Daptomax 350 Mg Enjeksiyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DAPTOMAX 350 mg enjeksiyonluk çözelti için liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Daptomisin.....................350 mg

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit..............y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için liyofilize toz içeren flakon.

Açık sarıdan açık kahverengiye liyofilize toz.

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DAPTOMAX, aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1):

- Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu bulunan yetişkinlerde ve pediyatrik (1-17 yaşarası) hastalarda

-

Staphylococcus aureus

kaynaklı sağ kalp enfektif endokardit olan yetişkin hastalarda.Daptomisin kullanımının uzman tavsiyelerine dayanması ve organizmanın antibakteriyelduyarlılığının dikkate alınması önerilir.

-

Staphylococcus aureus

bakteriyemisi olan yetişkin ve pediyatrik (1 ila 17 yaş arası)hastalarda. Yetişkinlerde bakteriyemide kullanım sağ kalp enfektif endokardit veyakomplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu ile ilişkili iken, pediyatrik hastalardabakteriyemide kullanım komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu ileilişkilendirilmelidir.

DAPTOMAX yalnızca gram pozitif bakterilere karşı aktiftir (Bkz. Bölüm 5.1). Gram negatif

ve/veya bazı anaerobik bakteri tiplerinden şüphelenilen karma enfeksiyonlarda DAPTOMAX,

uygun antibakteriyel ajan(lar)la birlikte uygulanmalıdır.

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımıyla ilgili resmi kılavuzlar göz önünde

bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Staphylococcus aureus

bakteriyemisi yokluğunda: 7-14 gün boyunca veya enfeksiyon iyileşinceye kadar 24 saatte bir 4 mg/kg uygulanır (Bkz. Bölüm 5.1).

Staphylococcus aureus

bakteriyemisi varlığında: 24 saatte bir 6 mg/kg uygulanır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamaları için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler”başlığı altına bakınız. Hastada algılanan komplikasyon riskine göre tedavi süresinin 14 gündendaha uzun olması gerekebilir.

Staphylococcus aureuskaynaklı bilinen ya da şüphelenilen sağ kalp endokarditi

24 saatte bir 6 mg/kg uygulanır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamaları için “Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler” başlığı altına bakınız. Tedavi süresi güncel resmi kılavuzlarauygun olmalıdır.

DAPTOMAX intravenöz olarak % 0,9 sodyum klorür içinde uygulanır (Bkz. Bölüm 6.6) ve günde bir kereden daha sık kullanılmamalıdır.

Kreatin fosfokinaz (CPK) seviyeleri tedavi sırasında başlangıçta ve düzenli aralıklarla (en az haftada bir) ölçülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Yetişkinlerde DAPTOMAX, 30 dakikalık bir süre içinde intravenöz infüzyon şeklinde veya 2 dakikalık bir süre boyunca intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanır (Bkz. Bölüm 6.6).

7 ila 17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda DAPTOMAX, 30 dakikalık bir süre içinde intravenöz infüzyon ile verilir. 1 ila 6 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda ise 60 dakikalık birsüre boyunca intravenöz infüzyon ile verilir (Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Daptomisin başlıca böbrekler yoluyla atılır.

Sınırlı klinik deneyim nedeniyle DAPTOMAX, herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan

Belge Dc(Kreati^dklireffSC<®0(mL/dk)3yetişkâö ıhasialarda, beklfnen'^l'^iöiıkpyarapıaııpptanstyeliiriskje e&ğır

bastığı durumlarda kullanılmalıdır (Tablo 1 ve dipnotlara bakınız). Herhangi bir böbrek yetmezliği olan tüm hastalarda, tedaviye verilen yanıt, böbrek fonksiyonu ve kreatin fosfokinazdüzeyleri yakından izlenmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan çocukhastalarda DAPTOMAX için doz rejimi belirlenmemiştir.

Tablo 1.

Böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde endikasyon ve kreatin klirensi ile ilişkili doz rejimi:

Endikasyon Kreatin klirensi Önerilen doz Açıklama Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları - Staphylococcusaureus bakteriyemisi yokluğunda > 30 mL/dk Günde bir kez 4 mg/kg Bkz. Bölüm 5.1 < 30 mL/dk 48 saatte bir 4 mg/kg (1,2) Staphylococcus aureus bakteriyemisi ile ilişkili sağ kalpendokarditi ya da komplike deri veyumuşak doku enfeksiyonları > 30 mL/dk Günde bir kez 6 mg/kg Bkz. Bölüm 5.1 < 30 mL/dk 48 saatte bir 6 mg/kg (1,2)

(1) Doz aralığı ayarlamasının güvenilirliği ve etkinliği kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir ve tavsiye farmakokinetik çalışmalara ve modelleme sonuçlarınadayanmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B) DAPTOMAX uygulaması sırasında doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh Sınıf C) ile ilgili veri yoktur. Bu nedenle, bu türhastalara DAPTOMAX verilirse dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası):

Pediatrik hastalar için yaşa ve endikasyona göre önerilen doz rejimleri aşağıda gösterilmiştir (Bkz. Tablo 2).

Tablo 2. Pediatrik hastalar için yaşa ve endikasyona göre önerilen doz rejimleri

Yaş grubu Endikasyon Staphylococcus aureus bakteriyemisi yokluğunda komplike deri veyumuşak doku enfeksiyonları Staphylococcus aureus bakteriyemisi varlığında komplike deri ve yumuşakdoku enfeksiyonları Doz rejimi Tedavi süresi Doz rejimi Tedavi süresi 12 - 17 yaş 30 dakikalık infüzyonla her 24 saatte bir 5 mg/kg 14 güne kadar 30 dakikalık infüzyonla her 24 saatte bir 7 mg/kg (1) 7 - 11 yaş 30 dakikalık infüzyonla her 24 saatte bir 7 mg/kg 30 dakikalık infüzyonla her 24 saatte bir 9 mg/kg 2 - 6 yaş 60 dakikalık infüzyonla her 24 saatte bir 9 mg/kg 60 dakikalık infüzyonla her 24 saatte bir 12 mg/kg 1 - <2 yaş 60 dakikalık infüzyonla her 24 saatte bir 10 mg/kg 60 dakikalık infüzyonla her 24 saatte bir 12 mg/kg

(1) Pediyatrik Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus bakteriyemisi çalışmasında, ortalama İ.V. daptomisin süresi 12 gün olup,1 ila 44 gün arasında değişmektedir. Tedavi süresi güncel resmi kılavuzlara uygun olmalıdır.

DAPTOMAX intravenöz olarak % 0,9 sodyum klorür içinde uygulanır (Bkz. Bölüm 6.6) ve günde bir kereden daha sık kullanılmamalıdır.

Kreatin fosfokinaz (CPK) seviyeleri tedavi sırasında başlangıçta ve düzenli aralıklarla (en az haftada bir) ölçülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Yenidoğan köpeklerde gözlenen kas, nöromüsküler ve/veya sinir sistemi (periferik ve/veya santral) üzerindeki potansiyel etki riski nedeniyle daptomisin bir yaşın altındaki pediyatrikhastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

Yetişkinler için önerilen dozlar kullanılmalıdır ancak ciddi böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalar için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler - Böbrek yetmezliği” başlığında belirtilen dozlardikkate alınmalıdır (Ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

DAPTOMAX'm uygulamadan önce sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

DAPTOMAX, daptomisine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine (Bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

DAPTOMAX tedavisinin başlamasından sonra komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu veya sağ kalp endokarditi dışında bir enfeksiyon odağı tespit edilirse, mevcut spesifikenfeksiyonun tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmış alternatif antibakteriyel tedavininbaşlatılmasına dikkat edilmelidir.

Anafilaksi/aşırı duyarlılık reaksiyonları

Daptomisin ile anafilaksi/aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). DAPTOMAX'a karşı bir alerjik reaksiyon geliştiği takdirde, ilaç kesilir ve uygun tedaviuygulanır.

Pnömoni

Klinik çalışmalarda daptomisinin pnömoni tedavisinde etkili olmadığı gösterilmiştir. Bu nedenle DAPTOMAX pnömoni tedavisi için endike değildir.

Staphylococcus aureuskaynaklı sağ kalp endokarditi

Staphylococcus aureuSaStaphylococcus aureus'aStaphylococcus aureus'a

bağlısol kalp infektif endokarditli hastalarda daptomisin etkililiği kanıtlanmamıştır.

