Veldepyon 300 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VELDEPYON 300 mg Uzatılmış Salımlı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bupropion hidroklorür: 300 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet.

Beyaz ile beyaza yakın renkte, kaplı, kenarları eğimli, oval şekilli tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VELDEPYON, majör depresif atakların tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yetişkinler:

Önerilen başlangıç dozu, günde bir defa 150 miligramdır. Klinik çalışmalarda optimal bir doz belirlenmemiştir. Bu dozun 4 hafta kullanılmasından sonra düzelme sağlanamazsa doz, gündebir defa 300 miligrama yükseltilebilir. Ardı ardına kullanılan dozlar arasında en az 24 saatbulunmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Bupropionun etkisinin, tedaviye başlanmasından 14 gün sonra başladığı bildirilmiştir. Bütün antidepresan ilaçlarda olduğu gibi VELDEPYON tedavisinde de tam antidepresan etki tedaviyehaftalarca devam edilinceye kadar belirgin olmayabilir.

İdame tedavisi:

Depresyon tedavisi için, akut depresyon ataklarında antidepresan ilaç tedavisine 6 ay veya daha uzun süre devam edilmesi gerektiği, genellikle kabul edilir. Bupropionun 1 yıla kadar uzunsüreli tedavide etkili olduğu gösterilmiştir.

VELDEPYON tedavisinin kesilmesi:

VELDEPYON ile yapılan klinik çalışmalarda, (değerlendirme ölçekleri yerine spontan bildirilen olaylar olarak belirlenen) ilaç kesilme reaksiyonları gözlenmemiştir. Buna karşın,tedaviye son verileceği zaman kademeli doz azaltımı düşünülebilir. Bupropion,katekolaminlerin nöronal geri alımının seçici bir inhibitörüdür ve bir geri tepme etkisi veya ilacıbırakma reaksiyonları olasılık dışı bırakılamaz.

Uygulama şekli:

VELDEPYON tablet, bütün olarak yutulmalıdır. Nöbetler dahil olmak üzere advers olay riskinde artışa neden olabileceğinden tabletler kesilmemeli, ezilmemeli ya da çiğnenmemelidir.

VELDEPYON tablet, aç ya da tok karnına alınabilir.

Uykusuzluk, çok sık görülen, ancak çoğu zaman geçici bir advers olaydır. Günlük dozların, yatarken alınmasından kaçınılması (dozlar arasında en az 24 saat bulunması koşuluyla) veyaklinik bakımdan dozun azaltılması, uykusuzluğun azalmasını sağlayabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bupropion ve aktif metabolitleri normale kıyasla daha fazla birikebileceğinden, önerilen doz günde bir defa 150 mg'dır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm

4.4).Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar:

Majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklarda ve adolesanlarda antidepresan ilaç tedavisi, intihar düşüncesinde ve davranışında artış riski ile ilişkilidir.

VELDEPYON, çocuklarda veya 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). VELDEPYON'un,ii8enyaşiıfidanm2küçükaihastalardaki güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda etkililik belirsizdir. Bir klinik çalışmada, yaşlı kişiler yetişkinlerle aynı doz rejimini takip etmiştir. Bazı yaşlı hastalarda duyarlılığın daha fazla olacağı göz ardı edilemez.

4.3. Kontrendikasyonlar

VELDEPYON aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Bupropiona veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda (bkz. Bölüm 6.1),

• Nöbet insidansı doza bağlı olduğundan, doz aşımından kaçınmak için bupropioniçeren herhangi başka bir ilaç kullanan hastalarda,

• Halen nöbet bozukluğu olan veya nöbet geçmişi olan hastalarda,

• Bilinen merkezi sinir sistemi tümörü olan hastalarda,

• Tedavi sırasında herhangi bir zamanda alkol ya da kullanımının durdurulmasına nöbetriskinin eşlik ettiği bilinen herhangi bir ilaç (özellikle benzodiazepinler vebenzodiazepin benzeri ilaçlar) kullanmayı birdenbire bırakan hastalarda,

• Şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda,

• Bulimia veya anoreksia nervoza teşhisi konulan veya bu bozuklukları daha öncedenbulunan hastalarda.

VELDEPYON ve monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOİ) birlikte kullanılması kontrendikedir. İrreversibl MAO inhibitörlerinin kullanılmasının durdurulmasından sonraVELDEPYON tedavisine başlanabilmesi için aradan en az 14 gün geçmiş olmalıdır. Reversiblmonoamin oksidaz inhibitörlerinin kullanılmasının durdurulmasından sonra 24 saat geçmişolması, VELDEPYON tedavisine başlanabilmesi açısından yeterlidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriNöbetler:

Bupropion tedavisine doza bağlı nöbet riski eşlik ettiğinden, modifiye salımlı bupropion tabletlerinde önerilen doz aşılmamalıdır. Günde 450 miligrama varan dozların kullanıldığıklinik çalışmalar sırasında modifiye salımlı bupropion tedavisine eşlik ettiği bildirilen tümnöbet insidansı yaklaşık % 0,1'dir.

VELDEPYON tedavisine eşlik eden nöbet riski; nöbet eşiğini düşüren, nöbetlere zemin hazırlayan risk faktörlerinin varlığında artar. Bu bakımdan VELDEPYON, nöbet eşiğinindüşmesine zemin hazırlayan bir veya birkaç durumun mevcut olduğu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

Bütün hastalar, aşağıdakiler de dahil olmak üzere, nöbetlere zemin hazırlayan risk faktörlerinin mevcut olup olmadığı konusunda değerlendirilmelidir:

• Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçların (antipsikotikler, antidepresanlar, sıtmatedavisi ilaçları, tramadol, teofilin, sistemik steroidler, kinolonlar ve sedatif etkisi olanantihistaminikler) VELDEPYON ile birlikte kullanılması

• Kötü amaçla alkol kullanımı (bkz. Bölüm 4.3)

• Kafa travması öyküsü

• Hipoglisemik ilaçlarla veya insülinle tedavi edilmekte olan diyabet

• Merkez sinir sistemi uyarıcılarının veya iştah kesici ilaçların kullanılması

Tedavi sırasında nöbet gelişen hastalarda VELDEPYON kullanılmasına son verilmelidir. Bu hastalarda VELDEPYON kullanılması önerilmez.

