olarak, azasitidin ile önceden seçilmiş konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalar karşılaştırıldığında çalışma istatistiksel olarak belirli bir fark göstermemesine rağmen,azasitidin kullanan hastaların sağkalım oranı konvansiyonel tedavi rejimi seçeneklerindendestek tedavisi ve düşük doz sitarabin artı destek tedavisi alan hastalardan daha uzundur. Yoğunkemoterapi ile destek tedavisi alan hastalar ile karşılaştırıldığında ise sağkalım oranı benzerlikgöstermektedir.

Azasitidinin lehine toplam sağkalım yararı yönünden, bütün önceden seçilmiş alt gruplarda yaş [(75 yaş altı ve 75 yaş ve üstü), cinsiyet, ırk, ECOG performans durumu (0 veya 1 ve 2), temelsitogenetik risk (orta veya düşük), coğrafik bölge, AML'nin DSÖ sınıflandırması(miyelodisplaziye bağlı değişiklikler ile birlikte AML'yi de içeren), başlangıçtaki lökositsayısı((< 5 x109/L ve >5 x 109/L), başlangıçtaki kemik iliği blastı (% 50 ve daha az ve > %50'den çok), önceki MDS geçmişi] bir eğilim bulunmaktadır. Yalnızca çok küçük bir gruptatoplam sağkalım risk oranı istatiksel anlamlılığa ulaşmıştır. Bu gruplar arasında zayıfsitogenetik riski olan hastalar, miyelodisplaziye bağlı değişiklikler olan AML hastaları, 75 yaşaltı hastalar, kadın hastalar ve beyaz ırktan hastalar yer almaktadır.

Hematolojik ve sitogenetik cevaplar araştırmacılar ve IRC tarafından benzer sonuçlar ile değerlendirilmişlerdir. IRC tarafından tam yanıtların oranı (tam remisyon [CR] ve kan sayımıdüzelmesiz tam remisyon [CRi]) azasitidin grubu için %27,8, ve birleştirilmiş konvansiyoneltedavi rejimi için %25,1 olarak belirlenmiştir (p=0,5384). CR ve Cri'ye ulaşan hastalarda,remisyon için medyan süre azasitidin kullanan hastalarda 10,4 ay (% 95 GA=7,5; 15,2) olup,konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise 12,3 aydır (% 95 GA=9, 17). Azasitidin iletedavi edilen ve tam yanıt sağlanamayan hastalarda konvansiyonel tedavi rejimlerine göre sağkalım avantajı gösterilmiştir.

Azasitidin tedavisi periferik kan değerlerini iyileştirmiş ve eritrosit ve trombosit transfüzyonu ihtiyacını azaltmıştır. Eğer hasta sırasıyla 56 gün (8 hafta) boyunca veya randomizasyon öncesibir veya daha fazla eritrosit veya trombosit transfüzyonu almışsa, başlangıçta eritrosit veyatrombosit transfüzyonuna bağımlı kabul edilmiştir. Eğer hasta sırasıyla tedavi süresi boyuncave raporlama periyodunda ardışık gelen herhangi 56 gün boyunca eritrosit veya trombosittransfüzyonu almıyorsa, eritrosit veya trobosit transfüzyonuna bağımlı olmadığıdüşünülmektedir.

Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan azasitidin gurubundaki hastalardan %38,5'inin (% 95 GA=31,1, 46,2) tedavi periyodu süresince eritrosit transfüzyonunabağımlılığı kalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alan hastalarda bu oran%27,6'dır (%95 GA=20,9, 35,1). Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan ve tedaviile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona bağımsız hale gelmek içingeçenmedyan süre azasitidin gurubunda 13,9 ay iken konvansiyonel tedavi rejimi alanhastalardaise bu süreye ulaşılamamıştır.

Çalışma başlangıcında trombosit transfüzyonuna bağımlı olan azasitidin grubundaki hastalardan %40,6'sının (% 95 GA=30,9, 50,8) tedavi periyodu süresince trombosittransfüzyonuna bağımlılığı kalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alanhastalarda bu oran %29,3'tür (% 95 GA=19,7, 40,4). Başlangıçta trombosit transfüzyonunabağımlı olan ve tedavi ile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyonabağımsızhale gelmek için geçen medyan süre azasitidin gurubunda 10,8 ay ikenkonvansiyonel tedavirejimi alan hastalarda ise bu süre 19,2 aydır.

Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesi (HRQoL), Avrupa Organizasyonu Kanser Araştırma ve Tedavi Çekirdek Yaşam Kalitesi (EORTC QLQ-C30) anketi kullanılarak belirlenmiştir. HRQoLverileri test çalışmasındaki bütün popülasyonun alt kümesi için analiz edilebilir. Analizde bazısınırlamalar olmasına rağmen, elde bulunan veriler azasitidin tedavisi sırasında hastalarınyaşam kalitesinde anlamlı bir kayıp yaşamadıklarını göstermektedir.

Pediyatrik ^ popülasyon

AZA-JMML-001 çalışması, yeni tanı almış ileri MDS veya JMML'li pediyatrik hastalarda HSCT'den önce azasitidinin farmakokinetiğini, farmakodinamiğini, güvenliğini ve aktivitesinideğerlendirmek için gerçekleştirilmiş; Faz 2, uluslararası, çok merkezli, açık etiketli birçalışmadır. Klinik çalışmanın birincil amacı azasitidinin 3. siklus, 28. günde yanıt oranıüzerindeki etkisini değerlendirmektir.

Hastalar (MDS, n = 10; JMML, n = 18, 3 aylık - 15 yaş arası; %71 erkek), minimum 3 siklus ve maksimum 6 siklus boyunca 28 günlük bir siklusun ilk 7 günü boyunca, günlük 75 mg/m²intravenöz azasitidin dozu ile tedavi edilmiştir.

MDS koluna hasta alımı, 10 MDS hastasından sonra etkililik gözlenmemesi nedeniyle durdurulmuştur: bu 10 hastada doğrulanmış yanıt kaydedilmemiştir.

JMML çalışma kolunda, 18 hasta (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatik mutasyonu ve 1 nörofibromatozis tip 1 klinik tanılı [NF 1]) kaydedildi. On altı hasta 3 siklus, 5 hasta 6 siklustedaviyi tamamladı. Toplam 11 JMML hastasında, 3. siklusun 28. gününde klinik yanıtalınmıştır. Bu 11 hastanın 9'unda (%50) doğrulanmış bir klinik yanıt gözlenmiştir (3 hastadacCR - doğrulanmış tam yanıt ve 6 hastada cPR - doğrulanmış kısmi yanıt). Azasitidin ile tedaviedilen hasta kohortunda, 7 (%43,8) hastada sürekli trombosit yanıtı (sayımlar > 100 x 109/L)gözlenmiş ve HSCT'de 7 (%43,8) hasta transfüzyona ihtiyaç duymuştur. 18 hastadan 17'siHSCT'ye geçmiştir.

Çalışma tasarımı nedeniyle (az hasta sayısı ve karışıklığa neden olan çeşitli faktörler), bu klinik çalışmadan HSCT öncesi Azasitidinin JMML hastalarında sağkalımı arttırdığı veya arttırmadığısonucu çıkarılamaz.

AZA-AML-004 çalışması, ilk tam remisyondan sonraki moleküler relaps gelişen AML tanılı pediyatrik hastalarda ve moleküler relapstaki AML'li çocuklarda ve genç erişkinlerde anti-kanser tedavisine kıyasla Azasitidinin güvenliğini, farmakodinamiğini ve etkinliğinideğerlendirmek için bir Faz 2, çok merkezli, açık etiketli bir çalışmadır.

Azasitidin, 7 hastada (yaşları 2 ila 12 arasında, ortanca 6, 7 yıl ve %71,4'ü erkek olan), her 28 günlük siklusun, ilk 7 gününde 100 mg/m² olacak şekilde en fazla 3 siklus kullanılmıştır.

84. günde, 5 hastada minimal rezidüel hastalık (MRH) değerlendirmesi yapıldı ve 4 hastada ya (n=3) moleküler stabilizasyon ya da (n = 1) moleküler iyileşme tespit edildi ve bir hastada iseklinik nüks görüldü. Azasitidin ile tedavi edilen 7 hastanın altısına (%90 [%95 GA = 0,4; 1])HKHN uygulandı.

Bu küçük örneklem büyüklüğü nedeniyle, Azasitidinin pediyatrik AML'deki etkililiği belirlenemez.