Derin enfeksiyonlar

Derin enfeksiyonları olan hastalara gecikmeden tüm gerekli cerrahi girişimlerde (ör. debridman, protez cihazlarının çıkarılması, kapakçık replasman ameliyatı) bulunulmalıdır.

Enterokokal enfeksiyonlar

Enterococcus faecalisEnterococcus faecium

dahil enterokoklara bağlı enfeksiyonlara karşı Daptomisinin olası klinik etkililiğine ilişkin sonuçlara varmak için yeterli kanıt yoktur. Ayrıca,bakteremi varlığında veya yokluğunda enterokok enfeksiyonların tedavisi için uygun olabilecekdaptomisin doz rejimleri belirlenmemiştir. Çoğunlukla baktereminin eşlik ettiği enterokokenfeksiyonlarının tedavisinde daptomisin ile başarısızlık bildirilmiştir. Bazı durumlarda tedavibaşarısızlığı, daptomisine azalmış duyarlılık ya da belirgin dirençli organizmaların seçilmesi ileilişkilendirilmiştir.

Duyarlı olmayan organizmalar

Antibiyotik kullanımı, duyarlı olmayan mikroorganizmaların aşırı üremesine neden olabilir. Tedavi sırasında süper enfeksiyon meydana geldiği takdirde uygun tedbirler alınmalıdır.

Clostridioides difficileile ilişkili diyare

Daptomisin kullanımıyla

Clostridioides difficile

ile ilişkili diyare (CDİD) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Eğer CDİD'den şüpheleniyorsa ya da CDİD teyit edildiyse, DAPTOMAX'ınkesilmesi ve klinik olarak endike olduğu şekilde uygun tedavinin başlatılması gerekebilir.

İlaç/Laboratuvar testi etkileşimleri

Tespit için belirli rekombine tromboplastin reaktifleri kullanıldığında, yalancı protrombin zamanı uzaması ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran'da (INR) artış gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.5).

Kreatin fosfokinaz ve miyopati

Daptomisin tedavisi sırasında plazma kreatin fosfokinaz (CPK; MM izoenzimi) düzeylerinde artış ile ilişkili kas ağrıları/zayıflığı ve miyozit, miyoglobinemi ve rabdomiyoliz bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.5, 4.8 ve 5.3). Klinik çalışmalarda, daptomisin ile tedavi edilen hastalarda (%1,9), plazma CPK'sinde kas semptomları olmadan normalin üst sınırının 5 katına varan belirginartışlar, karşılaştırma grubuna (% 0,5) göre daha sık görülmüştür.

Bu nedenle aşağıdakilerin yapılması önerilir:

• Tedavi sırasında tüm hastalarda plazma CPK düzeyi başlangıçta ve daha sonra düzenliaralıklarla (haftada en az bir kez) ölçülmelidir.

• Miyopati geliştirme riski daha yüksek olan hastalarda CPK daha sık ölçülmelidir (ör.

DAPTOMAX tedavisi sırasında hekimler periferik nöropati belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3). Bu semptomlar görüldüğünde gerekirseDAPTOMAX tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Yenidoğan köpeklerde gözlenen kas, nöromüsküler ve/veya sinir sistemi (periferik ve/veya merkezi) üzerindeki potansiyel etki riski nedeniyle bir yaşın altındaki pediyatrik hastalaradaptomisin verilmemelidir (Bkz. Bölüm 5.3).

Ciddi kutanöz advers reaksiyonlar

Eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç reaksiyonu (DRESS) ve mukoz membran tutulumu olan veya olmayan vezikülobüllöz döküntü (Stevens-Johnson Sendromu (SJS) veya ToksikEpidermal Nekroliz (TEN)) dahil olmak üzere yaşamı tehdit edebilen şiddetli kutanöz adversreaksiyonlar (SCAR'lar), daptomisin kullanımı ile bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Reçetelemesırasında, hastalara şiddetli cilt reaksiyonlarının belirti ve semptomları hakkında bilgi verilmelive yakından izlenmelidir. Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa,DAPTOMAX derhal kesilmeli ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir. Hasta, daptomisin

kullanımıyla şiddetli bir kütanöz advers reaksiyon geliştirmişse, bu hastada hiçbir zaman daptomisin ile tedavi yeniden başlatılmamalıdır.

Tubulointerstisyel nefrit

Tubulointerstisyel nefrit (TIN), daptomisin ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir. DAPTOMAX kullanımı sırasında ateş, döküntü, eozinofili ve/veya yeni veya kötüleşen böbrekyetmezliği gelişen hastalar tıbbi değerlendirmeden geçirilmelidir. TIN'den şüpheleniliyorsa,DAPTOMAX derhal kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalı ve/veya gereken önlemleralınmalıdır.

Eozinofilik pnömoni

Daptomisin alan hastalarda eozinofilik pnömoni bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Daptomisin ile bağlantılı bildirilen vakalarda ateş, hipoksik solunum yetmezliği ile birlikte dispne ve organizepnömoni gelişmiştir. Genel olarak hastalarda eozinofilik pnömoni daptomisin başlatıldıktan 2hafta sonra gelişmiş ve daptomisin bırakıldığı ve steroid tedavisine başlandığı sırada hastalıktaiyileşme sağlanmıştır. Yeniden maruziyeti takiben eozinofilik pnömoninin nüksettiğibildirilmiştir. DAPTOMAX alırken bu işaret ve semptomları gösteren hastaların, diğernedenleri (ör. bakteriyel enfeksiyon, fungal enfeksiyon, parazitler ve diğer ilaçlar) olasılık dışıbırakmak amacıyla uygun olduğu durumlarda bronkoalveolar lavaj da dahil olmak üzere acilentıbbi değerlendirmeye tabi tutulmaları ve DAPTOMAX tedavisinin derhal bırakılmasıgerekmektedir. Uygun olduğunda sistemik steroidlerle tedavi başlatılmalıdır.

Renal bozukluk

Daptomisin ile tedavi sırasında renal bozukluk bildirilmiştir. Şiddetli renal bozukluğun kendisi de daptomisin düzeylerinde artışa eğilim sağlayıp, miyopati gelişme riskini artırabilir (Bkz.Bölüm 4.4).

Kreatinin klirensi <30 mL/dk olan hastalar için DAPTOMAX doz aralığında bir düzenleme gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Doz sıklığında düzenlemenin güvenliliği ve etkililiğikontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmemiş olup, öneri başlıca farmakokinetik modellemeverilerini temel almaktadır. DAPTOMAX bu tip hastalarda sadece beklenen klinik faydanınpotansiyel riske ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır.

DAPTOMAX ile tedaviye başlamadan önce bir dereceye kadar renal bozukluğu olan hastalara (kreatinin klirensi <80 mL/dk) uygulanırken dikkat gösterilmelidir. Düzenli renal fonksiyon

Belge Dötakibi sneri^@ktedir<(©k2ş SötamSt2)akiu Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Ayrıca, potansiyel olarak nefrotoksik ajanlar eşzamanlı olarak uygulandığında, hastanın önceki renal fonksiyonuna bakılmaksızın düzenli renal fonksiyon takibi tavsiye edilmektedir (Bkz.Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği olan çocuk hastalarda daptomisin için doz rejimi belirlenmemiştir.

Obezite

Beden kitle indeksi (BMI) >40 kg/m² olan ancak kreatinin klirensi >70 mL/dk olan obez gönüllülerde, EAA0-® daptomisin obez olmayan eşleştirilmiş kontrollere kıyasla anlamlı olarakartmıştır (ortalama %42 daha yüksek). Oldukça obez kişilerde daptomisinin güvenlilik veetkililiğine dair bilgiler kısıtlı olduğundan dikkat gösterilmelidir. Bununla birlikte, dozdaazaltma gerektiğine dair bir kanıta rastlanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder. Bu değerde herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Daptomisin, sitokrom P450 (CYP450) üzerinden metabolize olmaz ya da çok az miktarda olur. Daptomisinin P450 sistemiyle metabolize olan ilaçların metabolizmasını inhibe etmesi ya daindüklemesi olası değildir.