Etkileşimler (bkz. Bölüm 4.5):

Bupropionun veya metabolitlerinin plazma düzeyleri farmakokinetik etkileşimlere bağlı olarak değişebilir ve bu durum ağız kuruluğu, uykusuzluk, nöbetler gibi istenmeyen etkilerin gelişmeolasılığının artmasına neden olabilir. Bu nedenle bupropionun, bupropion metabolizmasınınindüksiyonuna veya inhibisyonuna yol açan ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılması gerekir.

Bupropion, sitokrom P450 2D6 tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını inhibe eder. Bu enzim tarafından metabolize edilen ilaçların bupropionla birlikte kullanılması sırasındadikkatli olunmalıdır.

Literatürde, CYP2D6'yı inhibe eden ilaçların, tamoksifenin aktif metaboliti olan endoksifenin konsantrasyonlarını azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle tamoksifen tedavisi sırasında, CYP2D6inhibitörü olan bupropion kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Nöropsikiyatri:

İntihar/İntihar düşünceleri veya klinik durumun kötüleşmesi:

Depresyon; intihar düşüncelerinde, kendine zarar verme ve intiharda (intihar bağlantılı olaylar) artan risk ile ilişkilidir. Bu risk, önemli ölçüde remisyon sağlanıncaya dek devam eder. İyileşme,tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha uzun süre ile olmayabilir ve bu yüzden hastalar,iyileşme görülene dek, yakından takip edilmelidir. Klinik deneyimler, düzelmenin ilkaşamalarında intihar riskinin artabileceğini göstermiştir.

İntihar bağlantılı olay öyküsü olan veya tedavi başlangıcından önce intihar düşüncesi bulunan hastalar intihar düşüncesi veya intihara teşebbüs açısından daha büyük risk altındadır ve tedavisüresince dikkatli şekilde takip edilmelidir.

Psikiyatrik bozuklukları olan yetişkin hastalarda antidepresan ilaç kullanımı için yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmaların meta analizi, plasebo verilen 25 yaşından küçük hastalarile karşılaştırıldığında, intihar davranışında antidepresan kullanımı ile birlikte risk artışıolduğunu göstermiştir.

bilgilendirilmelidir. Bazı nöropsikiyatrik semptomların, altta yatan hastalığın durumuna veya ilaç tedavisine bağlı olarak gelişebileceğinin bilinmesi gerekir (bkz. “Mani ve bipolar bozuklukdahil nöropsikiyatrik semptomlar” ve Bölüm 4.8).

Klinik durumun, yeni semptomların ortaya çıkması dahil, herhangi bir şekilde kötüleşmesi ve/veya intihar düşüncelerinin/davranışlarmın ortaya çıkması durumunda; özellikle de busemptomlar şiddetliyse, aniden geliştiyse veya hastada mevcut semptomların bir parçası değilseilacın kullanılmasına son verilme olasılığı dahil, tedavi rejiminde değişiklik yapılması ve bubağlamda ilacın kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Mani ve bipolar bozukluk dahil nöropsikiyatrik semptomlar:

Nöropsikiyatrik semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikle de, daha çok psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda olmak üzere, psikotik ve manik semptomatoloji gözlenmiştir.Ayrıca, bir majör depresif atak bipolar bozukluğun ilk belirtisi olabilir. Kontrollü çalışmalardasaptanmamış olmasına rağmen, bipolar bozukluk riski olan hastalarda böyle bir atağın tekbaşına antidepresan ilaç verilerek tedavi edilmesinin genellikle mikst/manik atak gelişmeolasılığını artırdığına inanılmaktadır. Bipolar bozukluk öyküsü olan hastalarda, bupropionunduygu durum stabilizörleri ile kombinasyon şeklinde kullanıldığı sınırlı klinik veriler maniyedeğişme oranının düşük oranda olduğunu düşündürmektedir. Antidepresan ilaç tedavisinebaşlanmadan önce hastaların, bipolar bozukluk riski bakımından yeterince araştırılması gerekir.Böyle bir tarama intihar, bipolar bozukluk ve depresyon ailesel öyküsü dahil ayrıntılı birpsikiyatrik öyküyü içermelidir.

Hayvanlardan elde edilen veriler, kötü amaçla kullanım potansiyeli bulunduğu izlenimini vermektedir. Ancak insanlardaki kötü amaçla kullanım eğilimiyle ilgili çalışmalar ve genişkapsamlı klinik deneyim, bupropionun kötüye kullanım potansiyelinin düşük olduğunugöstermektedir.

Elektrokonvülsif tedavi uygulanan hastalarda bupropionla edinilen klinik deneyim sınırlıdır. Elektrokonvülsif tedavi alan hastalarda beraberinde bupropion tedavisi uygulanırken dikkatliolmak gerekir.

