Reliv 15 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RELİV 15 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir sert kapsül 15 mg lenalidomid içerir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz anhidrus 260 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Beyaz/beyaz gövdesinde '15 mg' yazılı “2” numaralı kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

RELİV, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan yeni tanı multipl miyelomlu yetişkin hastaların idame tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

RELİV, kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde deksametazon veya bortezomib ve deksametazon veyamelfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

RELİV, daha önce en az bir tedavi almış yetişkin hastalarda multipl miyelomun tedavisi için deksametazon ile kombinasyon halinde endikedir.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

RELİV, izole delesyon 5q sitogenetik anormalliğiyle ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlar nedeniyle transfüzyona bağımlı anemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için diğer tedaviseçenekleri yetersiz kaldığında veya elverişsiz olduğunda monoterapi olarak endikedir.

Foliküler lenfoma

RELİV, daha önce tedavi almış foliküler lenfomalı (Derece 1 - 3a) yetişkin hastaların tedavisi için rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

RELİV tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

• Doz, klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4),

• Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, RELİV ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4.derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için dozayarlamaları önerilmektedir,

• Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önündebulundurulmalıdır,

• Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozunalınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı; fakat bir sonrakidozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Multipl Miyelom

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

•

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonunakadar deksametazon ile RELİV kombinasyonu

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,0 x 10⁹/L, ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise RELİV tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

• RELİV için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21.günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

• Önerilen deksametazon dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde,günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veyaintoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

•

Doz azaltma basamakları:

RELİVa Deksametazona Başlangıç dozu 25 mg 40 mg Doz düzeyi -1 20 mg 20 mg Doz düzeyi -2 15 mg 12 mg Doz düzeyi -3 10 mg 8 mg Doz düzeyi -4 5 mg 4 mg Doz düzeyi -5 Gün aşırı 5 mg Geçerli değil

Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <25 x 109/L'ye ilk düştüğünde Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulura. >50 x 109/L'ye döner ise RELİV tedavisine bir sonraki siklusta daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır

a Doz sınırlayıcı toksisite (DST) bir döngünün >15. gününde ortaya çıkarsa, lenalidomid dozajı, mevcut 28 günlük döngünün en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır.

MNS Önerilen tedavi şeklia İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde RELİV tedavisine ara verilir. >1,0 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda RELİV tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelergözlendiğinde RELİV tedavisine günde bir defa doz düzeyi doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte RELİV tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise RELİV tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RELİV doz düzeyi korunur.

Hematolojik toksisite için RELİV dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS >1,5 x 10⁹/L vetrombosit sayısı >100 x 10⁹/L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıç dozuna kadar)yeniden başlatılabilir.

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda RELİV'in bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile RELİV kombinasyonuBaşlangıç tedavisi: RELİV'in bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,0 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise RELİV, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg RELİV'dir. Bortezomib (1,3 mg/m²) her 21günün 1, 4, 8, ve 11. günlerinde hafta iki kere olmak üzere subkutan olarak uygulanır. RELİV ilekombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgiliilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

21 günlük sekiz tedavi siklusuna kadar (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: RELİV'in deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı.

RELİV dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonuna ya da kabuledilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları

RELİVa Başlangıç dozu 25 mg Doz düzeyi -1 20 mg Doz düzeyi -2 15 mg Doz düzeyi -3 10 mg Doz düzeyi -4 5 mg Doz düzeyi -5 Gün aşırı 5 mg

^ Doz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapılabilir.

•

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda RELİV'in melfalan ve prednizon ile kombinasyonunu takiben RELİV idamesi

Eğer MNS <1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Önerilen başlangıç dozu; 9 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde oral yoldan uygulanan günde bir kez 10 mg lenalidomid, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4. günlerinde oralyoldan uygulanan 0,18 mg/kg melfalan, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4. günlerinde oral yoldanuygulanan 2 mg/kg prednizondur. 9 siklusu tamamlayan veya intolerans nedeniyle kombinasyontedavisini tamamlayamayan hastalar tek başına lenalidomid ile aşağıdaki şekilde tedavi edilir: Hastalıkprogresyonuna kadar verilen tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 21. günlerinde günde bir kez oralyoldan uygulanan 10 mg.

RELİV Melfalan Prednizon Başlangıç dozu 10 mga 0,18 mg/kg 2 mg/kg Doz düzeyi -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Doz düzeyi -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Doz düzeyi -3 2,5 mg Geçerli değil 0,25 mg/kg

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RELİV doz düzeyi korunur.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli İlk kez <25 x 109 /L'ye düştüğünde >25 x109/L'ye döner ise RELİV tedavisine ara verilir. RELİV ve melfalana doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte >30 x 109/L'ye döner ise RELİV tedavisine ara verilir. RELİV tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden (doz düzeyi-2 veya -3) tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS Önerilen tedavi şeklia İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda RELİV tedavisine ara verilir. RELİV tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelerin gözlenmesihalinde RELİV tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte >0,5 x 109/L'ye döner ise RELİV tedavisine ara verilir. RELİV tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RELİV doz düzeyi korunur.

Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda RELİV idamesi

RELİV ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterli hematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1,0 x 10⁹/L ve/veya trombositsayısı <75 x 10⁹/L ise RELİV başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

RELİV için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde). 3siklus boyunca RELİV idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, doz günde bir kez oralolarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir.

Başlangıç dozu (10 mg) Doz arttırılırsa (15 mg)a Doz düzeyi - 1 5 mg 10 mg Doz düzeyi - 2 5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler) 5 mg Doz düzeyi - 3 Geçerli değil 5 mg (28 günde bir 1- 21. günler) 5 mg'ın altında doz alınmaz (28 günde bir 1-21. günler)

a3 siklus boyunca RELİV idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, doz günde bir kez ora olarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109/L'ye düştüğünde RELİV tedavisine ara verilir >30 x 109/L'ye döner ise RELİV'e günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte RELİV tedavisine ara verilir >30 x 109/L'ye döner ise RELİV tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) -nötropeni

MNS Önerilen tedavi şeklia <0,5 x 109/L'ye düştüğünde RELİV tedavisine ara verilir >0,5 x 109/L'ye döner ise RELİV'e günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır Takip eden 0,5 x 109/L altına her bir düşüşte RELİV tedavisine ara verilir >0,5 x 109/L'ye döner ise RELİV tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

^aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RELİV doz düzeyi korunur.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Eğer MNS <1,0 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı <30 x 10⁹/L ise RELİV tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

RELİV için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28günlük her bir siklusun 1 - ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 40 mg'dır.

İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

Başlangıç dozu	25 mg
Doz düzeyi -1	15 mg
Doz düzeyi -2	10 mg
Doz düzeyi -3	5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109/L'ye ilk düştüğünde RELİV tedavisine ara verilir. >30 x 109/L'ye döner ise RELİV tedavisine doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <30 x 109/L altına her bir düşüşte RELİV tedavisine ara verilir. >30 x 109/L'ye döner ise RELİV tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır(Doz düzeyi -2 veya -3). Günde 5 mg'ınaltında doz alınmaz.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) -nötrofiller

MNS Önerilen tedavi şeklia İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde RELİV tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda RELİV tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğerhematolojik toksisitelerin gözlenmesihalinde RELİV tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte >0,5 x 109/L'ye döner ise RELİV tedavisine ara verilir. RELİV tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RELİV doz düzeyi korunur.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı <0,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <25 x 10⁹/L ise RELİV tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

RELİV'in önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde; günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde; gün aşırı 5 mg
Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde; haftada iki defa 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <25 x 109/L'ye düşer ise RELİV tedavisine ara verilir. >7 gün boyunca en az 2 ölçümde >25 x 109/L - <50 x 109/L'ye döner ise ya daherhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar>50 x 109/L'ye yükselir ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde RELİV tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MSN Önerilen tedavi şekli <0,5 x 109/L'ye düşer ise RELİV tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde RELİV tekrar başlanır (Doz düzeyi-1, -2 veya -3).

RELİV'in bırakılması

Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınmazsa ya da transfüzyon uygulanmayan hastalarda, hemoglobinde 1g/dL artış olmazsa RELİV tedavisi bırakılmalıdır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MSN Önerilen Tedavi Şekli En az 7 gün boyunca <1 x 109/L'ye düştüğünde veya >38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1x109/L'ye düştüğünde veya <0,5 x 109/L'ye düştüğünde RELİV tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >1 x 109/L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde RELİV tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). En az 7 gün boyunca 1 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >38,5°C'lik ateş ile ilişkiliolarak <1x109/L'ye düştüğünde veya<0,5x109/L'ye düştüğünde >1x109/L'ye döndüğünde RELİV tedavisine ara verilir Bir sonraki düşük doz düzeyinde RELİV tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3,-4, -5). Doz düzeyi -5'in altınadüşürülemez.

Foliküler lenfoma (FL)

Lenfomanın kemik iliği infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS <1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/ L ise, lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

RELİV'in önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimab'ın önerilen başlangıç dozu 1.siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun 1. günündeintravenöz (IV) olarak 375 mg / m²'dir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg
Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg
Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne bakın.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen Tedavi Şekli < 50 x 109/L'ye düştüğünde RELİV tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 50 x 109/L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde RELİV tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -1). 50 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte RELİV tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 50 x 109/L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde RELİV tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3).Doz düzeyi -3 'ün altına düşürülemez.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS Önerilen Tedavi Şekli a En az 7 gün boyunca <1 x 109/L'ye düştüğünde veya>38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1x109/L'ye düştüğünde veya <0,5 x 109/L'ye düştüğünde RELİV tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

^aHekimin takdirine bağlı olarak, herhangi bir doz düzeyinde tek toksisite nötropeni ise, G- CSF ekleyin.

Foliküler lenfoma (FL)

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyunca iyice hidrateedilmelidir (oral olarak). TLS'yi izlemek için, hastalara ilk siklus sırasında ve klinik olarak belirtildiğigibi haftalık olarak bir kimya paneli çizilmelidir.^

Laboratuvar TLS'si veya 1. derece klinik TLS'si olan hastalarda RELİV'e devam edilebilir (mevcut doz sürdürülebilir) veya doktorun kararına bağlı olarak, doz bir seviye azaltılarak RELİV kullanımınadevam edilebilir. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalıve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak içinrasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye kaldırılması hekimin kararına bağlı olacaktır.

2. ila 4. Derece klinik TLS'si olan hastalarda lenalidomide ara verin ve haftalık veya klinik olarak belirtildiği gibi bir kimya paneli alın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenözhidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaztedavisi ve hastaneye yatış hekimin kararına bağlı olacaktır. TLS 0. Derece'ye geri döndüğünde,lenalidomidi doktorun takdirine göre bir sonraki daha düşük dozda yeniden başlatılır (bkz. Bölüm4.4).

•

Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda RELİV tedavisine devam edilebilir. Hekiminkararına bağlı olarak, steroidal olmayan antienflamatuvar ilaçlar (NSAII'ler), sınırlı sürelikortikosteroidler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi uygulanabilir. Üçüncü veya 4. derece TAR'lihastalarda, TAR <1. dereceye dönene kadar RELİV ile tedavi durdurulur ve NSAID'ler,kortikosteroidler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi başlanır. TAR, <1. dereceye gerilediğinde,lenalidomid tedavisine döngünün geri kalanı için aynı doz seviyesinde yeniden başlanır. Hastalar, 1.ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekilde semptomların kontrol altına alınmasıiçin tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar

RELİV ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki daha düşük doz düzeyindetedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde RELİV tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, anafilaktik tepki, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllöz döküntüdurumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofilive Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda RELİV tedavisidurdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

RELİV kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

RELİV esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, bu hasta grubundadoz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multiplmiyelomu ve miyelodisplastik sendromu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Aşağıda yer alan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrekbozukluğu (Kl_KR <30 mL/dakika) veya Son Evre Böbrek hastalığı (ESRD) olan hastalar için tedavininbaşlangıcında ve tedavi boyunca önerilmektedir. ESRD (KlKR<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ilefaz 3 klinik deneyimler mevcut değildir.