Daptomisin; aztreonam, tobramisin, varfarin, simvastatin ve probenesid ile ilaç/ilaç etkileşimi çalışmalarındaaraştırılmıştır. Daptomisinin aztreonam, varfarin ve probenesidin

farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmamış ya da bu ilaçlar daptomisinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Daptomisinin farmakokinetiği aztreonam tarafındananlamlı olarak değiştirilmemiştir.

2 mg/kg'lık bir daptomisin dozu ile 30 dakikalık eş zamanlı intravenöz infüzyon uygulaması sırasında daptomisin ve tobramisinin farmakokinetiğinde küçük değişiklikler gözlense de, budeğişiklikler istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır. Onaylı klinik dozda daptomisinkullanıldığında,daptomisin ile tobramisin arasındaki etkileşim bilinmemektedir.

DAPTOMAX'ın tobramisin ile birlikte kullanıldığı durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Daptomisin ve varfarinin eş zamanlı uygulamasına dair deneyimler sınırlıdır. Daptomisin ile

Belge Dögaffarffr laHtik^ıgülaB^iafka açat^»a yapılmamiştir. /®APTOMAXriVe varfarkftkktettanan

hastalarda, DAPTOMAX tedavisine başlanmasını takiben ilk günlerde antikoagülan aktivite izlenmelidir.

Daptomisinin miyopatiyi tetikleyebilecek diğer ilaçlarla (HMG-CoA redüktaz inhibitörleri) eş zamanlı uygulanması ile edinilen deneyimler sınırlıdır. Bununla birlikte, bu tıbbi ürünlerdenbirini daptomisin ile aynı anda alan yetişkin hastalarda CPK düzeylerinde belirgin artışlar verabdomiyoliz vakaları meydana gelmiştir. Eş zamanlı uygulamanın yararları riskten ağırbasmadığı sürece, daptomisin ile tedavi sırasında miyopati ile ilişkili diğer tıbbi ürünlerinkullanımına bir süreliğine ara verilmesi düşünülmelidir. Birlikte uygulamadan kaçınılamıyorsa,CPK seviyeleri haftada bir kereden daha sık ölçülmeli ve hastalar miyopatiyi işaret edebilecekherhangi bir belirti veya semptom açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.3).

Daptomisin başlıca renal filtrasyon ile temizlenir ve böylece plazma düzeyleri renal filtrasyonu azaltan tıbbi ürünler ile eş zamanlı uygulama sırasında artabilir (ör. NSAİİ'ler ve COX-2inhibitörleri). Ayrıca, ilave renal etkilerden dolayı eş zamanlı uygulama sırasında meydanagelebilecek bir farmakodinamik etkileşim potansiyeli söz konusudur. Bu nedenle, daptomisinrenal filtrasyonu azalttığı bilinen diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak uygulandığında dikkatgösterilmelidir.

Pazarlama sonrası gözetim sırasında, bazı protrombin zamanı/uluslararası normalleştirilmiş oran (PT/INR) testlerinde kullanılan daptomisin ile belirli reaktifler arasında etkileşim vakalarıbildirilmiştir. Bu girişim PT'nin yanlış uzamasına ve I^R yükselmesine neden olmuştur.Daptomisin alan hastalarda açıklanamayan PT/INR anormallikleri görülürse, laboratuvar testiile olası bir

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadın hastalar tercih ettikleri doğum kontrol yöntemini kullanmalıdır ve daptomisin tedavisi uygulandığı sürede bu şekilde hareket etmeleri güvenlidir.

Gebelik dönemi

Daptomisin için, gebelikte maruziyet ile ilgili herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğumsonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Bu nedenle, DAPTOMAX gebelik sırasında yalnızca, anne adayında sağlanacak faydalar, fetal potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tek bir insan vakası çalışmasında, daptomisin 500 mg/gün'lük bir dozda emziren bir anneye 28 gün süresince her gün intravenöz yoldan uygulanmış ve hastanın sütünden 27. günde 24saatlik bir süreçte örnekler toplanmıştır. Anne sütündeki ölçülen en yüksek daptomisinkonsantrasyonu 0,045 mcg/mL olup, bu düşük bir konsantrasyondur.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da DAPTOMAX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve DAPTOMAX tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır. Emziren kadınlara DAPTOMAX kullanılırken çocuk emzirmektenkaçınmaları söylenmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Daptomisin için fertilite ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, doğurganlıkla ilgili doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bildirilen advers ilaç reaksiyonlarına dayanarak, daptomisinin araç veya makinekullanma yeteneği üzerinde bir etki yaratma olasılığının düşük olduğu varsayılmaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda, 2.011 gönüllüye daptomisin uygulanmıştır. 1.108'i hasta ve 113'ü sağlıklı 1.121 gönüllü 4 mg/kg'lık, 304'ü hasta ve 156'sı sağlıklı 460 gönüllü 6 mg/kg'lık dozlardadaptomisin almıştır. Pediyatrik çalışmalarda 372 hastanın 61'ine tek doz ve 311'ine komplikederi ve yumuşak doku enfeksiyonu (kDYDE) veya

S. aureus

kaynaklı bakteriyemi içinterapötik rejim uygulanmıştır (günlük dozlar 4 mg/kg ila 12 mg/kg arasında değişmektedir).Daptomisin ve karşılaştırıcı rejimler için advers reaksiyonlar benzer sıklıkta (yani araştırmacıtarafından muhtemelen, yüksek ihtimalle veya kesinlikle tıbbi ürünle ilişkili olduğu düşünülen)rapor edilmiştir.

En sık bildirilen (yaygın sıklıkta görülen (> 1/100 ila <1/10)) advers reaksiyonlar:

Mantar enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonu, kandida enfeksiyonu, anemi, anksiyete, uykusuzluk, baş dönmesi, baş ağrısı, hipertansiyon, hipotansiyon, gastrointestinal ve abdominalağrı, bulantı, kusma, kabızlık, ishal, midede şişkinlik, gaz şişkinliği ve distansiyon, karaciğerfonksiyon testlerinde anormallik (artmış alanin aminotransferaz (ALT), aspartataminotransferaz (AST) veya alkalin fosfataz (ALP)), döküntü, kaşıntı, ekstremite ağrısı, serumkreatin fosfokinaz (CPK) artışı, infüzyon bölgesi reaksiyonları, pireksi, asteni.

Daha az sıklıkla bildirilen, ancak daha ciddi advers reaksiyonlar arasında aşırı duyarlılık reaksiyonları, eozinofilik pnömoni (bazen organize pnömoni şeklinde ortaya çıkan), eozinofilive sistemik semptomlarla birlikte ilaç döküntüsü (DRESS), anjiyoödem ve rabdomiyoliz yeralmaktadır.

Advers reaksiyon listesi

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, tedavi sırasında ve takip sırasında görülme sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Belge Dtgemsıkttk: giuböKdaRistSömeyeflietkMBrazalan cidd^iyet^ıpastsa: ıgöresun!ttlmaktadı®?iik-titck-ebysEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Fungal enfeksiyonlar, idrar yolu enfeksiyonları, kandida enfeksiyonu Yaygın olmayan: Fungemi

Bilinmiyor*:

Clostridioides difficileKan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Eozinofili, trombositoz, uluslararası normalleştirilmiş oranında (INR) artış, lökositoz

Seyrek: Uzamış protrombin süresi Bilinmiyor*: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor*: Anafilaksi, anjiyoödem, pulmoner eozinofili, orofaringeal şişlik hissini içeren izole spontan raporlarla kendini gösteren ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere aşırı duyarlılıkreaksiyonları**. Aşağıdaki belirtileri içeren infüzyon reaksiyonları: taşikardi, hırıltılı solunum,yüksek ateş, rigor, sistemik kızarıklık, vertigo, senkop ve metalik tat

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah azalması, hiperglisemi, elektrolit dengesizliği

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik hissi

Yaygın olmayan: Parestezi, tat alma duyusunda bozukluk, tremor, gözde irritasyon Bilinmiyor*: Periferal nöropati**

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon Yaygın olmayan: Yüzde kızarıklık

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor*: Eozinofilik pnömoni¹**, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal ağrı ve karın ağrısı, kabızlık, diyare, bulantı, kusma, gaz, karında

şişkinlik ve dolgunluk

Yaygın olmayan: Hazımsızlık, dil iltihabı

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik² (AST, ALT ve alkalen fosfataz artışı) Seyrek: Sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Ürtiker

Bilinmiyor*: Akut jeneralize ekzantematöz püstüloz (AGEP), eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç döküntüsü (DRESS), mukoza zarı tutulumu olan veya olmayanvezikülobüllöz döküntü (SJS ya da TEN)**

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı, serum kreatin fosfakinaz (CPK)² artışı

Yaygın olmayan: Miyozit, miyoglobin artışı, kas güçsüzlüğü, kas ağrısı, artralji, serum laktat dehidrojenaz (LDH) artışı, kas kramplarıBilinmiyor*: Rabdomiyoliz ³**

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği ve böbrek fonksiyon yetersizliği dahil böbrek fonksiyon

bozukluğu, kan kreatinin artışı

Bilinmiyor*: Tubulointerstisyel nefrit (TIN)**

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinit

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İnfüzyon yerinde reaksiyonlar, pireksi, asteni Yaygın olmayan: Yorgunluk, ağrı

*Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmekmümkün değildir. Bu nedenle bilinmeyen olarak kategorize edilmektedir.