Aşırı duyarlılık:

Tedavi sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişen hastalarda VELDEPYON kullanımına derhal son verilmelidir. Doktorlar, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının VELDEPYON kullanımıdurdurulduktan sonra da ilerleyebileceğini veya nüks edebileceğini bilmeli ve semptomatiktedavinin yeterli bir süre (en az bir hafta) devam etmesini garanti altına almalıdır. Deridöküntüsü, kaşıntı, ürtiker veya göğüs ağrısı tipik aşırı duyarlılık semptomlarındandır amaanjiyoödem, dispne/bronkospazm, anafilaktik şok, eritem multiform veya Stevens-Johnsonsendromu gibi daha şiddetli reaksiyonlar da gelişebilir. Deri döküntüsü ve gecikmiş aşırıduyarlılığı düşündüren diğer semptomlarla birlikte eklem ağrıları, kas ağrıları ve ateş debildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişen hastaların çoğundasemptomlar, bupropion kullanımının durdurulmasını ve antihistaminik ya da kortikosteroidkullanılmasını takiben düzelmiş ve zaman içerisinde tamamen kaybolmuştur.

Kardiyovasküler hastalık:

Kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda gelişen depresyon tedavisinde bupropion kullanımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Bu hastalarda dikkatli olmak gerekir. Ancakbupropion, iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalardaki sigarayı bırakma çalışmalarındagenellikle iyi tolere edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Kan basıncı:

Bupropionun, depresyonu olmayan Evre I hipertansiyon hastalarında kan basıncını anlamlı derecede yükseltmediği gösterilmiştir. Ancak klinik pratikte, bupropion kullanan hastalardabazı vakalarda akut tedavi gerektirebilecek ve şiddetli olabilecek hipertansiyon bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Bu durum, daha önce hipertansif olan veya olmayan hastalardagözlemlenmiştir.

Tedavi başlangıcında, özellikle tedavi öncesi hipertansiyonu olan hastalarda, kan basıncı ölçülmeli ve izlenmelidir. Kan basıncında klinik olarak anlamlı yükselme gözlendiğindeVELDEPYON tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

Bupropionun ve nikotin transdermal sisteminin birlikte kullanılması kan basıncının yükselmesiyle sonuçlanabilir.

Özel hasta grupları:

Pediyatrik popülasyon:

Antidepresan ilaç tedavisi majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklarda ve adolesanlarda intihar düşüncesinde ve davranışında artış riski ile ilişkilidir.

VELDEPYON, çocuklarda veya 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). VELDEPYON'un 18 yaşından küçük hastalardaki güvenliliği ve etkililiğisaptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Bupropion, karaciğerde yoğun bir şekilde aktif metabolitlerine metabolize olur ve bunlar metabolize olmaya devam eder. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecelikaraciğer sirozu olan hastalarda bupropion farmakokinetiğinde istatistiksel olarak anlamlı birfark gözlenmemiş, bireysel hastalarda bupropion plazma seviyeleri daha yüksek bir değişkenlikgöstermiştir. Bu sebeple, hafif ile orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalardaVELDEPYON dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği olan tüm hastalar, yüksek ilaç veya metabolit seviyelerine işaret eden olası istenmeyen etkiler açısından (örneğin; uykusuzluk, ağız kuruluğu, nöbetler) yakındanizlenmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Bupropion, esas olarak metabolitleri şeklinde idrarla atılır. Dolayısyla bu hastalarda aktif metabolitler normale kıyasla daha fazla birikebilir. Bu hastalar yüksek ilaç veya metabolit

seviyelerine işaret eden olası istenmeyen etkiler açısından (örneğin; uykusuzluk, ağız kuruluğu, nöbetler) yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm

4.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda etkililik belirsizdir. Bir klinik çalışmada, yaşlı kişiler yetişkinlerle aynı doz rejimini takip etmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2). Bazı yaşlı hastalarda duyarlılığın dahafazla olacağı göz ardı edilemez.

İdrar testi ile etkileşim:

Amfetamin benzeri bir kimyasal yapıya sahip olan bupropion, bazı idrarda hızlı ilaç taramalarında kullanılan analizlerle etkileşime girmektedir ve bu özellikle amfetaminler içinyanlış pozitif okumalara neden olabilir. Pozitif sonuç genellikle daha spesifik bir yöntemledoğrulanmalıdır.

Uygun olmayan uygulama yolları:

Bupropion sadece oral kullanıma yöneliktir. Ezilen tabletlerin inhale edildiği ya da çözülen bupropionun enjekte edildiği bildirilmiştir ve bu durumlar hızlı salıma, daha hızlı emilime vepotansiyel doz aşımına neden olabilir. Bupropion intranazal yolla ya da parenteral enjeksiyonile uygulandığında nöbetler ve/veya ölüm vakaları bildirilmiştir.

Serotonin sendromu:

VELDEPYON ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotonerjik ajan birlikte kullanıldığında,potansiyel olarak yaşamı tehdit edici bir durum olan serotonin sendromu pazarlama sonrasıdeneyimlerde bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer başka serotonerjik ajanlarla birlikte kullanımklinik açıdan gerekiyorsa, özellikle tedavi başlangıcı ve doz artışları sırasında hastanın dikkatletakip edilmesi önerilmektedir.

Serotonin sendromu; mental durum değişikliklerini (örneğin; ajitasyon, halüsinasyonlar, koma), otonomik instabiliteyi (örneğin; taşikardi, düzensiz kan basıncı, hipertermi), nöromüskülerbozuklukları (örneğin; hiperrefleksi, enkordinasyon, rijidite) ve/veya gastrointestinalsemptomları (örneğin; bulantı, kusma, ishal) içerebilir. Serotonin sendromundanşüphelenilmesi durumunda, semptomların şiddetine bağlı olarak doz azaltımı veya tedavininsonlandırılması düşünülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz A ve B inhibitörleri, bupropiondan farklı bir mekanizma ile katekolaminerjik yolakları da etkilediğinden, VELDEPYON ve monoamin oksidazinhibitörlerinin (MAOİ) eş zamanlı kullanımı, istenmeyen etkilerin olasılığınıartırabileceğinden, kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İrreversibl MAOİ'lerin kullanımınınsonlandırılması ile VELDEPYON ile tedavinin başlaması arasında en az 14 günlük bir zamangeçmesi gerekir. Reversibl MAOİ'ler için 24 saatlik bir periyot yeterlidir.