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KlKR <50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg1 Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KlKR <30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Günde 1 defa 7,5 mg2 veya Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek (ESRD) (K!KR <30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

1Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir. 2 7,5 mg kapsülün pazarda mevcut olduğu durumlarda

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KlKR <50 mL/dakika) Başlangıç dozu Günde bir defa 5 mg Doz düzeyi -1* Gün aşırı 5 mg Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 5 mg Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KlKR <30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Başlangıç dozu Gün aşırı 5 mg Doz düzeyi -1* Haftada iki defa 5 mg Doz düzeyi -2* Haftada bir defa 5 mg Son Evre Böbrek hastalığı (ESRD) (KlKR <30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonrauygulanmalıdır. Başlangıç dozu Gün aşırı 5 mg Doz düzeyi -1* Haftada iki defa 5 mg Doz düzeyi -2* Haftada bir defa 5 mg

*Yukarıda tanımlandığı üzere RELİV ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviyeyeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Foliküler Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (K1Kr) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KlKR < 60 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg1,2 Ağır derecede böbrek bozukluğunda KIkr < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 5 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) KlKR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde, doz diyalizi takiben uygulanmalıdır.

1 Hasta tedaviyi tolere ettiyse, doz 2 siklustan sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir. 2 Başlangıç dozu 10 mg olan hastalar için, 3 veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya diğer 3 veya 4. Derece yönetmek için doz azaltılması durumunda. RELİV ile ilişkili olduğuna karar verilentoksisite, iki günde bir 5 mg'ın veya günde bir kez 2,5 mg'ın altında doz uygulamayın.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, RELİV tedavisine başlandıktan sonraki RELİV doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temel alarakyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

RELİV karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

RELİV güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Mevcut farmakokinetik veriler, bölüm 5.2'de açıklanmıştır. Lenalidomid klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda ve 95 yaşına kadar olan miyelodisplastik sendromluhastalarda kullanılmıştır (bakınız bölüm 5.1).

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Yeni Tanı Almış MultiplMiyelom: Nakil için uygun olmayan hastalar

Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Deksametazon ile kombinasyon halinde RELİV ile tedavi edilen 75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde birdefa oral yolla uygulanan 20 mg'dır.

Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde RELİV ile tedavi edilen 75 yaşından büyük hastalar için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Lenalidomid alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar daha yüksek bir insidansı vardır.

Lenalidomid kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yan etkiler ve ciddi yanetkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavi kesilmesi daha yüksekorandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha genç hastalararasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununla birlikte yaşlıkişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

Miyelodisplastik Sendrom

Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Foliküler lenfoma

Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastaları için, advers olayların genel oranı 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstü hastalardabenzerdir. İki yaş grubu arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Gebe kadınlar,

• Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurma potansiyeliolan kadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriLenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili KÜB'ne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı

RELİV yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

RELİV maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, RELİV'in insanlarda teratojenik bir etkigöstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

• Yaş >50 ve doğal olarak >1 yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veyalaktasyon sürecindeki amenore, çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.),

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça RELİV kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasındanen az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarakuygulanması gerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktorunadanışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya RELİV teslim edilir edilmez hastanıntedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testiyapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,

• RELİV kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaç kesildikten 3gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrekyetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak, RELİV alantüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumundabeklenen teratojenik riski anlamalı,

• Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 gün süreylegebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeliolan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkek vazektomigeçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

• RELİV kullandığı süre içinde ya da RELİV kullanmayı bıraktıktan kısa bir süre sonra eğer eşigebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşi için,değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekimebaşvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesine sahipolduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, RELİV tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile; hasta cinselilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrolyöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanınbaşlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant,

• Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

• Medroksiprogesteron asetat depo,

• Tubal sterilizasyon,

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

Kombine tedavide RELİV alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere RELİV monoterapisi alan multipl miyelomlu ve miyelodisplastik sendromlu hastalarda artan venöztromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birinegeçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 haftaboyunca sürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir(bkz. Bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktik antibiyotiklerinkullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bugereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurmapotansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması ve ilacın verilmesiaynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara RELİV temin edilmesi,reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, RELİV reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi yazacak doktoru ziyaretetmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hasta RELİV ile tedaviye başladığında gebelikolmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebelik testleriilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içinde uygulanmışolmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusundabilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi sırasında ve RELİV'in kesilmesini takip eden en az 7 gün boyunca kan, meni veya sperm bağışı yapmamalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir. Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir(bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

RELİV'in fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, RELİV'in beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğumkontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak içinsağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenenteratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'nda belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirlerihakkında hastaları bilgilendirmelidir ve her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile mutabakata varıldığı şekildehastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her birUlusal Sağlık Otoritesi ile iş birliği içerisinde kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtımiçin hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını ve endikasyonla ilgili bilgilerintoplanmasını içeren bir kontrollü erişim programı uygulanmıştır. Tercihen gebelik testi ve reçeteyazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan birkadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatifsonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar içinonaylanmış endikasyonların dozaj rejimlerine göre (bkz. Bölüm 4.2) reçeteler maksimum 4 hafta tedavive diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresinde olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleriMiyokard infarktüsü

Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde RELİV alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalarönceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek daha yüksek riskli olabilirler ve tüm değiştirilebilirrisk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesiiçin önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir. Venöztromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda daha az görülür.

Multip miyelom ve miyelodisplastik sendrom hastalarında, RELİV monoterapisi ile tedavi, RELİV ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöztromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti; (bkz.Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ile ilişkilidir velenanilomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür. RELİV kombinasyontedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla RELİV monoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelomhastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek- yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmeküzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi). Eşzamanlıeritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş trombobembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotikriski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskiniartırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte RELİV kullanan multipl miyelom hastalarındadikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçlarınbırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesidurumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahiphastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatanfaktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolikolay komplikasyonları kontrol altına alındığında, RELİV tedavisi risk yarar değerlendirmesine bağlıolarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, RELİV tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisinedevam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatankardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

RELİV'in en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. RELİV tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileri izlemek amacıyladiferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit dahil tam kan sayımıyapılmalıdır. Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak,2 ile 4. kürler arasında 2 haftada bir ve daha sonra her siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozda kesilmeve / veya dozda azaltma gerekebilir (bakınız bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtileri ve semptomlarıaçısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

RELİV'in diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir.İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olayları tanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundaki olaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idametedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında %0,7) lenalidomididame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 4. derece nötropeni daha yüksek birsıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olan nötropeniadvers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların%2,4'ünde bildirilmiştir. Dördüncü derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomididame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında%0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005- 02'de%0,3 karşısında %0). Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermekve/veya dozu azaltmak gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kollarıile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir(CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9 karşısında %4,1]ve IFM 2005-02'de %13,0 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlere peteşi (küçük kırmızı ciltkanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlıkullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiyeedilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Dördüncü derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür (%2,7'yekarşı %5,9). Dördüncü derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0,0'akarşı %0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir; bir tedavi kesintisive/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı %9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog Kök hücre transplantasyona (OKTH) uygun olmayan hastalarda düşük dozda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Dördüncü derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük dozda deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha az sıklıkta gözlenmiştir (Melfalan/prednizolon/talidomidkolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dört haftalık 18 siklusluk tedavi boyunca]%8,5, bkz. Bölüm 4.8). Dördüncü derece nötropenik ateş epizotları karşılaştırma koluyla uyumlubulunmuştur (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6, bkz. Bölüm 4.8).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %8,1'e karşı %11,1).

Yeni tanı almış multipl mi^yelom: Otolog Kök hücre transplantasyona (OKTH) uygun olmayan hastalarda melphalan ve prednizon ile lenalidomid kombinasyonu

Yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, lenalidomid içermeyen tedavi şemalarına göre daha yüksek 4. derecenötropeni insidansı ile ilişkili bulunmuştur [Melfalan (M), prednizon (P) ve lenalidomid (R)kombinasyonunu (MPR), lenalidomid (R) monoterapisinin takip ettiği (MPR+R) ve melfalan,prednizon, lenalidomid kombinasyonunu (MPR) plasebonun (p) takip ettiği (MPR+p) lenalidomidiçeren tedavi şemalarında (MPR+R ve MPR+p) 4. derece nötropeni insidansı %34,1 iken melfalan,prednizon ve plasebo (MPp) kombinasyonunu plasebonun takip ettiği (MPp+p) tedavi şemasını alanhastalarda %7,8 olarak gerçekleşmiştir; bkz. Bölüm 4.8]. 4. derece febril nötropeni atakları seyrekolarak gözlenmiştir (MPp+p ile tedavi edilen hastalarda %0,0'a kıyasla MPR+R/MPR+p ile tedaviedilen hastalarda %1,7; bkz. Bölüm 4.8).

Lenalidomidin melfalan ve prednizon ile multipl miyelom hastalarında kombinasyonu, daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (MPp+p ile tedavi edilen hastalarda %13,7 ilekarşılaştırıldığında MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %40,4; bkz. Bölüm 4.8).

•

Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki %0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %5,1; bkz.Bölüm 4.8).4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir

(plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0,0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %0,6; bkz. Bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardakisırasıyla %2,3 ve %0,0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %9,9ve %1,4; bkz. Bölüm 4.8).

•

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıylailişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

Foliküler lenfoma

Foliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo / rituksimab kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir oranda 3. veya 4. Derece nötropeni insidansıile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3. veya 4. Derece trombositopeni, lenalidomid / rituksimab kolundadaha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlı olarak tiroidfonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

RELİV yapısal olarak, ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde RELİV'in deksametazon ya da melfalan ve prednizolon ile kombine tedavisi ya da RELİV monoterapisi ya da uzun süreli RELİV kullanımına bağlı olarakperiferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutan olarakuygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için Bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'ne bakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

RELİV anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, TLS ve tümör alevlenme reaksiyonu (TAR)vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksektümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda RELİV'e başlanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar,özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uygun tedbirleralınmalıdır.

•

Foliküler lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. 1 ve 2. Derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarakkortikosteroidler, NSAİİ'ler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir. TAR için terapötikönlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonra verilmelidir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk siklus sırasında veya daha uzun süre boyunca haftalık kimya panellerine ek olarak iyi hidrate edilmelive TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens Johnson (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS gibi ciddi deri reaksiyonlarını içeren alerjik reaksiyonvakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar reçete eden doktor tarafından bu reaksiyonların işaretve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve eğer bu semptomlar gelişirse derhal tıbbi yardım almalarıhastalara anlatılmalıdır. Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, eksfolyatif veya büllöz döküntüdurumunda veya SJS, TEN ya da DRESS şüphesi olduğunda lenalidomid kullanımı bırakılmalı vebu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak derireaksiyonlarının diğer formları için lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılmasıdüşünülmelidir. Daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar, literatürdelenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan yakından takipedilmelidir.

Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır.

İkinci Primer Maligniteler

Daha önce tedavi görmüş lenalidomid /deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikinci primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 1,38) bir artış (100hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikinci primer maligniteler bazal hücreli veyaskuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikinci primer malignitelerin çoğu solidtümör malignitelerdir.

Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ile kombinasyon halindelenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite (Akut Miyeloid Lösemi, MDSvakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halinde melfalana (100 hasta/yılı başına 0,36)kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

Prednizon ile kombinasyon halinde melfalan (yılda - her 100 kişide 0,74) alan hastalar ile karşılaştırıldığında, melfalan ve prednizon (yılda- her 100 kişide 1,57) ile kombinasyon halindelenalidomid (9 siklus) alan hastalarda katı tümör SPM hastalığı görülüş oranında 2,12 kat artışgözlenmiştir.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına 0,16) melfalanve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79) kıyasla artmamıştır.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikinci primer malignite insidans oranında melfalanve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 1,19) kıyasla 1,3 kat artışgözlenmiştir.

Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,00 - 0,16 ve solidtümör ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,21 - 1,04'tür.

RELİV ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış, kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüz tam anlamıyla karakterizeedilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda RELİV düşünülürken ve kullanılırken bu durum akıldabulundurulmalıdır.

En göze çarpanları AML, MDS ve B hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı, lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31, plasebo kolları içinise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolog kök hücre tedavisi [OKHT] sonrasında lenalidomide maruz kalanhastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100hasta/yılı başına 0,60) şeklinde olmuştur. Solid tümör ikinci primer malignitelerin insidansılenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,36 ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 1,05bulunmuştur (OKHT sonrasında lenalidomide maruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 1,26 veOKHT sonrasında lenalidomide maruz kalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 0,60).

RELİV ile gerek melfalan ile kombinasyon halinde gerekse yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin hemen sonrasında tedaviye başlanmadan önce, hematolojik ikinci primer malignite ortayaçıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramalarıkullanarak, hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyiendike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut miyeloid lösemiye progresyon •Karyotip

Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinik çalışmanınbirleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahmini AML'yeprogresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olan hastalardatahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi bulunan hastalardaki%17,3'e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, RELİV'in yarar/risk oranı bilinmemektedir.

•

TP53 durumu

TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının (MDS- 004)post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif (TP53 mutasyondurumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasal değerlendirmesi kullanılarak güçlünükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6bulunmuştur (p=0,0038) (bkz. Bölüm 4.8)

Foliküler lenfomada ikinci primer maligniteler

Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps / refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda ikinci primer maligniteler riskinde artış gözlenmemiştir.Hematolojik AML ikinci primer maligniteler, lenalidomid / rituksimab kolunda 100 kişi-yılı başına0,29'da meydana gelirken, plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 0,29 olarakgörülmüştür. Lenalidomid / rituksimab kolunda hematolojik artı solid tümör ikinci primer malignitelerin(melanom dışı deri kanserleri hariç) insidans oranı, 30,59 aylık medyan takip süresinde (0,6 ile 50,9 ayarasında) plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 1.17'ye kıyasla, lenalidomid /rituksimab kolunda 100 kişi-yılı başına 0,87 idi.

Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomların skuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Hekimler, ikinci primer malignitelerin gelişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid tedavisi düşünüldüğünde hem lenalidomidin potansiyel faydası hem de ikinci primer malignite riski göz önündebulundurulmalıdır.

Karaciğer Bozuklukları

Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatik hepatit vekarma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetli hepatotoksisiteninmekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcut viral karaciğer hastalığı,başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerle tedavi muhtemel risk faktörleriolabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup, doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler başlangıç değerlerine döndüğünde,daha düşük bir dozla tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler ile elime olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliği olan hastalardadozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikle eşzamanlı viral karaciğerenfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkiliolduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, takip edilmesi önerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılanlenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizolon, Talidomid)'ye göreve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesinde plaseboyagöre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir. Nötropeni bağlamında derece >3 enfeksiyonlarhastaların üçte birinden daha azında meydana gelmiştir. Enfeksiyonlar için bilinen risk faktörleribulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tüm hastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük, ateşvb.) derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir, böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak için erkentedaviye olanak sağlanır.

Viral Reaktivasyon

Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, lenalidomid tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulan yaygın herpeszoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidin kesilmesine neden olan ve uygunantiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. Lenalidomid ile tedaviyebaşlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu test sonucu pozitifçıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılması önerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzere önceden HBV ile enfekte olmuşhastalarda lenalidomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi süresince aktif HBVenfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakından izlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yıl sonrabildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresif kemoterapi ileönceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlar düzenli aralıklarla hastaları izlemek ve yeniveya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veya davranışsal belirtileri veya bulguları olan hastalardaayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdırlar. Hastaların, eşlerini veya bakıcılarını tedavi hakkındabilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, çünkü hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML' nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNA analizi veya birbeyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML'Yİ dışlamaz. Alternatif tanıkoyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

Yeni tanı almış multipl miyelom hastaları

Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS >2 veya KLKR <60 mL/dak değerlerine sahip hastalarda lenalidomid kombinasyon halinde verildiğinde daha yüksek intolerans oranlarıgörülmüştür (Derece 3 veya 4 advers olaylar, ciddi advers olaylar, bırakma). Hastalar yaş, ISSevre III, ECOG PS >2 veya KLKR <60 mL/dak değerleri dikkate alınarak, lenalidomidkombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.8).

Katarakt

Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görmekabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

Laktoz intoleransı

RELİV kapsüller laktoz anhidrus ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte RELİV almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. RELİV bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir

in vitro

çalışmada RELİV, test edilen çeşitli konsantrasyonlardaCYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5'i indüklememiştir. Bu nedenle, RELİV'in tekbaşına uygulandığı durumlarda, hormonal kontraseptifler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerin etkililiğindeazalmaya yol açan indüksiyon beklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila ortaderecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleride etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek içinetkili önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda RELİV'in tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam RELİV'in veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır. Bununlabirlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığıbilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisibilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu %90 GA (güven aralığı) ile %14 artırmıştır; [%0,52 - %28,2]). Etkinin klinikkullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olupolmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, RELİV tedavisi sırasında digoksin konsantrasyonlarınınizlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı biretkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

RELİV,

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4) kapsamında reçeteedilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadır. Eğer RELİVile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve önerileriçin teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Eğer, RELİV alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

RELİV ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilememektedir (bkz. Bölüm5.2). Önlem olarak ve böbrek bozukluğu gibi eliminasyon süresinin uzun olduğu özel popülasyonlargöz önünde bulundurularak, RELİV alan tüm erkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurmapotansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavisüresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatifkullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomidin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açması beklenmektedir.

RELİV gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

RELİV yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

RELİV, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer maymunlarda malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, RELİV'in teratojenik etki göstermesi beklenir ve RELİV gebeliksırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

RELİV'in anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle RELİV tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında fertiliteüzerinde advers bir etki oluşturmamış ve ebeveynlerde de toksik etki göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler

RELİV'in araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. RELİV kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi, vertigo ve bulanık görmebildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşımuygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilen olaylarınyanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisi başladıktan sonrameydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilen sıklıkların, idame tedavisisırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) şunlardır:

• Pnömoni (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

• Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kas spazmları(%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni (%23,5), gastroenterit(%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79,0 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]), trombositopeni (%72,3[%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25,0]), üst solunum yolu enfeksiyonu (%26,8[%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8 [%18,8]) ve anemi (%21,0 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

SWOG S0777 çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-

bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (%>5):

• Hipotansiyon (%6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (%5,0)

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna görelenalidomid-bortezomib-deksametazon

kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar: Yorgunluk (%73,7), periferik nöropati (%71,8), trombositopeni (%57,6), kabızlık (%56,1%), hipokalsemi (%50,0).

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar (>5%):

• Pnömoni (%9,8)

• Böbrek yetmezliği (akut dahil)(%6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32,0), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştah azalması (%23,1), öksürük(%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen transplant için uygun olmayan hastalar

Melphalan, prednizon ve lenalidomidin ardından lenalidomid idamesi (MPR+R) veya melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından plasebo (MPR+p) ile melfalan, prednizon ve plasebo ve ardından plasebo(MPp+p) ile daha sık (> %5) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Febril (ateşli) nötropeni (%6,0)

• Anemi (%5,3)

MPR+R veya MPR+p ile MPp+p'den daha sık gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: nötropeni (%83,3), anemi (%70,7), trombositopeni (%70,0), lökopeni (%38,8), kabızlık (%34,0), ishal (%33,3), döküntü(%28,9), ateş (%27,0), periferik ödem (%25,0), öksürük (%24,0), iştah azalması (%23,7) ve asteni (%22,0).

Önceden en az bir tedavi almış multipl Miyelom

İki adet faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazon kombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bkz. Bölüm 4.4),

• 4. derece nötropeni (bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar, yorgunluk (%43,9),nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4), anemi (%31,4),trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

Miyelodisplastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir faz 2 çalışma ve bir faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Faz2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında,çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mg lenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir. Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bkz. Bölüm 4.4).

• 3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bkz. Bölüm 4.4).

Faz 3 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6), bulantı (%19,6), pruritus(%25,4), döküntü (%18,1), yorgunluk (%18,l) ve kas spazmlarıydı (%16,7).

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfoma hastalarında rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 3 çalışma olan NHL-007'deki 294hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Buna ek olarak, destekleyici çalışma NHL-008'den eldeedilen advers reaksiyonlar da Tablo 4'e dahil edilmiştir.

NHL-007 çalışmasında plasebo / rituksimab kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid/ rituksimab kolunda daha sık gözlenen (en az %1 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Febril nötropeni (% 2,7)

• Pulmoner embolizm (% 2,7)

• Pnömoni (%2,7)

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid / rituksimab kolunda plasebo / rituksimab koluna (kollar arasında en az % 2 daha yüksek sıklıkta) kıyasla daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (% 58,2), ishal(% 30,8), lökopeni idi. (% 28,8), kabızlık (% 21,9), öksürük (% 21,9) ve yorgunluk (% 21,9).

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalan ciddiyet sırasıylasunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (izole raporlar dahil<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yola çıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

Multipl miyelomda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıda verilen tablo, OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi alan hastalarla yürütülen yeni tanı almış multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden çıkarılmıştır. Veriler, pivot multiplmiyelom çalışmalarında plasebo kolları karşısında hastalık progresyonuna kadar devam edenlenalidomid içeren kollardaki daha uzun tedavi süresi için düzeltilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1. Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla yürütülen

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın Pnömoni ?, a, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropenik enfeksiyon,bronşit^, influenza^, gastroenterit^,sinüzit, nazofarenjit, rinit	Çok yaygın Pnömoni?, ^, nötropenik enfeksiyon
	Yaygın Enfeksiyon^, idrar yolu enfeksiyonu?,*, alt solunum sistemienfeksiyonu, akciğer enfeksiyonu^	Yaygın Sepsis?, b, bakteremi, akciğer enfeksiyonu^, altsolunum yolu enfeksiyonubakteriyel, bronşit^,influenza^, gastroenterit^,herpes zoster^, enfeksiyon^

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)	Yaygın Miyelodisplastik sendrom ?*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın Nötropeni'?, febril nötropeni'?, trombositopeni'?, anemi, lökopeni^,lenfopeni	Çok yaygın Nötropeni ,^, febril .A, ? nötropenm , trombositopeni ,^, anemi, lökopeni^, lenfopeni Yaygın Pansitopeni^
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın Hipokalemi	Yaygın Hipokalemi, dehidratasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Parestezi Yaygın Periferik nöropatic	Yaygın Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar	Yaygın Pulmoner embolizm^*	Yaygın Derin ven trombozu ,^,d
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar	Çok yaygın Öksürük Yaygın Dispne^, rinore	Yaygın Dispne^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın İshal, kabızlık, abdominal ağrı, bulantı Yaygın Kusma, üst abdominal ağrı	Yaygın İshal, kusma, bulantı
Hepato-bilier hastalıklar	Çok yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın Döküntü, deri kuruluğu	Yaygın Döküntü, kaşıntı
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın Kas spazmları Yaygın Miyalji, kas-iskelet ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın Yorgunluk, asteni, pireksi	Yaygın Yorgunluk, asteni

?Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar

*Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir ^ Bakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

^a “Pnömoni” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömoni legionella,Pnömoni mikoplazmal, Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoni viral, Akciğerhastalığı, Pnömonit

^b “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis, Septik şok, Stafilokokkal sepsis

^c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik,

Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati

^d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

Multipl Miyelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, kol içeren lenalidomiddeki tedavinin daha uzun süresine göre ayarlanmamış,hastalık ilerlemesi, çoklu miyelom çalışmalarında karşılaştırıcı kollara karşı devam edene kadar devametmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda klinik

çalışmalarda bildirilen tüm at vers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Pnömoni^^^, üst solunum yolu enfeksiyonu^, bakteriyel, viral vemantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil) ?, nazofarenjit,farenjit bronşit^, rinit Yaygın: Sepsis?,??, akciğer enfeksiyonu^^, idrar yoluenfeksiyonu^^, sinüzit^ Yaygın: Pnömoni?,??, bakteriyel, viral ve mantarenfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil) ?,selülit^, sepsis?,??, akciğerenfeksiyonu^^,bronşit^,solunum yoluenfeksiyonu^^, idrar yoluenfeksiyonu^^, enfeksiyözenterekolit İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Yaygın olmayan: Bazal hücreli karsinoma ? skuamöz deri kanseri^^* Yaygın: Akut miyeloid lösemi^, miyelodisplastiksendrom^, skuamöz derikanseri^,?,** Yaygın olmayan: T-hücre tipi akut lösemi^, Bazal hücreli karsinoma^,?,tümör lizis sendrom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nötropeni^,?,??, trompositopeni^,?,??, anemi^, hemorajik hastalık^, lökopeni,lenfopeni Çok yaygın: Nötropeni^,?,??, trompositopeni^,?,??, anemi^, lökopeni, lenfopeni

	Yaygın: Febril nötropeni^'^, pansitopeni^, Yaygın olmayan: Hemoliz, otoimmün hemolitik anemi, hemolitik anemi	Yaygın: Febril nötropeni ,^, pansitopeni^, hemolitik anemi Yaygın olmayan: Hiperkoagülasyon, Koagülopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık^
Endokrin hastalıkları	Yaygın: Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: Hipokalemi^'^^, hiperglisemi, hipoglisemi, hipokalsemi^,hiponatremi^, dehidratasyon^^, İştahazalması^^, kilo kaybı Yaygın: hipomagnezemi, hiperürisemi, hiperkalsemi+	Yaygın: Hipokalemi^^^, hiperglisemi, hipokalsemi^,diyabet^ ,hipofosfatemi,hiponatremi^, hiperürikemi,gut, dehidratasyon^^, iştahazalması^^, kilo kaybı
Psikiyatrik hastalıklar	Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk, Yaygın olmayan: Libido kaybı	Yaygın: Depresyon, uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Periferik nöropatiler^^, parestezi, baş dönmesi^^, tremor, tat almaduyusunun bozulması, baş ağrısı Yaygın: Ataksi, denge bozukluğu, senkop^^, nevralji, distezi	Çok yaygın: Periferik nöropatiler^^ Yaygın: Serebrovasküler olaylar^, baş dönmesi^^, senkop^^,nevralji
		Yaygın olmayan: İntrakranial hemoraji^, geçici iskemik atak,serebral iskemi
Göz hastalıkları	Çok yaygın: Katarakt, bulanık görme,	Yaygın: Katarakt
	Yaygın: Azalmış görme keskinliği	Yaygın olmayan: Körlük
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Sağırlık (Hipoaküs Dahil), kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar	Yaygın: Atriyal fibrilasyon^'^^, bradikardi Yaygın olmayan: Aritmi, QT uzaması, atriyal çarpıntı, ventriküler ekstrasistoller	Yaygın: Miyokard infarktüsü (akut dahil) ^,^, atriyal fibrilasyon?,??, konjestif kardiyak yetmezlik,?, taşikardi, kardiyak yetmezlik^,^^, miyokardiyal iskemi^
Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar^, başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizm^'^'^^ hipotansiyon^^,	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar^, başlıca derin ventrombozu ve pulmonerembolizm^,?,??
	Yaygın: Hipertansiyon, ekimoz^	Yaygın: Vaskülit, hipotansiyon^^, hipertansiyon
		Yaygın olmayan: İskemi, periferik iskemi,intrakraniyal venöz sinüstrombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar	Çok yaygın: Dispne^,^^, Epistaksis^, öksürük Yaygın: Dispne	Yaygın: Solunum sıkıntısı^, dispne?,??, Pleuritik ağrı^^,hipoksi^^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare^'^^, konstipasyon^, abdominal ağrı^^,kusma^^, bulantı, dispepsi, ağız kuruluğu, stomatit	Yaygın: Gastrointestinal hemoraji^,^,^^, ince bağırsak tıkanıklığı^^,diyare^^,
	Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji, hemoroidal hemoraji,peptik ülser hemoraji ve dişetikanaması dahil)^ ??, disfaji	konstipasyon^, karın ağrısı^^, bulantı, kusma^^
	Yaygın olmayan: Kolit, çekum iltihabı
Hepatobiliyer hastalıklar	Çok yaygın: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış	Yaygın: Kolestaz^, hepatotoksisite, hepatoselüler yaralanma^^, Alanin

	Yaygın:	aminotransferazda artış,
	Hepatoselüler yaralanma^^, anormal	anormal karaciğer fonksiyon
	karaciğer fonksiyon testleri^,hiperbilirubinemi	testleri^,
	Yaygın olmayan:	Yaygın olmayan:
	Karaciğer yetmezliği^	Karaciğer yetmezliği^

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri^^, piruritus	Yaygın: ® AA Deri döküntüleri
	Yaygın: Ürtiker, hiperhidroz, deri kuruluğu, deride hiperpigmentasyon, egzama,eritem Yaygın olmayan: Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaç döküntüsü^^, ciltte renk değişikliği, fotosensitivite reaksiyonu	Yaygın olmayan: Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaç döküntüsüAA,
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas güçsüzlüğü^^, kas spazmları, kemik ağrısı^, kas-iskelet ve bağ dokusu ağrısı ve rahatsızlığı(sırt ağrısı dahil^,^^), ekstremitede ağrı, miyalji, artralji^	Yaygın: Kas güçsüzlüğüAA, kemik ağrısıA, kas-iskelet ve bağ dokusu ağrısı ve rahatsızlığı (sırt ağrısı dahilA,AA),
	Yaygın: Eklem şişmesi,	Yaygın olmayan: Eklem şişmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın: Böbrek yetmezliği (akut dahil)	Yaygın olmayan: Renal tübüler nekroz
	Yaygın: Hamatüri^, İdrar retansiyonu, İdrar kaçırma
	Yaygın olmayan: Edinilen Fanconi sendromu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk?,??, ödem (periferik ödem dahil), Pireksi^,^^, asteni, influenza benzeri hastalık sendromları hastalıksendromu (pireksi dahil, öksürük,miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısıve titizlik)	Çok yaygın: Yorgunluk?,?? Yaygın: Periferik ödem, pireksi?,??, asteni
	Yaygın: Göğüs ağ^sı?,??, letarji
Araştırmalar	Çok yaygın: Kanda alkalen fosfataz artışı
	Yaygın: C-reaktif protein artışı
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar	Yaygın: Düşme, kontüzyon^

?? Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERSREAKSİYONLAR

^ Bakınız Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı

? Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR+Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.

* Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

** Kontrollere göre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir.

Monoterapi özet tablo

Aşağıdaki talolar miyelodisplatik sendrom için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil) ?	Çok yaygın: Pnömoni^ Yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları(oportunistik enfeksiyonlardahil)^, bronşit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Trompositopeni^'^, nötropeni^'^, lökopeni	Çok yaygın: Trompositopeni^'^, nötropeni^'^, lökopeni Yaygın: Febril nötropeni^,?
Endokrin hastalıkları	Çok yaygın: Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Aşırı demir yükü, kilo azalması	Yaygın: Hiperglisemi^, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar		Yaygın: Duygu durum değişikliği^,~
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın: Parestezi
Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Kardiyak hastalıklar		Yaygın: Akut miyokard infarktüsü^,?, atriyalfibrilasyon^, kardiyakyetmezlik^
Vasküler hastalıklar	Yaygın: Hipertansiyon, hematom	Yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ventrombozu ve pulmonerembolizm^,?
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar	Çok yaygın: Epistaksis^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare^, abdominal ağrı (üst dahil), bulantı, kusma,konstipasyon Yaygın: Ağız kuruluğu, dispepsi	Yaygın: Diyare^, bulantı, diş ağrısı
Hepato-bilier hastalıklar	Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri, deri kuruluğu, pruritus	Yaygın: Deri döküntüleri, pruritus

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmları, kas-iskelet ağrısı (sırt ağrısı^ ve ekstremitelerde ağrı dahil),artralji, miyalji	Yaygın: Sırt ağrısı^
Böbrek ve idrar hastalıkları		Yaygın: Böbrek yetmezliği^
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk, periferik ödem, influenza benzeri hastalık sendromları (pireksi,öksürük, faranjit, miyalji, kas-iskeletağrısı, baş ağrısı dahil)	Yaygın: Pireksi
Yaralanma, zehirlenme ve		Yaygın:
prosedüre ait komplikasyonlar		Düşme

^Bakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

? Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar.

~ Duygu durum değişikliği miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışmasında, yaygın ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. veya 4. derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne dahil edilmede uygulanan algoritma: Faz 3 çalışma algoritmasının kapsadığı tüm advers reaksiyonlar KÜB'e dahil edilmektedir. Bu advers reaksiyonlar için faz 2 çalışmaalgoritmasının kapsadığı advers reaksiyonların sıklığı ile ilgili ilave bir kontrol yapılmıştır. Faz 2çalışmasında görülen advers reaksiyonların sıklığı, faz 3 çalışmasında görülenlerden daha yüksekolmuş ise, advers olay faz 2 çalışmasında görüldüğü sıklıkta KÜB'e dahil edilmiştir.

# Miyelodisplastik sendrom için uygulanan algoritma:

• Miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışması (çift kör güvenlilik popülasyonu; en az 2gönüllüde ortaya çıkan başlangıç doz rejimine göre lenalidomid 5/10 mg ve plasebo arasındafarklılık)

o Lenalidomid alan gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. dereceadvers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylarve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Miyelodisplastik sendrom faz 2 çalışması

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

FL'de kombinasyon tedavisinin tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tablo, foliküler lenfomalı hastalar için lenalidomid ile rituksimab kombinasyonunun kullanıldığı ana çalışmalar (NHL-007 ve NHL-008) sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir.