**Bkz. Bölüm 4.4.

¹ Daptomisin ile ilişkili eozinofilik pnömoni görülme sıklığı bilinmemekle birlikte, bugünekadar spontan vakaların raporlanma oranı çok düşüktür (<1/10.000).

² Artmış CPK ve kas semptomlarını içeren bazı miyopati vakalarında, hastalar ayrıca yüksektransaminazlarla da ortaya çıkmıştır. Bu transaminaz artışlarının, iskelet kası etkileri ile ilişkiliolması muhtemeldir. Transaminaz yükselmelerinin çoğu Derece 1-3 toksisitesindedir vetedavinin kesilmesiyle çözülmüştür.

³ Hastaların klinik verileri değerlendirildiğinde, vakaların yaklaşık %50'sinin önceden mevcutböbrek yetmezliği olan hastalarda veya eş zamanlı olarak rabdomiyolize neden olduğu bilinentıbbi ürünler alan hastalarda meydana geldiği sonucu çıkmaktadır.

Daptomisinin 2 dakikalık intravenöz enjeksiyon yoluyla uygulanmasına ilişkin güvenlik verileri, sağlıklı yetişkin gönüllülerde yapılan iki farmakokinetik çalışmadan elde edilmiştir.Bu çalışma sonuçlarına göre, her iki daptomisin uygulama yöntemi, 2 dakikalık intravenözenjeksiyon ve 30 dakikalık intravenöz infüzyon, benzer bir güvenlik ve tolere edilebilirlikprofiline sahiptir. Lokal tolere edilebilirlik veya advers reaksiyonların doğası ve sıklığıaçısından anlamlı bir fark görülmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda destekleyici tedavi uygulanması önerilir. Daptomisin hemodiyaliz yoluyla (4 saat içinde uygulanan dozun yaklaşık %15'i atılır) ya da periton diyalizi (48 saatiçinde uygulanan dozun yaklaşık %11'i atılır) yoluyla vücuttan yavaş yavaş temizlenir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX09

Etki mekanizması:

Daptomisin sadece gram pozitif bakterilere karşı aktif doğal bir siklik lipopeptid ürünüdür. Etki mekanizması hem üreme fazı hem de durağan faz hücrelerinin bakteriyel membranlarınabağlanarak (kalsiyum iyonları varlığında) depolarizasyon sonucu hızlı protein, DNA ve RNAsentezi inhibisyonuna yol açmayı içerir. Bu durum bakteriyel hücre ölümü ve ihmal edilebilirdüzeyde hücre lizisi ile sonuçlanır.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki:

Daptomisin

in vitroin vivoin vivo

öngörülen bakteriyel ölüm ve etkililik ile korelasyon gösterir.

Direnç mekanizmaları:

Daptomisine azalmış duyarlılığa sahip suşlar özellikle tedavisi güç enfeksiyonları olan hastaların tedavisi sırasında ve/veya uzun periyotlarda uygulama sonrasında bildirilmiştir.Özellikle, bakteremik hastalar dahil

Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisEnterococcusfaecium

ile enfekte hastalarda, tedavi sırasında daptomisine azalmış duyarlılık yada belirgin dirençli organizmaların seçilmesi ile ilişkilendirilmiş tedavi başarısızlığı raporlarıalınmıştır.

Daptomisine direnç mekanizması (mekanizmaları) tam olarak anlaşılamamıştır.

Kırılma noktaları:

Avrupa Komitesi Stafilokok ve Streptokok için

(S. pneumoniae

hariç) Antimikrobiyal duyarlılık testine (EUCAST) ilişkin olarak minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) kesmenoktasını duyarlı <1 mg/L ve dirençli >1 mg/L olarak belirlemiştir.

Duyarlılık'.

Direnç prevalansı, seçilmiş türler için coğrafik olarak ve zaman içerisinde çeşitlilik gösterebilir ve dirence ilişkin bölgesel bilgiler özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde arzu edilir.Ajan kullanımın en azından bazı enfeksiyon tiplerinde şüpheli olduğu bölgesel dirençprevalansı durumunda gerekli şekilde uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Tablo 3.Yaygın olarak duyarlı türler

Staphyloccous aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Koagülaz negatif stafılokok

Streptococcus agalactiae

*

Streptococcus dysgalactiaeequisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Grup G streptokok

Clostridium perfringens

PeptostreptococcusDoğal olarak dirençli organizmalar

Gram negatif organizmalar

*Kendisine karşı aktivitenin klinik çalışmalarda tatmin edici bir şekilde gösterildiği düşünülen türleri gösterir.

Yetişkin hastalarda klinik etkililik:

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında yürütülen, yetişkinlerde yapılan iki klinik çalışmada, daptomisin ile tedavi edilen hastaların %36'sı sistemik enflamatuar yanıt sendromuiçin kriterleri karşılamıştır. Tedavi edilen en yaygın enfeksiyon tipi yara enfeksiyonu (hastaların%38'i) iken, %21'inde majör apseler mevcuttur. Tedavi edilen hasta popülasyonun bukısıtlamaları, DAPTOMAX kullanımına karar verilirken dikkate alınmalıdır.

Staphyloccous aureusStaphylococcus aureusStaphylococcus aureus

ile enfektedir. Sağ kalp enfektif endokardit (RIE) hastalarında başarıoranları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir (Bkz. Tablo 4).

Tablo 4. RIE hastalarında başarı oranları

Popülasyon Daptomisin Karşılaştırıcı Başarıdaki farklılıklar n/N (%) n/N (%) Oranlar (%95 Cl) Tedavi amaçlı popülasyon -Sağ kalp enfektif endokardit 8/19 (%42,1) 7/16 (%43,8) -%1,6 (-34,6, 31,3) Protokol başına popülasyon -Sağ kalp enfektif endokardit 6/12 (%50) 4/8 (%50) %0,0 (-44,7, 44,7)

Dirençli ya da tekrarlayarak seyreden

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStaphylococcus aureus

enfeksiyonuna bağlı olarak başarısız olan çoğu hastada derin enfeksiyon mevcuttur ve gereklicerrahi girişimde bulunulmamıştır.

Pediyatrik hastalarda klinik etkililik:

Daptomisinin güvenliliği ve etkililiği, gram pozitif patojenlerin neden olduğu komplike ve yumuşak deri enfeksiyonuna sahip 1 ila 17 yaş arasındaki pediyatrik hastalardadeğerlendirilmiştir (Çalışma DAP-PEDS-07-03). Hastalar, aşamalı bir yaklaşımla iyitanımlanmış yaş gruplarına kaydedilmiş ve aşağıdaki şekilde 14 güne kadar, günde bir kez yaşabağlı dozlar uygulanmıştır:

Yaş grubu 1 (n=113): 5 mg/kg daptomisin veya karşılaştırıcı tedavi standardı (SOC) ile tedavi

BuDelge

edilen 12 ila 17 yaş

Yaş grubu 2 (n=113): 7 mg/kg daptomisin veya SOC ile tedavi edilen 7 ila 11 yaş Yaş grubu 3 (n=125): 9 mg/kg daptomisin veya SOC ile tedavi edilen 2 ila 6 yaşYaş grubu 4 (n=45): 10 mg/kg daptomisin veya SOC ile tedavi edilen 1 ila <2 yaş

DAP-PEDS-07-03 çalışmasının birincil amacı, tedavinin güvenliliğini değerlendirmektir. İkincil hedefler, SOC ile kıyaslandığında yaşa bağlı intravenöz daptomisin dozlarınınetkililiğinin değerlendirilmesini içermektedir. Kilit etkililik son noktası, kör bir tıbbi direktörtarafından tanımlanan, tedavi testindeki (TOC) sponsor tanımlı klinik sonuçtur. Çalışmada,daptomisin alan 256 hasta ve standart tedavi alan 133 hasta olmak üzere toplam 389 hasta tedaviedilmiştir. Tüm popülasyonlarda klinik başarı oranları, daptomisin ve SOC tedavi kollarıarasında karşılaştırılabilir niteliktedir ve tedavi amaçlı popülasyondaki birincil etkililikanalizini desteklemektedir.