Bupropionun diğer ilaçlar üzerinde etkisi

Bupropion ve ana metaboliti olan hidroksibupropion CYP2D6 izoenzimi tarafından metabolize edilmeseler de bu izoenzimin yolağını inhibe ederler. Sağlıklı gönüllülerde bupropion vedesipraminin birlikte kullanımı CYP2D6 izoenziminin aşırı metabolizörü olarak bilinir ve budurum desipraminin Cmaks ve AUC değerlerinde artışa sebep olur (2 ila 5 kat). CYP2D6'nininhibisyonu son bupropion dozunun ardından en az 7 gün devam etmiştir.

Ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan dar terapötik indeksli tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım, eş zamanlı kullanılacak olan tıbbi ürünün doz aralığının alt limiti ile başlatılmalıdır.Bu tıbbi ürünler bazı antidepresanları (örneğin; desipramin, imipramin), antipsikotikleri(örneğin; risperidon, tiyoridazin), beta blokörleri (örneğin, metoprolol), selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar) ve Tip 1C antiaritmikleri (örneğin; propafenon, flekainit) içerir.VELDEPYON, halihazırda bu tip bir ürünü kullanan bir hastanın tedavi rejimine ekleniyorsa,orijinal tıbbi ürünün dozunun düşürülmesi gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu durumlarda,VELDEPYON ile tedavinin beklenen faydaları, potansiyel risklerine karşı dikkatledeğerlendirilmelidir.

VELDEPYON ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotonerjik ajan birlikte kullanıldığında,potansiyel olarak yaşamı tehdit edici bir durum olan serotonin sendromu pazarlama sonrasıdeneyimlerde bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Etkililik için CYP2D6 aracılı metabolik aktivasyona gerek duyan ilaçlar (örneğin, tamoksifen), bupropion gibi CYP2D6 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulandığında etkinliklerinde azalmagözlenebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Bir selektif geri alım inhibitörü olan sitalopram primer olarak CYP2D6 üzerinden metabolize olmamakla birlikte, bir çalışmada bupropion sitalopramın Cmaks ve AUC ölçümlerini sırasıyla%30 ve %40 oranda arttırmıştır.

Bupropionun digoksin ile eş zamanlı uygulanması digoksin seviyelerini azaltabilir. Bir çapraz çalışma karşılaştırmasına göre, sağlıklı gönüllülerde digoksin AUC 0-24 saat değerleri düşmüşve renal klerens artmıştır. Klinisyenler, bupropion tedavisi sonlandırıldığında digoksinseviyelerinin artabileceğinin farkında olmalı ve olası digoksin toksisitesine karşı hasta takipedilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin bupropion üzerindeki etkisi:

Bupropion, primer olarak sitokrom P450 CYP2B6 yoluyla temel aktif metaboliti hidroksibupropiona metabolize edilir (bkz. Bölüm 5.2). Bupropion metabolizmasını CYP2B6izoenzimi yoluyla etkileyebilecek tıbbi ürünlerin (örneğin, CYP2B6 substratları olansiklofosfamid, ifosfamid ve CYP2B6 inhibitörleri olan orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel) eşzamanlı kullanılması, bupropion plazma seviyelerinde yükselme ve aktif metabolithidroksibupropion seviyelerinde azalma ile sonuçlanabilir. Bupropion metabolizmasınınCYP2B6 enzimi yoluyla inhibe olmasının klinik sonuçları ve bupropion-hidroksibupropionoranındaki bağlantılı değişiklikler bilinmemektedir.

Bupropion büyük ölçüde metabolize edildiğinden, metabolizmayı indüklediği (örneğin; karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, ritonavir, efavirenz) ya da inhibe ettiği (örneğin, valproat)bilinen ilaçlarla eş zamanlı uygulama için, ilacın klinik etkililiğini veya güvenliliğinietkileyebileceğinden, dikkatli olunmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir dizi çalışmada, ritonavir (günde iki kez 100 mg veya günde iki kez 600 mg) veya 100 mg ritonavire ek olarak günde iki kez 400 mg lopinavir kullanımı, dozabağlı biçimde bupropion ve major metabolitlerine maruziyeti yaklaşık %20 ila %80 oranındaazaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Benzer şekilde, iki hafta süreyle günde bir kez 600 mg dozundauygulanan efavirenz, bupropion maruziyetini yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. Azalmışmaruziyetin klinik sonuçları net olmamakla birlikte majör depresyon tedavisinde etkililiğinazalmasını içerebilir. Bupropion ile birlikte bu ilaçlardan herhangi birini kullanan hastalarda,bupropion için önerilen maksimum doz aşılmadan, bupropion dozunun arttırılması gerekebilir.

Diğer etkileşim bilgileri:

Levodopa veya amantadin kullanan hastalarda eşzamanlı olarak VELDEPYON kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Sınırlı klinik veriler, levodopa veya amantadin ile eşzamanlı olarakbupropion kullanan hastalarda istenmeyen etki insidansının daha yüksek olduğunudüşündürmektedir (örneğin; bulantı, kusma ve nöropsikiyatrik olaylar. Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik veriler bupropion ve alkol arasında bir farmakokinetik etkileşim tanımlamasa da, bupropion tedavisi sırasında alkol tüketen hastalarda seyrek şekilde advers nöropsikiyatrikolaylar veya azalan alkol toleransı bildirilmiştir. VELDEPYON tedavisi sırasında alkol tüketimiminimuma indirilmeli veya kullanılmamalıdır.