Tablo 4: Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksyonu Yaygın: Pnömoni^, İnfluenza, Bronşit, Sinüzit, İdrar yoluenfeksiyonu Yaygın: Pnömoni^, Sepsis^, Akciğer enfeksiyonu, Bronşit,Gastroenterit, Sinüzit, İdraryolu enfeksiyonu, Selülit^ İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmaküzere) Çok yaygın: Tümör alevlenmesi ^ Yaygın: Ciltte Skuamöz Hücreli Karsinom?, ^ + Yaygın: Bazal hücreli karsinoma ,^ Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nötropeni ^,^ , Anaemi^, Trombositopeni^, Lökopeni**Lenfopeni*** Çok yaygın: Nötropeni^,? Yaygın: Anemi^, Trombositopeni^, Febril nötropeni^, Pansitopeni,Lökopeni**, Lenfopeni*** Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması, hipokalemi Yaygın: Hipofosfatemi, Dehidrasyon Yaygın: Dehidratasyon, Hiperkalsemi^, Hipokalemi,Hipofosfatemi, Hiperürisemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Depresyon, Insomnia Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı, Baş dönmesi Yaygın: Periferik duyusal nöropati, Disguzi Yaygın: Senkop Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan Aritmik Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipotansiyon Yaygın: Pulmoner embolizm^,?, hipotansiyon Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Çok yaygın: Dispne^ , Öksürük Yaygın: Orofarengeal ağrı, Disfoni Yaygın: Dispne^

Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Karın ağrısı^, İshal, Kabızlık, Mide bulantısı, Kusma, Dispepsi Yaygın: Üst karın ağrısı, Stomatit, Ağız kuruluğu	Yaygın: Karın ağrısı^, İshal, Kabızlık, Stomatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Döküntü*, Kaşıntı Yaygın: Kuru cilt, Gece terlemeleri, Eritem	Yaygın: Döküntü*, Kaşıntı
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmı, sırt ağrısı, Artralji Yaygın: Ekstremitede ağrı, Kas zayıflığı, Kas-iskelet ağrısı, Miyalji, Boyunağrısı	Yaygın: Kas güçşüzlüğü, Boyun ağrısı
Böbrek ve idrar hastalıkları		Yaygın: Akut böbrek hasarı^
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Çok yaygın: Pireksi, Yorgunluk, Asteni, Periferik ödem Yaygın: Halsizlik, Üşüme	Yaygın: Yorgunluk, Asteni
İncelemeler	Çok yaygın: Alanin aminotransferaz artması Yaygın: Kilo azalması, Kan bilirubin artması

^Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8'e bakınız.

Foliküler lenfoma için uygulanan algoritma:

Kontrollü - 3. Aşama denemesi:

o NHL-007 ADR'ler - Kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin >% 5.0'ı ve Len kolunda en az% 2,0 daha yüksek frekans (%) olan tüm tedaviyle ortayaçıkan AE'ler - (Güvenlilik popülasyonu)

o NHL-007 Gr 3/4 ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az% 1,0'ı ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda en az% 1,0 daha yüksek sıklığa sahip tümDerece 3 veya Derece 4 tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlilik popülasyonu)

o NHL-007 Ciddi ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az% 1,0'ı

ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda en az% 1,0 daha yüksek sıklığa sahip tüm ciddi tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlilik popülasyonu)

FL tek kollu - faz 3 denemesi:

o NHL-008 ADR'ler - Deneklerin% 5,0'ı ile tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o NHL-008 Gr 3/4 ADR'ler - Tüm Derece 3/4 tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar, deneklerin >% 1,0'ında rapor edilmiştir

o NHL-008 Ciddi ADR'ler - Tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar, deneklerin >% 1,0'ında rapor edilmiştir

? Foliküler lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar + Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir* Döküntü, döküntü PT'si ve makülo-papüler döküntüyü içerir** Lökopeni, PT lökopeni içerir ve beyaz kan hücresi sayısında azalma^*** Lenfopeni, PT lenfopeni içerir ve lenfosit sayısında azalma

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

Tablo 5: Lenaliomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilenadvers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viralenfeksiyonlar Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahilviral enfeksiyonlar İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Seyrek: Tümör lizis sendrom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Kazanılmış hemofili Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Anafilaktik reaksiyon^ Bilinmiyor: Katı organ nakli reddi Seyrek: Anafilaktik reaksiyon^ Endokrin hastalıkları Yaygın: Hipertiroidizm Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar Yaygın olmayan: Pulmoner hipertansiyon Seyrek: Pulmoner hipertansiyon Bilinmiyor: İnterstitisyelpnömoni

Gastrointestinal hastalıklar		Bilinmiyor: Pankreatit, gastrointestinal perforasyon (divertiküler,ince ve kalın bağırsakperforasyonları dahil)^
Hepato-bilier hastalıklar	Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği^, toksik hepatit^, sitolitik hepatit^, kolestatikhepatit^, karma sitolitik/kolestatikhepatit^	Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği^, toksikhepatit^
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Yaygın olmayan: Anjiyoödem
		Seyrek: Stevens-Johnson sendromu^, toksikepidermal nekroliz^
		Bilinmiyor: Lökositoklastik vaskülit Eozinofili ve sistemiksemptomlarla ilaçreaksiyonu^

^ Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için Bölüm 4.8'e bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımıTeratojenisite

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir. Maymunlardalenalidomid, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz.Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etkigöstermesi beklenir.

Nötropeni ve trombositopeni

Yeni tanı almış multipl miyelom: OKHTgeçirmiş lenalidomid idame tedavisi gören hastalar

Otologkökhücretransplantasyonunutakibenlenalidomididamesiplaseboidamesiile

karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB 100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisi başladıktan sonra %16,1'e %1,8] ve IFM 2005-02'de%16,4'e %0,7). Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olan nötropeni adversolayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %2,4'ündebildirilmiştir. Dördüncü derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kollarıile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (sırasıyla CALGB 100104'te %0,4karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra %0,4'e %0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3'e %0).

Otolog kökhücretransplantasyonunutakibenlenalidomididamesiplaseboidamesiile

karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. derece trombositopeni ile ilişkilidir (CALGB 100104'te %37,5'e %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9'a %4,1] ve IFM 2005-02'de%13,0'a %2,9).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan hastalarda bortezomib ve deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Dördüncü derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür(%2,7'ye karşı %5,9). Dördüncü derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta raporedilmiştir (%0,0'a karşı %0,4).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı %9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

Dördüncü derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük düzeyde gözlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dört haftalık18 siklus tedavi boyunca] %8,5). Dördüncü derece nötropenik ateş seyrek olarak görülmüştür(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazontedavisi uygulanan hastalarda %0,6).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11'e karşı Rd ve Rd18 kollarında %8,1).

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

Yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, MPp+p'ye (%7,8) kıyasla daha yüksek 4. derece nötropeni sıklığı (MPR+R/MPR+p'de %34,1) ileilişkilidir. 4. derece febril nötropeni görülme sıklığı daha yüksekti (MPp+p'de %0,0'a kıyaslaMPr+R/MPR+p'de %1,7).

Lenalidomidin yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, MPp+p'ye (%13,7) kıyasla daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni(MPR+R/MPR+p'de %40,4) ile ilişkilidir.

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0,6'ya kıyaslalenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %5,1). 4. derece febril (ateşli) nötropeni ataklarıseyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0,0'a kıyaslalenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %0,6).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardakisırasıyla %2,3 ve %0,0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %9,9ve %1,4).

Miyelodisplastik sendrom hastaları

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9'a kıyasla lenalidomid ile tedaviedilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni atakları plasebo alan hastalardaki %0,0'a

kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2'sinde gözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki%1,5'e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda%37).

Foliküler lenfoma hastaları

Lenalidomidin foliküler lenfomada rituksimab ile kombinasyonu, daha yüksek bir derece 3. veya 4. Derece nötropeni oranıyla ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 50,7'siylekarşılaştırıldığında plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastaların % 12,2'sinde). Tüm 3. veya 4.Derece nötropeni, dozun kesilmesi, azaltılması ve / veya büyüme faktörleriyle destekleyici bakımyoluyla geri dönüşümlüdür. Ek olarak, febril nötropeni seyrek olarak gözlenmiştir (lenalidomid /rituksimab ile tedavi edilen hastalarda% 2,7, plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda% 0,7).

Lenalidomid, rituksimab ile kombinasyon halinde daha yüksek bir 3 veya 4. Derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastaların %1,4'ü ilekarşılaştırıldığında plasebo / rituksimab hastaların % 0'ında).

Venöz tromboembolizm

Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir, bu risk melphalan ve prednisolon ile lenalidomid kombinasyonuile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya lenolinomid monoterapisi ile tedavi edilen multiplmiyelom, miyelodisplastik sendrom hastalarda daha düşük düzeydedir (bkz. Bölüm 4.5). Eritropoetikilaçların eşzamanlı uygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardakitrombotik riski artırabilir.

Miyokard infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar

Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroid kanaması, rektalkanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma, zehirlenme ve prosedür ile ilgilikomplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları

Lenalidomid kullanımı ile anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve DRESS gibi ciddi deri reaksiyonları dahil alerjik reaksiyon vakalarıbildirilmiştir. Literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir.

Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İkincil Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserleriniiçermektedir.

Akut miyeloid lösemi

•Multipl miyelom

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT'den hemen sonra AMLvakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomid kombinasyonunakıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük doz deksametazon ile lenalidomidkombinasyonu alan hastalarda gözlenmemiştir.

•

Miyelodisplastik sendromlar

Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir (bkz. Bölüm4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ekbir sitogenetik anomalisi olan hastalarda %17,3'e ve kompleks karyotipi olan hastalarda %38,6'yakıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlularda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6olmuştur (p=0,0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara (%34,8) kıyaslatransfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında (%11,1) daha düşük birAML'ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları

Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

NHL-007 çalışmasında, TFR, lenalidomid / rituksimab kolundaki hastaların 19/146'sında (%13,0), plasebo / rituksimab kolundaki 1/148 (%0,7) hastada bildirilmiştir. Lenalidomid / rituksimab kolundabildirilen TFR'lerin çoğu (19'da 18) tedavinin ilk iki siklusunda meydana geldi. Lenalidomid /rituksimab kolundaki bir FL hastası plasebo / rituksimab kolunda hasta olmamasına karşı Grade 3 TFRolayı yaşadı. Çalışma NHL-008, 7/177 (%4,0) TFR deneyimli FL hastalarının; (3 rapor Grade 1 ve 4raporları Grade 2 şiddeti idi); 1 rapor ciddi kabul edildi. NHL-007 çalışmasında, TLS lenalidomid /rituksimab kolunda 2 FL hastasında (%1,4) meydana geldi ve plasebo / rituksimab kolunda hiç FLhastası yoktu; hiçbir hastada derece 3 veya 4 olay yoktu. NHL-008 çalışmasında 1 FL hastasında (%0,6)TLS meydana geldi. Bu tek olay, ciddi bir derece 3 advers reaksiyon olarak tanımlandı. NHL-007çalışması için hiçbir hasta TFR veya TLS nedeniyle lenalidomid / rituksimab tedavisini kesmemiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 31400 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da hastalarda RELİV doz aşımının tedavisi konusundaherhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite esas olarakhematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzim kompleksinin birbileşeni olan cereblon'a doğrudan bağlanır. Hematopoietik hücrelerde, sereblona lenalidomidbağlanması substrat proteinleri Aiolos ve Ikaros'u, lenfoid transkripsiyon faktörlerini toplayarakbunların her yerde bulunmasına ve ardından doğrudan sitotoksik ve immünomodülatör etkilere nedenolan degradasyona yol açar.

Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder ve apoptozunu arttırır (MM plazma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi veNatural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve T ve NK T hücrelerinin sayısınıartırır. MDS (del 5q)'da lenalidomidin, 5q delesyonu olan hücrelerin apoptozunu artırarak anormalklonu seçici olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, ADCC'yi arttırır ve foliküler lenfoma hücrelerinde tümör apoptozunu yönlendirir.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteleri içerir. Lenalidomid, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunuengelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleri aracılığıyla fetalhemoglobin üretimini artırır ve monositler aracılığıyla pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin, TNF-a veIL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililiği ve güvenliliği

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki faz 3 çalışmasında, miyelodisplastik sendromda bir faz 3çalışmasında ve bir faz 2 çalışmasında ve aşağıda açıklandığı gibi NHL'de bir faz 3 ve bir faz 3bçalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 ve IFM 2005-02.