Tablo 5. TOC'de sponsor tanımlı klinik sonucun özeti

Pediyatrik komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonunda klinik başarı Daptomisin n/N (%) Karşılaştırıcı n/N (%) % Fark Tedavi amaçlı 227/257 (%88,3) 114/132 (% 86,4) 2 Değiştirilmiş tedavi amaçlı 186/210 (%88,6) 92/105 (%87,6) 0,9 Klinik olarak değerlendirilebilir 204/207 (%98.6) 99/99 (%100) -1.5 Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir (ME) 164/167 (%98.2) 78/78 (%100) -1.8

Genel terapötik yanıt oranı da MRSA, MSSA ve

Streptococcus pyogenes

kaynaklı enfeksiyonlar için daptomisin ve SOC tedavi kollarında benzerdir (bkz. Tablo 6; MEpopülasyonu); yanıt oranları, bu yaygın patojenlerde her iki tedavi kolu için >% 94'tür.

Tablo 6.

Başlangıçtaki patojen (ME popülasyonu) türüne göre genel terapötik yanıtın özeti:

Pediyatrik komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonunda genel başarı^a oranı n/N (%)Patojen.Daptomisin

imza iTe imzalanmışKarşılaştırıcı

anmıştır.

Belge Do

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus (MSSA) 68/69 (%99) 28/29 (%97) Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) 63/66 (%96) 34/34 (%100) Streptococcus pyogenes 17/18 (%94) 5/5 (%100)

a Klinik ("Tedavi edilmiş" veya "iyileştirilmiş" Klinik Yanıt) ve mikrobiyolojik ("Eradike" veya "Eradike Olduğu Varsayılan" patojen düzeyinde yanıt) başarıya ulaşan denekler genel terapötik başarıolarak sınıflandırılır.

Daptomisinin güvenliliği ve etkililiği,

Staphylococcus aureus

kaynaklı bakteriyemisi olan 1-17 yaş arası pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir (Çalışma DAP-PEDBAC-ll-Gl). Hastalar2:1 oranında aşağıdaki yaş gruplarına randomize edilmiş ve 42 güne kadar günde bir kez yaşabağlı dozlar aşağıdaki şekilde verilmiştir:

Yaş grubu 1 (n=21): 7 mg/kg daptomisin veya SOC ile tedavi edilen 12 ila 17 yaş Yaş grubu 2 (n=28): 9 mg/kg daptomisin veya SOC ile tedavi edilen 7 ila 11 yaşYaş grubu 3 (n=32): 12 mg/kg daptomisin veya SOC ile tedavi edilen 1 ila 6 yaş

DAP-PEDBAC-11-02 çalışmasının birincil amacı, intravenöz daptomisinin standart tedavi antibiyotiklerine karşı güvenliliğini değerlendirmektir. İkincil hedefler şunları içermektedir:TOC'de kör hakem değerlendirmesinin klinik yanıtı değerlendirmesine (başarı [tedavi,iyileşme], başarısızlık veya değerlendirilemeyen) dayanan klinik sonuç ve yine TOC'de enfekteedici temel patojenin değerlendirilmesine dayalı mikrobiyolojik yanıt (başarı, başarısızlık veyadeğerlendirilemeyen).

Çalışmada 55'i daptomisin ve 26'sı standart tedavi alan toplam 81 gönüllü tedavi edilmiştir. Çalışmaya 1 ila <2 yaş arası hiçbir hasta dahil edilmemiştir. Tüm popülasyonlarda, klinik başarıoranları, daptomisin ile standart tedavi kolunda karşılaştırılabilir düzeydedir.

Tablo 7. Kör Hakem Değerlendirmesinin TOC'de tanımladığı klinik sonucun özeti

PediyatrikS. aureusbakteriyemisinde klinik başarı Daptomisin n/N (%) Karşılaştırıcı n/N (%) % Fark Değiştirilmiş tedavi amaçlı (MITT) 46/52 (%88,5) —Bu belge ile imzal 19/24 (%79,2) inmiştir.- 9,3

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Mikrobiyolojik değiştirilmiş tedaviamaçlı (mMITT)	45/51 (%88.2)	17/22 (%77,3)	11
Klinik olarak değerlendirilebilir (CE)	36/40 (%90)	9/12 (%75)	15

MRSA ve MSSA'nın neden olduğu enfeksiyonlar için daptomisin ve standart tedavi kolları için TOC'deki mikrobiyolojik sonuç Tablo 8'de sunulmaktadır (mMITT popülasyonu).

Tablo 8.

MRSA ve MSSA'nın neden olduğu enfeksiyonlar için daptomisin ve standart tedavi kolları için TOC'deki mikrobiyolojik sonuç

Patojen	PediyatrikS. aureusbakteriyemisinde mikrobiyolojikbaşarı oranı n/N (%)
	Daptomisin	Karşılaştırıcı
Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus (MSSA)	43/44 (%97,7)	19/19 (%100)
Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA)	6/7 (%85,7)	3/3 (%100)

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Daptomisin farmakokinetiği, sağlıklı yetişkin gönüllülerde 14 güne kadar 30 dakikalık intravenöz infüzyon yoluyla tek bir günlük doz olarak uygulanan 4 ila 12 mg/kg dozlardagenellikle doğrusal ve zamandan bağımsızdır. Kararlı durum konsantrasyonlarına üçüncügünlük dozla ulaşılır.

2 dakikalık intravenöz enjeksiyon olarak uygulanan daptomisin ayrıca 4 ila 6 mg/kg'lık onaylanmış terapötik doz aralığında dozla orantılı farmakokinetik sergilemiştir.Karşılaştırılabilir maruz kalma (EAA ve Cmaks), sağlıklı yetişkin deneklerde 30 dakikalıkintravenöz infüzyon veya 2 dakikalık intravenöz enjeksiyon şeklinde daptomisininuygulanmasını takiben gösterilmiştir.

Bu belge

Belge Do

Emilim:

Hayvan çalışmaları, daptomisinin oral uygulamadan sonra önemli ölçüde emilmediğini göstermiştir.

Dağılım:

Sağlıklı erişkin gönüllülerde daptomisinin kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 0,1 L/kg olarak bulunmuştur ve dozdan bağımsızdır. Sıçanlarda doku dağılımı çalışmaları, tek ve çokludozları takiben daptomisinin yalnızca minimal oranda kan-beyin bariyerini ve plasentabariyerini geçebildiğini ortaya koymuştur.

Daptomisin konsantrasyondan bağımsız olarak insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü şekilde bağlanır. Sağlıklı gönüllülerde ve renal yetmezliği olan hastaların da dahil olduğugönüllülerde tedavi sırasında daptomisinin proteine bağlanma oranı ortalama %90'dır.

Biyotransformasyon:

İn vitroi^n vitro

çalışmalar, daptomisinin insan sitokrom P450izoformlarını (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) inhibe etmediğini ya da indüklemediğiniortaya koymuştur. Daptomisinin sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçların metabolizmasınıindüklemesi ya da inhibe etmesi olası değildir.

Sağlıklı yetişkinlerde 14C-daptomisin infüzyonunu takiben, plazma radyoaktivitesi mikrobiyolojik tayin ile belirlenen konsantrasyonla benzerlik göstermiştir. Toplam radyoaktifkonsantrasyonlar ve mikrobiyolojik olarak aktif konsantrasyonlar arasındaki fark ilebelirlendiği üzere, idrarda aktif olmayan metabolitler saptanmıştır. Başka bir çalışmada,plazmada hiç metabolit gözlenmemiş ve üç oksidatif metabolitin ve bir tanımlanmamışbileşiğin düşük miktarları saptanmıştır. Metabolizma yeri tanımlanmamıştır.