Bupropion ve eş zamanlı uygulanan benzodiyazepinlere ait farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır.

İn vitro

metabolik yolaklara göre bu tip bir etkileşime dair bir dayanakbulunmamaktadır. Bupropionun sağlıklı gönüllülerde diazepam ile eş zamanlı uygulanmasınınardından, diazepamın tek başına uygulanmasına kıyasla, daha az sedasyon olmuştur.

Bupropionun antidepresanlarla (desipramin ve sitalopram dışında), benzodiyazepinlerle (diazepam dışında) veya nöroleptiklerle kombinasyonunun sistematik bir değerlendirmesibulunmamaktadır. St. John's Wort ile de sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır.

VELDEPYON ve nikotin transdermal sistemlerinin (NTS) birlikte kullanılması kan basıncının yükselmesine neden olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

VELDEPYON'um insanlarda gebelik döneminde kullammınm güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların VELDEPYON kullandıkları süreboyunca uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılması önerilir.

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yonelik potansiyel risk bilinmemektedir.

VELDEPYON gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Annenin gebeliğin ilk trimesterinde bupropiona maruziyeti sonrasına ait gebelik dönemi verileri için yapılan bazı epidemiyolojik çalışmalarda, özellikle ventriküler septal bozukluğu ve solventriküler çıkış yolu bozukluğu olmak üzere, belirli konjenital kardiyovaskülermalformasyonların riskinde artış bildirilmiştir. Bu bulgular çalışmalar arasında tutarlı değildir.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, insanlarda reprodüktif toksisite için doğrudan veyadolaylı zararlı bir etki göstermemiştir. VELDEPYON, annenin klinik durumunun bupropion iletedavi gerektirdiği ve alternatif tedavi seçeneği bulunmadığı durumlar dışında gebelik süresincekullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Bupropion ve metabolitleri insanlarda anne sütüne geçer. Emzirmenin veya VELDEPYON tedavisinin kesilmesine yönelik karar, emzirmenin yenidoğan bebeğe ve VELDEPYONtedavisinin anneye olan faydaları göz önünde bulundurularak alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Bupropionun insan üreme yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili bir veri bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılan bir üreme çalışmasında bozulmuş fertilite ile ilgili herhangi bir bulgugörülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Merkezi sinir sisteminde etkili diğer ilaçlar gibi bupropion da yargı veya motor ve kognitif beceriler gerektiren fonksiyonların yerine getirilme yeteneğini etkileyebilir. Bu nedenle,hastalar VELDEPYON tedavisinin performanslarını olumsuz etkilemediğinden emin oluncayakadar araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik deneyimlerden elde edilen istenmeyen etkiler, sistemik organ sınıflarına ve sıklıklarına göre aşağıda listelenmiştir.

İstenmeyen etkiler, aşağıdaki başlıklar altında sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100),seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1000), çokseyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anemi, lökopeni ve trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları*

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, ürtiker)

Çok seyrek: Anjiyoödem, dispne/bronkospazm ve anafilaktik şok dahil, daha şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları. Deri döküntüsüyle ilişkili artralji, miyalji, ateş ve gecikmiş aşırıduyarlılık izlenimi veren diğer semptomlar bildirilmiştir. Bu semptomlar serum hastalığınıandırabilir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksia Yaygın olmayan: Kilo kaybı

Çok seyrek: Kan glukoz bozuklukları Bilinmiyor: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıkları

Çok yaygın: İnsomnia (bkz. Bölüm 4.2)

Yaygın: Ajitasyon, anksiyete

Yaygın olmayan: Depresyon (bkz. Bölüm 4.4), konfüzyon

Çok seyrek: Agresyon, hostilite, irrritabilite, huzursuzluk, hallüsinasyonlar, kabuslar dahil anormal rüyalar, depersonalizasyon, delüzyonlar, paranoid fikirler Bilinmiyor: İntihardüşünceleri ve intihar davranışları***, psikoz

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Tremor, sersemlik

(dizziness),

tat duyusu bozuklukları

Yaygın olmayan: Konsantrasyon bozukluğu Seyrek: Nöbetler (bkz. dipnot)**

Çok seyrek: Distoni, ataksi, Parkinsonizm, inkoordinasyon, bellek bozukluğu, parestezi,

senkop

Bilinmiyor: Serotonin sendromu****

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Taşikardi Çok seyrek: Palpitasyonlar

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Kan basıncınm (bazen şiddetle) yükselmesi, deride kızarma Çok seyrek: Vazodilatasyon, postüral hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruması, bulantı ve kusma dahil gastrointestinal semptomlar/belirtiler Yaygın: Karın ağrısı, kabızlık

Hepatobiliyer hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde yükselme, sarılık, hepatit

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları*

Yaygın: Deri döküntüsü, kaşıntı, terleme

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu, sedef hastalığının

(psoriasis)

alevlenmesi

Bilinmiyor: Kötüleşen sistemik lupus eritematozus sendromu, kutanöz lupus eritematozusu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Seğirme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Sık idrara çıkma ve/veya idrar retansiyonu, üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, göğüs ağrısı, asteni

*Aşırı duyarlılık kendisini deri reaksiyonları şeklinde gösterebilir. Bkz. “Bağışıklık sistemi hastalıkları” ve “Deri ve deri altı dokusu hastalıkları”

**Nöbetlerin insidansı yaklaşık %0,1 (1/1.000)'dir. Bazı vakalarda post-iktal konfüzyonla veya bellek bozukluğuyla sonuçlanabilen generalize tonik-klonik nöbetler, en sık görülen nöbettipidir (bkz. Bölüm 4).