CALGB100104

Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadaryükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devam edilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasınıkarşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hasta randomize edilmiştir: 231 hastalenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler ve hastalıkla ilişkili karakteristikler iki kolarasında dengeli dağılmıştır.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundaki hastaların hastalıkprogresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir.

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalık progresyonu ve ölümriskinde lenalidomid lehine %62'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,38; %95 GA 0,27; 0,54;p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 33,9 ay (%95 GA tahmin edilemez, tahminedilemez), plasebo kolunda ise 19,0 ay (%95 GA 16,2;25,6) olarak bulunmuştur.

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 6'da sunulmaktadır.

Tablo 6: Genel etkililik verilerinin özeti

Lenalidomid (N = 231) Plasebo (N = 229) Araştırmacının değerlendirdiği PFS Medyan a PFS süresi, ay (%95 GA)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR [%95 GA]c; p değeri 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2e Medyana PFS2 süresi, ay (%95 GA)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0) HR [%95 GA]c; p değeri 0,61 (0,48;0,78); <0,001

Genel sağkalım
Medyana OS süresi, ay (%95 GA)b	111,0 (101,8, tahmin edilemez)	84,2 (71,0, 102,7)
8 yıllık sağkalım oranı, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)

HR [%95 GA]c; p değeri d	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Takip
Medyan f (min, maks), ay: sağ kalan tüm hastalar	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım;

^a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır. ^b Medyan %95 güven aralığı.

^cCox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.

^d p-değerigösterilen tedavi kolları arasındakiKaplan-Meiereğrisi farklılıklarının

katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır

^e Açıklayıcı sonlanım noktası (PFS2). Çalışma körlüğü kaldırıldığında PD'den önce çapraz geçiş yapan plasebo kolundaki hastaların aldığı Lenalidomid ikinci basamak tedavi olarakdeğerlendirilmemiştir.

^f Sağ kalan tüm hastalar için OKHT sonrasında medyan takip.

Veri kesme noktaları:IFM 2005-02

Tanı zamanda <65 yaşında olan, OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomid konsolidasyonu(25 mg/gün, 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) sonrasında, lenalidomid veya plasebo idamesialmak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde birdefa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadaryükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadar sürdürülmesi planlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmakiçin dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir: 307 hasta lenalidomid ve 307 hastaplasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olan hastalar hastalıkprogresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır. İkinci primermalignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktif bir güvenlilik tedbiriolarak sonlandırılmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu ve ölüm riskindelenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,52; %95 GA 0,41; 0,66; p<0,001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay (%95 GA 35,7; 42,4), plasebo kolunda ise22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p<0,001).Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52,0) iken plasebo kolunda 23,8 aydır (%95 GA21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için 0,80'dir (%95 GA 0,66;0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay (%95 GA 58,1; 80,0) iken plasebokolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65,0). Genel sağkalım için gözlenen tehlike oranı, plaseboya görelenalidomid için 0,90'dır (%95 GA 0,72; 1,13; p = 0,355). Medyan genel sağkalım lenalidomid kolunda

105,9 ay (%95 GA 88,8, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu

SWOG S0777 çalışmasında, daha önce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uygun olmayan ya da yakın zamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayan hastalarda başlangıçtedavisi olarak bortezomibin, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonuna eklenmesi ve sonrasındaprogresyon gelişene kadar lenalidomid deksematazon kombinasyonu kullanabilmesi değerlendirildi.

Lenalidomid, bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar, en fazla sekiz 21 günlük tedavi siklusunda (24 haftalık), 21 günde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. günleri arasında ağızdangünde 25 mg lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. günlerinde 1,3 mg/m² intravenöz bortezomib ve 1, 2, 4, 5, 8,9,11 ve 12. günde ağızdan 20 mg deksametazon aldılar. Lenalidomid ve deksametazon (Rd) kolundaolan hastalar, en fazla altı 28-günlük tadavi siklusunda (24 haftalık), her 28 günlük siklusun 1 ve 21.günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mgdeksametazon aldılar. Her iki kolda yer alan hastalar, tekrarlanan 28 günlük siklusun 1 ve 21. günlerarası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mgdeksametazon alarak Rd koluna devam ettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi. Hastalarındemografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyi dengelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalma gösterilmiştir (HR = 0,76;%95 GA 0,61; 0,94; p = 0,010). Medyan genel PFS, RVd kolunda 42,5 ay (%95 GA 34,0; 54,8), Rdkolunda 29,9 aydır (%95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakli için uygunluk ne olursa olsun faydagözlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 69,0 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 7'de sunulmuştur. Kök hücre nakline uygunluktan bağımsız olarakfayda RVd lehineydi.

Tablo 7. Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

Başlangıç tedavisi RVd (3-haftalık siklus8) (N = 263) Rd (4-haftalık siklus6) (N = 260) PFS- IRAC değerlendirmesi (ay) Medyana PFS zamanı, ay (%95 GA)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR [%95 GA]c; p-değerid 0,76 (0,62; 0,94); 0,010 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS zamanı, ay (%95 GA)b 89, 1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8) HR [%95 GA]c; p-değerid 0,72 (0,56; 0,94); 0,013 Yanıt - n (%) Genel Yanıt: CR, VGPR veya PR 199 (75,7) 170 (65,4) > VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Takip (ay) Medyanf (min, maks): bütün hastalar 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)

HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım;

PFS = progresyonsuz sağkalım ^a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.^b Medyan zamanı, iki yüzlü % 95 GA
^c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı (RVd:Rd).^d p-değeri log-sıralama testine dayandırılmıştır.

^e Medyan takip randomizasyon tarihinden itibaren hesaplanmıştır. Veri kesim tarihi = 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genel sağkalım avantajıgöstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014). RVd kolunda 7 yıl sonra canlıkalan deneklerin oranı %54,7, Rd kolunda %44,7'dir.

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük olan veya 65 yaşından küçükse stem için aday olmayan hastalarda yapılan faz 3, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3kollu (MM-020) bir çalışmada değerlendirilmiştir. Kök hücre nakli olmayı reddettikleri için hücre nakliveya maliyet veya başka bir nedenle hastaya kök hücre nakli yapılamamaktadır. Çalışma (MM- 020),maksimum on iki 42 günlük döngü için melfalan, prednizon ve talidomide (MPT) 2 farklı süre yani,progresif hastalığa [Rd kolu] kadar veya on sekiz 28 günlük döngüye [72 hafta, Rd18 kolu] kadar)boyunca verilen lenalidomid ve deksametazon (Rd) ile karşılaştırıldı. Hastalar 3 tedavi kolundan birinerandomize edildi (1:1:1). Hastalar, yaşa (<75'e karşı >75 yaş), evreye (ISS evre I ve Il'ye karşılık evreIII) ve ülkeye göre katmanlandırılarak randomize edilmiştir.

Sürekli Rd ve Rd18 kolundaki hastalar, lenalidomid 25 mg'ı 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa almıştır. Deksametazon 40 mg dozda, her 28 günlük siklusun 1, 8, 15 ve 22. günlerindegünde bir defa verilmiştir. Sürekli Rd ve Rd 18 kollarında başlangıç dozu ve tedavi rejimleri yaşa veböbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.2). >75 yaşındaki hastalar içindeksametazonun başlangıç dozu, günde bir defa 20 mg'dır ve tekrarlayan 28 günlük siklusların 1,8, 15 ve 22. günlerinde verilmiştir. Çalışma sırasında tüm hastalara profilaktik antikoagülasyon (düşükmoleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük doz aspirin) verilmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik son noktası, progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplam 1623 hasta çalışmaya alınmış, 535 hasta Rd'ye, 541 hasta Rd18'e ve 547 hasta MPT'ye randomize edilmiştir.Hastaların demografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri, her 3 kolda da iyi dengelenmiştir.Genel olarak, hastalarda ileri evre hastalığı mevcuttur: toplam çalışma popülasyonunun %41'inde ISSevre III, %9'unda ciddi böbrek yetmezliği bulunmaktadır (kreatinin klirensi [CLcr] <30 mL/dk).Ortanca yaş 3 çalışma kolunda 73'tür.

Hayatta kalan tüm hastalar için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014 tarihli bir çalışma kullanılarak PFS, PFS2 ve OS'nin güncellenmiş bir analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 8'desunulmuştur:

Tablo 8: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS Araştırmacı değerlendirmesi (ay) Medyana PFS süresi, ay (95% GA)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR [95% GA]c; p-değerid

Rd'ye karşı MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd'ye karşı Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18'ye karşı MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2 e (ay)

	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
Medyana PFS2 zamanı, ay (95% GA)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% GA]c; p-değerid
Rd'ye karşı MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd'ye karşı Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18'ye karşı MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Genel sağkalım (Ay)
Medyana GS süresi, ay (95% GA)b	58,9 (56,0 ; NE)	56,7 (50,1 ; NE)	48,5 (44,2 ; 52,0)
HR [95% CI]c; p-değerid
Rd'ye karşı MPT	0,75 (0,62 ; 0,90); 0,002
Rd'ye karşı Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18'ye karşı MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Takip (Ay)
Medyanf (min, maks): bütün hastalar	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Miyelom cevabın (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Genel yanıt: CR, VGPR, or PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Yanıt Süresi (ay) h
Medyana (95% GA)b	35,0 (27,9 ; 43,4)	22,1 (20,3 ; 24,0)	22,3 (20,2 ; 24,9)

CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oranı; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P= prednizon; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomide; sürekli Rd = hastalıkprogresyonunun dokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = < 18 siklus uygulanan Rd; T=talidomide; VGPR = çok iyi kısmi yanıt;^aMedyan, Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.^bMedyan, %95 GA
^cCox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.

^d p-değerigösterilen tedavi kolları arasındakiKaplan-Meiereğrisi farklılıklarının

katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır ^e Çalışmanın sonlanım noktası (PFS2)

^f Medyan sensör için ayar yapmadan tek değişkenli istatistiktir

^g Çalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kategorisinin tanımları için Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).^hVeri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

Nakil için uygun olmayan hastalarda melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ve ardından lenalidomid idame tedavisi

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği 65 yaş ve üzeri ve serum kreatinin <2,5 mg/dL olan hastaların faz 3 çok merkezli, randomize çift kör 3 kollu çalışmasında (MM-015) değerlendirilmiştir. Çalışma,

hastalık progresyonuna kadar lenalidomid idame tedavisi ile birlikte veya tek başına melfalan ve prednizon (MPR) ile kombinasyon halinde lenalidomidi, maksimum 9 siklus için melfalan veprednizon ile karşılaştırmıştır. Hastalar, 3 tedavi kolundan birine 1:1:1 oranında randomize edilmiştir.Hastalar yaşa (<75'e karşı>75 yaş) ve evreye (ISS; Evre I ve Il'ye karşı evre III) göre randomizasyondasınıflandırılmıştır.