Eliminasyon:

Daptomisin, büyük oranda böbrekler yoluyla atılır. İnsanlarda probenesid ve daptomisinin eş zamanlı uygulamasının daptomisin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur, bu dadaptomisinin aktif tübüler sekresyonunun minimum olduğunu veya hiç olmadığını düşündürür.İntravenöz uygulamayı takiben, daptomisinin plazma klirensi yaklaşık 7-9 mL/saat/kg, renalklirensi ise 4-7 mL/saat/kg'dır.

Radyoaktif işaretli daptomisin kullanılarak yapılan bir kütlesel denge çalışmasında, uygulanan

Daptomisinin farmakokinetiği, 14 güne kadar günde tek doz olarak uygulanan 4-12 mg/kg dozlarda genellikle doğrusal ve zamandan bağımsızdır. Kararlı durum konsantrasyonlarınaüçüncü gün dozunda ulaşılır.

2 dakikalık intravenöz enjeksiyon olarak uygulanan daptomisin, 4 ila 6 mg/kg arasındaki onaylanmış terapötik doz aralığındaki gibi doz orantılı farmakokinetik de sergilemiştir.Daptomisinin 30 dakikalık intravenöz infüzyon veya 2 dakikalık intravenöz enjeksiyon olarakuygulanmasının ardından sağlıklı yetişkin deneklerde karşılaştırılabilir maruziyet (EAA veCmaks) gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

30 dakikalık periyotta 4 mg/kg'lık intravenöz daptomisin dozunun uygulanmasını takiben, sağlıklı genç gönüllülere (18 ila 30 yaş arası) kıyasla yaşlılarda, ortalama toplam daptomisinklirensi yaklaşık %35 daha düşük ve ortalama EAA yaklaşık %58 daha yüksek olmuştur. Cmaksdeğerinde farklılık görülmemiştir. Belirtilen farklılıklar büyük olasılıkla geriyatrikpopülasyonda gözlemlenen böbrek fonksiyonundaki normal azalmadan kaynaklanmaktadır.Yalnızca yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonudeğerlendirilmeli ve ciddi böbrek yetmezliği kanıtı varsa doz azaltılmalıdır.

Çocuklar ve ergenler (1 ila 17 yaş arası)

Daptomisinin farmakokinetiği pediyatrik gönüllülerde, 3 tek-doz farmakokinetik çalışmada değerlendirilmiştir. 4 mg/kg'lık tek bir daptomisin dozunu takiben, daptomisininadolesanlardaki farmakokinetiği gram-pozitif enfeksiyonları olan 12 ila 17 yaş arasıyetişkinlerdekine benzerlik göstermiştir.

4 mg/kg'lık tek bir daptomisin dozunu takiben, gram pozitif enfeksiyonu olan 7-11 yaş arası çocuklarda toplam daptomisin klirensi ergenlere göre daha yüksekken, eliminasyon yarılanmaömrü daha kısadır.

4, 8 veya 10 mg/kg'lık tek bir daptomisin dozunu takiben, 2-6 yaş arası çocuklarda daptomisinin toplam klirensi ve eliminasyon yarılanma ömrü farklı dozlarda benzerdir. Ergenlerle

Bu belge

BelgeDtkafştlaştırıJdtğifldaıoplaMfel^ng'dabaiyüksektir vfeisiBm^^asysotttyarı'ömrüidahatı-ebys

6 mg/kg'lık tek bir daptomisin dozunu takiben, 13-24 aylık çocuklarda daptomisinin klirensi ve eliminasyon yarılanma ömrü, 4-10 mg/kg'lık tek doz alan 2-6 yaş arası çocuklardakinebenzerdir. Bu çalışmalar, pediatrik hastalarda tüm dozlarda maruz kalmanın (EAA), benzerdozlarda yetişkinlerdeki maruz kalmadan genellikle daha düşük olduğunu göstermektedir.

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu (kDYDE) olan pediyatrik hastalar

Gram pozitif patojenlerin neden olduğu kDYDE olan pediyatrik hastalarda (1 ila 17 yaş dahil)daptomisinin güvenliliğini, etkililiğini ve farmakokinetiğini değerlendirmek için bir Faz 4çalışması (DAP-PEDS-07-03) gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmadaki hastalardaki daptomisinfarmakokinetiği aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (Bkz. Tablo 9). Çoklu dozların uygulanmasınıtakiben, vücut ağırlığına ve yaşa göre doz ayarlamasından sonra daptomisin maruziyeti farklıyaş gruplarında benzerdir. Bu dozlarla elde edilen plazma maruziyetleri, yetişkin kDYDEçalışmasında elde edilenlerle tutarlıdır (yetişkinlerde günde bir kez 4 mg/kg takiben).

Tablo 9.

DAP-PEDS-07-03 Çalışmasında Pediatrik kDYDE Hastalarında (1-17 Yaş) Daptomisin Farmakokinetiğinin Ortalaması (Standart Sapma)

Yaş aralığı 12-17 yaş arası (N=6) 7-11 yaş arası (N=2)a 2-6 yaş arası (N=7) 1-<2 yaş arası (N=30)b Doz infüzyon süresi 5 mg/kg 30 dakika 7 mg/kg 30 dakika 9 mg/kg 60 dakika 10 mg/kg 60 dakika EAAo-24sa (mcg*sa/mL) 387 (81) 438 439 (102) 466 Cmaks (mcg/mL) 62,4 (10,4) 64,9 (74,4) 81,9 (21,6) 79,2 Görünür tı/2 (saat) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04 KL/ağırlık (mL/sa/kg) 13,3 (2,9) 16 21,4 (5) 21,5

Kompartmantal olmayan analiz ile tahmin edilen farmakokinetik parametre değerleri a Farmakokinetik analizi mümkün kılmak için sağlanan farmakokinetik örnekler bu yaş grubunda sadeceiki hastadan bildirilen bireysel değerlerdir; EAA, görünür t1/2 ve KL/ağırlık, iki hastadan yalnızca biriiçin belirlenebilir. b Havuzlanmış farmakokinetik profil üzerinde, her bir zaman noktasında denekler arasında ortalama konsantrasyonlar ile gerçekleştirilen farmakokinetik analiz

S. aureuskaynaklı bakteriyemisi olan pediyatrik hastalar

S. aureus

kaynaklı bakteriyemisi olan_pediyatrik hastalarda (1 ila 17 yaş dahil) daptomisinin

etiğini değerlendirmek için bir Faz 4 çalışması (DAP-

akHx Tlelge Takip Adresi:hTtps://www.turkiye.gov.trreaglık-titck-ebys

PEDBAC-11-02) gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada yatarak tedavi gören hastalardaki daptomisin farmakokinetiği aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (Bkz. Tablo 10). Çoklu dozuygulamasının ardından, daptomisin maruziyeti, vücut ağırlığı ve yaşa bağlı olarak dozayarlamasından sonra farklı yaş gruplarında benzer olmuştur. Bu dozlarla elde edilen plazmamaruziyetleri,

S. aureus

kaynaklı bakteriyemisi olan yetişkin çalışmasında elde edilenlerletutarlıdır (yetişkinlerde günde bir kez 6 mg/kg'ı takiben).

Tablo 10.S. aureus

Kaynaklı Bakteriyemisi olan Pediatrik Hastalarda (1-17 Yaş) Daptomisin Farmakokinetiğinin Ortalaması (Standart Sapma)

Yaş aralığı 12-17 yaş arası (N=13) 7-11 yaş arası (N=19) 1-6 yaş arası (N=19)* Doz infüzyon süresi 7 mg/kg 30 dakika 9 mg/kg 30 dakika 12 mg/kg 60 dakika EAA0-24sa (mcg.sa/mL) 656 (334) 579 (116) 620 (109) Cmaks (mcg/mL) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8) Görünür t1/2 (saat) 7,5 (2,3) 6 (0,8) 5,1 (0,6) KL/ağırlık (mL/sa/kg) 12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4)

Çalışmadaki farmakokinetik parametre değerleri bireysel hastalardan seyrek olarak toplanan farmakokinetik numunelerle model tabanlı bir yaklaşım kullanılarak tahmin edilmiştir. * Çalışmaya 1 ila <2 yaş arası hiçbir hasta kaydedilmediğinden, ortalama (Standart Sapma) 2-6 yaş arası hastalar için hesaplanmıştır. Popülasyon farmakokinetik modeli kullanan simülasyon, günlük 12 mg/kguygulanan 1 ila <2 yaşındaki pediyatrik hastalarda daptomisinin EAAss'sinin (kararlı durumdakonsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan) günlük 6 mg/kg alan yetişkin hastalardaki ile benzerolabileceğini göstermiştir.