***Bupropion tedavisi sırasında veya tedavinin erken dönemde bırakılmasından sonra intihar düşüncesi ve intihar davranışı vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

****Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotonerjik tıbbi ürün ve bupropion arasındaki etkileşimin birsonucu olarak serotonin sendromu gelişebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Maksimal terapötik dozun 10 katını aşan dozların akut olarak alındığı bildirilmiştir. Doz aşımı; Bölüm 4.8'de listelenen olayların yanı sıra uyuşukluk, bilinç kaybı ve/veya QRS uzaması dahililetim bozuklukları, aritmiler ve taşikardi gibi elektrokardiyogram (EKG) değişikliklerişeklinde belirtilere/semptomlara da neden olmuştur. Genellikle QRS uzaması ve artmış kalpritmi ile birlikte görülen QTc uzaması da raporlanmıştır. Doz aşımı gerçekleşen hastalarınneredeyse tümü, geride araz bırakmaksızın iyileşmiştir ama doz aşımının çok yüksekmiktarlarda gerçekleştiği ender hastalarda bupropiona eşlik eden ölüm bildirilmiştir. Ek olarak,serotonin sendromu da bildirilmiştir.

Tedavi:

Doz aşımında hastanın hastaneye yatırılması önerilir. EKG ve vital belirtiler izlenmelidir.

Yeterli bir hava yolu, oksijenlenme ve ventilasyon sağlanmalıdır. Aktif kömür kullanılması da önerilmektedir. Bupropionun spesifik antidotu bulunmamaktadır. İleri müdahaleler klinikendikasyona uygun olarak yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06 AX12

Etki mekanizması:

Bupropion, katekolaminlerin (noradrenalin ve dopamin) nöronal geri alımını selektif olarak inhibe eder; indolaminlerin (serotonin) geri alınımı üzerinde minimal etkiye sahiptir vemonoamin oksidazı inhibe etmez.

Antidepresan olarak bupropionun etki mekanizması bilinmemektedir ancak bu etkinin noradrenerjik ve/veya dopaminerjik mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştiği tahminedilmektedir.

Klinik etkililik:

Bupropionun antidepresan aktivitesi, majör depresif bozukluğu (MDB) olan toplamda 1155 BUPROPİYON XL hastası ve 1868 BUPROPİYON SR hastasını içeren bir klinik programdaaraştırılmıştır. 3'ü AB'de 300 mg/güne varan dozlarda ve 4'ü ABD'de 450 mg/gün'e varanesnek bir doz aralığında olmak üzere, toplamda 7 çalışmada BUPROPİYON XL'in etkililiğiincelenmiştir. Buna ilaveten, BUPROPİYON SR ile MDB'de yürütülen 9 çalışmanınBUPROPİYON XL'nin (günde bir kez) BUPROPİYON SR (günde iki kez) tabletebiyoeşdeğerliğinde destekleyici olduğu kabul edilmektedir.

BUPROPİYON XL, 150-300 mg aralığında dozların kullanıldığı birebir aynı iki çalışmanın birinde Montgomery Asberg Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde (MADRS) toplamskorundaki iyileşme ile ölçüldüğü üzere plaseboya karşı istatistiksel üstünlük göstermiştir.Yanıt ve remisyon oranları da plaseboya kıyasla BUPROPİYON XL ile istatistiksel açıdananlamlı olarak daha yüksektir. Yaşlı hastalarda yürütülen üçüncü bir çalışmada, plaseboyakıyasla istatistiksel üstünlük birincil parametre olan MADRS'deki başlangıca göre ortalamadeğişiklikte (ileri taşınan son gözlem noktası) sağlanamamış olsa da ikincil bir analizde(gözlenen vaka) istatistiksel olarak anlamlı etkiler görülmüştür.

BUPROPİYON XL (300-450 mg) ile ABD'de yürütülen 4 çalışmanın 2'sinde birincil sonlanım noktasında anlamlı fayda gösterilmiştir. İki pozitif çalışmadan biri MDB'li hastalarda plasebokontrollü bir çalışma ve diğeri MDB'li hastalarda aktif kontrollü bir çalışmadır.

Bir relaps önleme çalışmasında, açık etiketli BUPROPİYON SR (300 mg/gün) ile 8 haftalık akut tedaviye yanıt veren hastalar 44 ilave hafta boyunca ya BUPROPİYON SR ya da plaseboyarandomize edilmiştir. BUPROPİYON SR birincil sonuç ölçümünde plaseboya kıyaslaistatistiksel anlamlı üstünlük göstermiştir (P<0,05). Etkinin 44 haftalık çift kör takip periyodusırasında korunma insidansı BUPROPİYON SR ve plasebo için sırasıyla %64 ve %48'dir.

Klinik güvenlilik:

Uluslararası Gebelik Kaydında ilk trimesterde bupropiona prenatal maruziyetli gebeliklerde prospektif olarak gözlenen kardiyak doğum kusurları oranı 9/675'tir (%1,3).

Retrospektif bir çalışmada, bupropiona binin üzerinde ilk trimester maruziyetinde konjenital veya kardiyovasküler malformasyonlar için diğer antidepresanların kullanılmasına kıyasla dahayüksek bir oran tespit edilmemiştir.

Ulusal Doğum Kusurları Önleme Çalışmasından verilerin kullanıldığı retrospektif bir çalışmada, kendi kendine bildirilen erken gebelikte maternal bupropion kullanımı ve bebektesol kalp çıkış yolu defekti görülmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmiştir.

'^u belge

Maternal bupropion kullanımı ile kardiyal defekt veya herhangi bir kalp defekti arasında bir ilişki gözlenmemiştir.