Güvenlilik bilgileri için bkz. Bölüm 4.8.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Azasitidin tek 75 mg/m² subkütan doz uygulamasından sonra, azasitidin 0.5 saatte oluşan (ilk numune alma noktası) 750±403 ng/mL'lik doruk plazma konsantrasyonlarıyla hızla absorbeedilmiştir.

Eğri altındaki alana (EAA) dayanarak subkütan uygulama sonrası azasitidinin I.V. azasitidine (tek 75 mg/m² doz) göre biyoyararlanımı eğri altındaki alan (EAA) olarak yaklaşık %89'dur.Azasitidinin subkütan uygulamasının eğri altındaki alanı ve maksimum plazmakonsantrasyonu (Cmaks) yaklaşık 25-100 mg/m² doz aralığı içinde orantılıdır.

Dağılım:

IV uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76±26 L ve sistemik klirensi 147±47 L/saattir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGTler), sulfotransferazlar (SULTlar) ve glutatyon transferazların (GSTler) azasitidinmetabolizmasında yer almadığı görülmektedir.

Azasitidin metabolizması, sitidin deaminaz aracılığı ile oluşan deaminasyon ve spontan olarak gelişen hidroliz ile gerçekleşmektedir. İnsan karaciğeri S9 fraksiyonlarında metabolitoluşumunun NADPH'dan bağımsız olduğu gözlenmiştir, bu durum metabolik basamaklarınsitozolik enzimler tarafından katalizlendiğine işaret etmektedir. İnsan hepatosit kültürleriüzerinde yapılan in vitro araştırmalar 1.0-100 gM azasitidin konsantrasyonlarının (yani klinikolarak elde edilebilecek konsantrasyonlardan yaklaşık 30 kat daha yüksek konsantrasyonlarda)sitokrom P450 izoenzimleri (CYP) olan “1A2, 2C19 veya 3A4 veya 3A5'i” indüklemediğinigöstermektedir. 100 gM azasitidin ile inkübe edilen bir seri P450 izoenziminde (CYP 1A2,2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) inhibisyon oluşturmamıştır. Bu nedenle klinik olarakelde edilebilir azasitidin plazma konsantrasyonlarında enzim inhibisyonu olasılığıdüşünülmemektedir.

Eliminasyon:

Azasitidin s.c. uygulamadan sonra 41±8 dakikalık ortalama eliminasyon yarılanma ömrüt(1/2) ile hızlı bir şekilde plazmadan atılır. Günde 1 defa 7 gün boyunca subkütan 75 mg/m² azasitidinuygulamasından sonra herhangi bir birikme oluşmaz.

Azasitidin ve/veya metabolitleri başlıca idrarla atılır.

¹⁴C-azasitidinin s.c. ve i.v. uygulamasının ardından, uygulanan radyoaktivitenin <%1'i feçes ile atılırken, % 50-85'i idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliğinin (bkz Bölüm 4.2), cinsiyetin, yaşın veya ırkın azasitidinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

AZA-JMML-001 çalışmasında, Farmakokinetik analiz, 1. siklusun 7. gününde 10 MDS ve 18 JMML pediatrik hasta üzerinden gerçekleştirilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.1). Ortalama yaş MDShastaları için 13,3 (yaş aralığı 1,9-15) ve JMML hastaları için de 2,1 (yaş aralığı 0,2-6,9) idi.

75 mg/ m²'lik bir dozun intravenöz uygulanmasını takiben azasitidin, hem MDS hem de JMML popülasyonlarında 0,083 saat içinde Cmax değerine hızlı bir şekilde ulaşmıştır. MDS ve JMMLhastaları için Cmax'ın geometrik ortalaması sırasıyla 1797,5 ve 1066,3 ng/mL iken AUC0-ro'ıngeometrik ortalaması ise 606,9 ve 240,2 ng saat/mL'dir. MDS ve JMML hastalarında geometrikortalama dağılım hacmi sırasıyla 103,9 ve 61,1 L'dir. Azasitidinin toplam plazma maruziyetininMDS hastalarında daha yüksek olduğu görülmüş; bununla birlikte, hem AUC hem de Cmaxdeğerleri için hastalar arasında orta ila yüksek değerli değişkenlik kaydedilmiştir.