Obezite

EAA ile ölçülen obez olmayan kişilere göre sistemik daptomisin maruziyeti, orta derecede obez (Vücut Kitle İndeksi 25-40 kg/m²) gönüllülerde yaklaşık %28 daha yüksek, aşırı düzeyde obez(Vücut Kitle İndeksi> 40 kg/m²) gönüllülerde %42 daha yüksek olmuştur. Bununla birlikte,yalnızca obeziteye bağlı olarak herhangi bir doz ayarlamasına gerek olmadığı düşünülmektedir.

Cinsiyet

Daptomisin farmakokinetiğinde cinsiyetle ilgili olarak klinik açıdan anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

)grulama Kodu: lZw56(

Irk

Beyaz gönüllülere göre siyahi veya Japon deneklerde daptomisin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Çeşitli derecelerde renal bozukluk görülen gönüllülere 30 dakikalık bir periyotta 4 mg/kg ya da 6 mg/kg intravenöz daptomisin dozunun uygulanmasını takiben, renal fonksiyon (kreatininklirensi) azaldıkça toplam daptomisin klirensi (KL) azalmış ve sistemik maruziyet (EAA)artmıştır.

Farmakokinetik veriler ve modellemeye dayalı olarak, 6 mg/kg'lık dozun hemodiyaliz (HD) ya da CAPD yaptıran hastalara uygulanmasından sonraki ilk günde daptomisin EAA'sı aynı dozualan normal renal fonksiyona sahip hastalarda gözlenenden 2 kat daha yüksektir. HD ve CAPDyaptıran hastalara 6 mg/kg'lık uygulamadan sonraki ikinci günde, daptomisin EAA'sı normalrenal fonksiyona sahip hastalarda ikinci 6 mg/kg'lık dozdan sonra gözlenenden yaklaşık 1,3 katdaha yüksektir.

Bu temelde, HD veya CAPD yaptıran hastaların tedavi edilen enfeksiyon tipi için önerilen dozda her 48 saatte bir kez daptomisin alması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda daptomisin için doz rejimi oluşturulmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Daptomisinin farmakokinetiği, tek bir 4 mg/kg dozu takiben cinsiyet, yaş ve ağırlık açısından eşleşen sağlıklı gönüllülere kıyasla orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde (Child-Pugh Sınıf B) değişmemiştir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda daptomisinuygulanırken doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda(Child-Pugh Sınıf C) ise daptomisinin farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik açıdan ilgili sürelere sahip çalışmalarda daptomisin uygulaması sıçan ve köpekte iskelet kasında minimum ila hafif dejeneratif/rejeneratif değişiklikler ile ilişkilendirilmiştir. İskeletkasındaki mikroskopik değişiklikler minimum (miyoliflerin yaklaşık %0,05'i etkilenir) olup,daha yüksek dozlarda bunlara CPK'da artışlar eşlik etmiştir. Fibrozis veya rabdomiyolizgözlenmemiştir. Çalışma süresine bağlı olarak mikroskobik değişiklikler dahil tüm kas etkileri

doz uygulamasının kesilmesini takiben 1-3 ay içinde tamamen düzelmiştir. Düz kas veya kalp kasında fonksiyonel veya patolojik bir değişiklik gözlenmemiştir.

Sıçanlar ve köpeklerde miyopati için en düşük gözlenebilir etki düzeyi (LOEL) normal renal fonksiyona sahip hastalar için 6 mg/kg'da (30 dakikalık intravenöz infüzyon) insan terapötikdüzeylerinin 0,8 ila 2,3 katı maruziyet düzeylerinde meydana gelmiştir. Farmakokinetik (Bkz.Bölüm 5.2) benzer olduğundan her iki uygulama yöntemi için güvenlilik sınırları oldukçabenzerdir.

Köpeklerde yürütülen bir çalışma iskelet miyopatisinin, aynı toplam günlük dozda bölünmüş doz uygulamasına kıyasla günde bir kez uygulama ile azaldığını göstermiştir; bu dahayvanlardaki miyopatik etkilerin başlıca dozlar arasındaki süre ile ilişkili olduğunudüşündürmektedir.

Periferik sinirler üzerindeki etkiler yetişkin sıçanlar ve köpeklerde iskelet kası etkileri ile ilişkili olanlardan daha yüksek dozlarda gözlenmiş olup, başlıca plazma Cmaks değeri ileilişkilendirilmiştir. Periferik sinir değişiklikleri minimum ila hafif aksonal dejenerasyon ilekarakterizedir ve buna sıklıkla fonksiyonel değişiklikler eşlik etmiştir. Hem mikroskopik hemde fonksiyonel etkiler doz sonrası 6 ay içinde tamamen düzelmiştir. Sıçanlar ve köpeklerdeperiferik sinir etkileri için güvenlilik sınırları Etki Gözlenmeyen Düzeyde (NOEL) Cmaksdeğerlerinin, normal renal fonksiyona sahip hastalarda günde bir kez 6 mg/kg'lık 30 dakikalıkintravenöz infüzyon ile doz uygulamasında elde edilen Cmaks değeri ile karşılaştırılmasıtemelinde sırasıyla 8 ve 6 kattır.

Daptomisin miyotoksisitesinin mekanizmasını araştırmak üzere tasarlanmış

in vitroin vivo

çalışmaların bulguları farklılaşmış spontan olarak kasılan kas hücrelerinin plazmamembranının toksisite hedefi olduğunu göstermektedir. Doğrudan hedef alınan spesifik birhücre yüzeyi bileşeni tanımlanmamıştır. Mitokondriyal kayıp/hasar da gözlenmiştir; bununlabirlikte bu bulgunun genel patolojideki rolü ve anlamı bilinmemektedir. Bu bulgu kas kasılmasıüzerinde bir etki ile ilişkilendirilmemiştir.

Yetişkin köpeklerin tersine, jüvenil köpekler iskelet miyopatisine kıyasla periferik sinir lezyonlarına daha duyarlı görünmektedir. Jüvenil köpeklerde iskelet kası toksisitesi ile ilişkili

Belge Dcolandaft^dahavdüşütedozlaidaspei^pikrvespinal sinifeleziy©a4arı:igelişmişt^riye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

Yenidoğan köpeklerde, daptomisin 50 mg/kg/gün'den yüksek dozlarda vücut ağırlığında azalma ve genel vücut durumunda kötüleşme ile sonuçlanan seğirme, kol ve bacaklarda kassertliği ve ekstremitelerin kullanımında bozulma gibi klinik belirtilere neden olmuş ve bu dozgruplarında tedavinin erken kesilmesini gerektirmiştir. Daha düşük doz seviyelerinde (25mg/kg/gün), vücut ağırlığı üzerinde herhangi bir etki olmaksızın, hafif ve geri dönüşümlü klinikseğirme belirtileri ve kas sertliği insidansı gözlenmiştir. Herhangi bir doz seviyesinde periferikve merkezi sinir sistemi dokusunda veya iskelet kasında histopatolojik bir korelasyon yoktur vebu nedenle olumsuz klinik işaretlerin mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi testi fertilite, embriyofetal veya postnatal gelişim üzerinde bir etki kanıtı göstermemiştir. Bununla birlikte, daptomisin gebe sıçanlarda plasentadan geçebilir (Bkz.Bölüm 5.2). Daptomisinin emziren hayvanların sütüne geçişi araştırılmamıştır.

Kemirgenlerde uzun vadeli karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Daptomisin bir dizi

in vivoin vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

DAPTOMAX, dekstroz (glukoz) içeren seyrelticilerle geçimsizlik gösterir.

Daptomisinin diğer İ.V. maddelerle geçimliliğine dair sınırlı veriler mevcut olduğu için, aşağıdaki “Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünler” bölümünde listelenmiş olandokuz ilaç dışında aynı İ.V. hat üzerinden DAPTOMAX ile eş zamanlı olarak infüzyon yoluylakatkı maddeleri ya da diğer ilaçlar eklenmemelidir.

Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünler:

DAPTOMAX %0,9 sodyum klorür ve laktatlı ringer enjeksiyonu ile geçimlidir.

Aşağıdakilerin farklı infüzyon torbalarından aynı İ.V. hattı yoluyla daptomisin ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda geçimli olduğu gösterilmiştir: aztreonam, seftazidime,seftriaksone, gentamisin, flukonazol, levofloksasin, dopamin, heparin ve lidokain.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal ambalajları buzdolabında (2-8°C) saklayınız; aşırı ısıdan kaçınınız. Dondurmayınız. %0,9 sodyum klorür ve laktatlı ringer ile sulandırıldıktan sonra: Flakondaki sulandırılmışçözeltinin kimyasal ve fiziksel kullanımdaki stabilitesini, 25°C'de 12 saat, buzdolabında (2-8°C'de) saklandığında ise 48 saate kadar koruduğu gösterilmiştir. Flakondaki sulandırılmışçözeltinin toplam saklama süresi 25°C'de 12 saati ya da 2-8°C'de 48 saati geçmemelidir.Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmıyorsa, kullanımdakisaklama süreleri kullanıcının sorumluluğunda olup, sulandırma/seyreltme kontrollü ve onaylıaseptik koşullar altında gerçekleştirilmediği sürece 2-8°C'de 24 saatten uzun olmayacaktır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

DAPTOMAX liyofilize toz halinde 350 mg daptomisin içeren 15 mL kapasiteli, 1 adet tek kullanımlık tip I renksiz cam flakon içeren kutularda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DAPTOMAX flakonları tek kullanımlıktır. Flakonda kalan kullanılmayan kısım atılmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Uygulama ile ilgili talimatlar

Daptomisin yetişkinlerde 30 dakikalık bir süre içerisinde infüzyon olarak ya da 2 dakikalık bir süre içerisinde enjeksiyon olarak intravenöz yolla uygulanabilir. Daptomisin pediyatrikhastalara 2 dakikalık enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır. 7 ila 17 yaşındaki pediyatrikhastalar, 30 dakikalık bir süre içerisinde infüzyon olarak daptomisin almalıdır. 9-12 mg/kg dozalan 7 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda, daptomisin 60 dakikalık bir süre içerisindeuygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması aşağıdadetaylandırıldığı üzere ilave bir seyreltme basamağını gerektirir.

30 ya da 60 dakikalık intravenöz infüzyon olarak verilen DAPTOMAX

Liyofilize ürünün çözülmesi yaklaşık 15 dakika sürmektedir. Tamamen sulandırılmış ürün

berrak görünmelidir ancak flakonun kenarında birkaç küçük kabarcık veya köpük olabilir.

DAPTOMAX'ı intravenöz infüzyona hazırlamak için lütfen aşağıdaki talimatlara uyunuz: Liyofilize DAPTOMAX'ı sulandırmak veya seyreltmek için baştan sona aseptik teknikkullanılmalıdır.

Sulandırmak için:

1. Kauçuk tıpanın merkezini açığa çıkarmak üzere DAPTOMAX flakonundan flip-off geçmelikapak çıkarılır. Kauçuk tıpanın üst kısmı alkollü bir bez veya başka bir antiseptik solüsyonlasilinir ve kurumaya bırakılır. Temizledikten sonra lastik tıpaya dokunulmamalı veya başka biryüzeye temas etmesine izin verilmemelidir.

2. Uygun hacimde %0,9 sodyum klorür (350 mg'lık flakon için 7 mL ya da 500 mg'lık flakoniçin 10 mL) DAPTOMAX flakonuna kauçuk tıpanın merkezinden, aktarım iğnesi flakonunduvarına doğru tutularak yavaşça aktarılır.

3. Flakon yavaşça döndürülerek DAPTOMAX tozunun tüm ün ıslandığından emin olunur veıslak ürün 10 dakika beklemeye bırakılır.

4. Flakon içeriği tamamen sulandırılmış bir çözelti elde etmek üzere gerektiğinde birkaç dakikaboyunca nazikçe döndürülür ya da yuvarlanır. Ürünün köpürmesini önlemek için kuvvetlisallamadan/çalkalamadan kaçınılmalıdır.

5. Sulandırılan çözelti, ürünün varlığından emin olmak için dikkatlice kontrol edilmeli vekullanımdan önce partiküllerin bulunmadığına dair görsel olarak incelenmelidir.DAPTOMAX'ın sulandırılmış solüsyonları açık sarıdan açık kahverengiye kadar değişen renkyelpazesine sahiptir.

6. Sulandırılarak hazırlanmış DAPTOMAX aseptik teknik kullanılarak, %0,9 sodyum klorür(tipik hacim 50 mL) ile bir kez daha seyreltilir.

Seyreltmek için:

1. Uygun miktarda sulandırılmış sıvı (50 mg daptomisin/mL) yavaşça enjektöre çekilir.

2. Fazla hava, büyük baloncuklar ve fazla solüsyon istenilen dozu elde etmek için dışarı atılır.

3. Gereken sulandırılmış doz, 50 mL sodyum klorür 9 mg/mL (% 0,9) içine aktarılır.

4. Sulandırılmış ve seyreltilmiş çözelti daha sonra, bölüm 4.2'de belirtildiği gibi 30 veya 60dakikalık bir süre boyunca intravenöz olarak infüze edilmelidir.

2 dakikalık intravenöz enjeksiyon olarak verilen DAPTOMAX (sadece yetişkinlerde)

DAPTOMAX intravenöz enjeksiyon uygulamasında sulandırmak için su kullanılmamalıdır.

Belge DtDAPTOMAM 5§ade®e9 3fflg/mk((%''0?®')-ls0dyum klorür steisu^ndıral^^ıdırkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Liyofilize ürünün çözülmesi yaklaşık 15 dakika sürmektedir. Tamamen sulandırılmış ürün berrak görünmelidir ancak flakonun kenarında birkaç küçük kabarcık veya köpük olabilir.

DAPTOMAX'ı intravenöz infüzyona hazırlamak için lütfen aşağıdaki talimatlara uyunuz: Liyofilize DAPTOMAX'ı sulandırmak veya seyreltmek için baştan sona aseptik teknikkullanılmalıdır.

1. Kauçuk tıpanın merkezini açığa çıkarmak üzere DAPTOMAX flakonundan flip-off geçmelikapak çıkarılır. Kauçuk tıpanın üst kısmı alkollü bir bez veya başka bir antiseptik solüsyonlasilinir ve kurumaya bırakılır. Temizledikten sonra lastik tıpaya dokunulmamalı veya başka biryüzeye temas etmesine izin verilmemelidir.

2. Uygun hacimde %0,9 sodyum klorür (350 mg'lık flakon için 7 mL ya da 500 mg'lık flakoniçin 10 mL) DAPTOMAX flakonuna kauçuk tıpanın merkezinden, aktarım iğnesi flakonunduvarına doğru tutularak yavaşça aktarılır.

3. Flakon yavaşça döndürülerek DAPTOMAX tozunun tümünün ıslandığından emin olunur veıslak ürün 10 dakika beklemeye bırakılır.

4. Flakon içeriği tamamen sulandırılmış bir çözelti elde etmek üzere gerektiğinde birkaç dakikaboyunca nazikçe döndürülür ya da yuvarlanır. Ürünün köpürmesini önlemek için kuvvetlisallamadan/çalkalamadan kaçınılmalıdır.

5. Sulandırılan çözelti, ürünün varlığından emin olmak için dikkatlice kontrol edilmeli vekullanımdan önce partiküllerin bulunmadığına dair görsel olarak incelenmelidir.DAPTOMAX'ın sulandırılmış solüsyonları açık sarıdan açık kahverengiye kadar değişen renkyelpazesine sahiptir.

6. Sulandırılarak hazırlanmış DAPTOMAX (50 mg daptomisin/mL) flakondan yavaşça çekilirve iğne intravenöz infüzyon için değiştirilir.

7. Fazla hava, büyük baloncuklar ve fazla solüsyon istenilen dozu elde etmek için dışarı atılır.

8. Sulandırılmış çözelti daha sonra, bölüm 4.2'de belirtildiği gibi 2 dakikalık bir süre boyuncaintravenöz olarak yavaşça enjekte edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2017/877

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.11.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