Slone Epidemiyoloji Merkezi Doğum Kusurları Çalışmasından verilerde ilave bir analizde maternal bupropion kullanımı ile sol çıkış yolu defektlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artıştespit edilmemiştir. Bununla birlikte, ilk trimester sırasında tek başına bupropion kullanımınıtakiben ventriküler septal defektler için istatistiksel anlamlı bir ilişki gözlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir çalışmada, plaseboya kıyasla değiştirilmiş salımlı bupropion tabletlerin (450 mg/gün) sabit duruma kadar 14 günlük doz uygulamasından sonra QTcFaralığında üzerinde klinik anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülere oral yoldan modifiye salımlı tablet olarak günde bir kere 300 mg bupropion hidroklorür uygulamasından sonra yaklaşık 160 ng/ml olan maksimum plazmakonsantrasyonları (Cmaks) yaklaşık 5. saattegözlenmektedir. Kararlı durumda,

hidroksibupropionun Cmaks ve AUC değerleri bupropionun sırasıyla yaklaşık 3 ve 14 katıdır. Treohidrobupropionun kararlı durumdaki Cmaks'ı bupropionunkine benzerdir ve AUC yaklaşık5 kat daha yüksektir; diğer yandan eritrohidrobupropionun plazma konsantrasyonlarıbupropionunkine benzerdir. Hidroksibupropionun pik plazma düzeylerine 7. saatte,eritrohidrobupropiyion ve treohidrobupropion için bu düzeylere 8. saatte ulaşılmaktadır.Bupropion ve onun aktif metabolitleri olan hidroksibupropionun ve treohidrobupropionun AUCve Cmaks değerleri, tekli dozları takiben 50-200 mg doz aralığında ve kronik doz uygulamasınıtakiben 300-450 mg/gün doz aralığında dozla orantılı olarak artmaktadır.

Bupropionun mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Diğer yandan üriner atılım verileri, bupropion dozunun en az %87'sinin emildiğini göstermektedir.

Besinlerle birlikte alınması, değiştirilmiş salımlı bupropion tabletlerin emilimini önemli ölçüde etkilemez.

Dağılım:

Bupropion, yaklaşık 2000 L'lik görünür dağılım hacmi ile geniş ölçüde dağılır.

Bupropion, hidroksibupropion ve treohidrobupropion plazma proteinlerine orta düzeyli bağlanma gösterir (sırasıyla %84, %77 ve %42).

Bupropion ve onun aktif metabolitleri insan sütüne geçmektedir. Yapılan hayvan çalışmalarında, bupropion ve onun aktif metabolitlerinin kan-beyin bariyerini ve plasentayıgeçtiği gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen Pozitron EmisyonTomografisi çalışmalarında, bupropionun MSS'ye geçtiği ve striatal dopamin geri alımtaşıyıcısına bağlandığı (günde iki , kerSı 150tımS dozda^aklâşık %25) gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

Bupropion insanlarda geniş kapsamlı olarak metabolize olur. Plazmada farmakolojik olarak aktif 3 metaboliti belirlenmiştir:hidroksibupropion ve amino alkol izomerleri,

treohidrobupropion veeritrohidrobupropion.Bu metabolitler, plazma konsantrasyonları

bupropionunki kadar yüksek ya da ondan daha yüksek olduğu zaman klinik önem taşıyabilir.

Aktif metabolitler daha sonra inaktif metabolitlere dönüşerek idrarla atılır. Bu inaktif metabolitlerin bazıları tam olarak karakterize edilmemiş olup, konjugatları da içerebilir.

İn vitro

çalışmalar, bupropionun temel aktif metaboliti hidroksibupropiona başlıca CYP2B6 tarafından metabolize olduğunu göstermiştir. Bu sürece CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ve 2E1 isedaha az dahil olurlar. Treohidrobupropionun oluşumunda ise karbonil indirgenmesi dahilolurken, sitokrom P450 izoenzimlerinin rolü yoktur (bkz. Bölüm 4.5).

Treohidrobupropion ve eritrohidrobupropionun sitokrom P450 karşısındaki inhibisyon potansiyeline ilişkin çalışma bulunmamaktadır.

Bupropion ve hidroksibupropionun her ikisi de Ki değerleri sırasıyla 21 ve 13,3 mikromolar olmak üzere CYP2D6 izoenziminin inhibitörüdürler.

Bupropionun, hayvanlarda subkronik uygulamayı takiben, kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. İnsanlarda, önerilen dozlarda 10 ila 45 gün süre ile bupropion kullanan hasta yada gönüllülerde bupropionun veya hidroksibupropionun enzim indüksiyonu yaptığına dair birkanıt yoktur.

Eliminasyon:

İnsanlarda, 200 mg ¹⁴C-bupropion verilmesinden sonra radyoaktif dozun % 87'si idrarda, % 10'u feçeste belirmiştir. Bupropion dozunun yalnızca %0,5'inin değişikliğe uğramaksızınvücuttan atılması, bu bileşiğin vücutta geniş kapsamlı olarak metabolize edilmesiyle bağdaşanbir bulgudur. ¹⁴C-bupropion dozunun %10'undan daha azı idrarda aktif metabolit olaraksaptanmıştır.

Bupropion hidroklorürün oral uygulamasını takiben ortalama sanal klerens yaklaşık 200 L/saat'tir ve bupropionun ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20 saattir.

Hidroksibupropionun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir. Bupropion ile karşılaştırıldığında, treohidrobupropion ve eritrohidrobupropion için eliminasyon yarılanmaömürleri daha uzundur (sırasıyla 37 ve 33 saat) ve kararlı durum AUC değerleri sırasıyla 8 ve1,6 kat daha yüksektir. Bupropion ve metabolitleri için kararlı duruma 8 gün içindeulaşılmaktadır.

VELDEPYON yavaş salımlı tablet kaplamaları gastrointestinal sistem geçişleri esnasında bozulmadan kalabilir ve dışkı ile atılabilirler.