MDS ve JMML için t^'nin geometrik ortalaması sırasıyla 0,4 ve 0,3 saat ve klerenslerin geometrik ortalaması ise sırasıyla 166,4 ve 148,3 L /saat'tir.

AZA-JMML-001 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler birlikte toplanmış ve AZA-2002-BA-002 çalışmasında intravenöz yolla 75 mg/m² dozluk azasitidin uygulanan MDS'li 6 yetişkin hastadan alınan farmakokinetik verilerle karşılaştırılmıştır. Azasitidinin Cmax veAUC0-t'nin ortalaması, intravenöz uygulamadan sonra yetişkin hastalar ve pediatrik hastalararasında benzerdir (sırasıyla, 2750 ng/mL'ye karşı 2841 ng/mL ve 1025 ng^saat/mL'ye karşılık

882,1 ng^saat/mL).

AZA-AML-004 Çalışmasında farmakokinetik analiz, yedi hastanın doz sonrası en az bir ölçülebilir farmakokinetik konsantrasyon saptanabilmiş altısının verileriyle yapılmıştır. (bkz.Bölüm 5.1). AML hastalarının medyan yaşı 6,7 ve yaş aralığı ise 2-12 idi.

100 mg/m²'lik çoklu dozun bir çok kez verilmesi sonrasında 1.siklusun 7. günü Cmax ve AUC0-tau geometrik ortalamaları sırasıyla 1557 ng/mL ve 899,6 ng-saat/mL olmuştur. Hastalar arası Cmax ve AUC0-tau değerlerinde yüksek değişkenlik olduğu gözlenmiştir (CV yüzdesi Cmaxve AUC0-tau için sırasıyla %201,6 ve %87,8 olmuştur). Azasitidin, intravenöz uygulamadansonra ortalama 0,09 saatlik bir medyan sürede hızla Cmax'a ulaşmış ve 0,38 saatlik birgeometrik ortalama yarılanma ömrü (t^1/2) ile azalmıştır. Klirens ve dağılma hacmi içingeometrik ortalama sırasıyla 127,2 L/sa ve 70,2 L'dir.

AML'li çocuklarda ilk tam remisyon (CR1)'dan sonra moleküler relapsda gözlenen farmakokinetik (azasitidin) maruziyet, MDS'li 10 çocuk ve JMML'li 18 çocuğun havuzlanmışverilerinden elde edilen maruziyet ile karşılaştırılabilir ve ayrıca MDS'li yetişkinlerdekiazasitidin maruziyeti ile karşılaştırılabilir seviyededir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin, tek ve çoklu subkütan uygulamalardan sonra azasitidinin farmakokinetik maruziyetinde herhangi bir önemli etkisi yoktur. Tek 75 mg/m² subkütan doz uygulamasındansonra, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğiolan hastaların ortalama maruziyet değerleri (EAA ve Cmaks),sırasıyla

%15-27 ve %41-66 oranında artmıştır. Bununla birlikte, maruziyet, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar için gözlenen aynı genel maruziyet aralığındadır. Azasitidin ve/veyametabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastaların yakındanizlenmesi koşulu ile, azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olanhastalara uygulanabilir.

Farmakogenomikler:

Azasitidin metabolizması üzerinde bilinen sitidin deaminaz polimorfizmlerinin etkisi incelenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azasitidin in vitro bakteriyel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarını hem de kromozomal anomalileri indükler. Azasitidinin potansiyel karsinojenitesi farelerde vesıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (i.p.)uygulandığında, dişi farelerde hematopoetik sistem tümörlerini indüklemiştir. 50 hafta süreyle

i.p. olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem, akciğer, süt bezi ve deri tümörlerinin insidansının arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümör oluşturmaçalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.

Farelerde yapılan ilk embriyotoksisite çalışmalarında, organogenezis sırasında azasitidinin tek bir i.p. enjeksiyonundan sonra, intrauterin embriyonal ölüm %44 sıklıkta (artan rezorpsiyon)görülmüştür.

Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından önce beyinde gelişimsel anormallikler görülmüştür. Sıçanlara preimplantasyon sürecindeverildiğinde, azasitidin herhangi bir advers reaksiyon göstermemiştir; fakat organogenezissırasında verildiğinde açıkça embriyotoksiktir. Organogenezis sırasında sıçanlarda meydanagelen fetal anomaliler şunlardır: MSS anomalileri (eksensefali, ensefalosel), kol-bacakanomalileri (mikromeli, yumru ayak, sindaktili, oligodaktili) ve diğerleri (mikroftalmi,mikrognazi, gastroşizis, ödem ve kaburga anormallikleri).