Bu çalışma, MPR kombinasyon tedavisinin (melfalan 0,18 mg/kg, tekrarlanan 28 günlük siklusların 14. günlerinde oral olarak; prednizon 2 mg/kg, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1. - 4. günlerinde oral yolla ve lenalidomid 10 mg/gün, tekrar eden 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde oral olarak) 9siklusa kadar indüksiyon tedavisi olarak kullanımını araştırmıştır. 9 siklusu tamamlayan veyaintolerans nedeniyle 9 siklusu tamamlayamayan hastalar, hastalık progresyonuna kadar tekrarlanan 28günlük siklusların 1-21. günlerinde oral olarak 10 mg lenalidomid ile başlayarak idame tedavisinegeçmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Çalışmaya MPR+R'ye randomize edilmiş 152 hasta, MPR+p'ye randomize edilmiş 153 hasta ve MPp+p'yerandomize edilmiş 154 hasta olmak üzere toplam 459 hasta dahil edilmiştir. Hastaların demografiközellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri 3 kolda da iyi dengelenmiştir; özellikle, her bir kolakayıtlı hastaların yaklaşık %50'si aşağıdaki özelliklere sahiptir; ISS Evre III ve kreatinin klirensi<60mL/dak. Medyan yaş MPR+R ve MPR+p kollarında 71 ve MPp+p kolunda 72 idi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 62,4 ay olduğu Nisan 2013'te bir kesinti kullanan bir PFS, PFS2, OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 9'da sunulmuştur:

Tablo 9: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

MPR+R (N=152) MPR+p (N=153) MPp+p (N=154) PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay) Medyana PFS süresi, ay (%95 GA) 27,4 (21,3; 35) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) HR [%95 GA]; p-değeri MPR+R karşı MPp+p 0,37 (0,27; 0,5); <0,001 MPR+R karşı MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,001 MPR+p karşı MPp +p 0,78 (0,6; 1,01); 0,059 PFS2 - (ay)“ Medyana PFS2 zamanı, ay (%95GA) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) HR [%95 GA]; p-değeri MPR+R karşı MPp+p 0,7 (0,54; 0,92); 0,009 MPR+R karşı MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 MPR+p karşı MPp +p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 Genel sağkalım (Ay) Medyana OS süresi, ay (%95 GA) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) HR [%95 GA]; p-değeri MPR+R karşı MPp+p 0,95 (0,7; 1,29); 0,736 MPR+R karşı MPR+p 0,88 (0,65; 1,2); 0,43 MPR+p karşı MPp +p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Takip (Ay)
Medyan (min, maks): bütün hastalar	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Araştırmacı tarafından değerlendirilen Miyelomyanıtı n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Stabil Hastalık (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Yanıt Değerlendirilemiyor (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Araştırmacı tarafından değerlendirilen Yanıtsüresi (CR + PR) - (ay)
Medyan (%95 GA)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

GA = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = tehlike oranı; M = melfalan; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; p = plasebo; P = prednizon; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; SD = stabil hastalık;a Medyan Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır.

a PFS2 (bir keşif uç noktası) tüm hastalar için (ITT) randomizasyondan 3. basamak antimiyelom tedavisinin (AMT) başlangıcına kadar geçen süre veya tüm randomize hastalar için ölüm olaraktanımlandı.

Yeni Tanı Konmuş Multipl Mi;yelom Destekleyici Çalışmaları

Yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) yürütülmüştür; 222 hasta lenalidomid /düşük doz deksametazon kolunarandomize edilmiş ve 223 hasta lenalidomid /standart doz deksametazon koluna randomize edilmiştir.lenalidomid /standart dozu deksametazon koluna randomize edilen hastalar, ilk dört siklus için günde25 mg lenalidomid, 28 günde bir 1 ila 21. günlerde artı 1 ila 4., 9 ila 12. ve 17 ila 20. günlerde günde40 mg deksametazon almıştır. lenalidomid/düşük dozlu deksametazon koluna randomize edilenhastalara günde 25 mg lenalidomid 1 ila 21. günler arasında 28 günde bir artı düşük doz deksametazonverilmiştir - Her 28 günde bir, 1, 8, 15 ve 22. günlerde günde 40 mg. lenalidomid/düşük dozdeksametazon grubunda, lenalidomid/standart doz deksametazon kolundaki 65 hastaya (%29,3) kıyasla20 hastaya (%9,1) en az bir doz ara verildi.

Bir hoc-sonrası analizde, medyan takip süresi 72,3 hafta olan yeni tanı konmuş multipl miyelom hasta popülasyonunda, lenalidomid/düşük doz deksametazon kolunda %6,8 (15/220), lenalidomid/standartdoz deksametazon kolunda %19,3 (43/223) daha düşük ölüm oranı gözlenmiştir.

Bununla birlikte, daha uzun bir takip ile, lenalidomid/düşük doz deksametazon lehine genel sağkalım farkı azalma eğilimindedir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane faz 3 çok merkezli, randomize,çift-kör,plasebo-kontrollü,paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009 veMM-010)

değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010 çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704hastanın %44,6'sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28'incigünleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon(plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28'inci günleri arasında 1 plasebokapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlüksiklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20'nci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazonaldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4'üncü günleri arasındakideksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg'a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalıkprogresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuar bulgularına dayanarak dozayarlamalarına izin verilmiştir.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, len/deks grubunda 177 hasta ve plasebo/deks grubunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında len/deks grubunda 176 ve plasebo/deks grubunda 175 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır. Her iki hastapopülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı. ECOG performansdurumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki grup arasında kıyaslanabilirdurumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98,0 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001) olduğunugöstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her iki çalışmada plasebo/dekskolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçları plasebo/deks grubundakihastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla,her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yol açmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 10'da MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20,1 hafta (%95 GA: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonla tedavi görenhastalarda (n=353) 60,1 haftaydı (%95 GA: 44,3, 73,1). Medyan progresyonsuz sağkalım plasebo/deksametazonla tedavigören hastalarda 20,0 hafta (%95 GA:16,1,20,1) iken

lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 48,1 haftaydı (%95 GA: 36,4, 62,1). Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44,0 hafta (min:0,1, maks:254,9) ve

plasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Lenalidomid/deksametazon kolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmadadeksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır. Havuzda toplanmışçalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, lenalidomid/deksametazon ile tedaviedilen hastalarda 164,3 haftaya (%95 GA: 145,1 192,6) karşın plasebo/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda 136,4 hafta (%95 GA: 113,1, 161,7). Plasebo/deksametazon ile tedavi için randomizeedilmiş olan 351 hastanın 170'i hastalık progresyonundan sonra ya da çalışmaların körlüğü kırıldıktansonra lenalidomid almış olmalarına karşın, genel sağkalım toplu analizi, lenalidomid/deksametazontedavisinde plasebo/deksametazon tedavisine göre istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajınınbulunduğunu göstermiştir (risk oranı = 0,833, %95 GA = [0,687, 1,009], p=0,045).

Tablo 10: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti - MM- 009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihlerisırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası len/deks (N=353) plasebo/deks (N=351) Olaya Kadar Geçen Süre Risk oranı [%95 GA*], p-değeria Progresyona kadar geçen süre Medyan [%95 GA], hafta 60,1 [44,3; 73,1] 20,1 [17,7; 20,3] 0,350 [0,287; 0,426], p <0,001 Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta 48,1 [36,4; 62,1] 20,0 [16,1; 20,1] 0,393 [0,326; 0,473] p <0,001 Genel sağkalım Medyan [%95 GA], ha^a1 yıllık genel sağkalım oranı 164,3 [145,1;192,6], %82 1^,4 [113,1;161,7] %75 0,833[0,687;1,009] p =0,045 Yanıt Oranı Odds Oranı [%95 GA*], p-değerib Genel yanıt [n,%] Tam yanıt [n,%] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97; 7,71], p <0,001 6,08 [3,13; 11,80], p <0,001

aTedavi gören gruplar arasındaki sağkalım eğrilerini karşılaştıran iki-yönlü log-sıra testi b: İki-yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi*GA= Güven Aralığı

Mi^yelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 risklimiyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki ana çalışmadadeğerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ile karşılaştırıldığı çokmerkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz 3 çalışması (MDS-004) velenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli bir faz 2 çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarak gösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulanan hastalardakitransfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ile karşılaştırması ileyapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftaya kadar). 16 hafta sonra en azbir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavi bırakılmış, en az bir minör eritroidyanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa, hastalık progresyonuna ve kabul edilemez toksisiteyekadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçta plasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16haftalık tedavi sonrası en az bir minör eritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mglenalidomide geçmelerine ya da lenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine(dozun 5 mg'dan 10 mg'a artırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerde hematopoetik iyileşmeninsağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinin değerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 11: Etkililik sonuçlarının özeti - MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı popülasyon çalışmaları

Sonlanım noktası		MDS-004 N = 205		MDS-003 N = 148
	10 mgT N = 69	5 mgTT N = 69	Plasebo* N = 67	10 mg N = 148
Transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün)#	38 (%55,1)	24 (%34,8)	4 (%6,0)	86 (%58,1)
Transfüzyona gereksinimi olmama (>56 gün)#	42 (%60,9)	33 (%47,8)	5 (%7,5)	97 (%65,5)
Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçenmedyan süre (hafta)	4.6	4.1	0.3	4.1
Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi(hafta)	NR”	NR	NR	114.4
Hgb'de medyan artış, g/dL	6,4	5,3	2,6	5,6
T 28 günlük siklusların 21 gününde lenalidomid		0 mg ile tedavi edilen gönüllüler

* Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasındaetkililiğin olmaması nedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır.

# Hgb'de >1 g/dL artışla ilişkilidir.

“ Ulaşılamamıştır (yani medyana ulaşılmamıştır).

MDS-004'te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olan transfüzyonagereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1'e karşı %6,0). İzole del(5q) sitogenetikanomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si (%57,4) kırmızı kan hücresitransfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimi olmama süresineulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılı geçebilir. 10 mglenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4 g/dL'dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30,0 ve %24,0'ünde gözlenmiştir), Sağlığa Bağlı YaşamKalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yer almıştır. İlavesonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları ile tutarlıdır ve plasebo ilekarşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastaların transfüzyonagereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyona gereksinimi olmamasüresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL'dır. Majör ve minör sitogenetikyanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7'sinde gözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Foliküler lenfoma

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonunun, rituksimab artı plaseboya karşı etkililiği ve güvenliliği, bir Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü çalışmada FL dahil relaps / refrakter iNHLhastalarında değerlendirilmiştir (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Histolojik olarak doğrulanmış marjinal zon lenfoma (MZL) veya araştırmacı veya lokal patolog tarafından değerlendirmeye Derece 1, 2 veya 3a FL (akış sitometrisi veya histokimya ile CD20 +)tanısı olan en az 18 yaşında toplam 358 hasta 1: 1 oranında randomize edilmiştir. Hastalar daha önce enaz bir sistemik kemoterapi, immünoterapi veya kemoimmünoterapi ile tedavi edilmiştir.

Lenalidomid, 12 siklus boyunca veya kabul edilemez toksisiteye kadar, tekrarlayan 28 günlük siklusların ilk 21 günü boyunca günde bir kez 20 mg oral olarak uygulanmıştır. Rituksimab dozu, 1.siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun 1. gününde375 mg / m2'dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, gerçek hasta ağırlığı kullanılarak hastanınvücut yüzey alanına (BSA) dayanmaktadır.

Demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri iki tedavi grubunda benzerdir.

Çalışmanın birincil amacı, Derece 1,2 veya 3a relaps / refrakter FL veya MZL olan hastalarda lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu ile rituksimab artı plasebonun etkililiğini karşılaştırmaktır.Etkililik tespiti, IRC tarafından 2007 Uluslararası Çalışma Grubu (IWG) kriterleri kullanılarak ancakpozitron emisyon tomografisi (PET) olmadan değerlendirildiği gibi birincil sonlanım noktası olarakPFS'ye dayanmaktadır.