Belge Dcgastâiaraaky Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysBöbrek yetmezliği:

Bupropionun ve majör metabolitlerinin eliminasyonu böbrek yetmezliği ile azalabilir Son evre böbrek yetmezliği veya orta ila şiddetli böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda sınırlıveriler bupropion ve/veya metabolitlerine maruziyetin arttığını göstermektedir (bkz. Bölüm4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Bupropion ve aktif metabolitlerinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, hafif ila orta şiddette siroz görülen hastalarda istatistiksel olarak anlamlı fark göstermezken bireyselhastalar arasında daha fazla değişenlik gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli hepatik sirozuolan hastalar için bupropion Cmaks ve AUC değerleri sağlıklı gönüllülerdeki değerlerlekıyaslandığında önemli düzeyde artmış olup (ortalama fark sırasıyla yaklaşık %70 ve 3 kat),daha değişkendir ve ortalama yarılanma ömrü de daha uzun olmuştur (yaklaşık %40 kadar).Hidroksibupropion için, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, ortalama Cmaks daha düşükken(yaklaşık %70 kadar) ortalama AUC daha yüksek olma eğilimindedir (yaklaşık %30 kadar) vemedyan Tmaks daha geç (yaklaşık 20 saat kadar) ve ortalama yarılanma ömürleri daha uzundur(yaklaşık 4 kat kadar). Treohidrobupropion ve eritrohidrobupropion için, sağlıklı gönüllülerlekıyaslandığında, ortalama Cmaks daha düşük olma eğilimindedir (yaklaşık %30 kadar) veortalama AUC daha yüksek olma eğilimindedir (yaklaşık %50 kadar); medyan Tmaks daha geçtir(yaklaşık 20 saat kadar) ve ortalama yarılanma ömrü daha uzundur (yaklaşık 2 kat kadar) (bkz.Bölüm 4.3).

Yaşlılar:

Yaşlılarda yürütülen farmakokinetik çalışmalar değişken bulgular göstermiştir. Bir tekli doz çalışması, yaşlılarda bupropion ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin daha gençyetişkinlerdekinden farklı olmadığını göstermiştir. Bir diğer tekli ve çoklu doz farmakokinetikçalışması bupropion ve metabolitlerinin birikiminin yaşlılarda daha büyük bir boyutta meydanagelebileceğini düşündürmüştür. Klinik deneyimde yaşlı ve genç hastalar arasında tolerabilitedefarklar tanımlanmamıştır, ancak yaşlı hastalarda daha fazla duyarlılık göz ardı edilemez (bkz.Bölüm 4.4).

Bupropionun alkol ile in vitro salımı:

In vitro testleri, yüksek alkol konsantrasyonlarında (%40'a kadar) bupropionun modifiye edilmiş salım formülasyonundan daha hızlı salındığını göstermiştir (2 saatte %20'ye kadarçözünmüştür) (bkz. Bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maksimum önerilen insan dozunda elde edilene benzer maruziyetlerde sıçanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmaları (maruziyete ilişkin sistemik verilere dayalı olarak) fertilite, gebelikve fetal gelişim üzerinde advers etkiler ortaya koymamıştır. mg/m2 bazında maksimum önerileninsan dozunun yedi katına kadar olan dozlar verilen tavşanlarda yürütülen üreme toksisiteçalışmalarında (maruziyete ilişkin sistemik veri bulunmamaktadır), iskelet değişikliklerinde(fazladan torasik kaburgalar oluşması gibi yaygın anatomik değişikliklerin veya parmakkemiklerinin oluşumunun gecikmesi insidansında artış) hafif bir artış gözlenmiştir.

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda, insandaki terapötik dozlardan defalarca daha yüksek dozlarda bupropion doz ile ilişkili şu semptomlara neden olmuştur: sıçanlarda ataksi vekonvülsiyonlar; köpeklerde genel güçsüzlük, titreme ve emesis; her iki türde de letalite artışı.Hayvanlardaki görülen ve insanlarda söz konusu olmadığını bildiğimiz enzim indüksiyonusonucu sistemik maruziyet, hayvanlarda ve önerilen en yüksek dozun kullanıldığı insanlardabirbirine yakın bulunmuştur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda karaciğerde değişiklikler görülmüştür. Bu değişiklikler bir karaciğer enzim indükleyicisinin etkilerini yansıtmaktadır. İnsanlarda ise,önerilen dozlarda kullanılan bupropion kendi metabolizmasının indüksiyonuna nedenolmamaktadır. Bu sonuçlar, laboratuvar hayvanlarındaki karaciğer değişikliklerinin,bupropionun insanlardaki güvenlilik ve risk değerlendirmesinde yalnızca sınırlı önem taşıdığıizlenimini vermektedir.

Genotoksisite verileri bupropionun, bakteriler üzerinde zayıf bir mutajen etkiye sahipken memelilerde ise böyle bir özellik taşımadığını gösterdiğinden, insanlarda genotoksik etkipotansiyelinden kaygı duymaya gerek yoktur. Farelerde ve sıçanlarda yapılan çalışmalar butürlerde karsinojen etkinin söz konusu olmadığını doğrulamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polivinil alkol Gliserol dibehenatEtil selülozPovidonMakrogol

Metakrilik asit etil akrilat kopolimer dispersiyon (Eudragit L30 D-55)

Silikon dioksit Trietil sitratMetilen klorür

İzopropil alkol Amonyum klorür Avisel(PH102)

Magnezyum stearate Opadry 85F18422 WhiteSu

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

18 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden ve ışıktan koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PVDC - Aluminyum folyo blister.

30 adet uzatılmış salımlı tablet içeren kullanma talimatı ile birlikte karton kutularda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ADEKA İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.

55020 - İlkadım / Samsun

8. RUHSAT NUMARASI

2023/397

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