Azasitidinin, tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması, fertilite azalması ve embriyonik ve postnatal gelişim sırasında yavrunun kaybı ilesonuçlanmıştır. Erkek sıçanlara verilmesi, testis ve epididimislerin ağırlığının azalması, spermsayısının azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybı veanormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

6.2 Geçimsizlikler

Bu ürün,

Bölüm 6.6'da6.3 Raf ömrü

Açılmamış toz flakonu:

24 ay

Hazırlandıktan sonra: AZATU, buzdolabında saklanmayan (20-25°C'deki) enjeksiyonluk su ile hazırlandığında, hazırlanan tıbbi ürün 20-25°C'de 1 saat ve 2-8°C'de 8 saat süre ile kimyasalve fiziksel stabilitesini korur.

Hazırlanan tıbbi ürünün raf ömrü buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile uzatılabilir. AZATU, buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında,hazırlanan tıbbi ürün 2-8°C'de 22 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur.

Mikrobiyolojik açıdan hazırlanan ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, kullanım öncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve buzdolabındasaklanmayan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8°C'de 8 saatten fazla ve buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8°C'de 22 saatten fazla olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobutil liyofilize kauçuk tıpa ve aluminyum flip-off kapak ile kapatılan, 30R Tip Irenksiz şeffaf cam flakon

Ambalaj büyüklüğü:1 flakon içinde 100 mg azasitidin.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanma talimatı

Güvenlik için öneriler:

AZATU sitotoksik bir ilaçtır ve diğer potansiyel toksik bileşiklerde olduğu gibi, azasitidin süspansiyonlarını hazırlarken ve taşırken dikkatli olunmalıdır.

Antikanser ilaçların imhası ve doğru şekilde tutulma prosedürleri uygulanmalıdır. Hazırlanan azasitidin süspansiyonu cilt ile temas ederse, derhal ve iyice su ve sabun ile yıkanmalıdır.Mukus membranlarla temas eder ise, su ile iyice yıkanmalıdır.

Hazırlama prosedürü:

1. Aşağıdaki malzemeler hazırlanmalıdır:

• Azasitidin flakonu: enjeksiyonluk su flakonu(ları); steril olmayan cerrahi eldiven;

• Alkollü bezler; 5 mL'lik, iğneli enjeksiyon şırmgası(ları).

2. Şırıngaya 4 mL enjeksiyonluk su çekilmeli, şırıngada hiç hava olmamalıdır.

3. 4 mL enjeksiyonluk su içeren şırınganın iğnesi plastik kapaklı azasitidin flakonunabatırılmalı ve enjeksiyonluk su flakona enjekte edilmelidir.

4. İğne ve şırınga, azasitidin flakonundan çıkarıldıktan sonra azasitidin flakonu kuvvetleçalkalanarak bulanık, homojen bir süspansiyon elde edilmelidir. Bu noktada süspansiyonunher mL'sinde 25 mg azasitidin (100 mg/4 mL) bulunur. Oluşan ilaç homojen, bulanık birsüspansiyondur, herhangi bir topak içermemelidir.

Eğer büyük partikül veya topakmevcutsa ürün atılmalıdır. Etkin maddeyi uzaklaştırabileceği için süspansiyonu filtreetmeyiniz. Bazı adaptörlerde, şırıngalarda ve doz sistemlerinde filtrelerin bulunduğudikkate alınmalıdır. Bu nedenle, bu tip sistemler ilaç hazırlandıktan sonra uygulama içinkullanılmamalıdır.

5. Azasitidin flakonunun plastik kapağı temizlenmeli ve yeni bir şırınga batırılmalıdır. Flakonters döndürülmeli, iğne ucunun sıvı seviyesinin altında olduğundan eminolunmalıdır.Şırınganın pistonu çekilerek doz için gerekli miktarda ilaç çekilmeli ve şırıngada havaolmamasına dikkat edilmelidir. Daha sonra şırınga ve iğnesi flakondançıkarılmalı veşırınganın iğnesi atılmalıdır.

6. Şırıngaya yeni bir subkütan iğne ucu (25 ölçek önerilmektedir) takılır. Enjeksiyonbölgesinde lokal reaksiyon insidansını azaltmak için iğne ucu enjeksiyondan öncetemizlenmemelidir.

7. 1 flakondan fazla gerektiği zaman yukarıdaki basamaklar takip edilerek yeni ilaçsüspansiyonu hazırlanır. 1 flakondan fazla gereken dozlarda doz eşit bölünmelidir (örneğindoz 150 mg= 6 mL ise 2 şırınganın her biri 3 mL süspansiyon içermelidir). Flakon ve iğneiçindeki gecikmeden dolayı, flakondan bütün süspansiyonu çekmek mümkün olmayabilir.

8. Dozlama yapılan şırınganın içerikleri hastaya uygulanmadan önce tekrar çalkalanmalıdır.Enjeksiyon sırasında süspansiyonun ısısı yaklaşık 20°C-25°C olmalıdır. Süspansiyon,bulanık bir görünüm elde edilene kadar iki el arasında kuvvetle yuvarlanarak çalkalanır.

Büyük partikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır.

AZATU süspansiyonu kullanılmadan hemen önce hazırlanmalı, oluşan süspansiyon 1 saat içinde kullanılmalıdır. Süspansiyonun hazırlanmasından sonra 1 saatten daha uzun süregeçmesi halinde ilaç uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır. Alternatif olarak,süspansiyonun hastaya uygulanmadan önce hazırlanması gerektiği durumlarda hazır ilaç,hazırlandıktan hemen sonra buzdolabına (2-8°C) konulmalıdır. Süspansiyon bu şekildebuzdolabında maksimum 8 saat bekleyebilir. İlacın buzdolabında 8 saatten uzun süre kalmasıdurumunda süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır.

Buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında, hazırlandıktan sonra hemen buzdolabına (2-8°C) konulmalıdır. Süspansiyon buzdolabında en fazla 22 saatbekleyebilir. İlacın buzdolabında 22 saatten uzun süre kalması durumunda süspansiyon uygunşekilde atılmalı ve yenibir doz hazırlanmalıdır.

Süspansiyonu içeren şırınga hastaya uygulanmadan önce 30 dakikaya varan sürelerde buzdolabı dışında bekletilerek ısısının yaklaşık 20-25°C'ye ulaşması sağlanmalıdır. Eğer buzdolabıdışında geçen bu süre 30 dakikayı geçerse süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve yeni bir dozhazırlanmalıdır.

Tek dozun hesaplanması

Vücut yüzey alanına (VYA) göre toplam doz aşağıdaki şekilde hesaplanabilir: Toplam doz (mg)= Doz (mg/m²) x VYA (m²)

Aşağıda 1.8 m²'lik ortalama VYA değerine göre azasitidin dozlarının nasıl olması gerektiğine dair örnek bir tablo verilmiştir.

Doz mg/m2 (önerilenbaşlangıçdozunun %'si)	1.8 m2'lik VYA değerine göre toplamdoz	Gereken flakon sayısı	Gerekli toplam süspansiyon hacmi
75 mg/m2 (%100)	135 mg	2 flakon	5.4 mL
37.5 mg/m2 (%50)	67.5 mg	1 flakon	2.7 mL
25 mg/m2 (%33)	45 mg	1 flakon	1.8 mL

Uygulama şekli:

Süspansiyonu hazırladıktan sonra filtre etmeyiniz!

Hazırlanan AZATU subkütan olarak üst kola, uyluğa veya karna 25 ölçekli iğne kullanarak enjekte edilmelidir (45-90° açı ile iğneyi sokunuz).

4 mL'den büyük dozlar iki ayrı bölgeye enjekte edilmelidir.

Enjeksiyon yapılan alan değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, eski enjeksiyon bölgesine en az 2.5 cm uzaklıkta yapılmalıdır ve asla yumuşak, morarmış, kırmızı ve sert olan yerlereenjeksiyonyapılmamalıdır.

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının KontrolüYönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş

Gebze OSB2 Mah. 1700. sokak, No:1703/2

Çayırova/Kocaeli

Telefon: 0 850 250 66 56

E-mail :

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2023/395

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENILENME TARİHİ