Çalışmanın ikincil amaçları, rituksimab artı plaseboya kıyasla lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonunun güvenliliğini karşılaştırmaktır. Diğer ikincil hedefler, aşağıdaki diğer etkililikparametrelerini kullanarak rituksimab artı lenalidomidin rituksimab artı plaseboya karşı etkililiğinikarşılaştırmaktır:

Genel yanıt oranı (ORR), tam yanıt oranı (CR), IWG 2007'ye göre PET olmadan yanıt süresi (DoR) ve genel sağkalım (OS).

FL ve MZL dahil olmak üzere genel popülasyondan elde edilen sonuçlar, 28.3 aylık bir medyan takip süresinde, PFS tehlike oranı (HR) 0,45 olacak şekilde (%95 güven aralığı [CI] 0,33 - 0,61, p değeri<0.0001) çalışma birincil sonlanım noktasını karşılamıştır. Foliküler lenfoma popülasyonundan eldeedilen etkililik sonuçları Tablo 12'de sunulmuştur.

Tablo 12: Foliküler lenfoma etkililik verilerinin özeti- Çalışma CC-5013-NHL-007

	(N	FL = 295)
	Lenalidomid ve Rituksimab	Plasebo ve Rituksimab
	(N = 147)	(N = 148)
Progresyonsuz sağkalım (PFS) (E	]MA Sansürleme Kuralları)
Medyan (%95 CI)	39,4	13,8
(aylar)	(25,1, NE)	(11,2, 16)
HR (%95 CI)	0.40 (0.29, 0.55)b
p-değeri	< 0.0001c

Objektif yanıtd (CR+PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC) % 95 CIf	118 (80,3) (72,9, 86,4)	82 (55,4) (47, 63,6)
Tam yanıtd, n (%) ( IRC, 2007 IWGRC) % 95 CIf	51 (34,7) (27, 43)	29 (19,6) (13,5, 26,9)
Yanıt süresi (medyan) (ay)	36,6	15,5
% 95 CIa	(24,9, NE)	(11,2, 25)
Genel Sağkalım (OS)
OS oranı, 5 yılda , (% n)	126 (85,9)	114 (77,0)
%95 CI	(78,6, 90,9)	(68,9, 83,3)
HR [%95 CI]	0,49 (0,28, 0,85)b
Takip
Ortalama takip süresi (min,	67,81	65,72
maks.) (Ay)	(0,5, 89,3)	(0,6, 90,9)

^a Kaplan-Meier analizinden ortalama tahmin
^b Tehlike oranı ve güven aralığı tabakalandırılmamış Cox orantılı tehlike modelinden hesaplanmıştır. ^c Log-rank testinden P değeri

^d İkincil ve keşifsel sonlanım noktaları a-kontrollü değildir

^e Ortalama medyan takip süresi 66.14 ay iken, R2 kolunda 19 ölüm ve Kontrol Kolunda 38 ölüm meydana geldi.

^f Binom dağılımı için kesin güven aralığı.

Rituksimab'a dirençli hastalar için_foliküler lenfoma

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Araştırmacı veya yerel patolog tarafından değerlendirildiği üzere histolojik olarak doğrulanmış FL (Derece 1, 2, 3a veya MZL) tanılı en az 18 yaşında olan toplam 232 hasta, 12 siklus lenalidomid artırituksimab ile ilk tedavi dönemine alınmıştır. İndüksiyon tedavisi süresinin sonunda CR / CRu, PRveya SD'ye ulaşan hastalar, idame tedavisi dönemine girmek üzere randomize edilmiştir. Kayıtlı tümhastalara daha önce en az bir sistemik antilenfoma tedavisi uygulanmış olmalıdır. NHL-007çalışmasının aksine, NHL-008 çalışması rituksimaba dirençli (rituksimab tedavisine 6 ay içinde yanıtvermeyen veya nüks eden) veya rituksimab ve kemoterapiye çift dirençli olan) hastaları içermiştir.

İndüksiyon tedavisi süresi boyunca, 12 siklusa veya kabul edilemez toksisite oluncaya veya geri çekilmesine veya hastalık ilerlemesine kadar, tekrarlayan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde 20 mglenalidomid verilmiştir. Rituksimab dozu 1. siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 12 siklusakadar 28 günlük siklusların ikisinde bir (3., 5., 7., 9. ve 11. sikluslar) 1. gününde 375 mg / m2'dir.Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, hastanın vücut yüzey alanına (BSA) ve gerçek ağırlığadayanmaktadır.

Sunulan veriler, tek kollu indüksiyon tedavi dönemine odaklanan bir ara analize dayanmaktadır. Etkililik belirlemeleri, 1999 Uluslararası Çalışma Grubu Yanıt Kriterleri'nin (IWGRC) birmodifikasyonu kullanılarak, birincil sonlanım noktası olarak en iyi yanıtla ORR'ye dayanmaktadır.İkincil amaç DoR gibi diğer etkililik parametrelerini değerlendirmektir.

	Bütün Gönüllüler				FL Gönüllüler
		Rituksimab Refrakter:	Rituksimab Refrakter:		Rituksimab Refrakter:	Rituksimab Refrakter:
	Toplam	Evet	Hayır	Toplam	Evet	Hayır
	N=187a	N=77	N=110	N=148	N=60	N=88
ORR, n (%) (CR+CRu+PR)	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70.3)	35 (58,3)	69 (79,3)
RR, n (%) (CR+Cru)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
Yanıt alınan hasta sayısı	N=127	N=45	N=82	N=104	N=35	N=69
DoRb > 6	93	90,4	94,5	94,3	96	93,5
ay olanların	(85,1,	(73,	(83,9,	(85,5,	(74,8,	(81,
%'si	96,8)	96,8)	98,2)	97,9)	99,4)	97,9)
DoRb > 12 ay	79,1	73,3	82,4	79,5	73,9	81,7
olanların	(67,4,	(51,2,	(67,5,	(65,5,	(43,	(64,8,
%'si (% 95 CI)c	87)	86,6)	90,9)	88,3)	89,8)	91)

CI = güven aralığı; DOR = yanıt süresi; FL = foliküler lenfoma
^a Bu çalışma için birincil analiz popülasyonu indüksiyon etkililiği değerlendirilebilir (IEE) popülasyonudur.

^b Yanıt süresi, hangisinin önce gerçekleştiğine bağlı olarak, ilk yanıttan (en az PR) belgelenmiş hastalık ilerlemesi veya ölümüne kadar geçen süre (ay) olarak tanımlanır.

^c İstatistikler Kaplan-Meier yönteminden elde edilmiştir. % 95 CI Greenwood formülüne dayanmaktadır.

Notlar: Analiz, yalnızca indüksiyon tedavisinin ilk doz tarihinden sonra ve herhangi bir idame dönemi tedavisinden ve indüksiyon döneminde daha sonraki herhangi bir anti-lenfomatedavisinden önce PR veya daha iyi olan kişiler için yapılmıştır. Yüzde, toplam yanıtlayansayısına bağlıdır.

Pediyatrik Popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), olgun B hücreli neoplazm koşulları için pediyatrik popülasyonun tüm alt kümeleri için geçerli olan lenalidomid için ürüne özel bir feragat vermiştir. (Pediyatrikkullanım hakkında bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerdedaha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCl tamponu içerisinde gösterir.

Emilim

:

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir.Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgin tıbbiürün birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve R enantiomerlerinin göreceli açığaçıkması sırasıyla yaklaşık %56 ve %44'tür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık %20 oranında birazalmaya ve plazmadaki Cmaks'ta %50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak, lenalidomid içinetkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom kayıtçalışmalarında tıbbi ürün besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomidyemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, lenalidomidin oral emilim oranının MM ve MDS hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

In vitro

(¹⁴C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla %23 ve %29'dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < %0,01'i) ve sağlıklı gönüllülerde tıbbi ürün kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir (bkz. Bölüm4.4).

Metabolizma:

İnsan

in vitroIn vitro

çalışmalar, lenalidomidin CYP1A2,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerinde inhibitör bir etkisiolmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ile eşzamanlı olarakuygulandığında klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimlerine yol açması olası değildir.

In vitro

çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1 veOAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT) OCT1 veOCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyon taşıyıcıları yeni(OCTN) OCTN1 ve OCTN2'nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

In vitro

çalışmalar, lenalidomidin, insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı %90 iken, lenalidomidin %4'ü feçesle atılır.

Lenalidomid düşük oranda metabolize edilir ve dozun %82'si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla %4,59'unu ve %1,83'ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle en azından belli birderecede aktif olarak atılır.

5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastaları kapsamaktadır ve yaşınlenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Yaşlılarda böbrekfonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlıböbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntem kullanılmıştır: 24saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülü ile hesaplanan kreatininklerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (<50 mL/dakika) toplam lenalidomid klerensininorantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış görüldüğünü göstermiştir. Normal böbrek fonksiyonunasahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olan hastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında ortadereceli böbrek yetmezliği, şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerdeEAA değeri sırasıyla 2,5, 4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi >50mL/dakika olan gönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu <50 mL/dakikayaazalmış gönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oralemilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasındabenzerdir. Vücuttaki tıbbi ürünün yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasındauzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması Bölüm 4.2'detanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila <1,5x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları da kapsamaktadır ve hafifkaraciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir.Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)'nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM ve MDS), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensi üzerinde klinikaçıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve 28. günler arasındagerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır. Her ikiçalışmadan alınan sonuçlar da lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cmaks değerine dehem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir.Multipl miyelom hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA veCmaks da ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekildeartış göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ile en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebelik sırasında etkinmaddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst ve alt ekstremitelerdemalformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu, rotasyon kusuru ve/veya birkısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzere dış malformasyonlara nedenolduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio- ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar >2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozdaböbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artış meydana getirmiştir. Hiçadvers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level- NOAEL) 75 mg/kg/günden dahadüşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazlaolduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlayanşekilde oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar vetrombosit sayılarında azalma, çoklu organ kanaması, gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid vekemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/güntekrarlayan şekilde oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler,miyeloid:eritroid hücre oranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAAkarşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozundaakyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

In vitroin vivo

(rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları ne gen ne de kromozomseviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ilekarsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda doza bağlı olarak akciğerara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerin konumunun değişmiş olduğusaptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa da direkt bir etkiye dayandırılabilir. 10ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz anhidrus (İnek sütünden edilmiştir),

Jelatin (Sığırdan elde edilmiştir),

Titanyum dioksit,

Şellak (Lak böceğinin (Laccifer Lacca Kerr) lak salgı maddesinden elde edilmiştir),

Dehidrat alkol,

İzopropil alkol,

Butil alkol,

Propilen glikol,

Konsantre amonyak çözeltisi,

Siyah demir oksit,

Potasyum hidroksit,

Saf su.

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kapsüller karton kutular içindedir. Her biri 7 kapsül içeren, üç adet PVC/ACLAR/PVC-alüminyum folyo blister içerir. Bu toplam 21 kapsüle karşılık gelir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalı ya da ezilmemelidir. Eğer lenalidomid tozu deriye temas ederse deri derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer lenalidomid mukoz membranlara temas ederse bol su ile iyiceyıkanmalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir. Daha sonra, cildin maruz kalmasını önlemek için eldivenler dikkatlice çıkarılmalı, sızdırmaz bir plastikpolietilen poşete yerleştirilmeli ve yerel gerekliliklere uygun olarak atılmalıdır. Eller daha sonra su vesabunla iyice yıkanmalıdır. Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blisterveya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No.4 34467 Maslak / Sarıyer/ İSTANBULTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2022/819

9. ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI