Mvasi 400 Mg/16 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡1. TIBBİ URUNUN ADI

MVASİ® 400 mg/16 mL infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 16 mL'lik çözelti içinde 400 mg bevacizumab içerir.

Bevacizumab Çin Hamsteri Over (CHO) hücrelerinde DNA teknolojisi ile üretilen bir rekombinant hümanize monoklonal antikordur. MVASİ® bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler:

Monobazik sodyum fosfat monohidrat Susuz dibazik sodyum fosfat

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre (flakon içerisinde sunulmaktadır).

Berrak ile hafifçe opalesan ve renksiz ile açık sarı konsantre çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

MVASİ^® (bevacizumab), 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak metastatik kolon ve metastatik rektum kanserinin birinci basamak tedavisindekullanılır.Daha önceki basamaklarda bevacizumabınkullanılmadığı durumlarda

5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak ikinci ve sonraki basamaklarda kullanılır.

MVASİ®, daha önce adjuvant amaçlı kemoterapi almamış olan metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda, birinci basamak tedavi olarak okzaliplatin ile kapesitabin veya5-fluorourasil/folinik asit ile kombine olarak kullanılır.

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma

MVASİ®, histolojik olarak Glioblastoma Multiforme (GBM) tanısı almış ve birinci seri temozolomid sonrası nüks gelişmiş veya progresyon göstermiş hastalarda kemoterapi ileberaber progresyona kadar kullanımında endikedir. Progresyon sonrası kullanılamaz.

Serviks kanseri

MVASİ®'nin, lokal tedavilere uygun olmayan persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan erişkin hastaların birinci basamak tedavisinde paklitaksel ve sisplatin veyapaklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

MVASİ®, rekürren/persistan ya da metastatik serviks kanser tedavisinde daha önce radyo duyarlaştırıcı haricinde sistemik kemoterapi tedavisi almış ve progresyon göstermiş hastalardaendike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

MVASİ®, uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

İntravenöz infüzyon olarak uygulanan MVASİ® için önerilen doz aşağıda verilmiştir:

Birinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı, veya;

3 haftada bir verilen 7,5 mg/kg vücut ağırlığı.

İkinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 10 mg/kg vücut ağırlığı, veya;

3 haftada bir verilen 15 mg/kg vücut ağırlığı.

MVASİ® tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edilmesi önerilir.

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma

Önerilen MVASİ® dozu intravenöz infüzyon halinde 2 haftada bir verilmek üzere kg başına 10 mg veya intravenöz infüzyon halinde 3 haftada bir verilmek üzere kg başına 15 mg'dır.MVASİ® tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.

Serviks kanseri

MVASİ®, aşağıdaki kemoterapi rejimlerinden biri ile kombinasyon halinde uygulanır: paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve topotekan.

MVASİ® için önerilen doz, 3 haftada bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 15 mg/kg vücut ağırlıdır.

Altta yatan hastalığın progresyonuna kadar veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmesi önerilir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulamaekli:

Başlangıç MVASİ® dozu intravenöz infüzyon halinde 90 dakikanın üzerinde bir zaman periyodunda verilmelidir. İlk infüzyon iyi tolere edildiği takdirde ikinci infüzyon 60dakikanın üzerinde bir süre boyunca uygulanabilir. 60 dakikalık infüzyon da iyi tolere edildiğitakdirde sonraki bütün infüzyonlar 30 dakikanın üzerinde bir süre boyunca verilebilir.

MVASİ®, intravenöz puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Advers reaksiyonlar için MVASİ® doz azaltımı önerilmemektedir. Eğer gerekirse, Bölüm 4.4'te anlatıldığı şekilde MVASİ® tedavisi kalıcı veya geçici olarak kesilmelidir.

MVASİ® 'nin hazırlanmasından veya uygulanmasından önce alınacak önlemler

Uygulama öncesi tıbbi ürünün seyreltime talimatları için Bölüm 6.6'ya bakınız. MVASİ® infüzyonları glukoz çözeltileriyle uygulanmamalı veya karıştırılmamalıdır. Bu tıbbi ürünBölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:Böbrek yetmezlii:

MVASİ®'nin, böbrek bozukluğu olan hastalardaki etkililiği ve güvenliliği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Karacier yetmezlii:

MVASİ®'nin karaciğer bozukluğu olan hastalardaki etkililiği ve güvenliliği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

MVASİ®'nin 18 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Halihazırda mevcut olan veriler, Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de yer almaktadır ancak pozolojikonusunda bir öneri yapılamamaktadır.

Bevacizumabın kolon, rektum, meme, akciğer, over, fallop tüpleri, periton, serviks, böbrek ve beyin tümorlerinde pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar:

• MVASİ®'nin içerdiği herhangi bir maddeye karşı (bkz. Bölüm 6.1) aşın duyarlılığı olankişilerde,

• Çin hamster over hücresi ürünlerine veya diğer rekombinant insan veya hümanizeedilmiş antikorlara aşırı duyarlılığı olan kişilerde,

• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer tüm terapotik proteinlerde olduğu gibi MVASİ® için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur.

Gastrointestinal (Gİ) perforasyonlar ve fistüller (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar bevacizumab ile tedavi edildiklerinde gastrointestinal perforasyon ve safra kesesi perforasyonu gelişme riski artabilir. Metastatik kolon veya metastatik rektum kanserlihastalarda, intra-abdominal enflamasyon süreci gastrointestinal perforasyonlar için bir riskfaktörü olabilir. Bu nedenle, bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Daha önceradyasyon tedavisi almış olmak, MVASİ^® tedavisi gören persistan, rekürren veya metastatikserviks kanseri olan hastalarda GI perforasyon için bir risk faktörüdür ve GI perforasyonlutüm hastalar, önceden radyasyon öyküsü olan hastalardır. Gastrointestinal perforasyon gelişenhastalarda MVASİ^® kalıcı olarak kesilmelidir.

GOG-0240 Çalışmasında gastrointestinal-vajinal fistüller

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için bevacizumab tedavisi uygulanan hastalarda, vajina ile gastrointestinal (GI) kanalın herhangi bir bölümü arasında fistül(GI-vajinal fistül) oluşma riskinde artış olabilir. Daha önce radyasyon tedavisi almış olmak,GI-vajinal fistül gelişimi için majör bir risk faktörüdür ve GI-vajinal fistülü olan tüm hastalar,önceden radyasyon öyküsü olan hastalardır. Daha önce radyasyon uygulanan alanda kanserintekrarlanması, GI-vajinal fistüllerin gelişimi için diğer bir önemli risk faktörüdür.

Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. Bölüm 4.8)

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda fistül gelişme riski artabilir. Trakeoözofageal (TE) fistül veya 4. derece herhangi bir fistüllü olan hastalarda, MVASİ^® kalıcı olarak kesilmelidir[ABD Ulusal Kanser Enstitüsü- Advers Olaylar İçin Genel Terminoloji Kriterleri, versiyon 3(NCI-CTCAE v.3)]. Diğer tipte fistülleri olan hastalarda, bevacizumabın kullanımına devamedilmesi ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır. Gastrointestinal sistemde görülmeyen intestinalfistül vakalarında, MVASİ®'nin kesilmesi düşünülmelidir.

Yara iyileşmesi (bkz. Bölüm 4.8)

Bevacizumab yara iyileşme sürecini olumsuz etkileyebilir. Bazı vakalarda ölümcül olabilen, anastomotik komplikasyonları içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir.Büyük cerrahi operasyonlardan sonraki 28 gün içinde veya ameliyat yarası tamameniyileşinceye kadar MVASİ® tedavisi başlatılmamalıdır. MVASİ® tedavisi sırasında yaraiyileşmesinde komplikasyonlar yaşayan hastalarda, yara tamamen iyileşinceye kadar

MVASİ® uygulaması durdurulmalıdır. Elektif cerrahi müdahaleler için MVASİ® uygulaması durdurulmalıdır.

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren nekrotizan fasit nadir olarak bildirilmiştir. Bu durum genellikle yara iyileşmesi komplikasyonlarına, gastrointestinalperforasyona ve fistül oluşumuna sekonderdir. Nekrotizan fasit gelişen hastalarda MVASİ®tedavisi kesilmeli ve acilen uygun tedavi başlatılmalıdır.

Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.8)

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Klinik güvenlilik verileri hipertansiyon insidansının doza bağımlı olabileceği izleniminivermektedir. MVASİ® tedavisine başlamadan önce, önceden var olan hipertansiyonun kontrolaltına alınması gerekir. Bevacizumab tedavisinin başlangıç aşamasında hipertansiyonu olanhastalar üzerinde bevacizumabın etkisi hakkında bir bilgi yoktur. MVASİ® tedavisi sırasındakan basıncının izlenmesi tavsiye edilir.

Çoğu durumda hipertansiyon, etkilenen hastanın kişisel durumuna uygun, standart antihipertansif tedaviyle yeterli biçimde kontrol edilmiştir. Sisplatin bazlı kemoterapi iletedavi edilen hastalarda hipertansiyonu yönetmek için diüretiklerin kullanımı tavsiyeedilmemektedir. Tıbbi olarak anlamlı hipertansiyon yeterli biçimde kontrol edilemediği veyahasta hipertansif kriz ya da hipertansif ensefalopati geliştirdiği takdirde MVASİ®'nintamamen kesilmesi gerekir.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. Bölüm 4.8)

Bevacizumab tedavisi görmüş ve PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. PRES diğer belirtilerle birlikte aşağıda belirtilen belirti vesemptomların bulunduğu nadir bir nörolojik bozukluktur: hipertansiyon ile bağlantılı olanveya olmayan nöbet, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozukluğu veya kortikalkörlük. PRES teşhisinin, beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonans görüntülemesi(MRI) ile konfirme edilmelidir. PRES gelişen hastalarda, MVASİ® tedavisinin kesilmesi vehipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi tavsiyeedilmektedir. PRES geçiren hastalarda tekrar bevacizumab tedavisi başlatılmasının güvenliliğibilinmemektedir.

Proteinüri (bkz. Bölüm 4.8)

Hipertansiyon hikayesi olan hastalar, bevacizumab ile tedavi edildiklerinde proteinüri gelişme riski artabilir. Proteinürinin tüm derecelerinin [ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Advers Olaylarİçin Genel Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE v.3)] doza bağlı olabileceğini düşündürenkanıt bulunmaktadır. Proteinürinin MVASİ^® tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasındadipstick idrar analizi yöntemiyle izlenmesi tavsiye edilir. Bevacizumab kullanan hastaların%1,4'ünde 4. derece proteinüri (nefrotik sendrom) görülmüştür. Nefrotik sendrom gelişenhastalarda, MVASİ® tedavisi tamamen kesilmelidir. (NCI-CTCAE v.3)

Arteriyel tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda, yalnız kemoterapi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab verilen hastalarda serebrovasküler olay (CVA), geçici iskemikatak (TIA) ve miyokard infarktüsünü (MI) içeren arteriyel tromboembolizm reaksiyonlannıngörülme sıklığı daha yüksek olmuştur.

Bevacizumabı kemoterapi ile birlikte kullanan ve arteriyel tromboembolizm veya diyabet hikayesi olan ya da 65 yaş üzerindeki hastaların, MVASİ® tedavisi sırasında arteriyeltromboembolik reaksiyon gelişme riski yüksektir. Bu hastaları MVASİ® ile tedavi ederkendikkatli olunmalıdır.

Arteriyel tromboembolik reaksiyonlar gelişen hastalarda MVASİ® tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

Venöz tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar, bevacizumab tedavisindeyken pulmoner embolizm gibi venöz tromboembolik reaksiyon geliştirme riski altında olabilir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için, paklitaksel ve sisplatin ile kombinasyon halinde bevacizumab tedavisi uygulanan hastalarda venöz tromboembolikolayların riskinde artış olabilir.

Yaşamı tehdit eden (4. derece), pulmoner embolizm de dahil venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda MVASİ® tamamen kesilmelidir. < 3. derece tromboembolik reaksiyonyaşayan hastaların yakından takip edilmesi gerekir (NCI- CTCAE v.3).

Kanama

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda özellikle tümörle ilişkili kanamalar olmak üzere kanama riski artar. Bevacizumab tedavisi sırasında 3. veya 4. derece kanama görülenhastalarda MVASİ® kalıcı olarak kesilmelidir (NCI- CTCAE v.3) (bkz. Bölüm 4.8).

Görüntüleme prosedürlerine veya belirti ve semptomlara dayanılarak, tedavi edilmemiş santral sinir sistemi (SSS) metastazları bulunan hastalar, rutin olarak, bevacizumab ileyürütülen klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu sebeple, bu tip hastalarda SSS kanamasıriski randomize klinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).Hastalar SSS kanaması açısından izlenmeli ve intrakraniyal kanama durumunda MVASİ®tedavisi kesilmelidir.

Bevacizumab tedavisine başlamadan önce konjenital kanama diyatezi, edinilmiş pıhtılaşma bozukluğu bulunan veya tromboemboli tedavisi için tam doz antikoagülan kullanan hastalardabevacizumabın güvenlilik profili hakkında, bu hastaların klinik çalışmalara dahil edilmemişolmaları nedeniyle bir bilgi yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda MVASİ® tedavisinibaşlatmadan önce dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, MVASİ^® tedavisi alırken venöztromboz geliştiren hastalar, eş zamanlı olarak ve tam doz varfarin ve bevacizumab ile tedaviedildiklerinde 3. derece veya üzerinde yüksek oranda kanama sergilememiştir (NCI-CTCAEv.3).

Pulmoner kanama/kan tükürme

Bevacizumab ile tedavi edilen küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları, ciddi ve bazı vakalarda ölümcül olabilen pulmoner kanama/kan tükürme (bkz. Bölüm 4.8/Kanama) riskialtında bulunabilirler. Yakın zamanda pulmoner kanama/kan tükürme (> 2,5 mL kırmızı kan)geçiren hastaların bevacizumab ile tedavi edilmemeleri gerekir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY) (bkz. Bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliğine uyan reaksiyonlar rapor edilmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik düşüşlerden, tedavi edilmeyi ya dahastaneye yatırmayı gerektiren semptomatik KKY'ye kadar çeşitli düzeyde semptomlar raporedilmiştir. Önceden var olan koroner arter hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği gibi klinikolarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastaları bevacizumab ile tedavi ederkendikkatli olunmalıdır.

KKY yaşayan hastaların çoğu metastatik meme kanseri hastası olup daha önce antrasiklinlerle tedavi veya sol akciğer duvarına uygulanan radyoterapi görmüş ya da KKY için başka riskfaktörleri mevcut olan hastalardır.

AVF3694g çalışmasında antrasiklin tedavisi gören ve daha önce antrasiklin kullanmamış hastalarda, sadece antrasiklinlerle tedavi gören gruba kıyasla, antrasiklin + bevacizumabgrubunda, tüm derecelerde KKY insidansında artış görülmemiştir. KKY, 3. derece veya dahayüksek reaksiyonlar, kemoterapi ile kombinasyon olarak bevacizumab alan hastalarda tekbaşına kemoterapi alan hastalardan daha sık görülmüştür. Bu durum, eş zamanlı antrasiklintedavisi görmeyen metastatik meme kanseri çalışmalarındaki hastalarda elde edilen sonuçlarile tutarlıdır (NCI-CTCAE v.3) (bkz. Bölüm 4.8).

Nötropeni ve enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.8)

Bazı miyelotoksik kemoterapi rejimleri ile bevacizumab tedavisi gören hastalarda tek başına kemoterapiye göre daha yüksek oranda şiddetli nötropeni, febril nötropeni veya şiddetlinötropeni ile veya şiddetli nötropeni olmaksızın enfeksiyon (ölümle sonuçlanan bazı vakalardahil) gözlenmiştir. Bu durum genellikle, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve metastatikmeme kanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde ve persistan, rekürren veya metastatikserviks kanserinin paklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halindeki tedavisindegörülmüştür.

Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktik şok dahil), infüzyon reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar, infüzyon/aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik şok dahil) gelişimi açısından risk altında olabilir. Herhangi bir hümanize monoklonal antikor infüzyonu uygulamasında olduğugibi, bevacizumab uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra hastanın durumu yakındangözlenmelidir. Eğer bir reaksiyon oluşursa, infüzyon durdurulmalı ve uygun medikal tedavilerverilmelidir. Sistematik bir ön ilaç tedavisi gerekli görülmemektedir.

Çene osteonekrozu (bkz. Bölüm 4.8)

Bevacizumab ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak intravenöz bifosfonat tedavisi almışlardırve bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. Bevacizumab veintravenöz bifosfonatlar aynı anda veya art arda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İnvaziv dental prosedürler de tanımlanmış risk faktörüdür. MVASİ® ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler düşünülmelidir. Önceden veya halihazırdaintravenöz bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. MVASİ® başlamadanönce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatledeğerlendirilmelidir.

Over yetmezliği/fertilite

Bevacizumab kadın fertilitesini bozabilir.(bkz. Bölüm 4.6 ve 4.8). Bu sebeple, bevacizumab tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ile fertilite korumastratejileri görüşülmelidir.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Yardımcı maddeler

MVASİ® yardımcı madde olarak monobazik sodyum fosfat monohidrat ve susuz dibazik sodium fosfat içermektedir. MVASİ®'nin her bir flakonu 1 mmol (23 mg)'dan daha azsodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği kabul edilebilir”. Sodyuma bağlıherhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

Antineoplastik ajanların bevacizumab farmakokinetiği üzerine etkisi

Bir popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçlarına göre, birlikte uygulanan kemoterapinin bevacizumab farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimigözlenmemiştir. Monoterapi olarak bevacizumab ile tedavi edilen hastalar, bevacizumab ilekombine olarak interferon alfa-2a veya diğer kemoterapötikler (IFL, 5-FU/LV,karboplatin/paklitaksel, kapesitabin, doksorubisin veya sisplatin/gemsitabin) uygulananhastalarla karşılaştırıldığında, bevacizumab klerensinde hem istatistiksel olarak anlamlı, hemde klinik olarak ilgili fark bulunmamaktadır.

Bevacizumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

Birlikte uygulanan interferon alfa-2a, erlotinib (ve aktif metaboliti OSI-420) veya irinotekan (ve aktif metaboliti SN38), kapesitabin, oksaliplatin (serbest ve total platinin ölçümüne görebelirlenen) ve sisplatin gibi kemoterapilerin farmakokinetiği üzerinde bevacizumabın anlamlıhiçbir etkisi ortaya çıkmamıştır.

Bevacizumabın gemsitabin farmakokinetiği üzerindeki etkileri üzerine sonuç çıkarılamamaktadır.

Bevacizumab ve sunitinib malatın kombinasyonu

İki metastatik renal hücreli kanser klinik çalışmasında, bevacizumab (iki haftada bir 10 mg/kg) ve sunitinib malat (günde 50 mg) kombinasyonu ile tedavi edilen 19 hastanın7'sinde mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) rapor edilmiştir.

MAHA eritrosit fragmantasyonu, anemi ve trombositopeni görülebilen bir hemolitik bozukluktur. İlave olarak, hastaların bazılarında hipertansiyon (hipertansif kriz içeren),yükselmiş kreatinin ve nörolojik semptomlar gözlenmiştir. Tüm bu bulgular, bevacizumab vesunitinib malat tedavisinin kesilmesi üzerine geri dönüşümlüdür (bkz. Bölüm 4.4;Hipertansiyon, Proteinüri, PRES).

Platin veya taksan bazlı tedavilerle kombinasyon (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Şiddetli nötropeni, ateşli nötropeni veya şiddetli nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyonlar (bazı ölümler dahil), esas olarak, küçük hücreli dışı akciğer kanseri vemetastatik meme kanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde görülmüştür.

Radyoterapi

Bevacizumab ve radyoterapinin eş zamanlı uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği diğer endikasyonlar için belirlenmemiştir.

Bevacizumab kemoterapi rejimleriyle kombine olarak EGFR monoklonal antikorlar

Etkileşim çalışması yürütülmemiştir. EGFR monoklonal antikorları mKRK tedavisi için bevacizumab içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmemelidir. Randomize faz IIIçalışmaları PACCE ve CAIRO-2'den elde edilen sonuçlar, mKRK hastalarında anti-EGFRantikorları panitumumab ve setuksimabın, bevacizumab ile birlikte kemoterapininkombinasyon halinde kullanılmasının, yalnızca bevacizumab ile kemoterapinin kullanımı ilekarşılaştırıldığında, PFS ve/veya OS'de azalma ve toksisite artışı ile ilişkili olduğunugöstermektedir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Doğurganlık çağındaki kadınlar MVASİ® tedavisi süresince ve tedavinin bitişinden sonra 6 ay boyunca uygun kontraseptif önlemler almalıdır.

Gebelik dönemi

MVASİ®'nin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri olabilir.

Bevacizumabın gebe kadınlarda kullanılması ile ilgili klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, malformasyonları da içeren üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm5.3). IgG'lerin plasentayı geçtiği bilinmektedir bu sebeple bevacizumabın fetusta anjiyogeneziinhibe etmesi beklenir. Bu nedenle gebelikte kullanıldığında ciddi doğum defektlerine sebepolabilir. Pazarlama sonrası dönemde, yalnızca bevacizumab ya da embriyotoksik olduğubilinen kemoterapötiklerle kombinasyon halinde bevacizumab ile tedavi edilen kadınlardafötal anomaliler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). MVASİ® gebelikte kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Bevacizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anneye ait IgG süte geçtiğinden ve bevacizumab bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebileceğinden(bkz. Bölüm 5.3), kadınlara bevacizumab tedavisi sırasında emzirmeyi bırakmaları ve sonbevacizumab dozunu takiben en az 6 ay boyunca bebeklerini emzirmemeleri tavsiyeedilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan tekrarlayan doz toksisitesi çalışmaları, bevacizumabın kadınlarda fertiliteyi olumsuz etkileyebileceğine işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Kolon kanserihastalarının adjuvan tedavisinde yapılan bir faz III çalışmanın, premenapozal kadınlarıkapsayan bir alt çalışma grubunda kontrol kolu ile karşılaştırıldığında, bevacizumab kolundadaha yüksek sıklıkta yeni over yetmezliği vakası görülmüştür. Bevacizumab tedavisininsonlandırılmasından sonra hastaların çoğunluğunda over fonksiyonları düzelmiştir.Bevacizumab tedavisinin fertilite üzerine uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bevacizumab tedavisinin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hiç veya ihmal edilebilir düzeyde etkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte bevacizumab tedavisi ile uyku hali ve senkopbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8, Tablo 1). Eğer hastalar görme yetilerini veyakonsantrasyonlarını, tepki verme kabiliyetlerini etkileyen semptomlar yaşıyorlarsa,semptomlar geçinceye dek araç ve makine kullanmamaları yönünde bilgi verilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bevacizumabın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ağırlıklı olarak bevacizumab ve kemoterapi kombinasyonuyla tedavi edilen ve çeşitli malignitelere maruz 5.700'ün üzerindekihastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

En ciddi advers reaksiyonlar:

• Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. Bölüm 4.4).

• Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında daha yaygın olarak karşılaşılanpulmoner hemoraj/hemoptizi de dahil olmak üzere hemoraji (bkz. Bölüm 4.4).

• Arteriyel tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.4).

Bevacizumab uygulanan hastalar üzerinde sürdürülen klinik deneyler sırasında en yaygın olarak karşılaşılan advers reaksiyonlar hipertansiyon, yorgunluk veya halsizlik, diyare vekarın ağrısı olarak tespit edilmiştir.

Klinik güvenlilik veri analizleri, bevacizumab tedavisinde ortaya çıkan hipertansiyon ve proteinürinin doza bağımlı olma olasılığını düşündürmektedir.

Bu bölümde listelenen advers reaksiyonlar sıklık açısından aşağıdaki kategorilere ayrılmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın değil (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahminedilemiyor).

Bevacizumabın birçok endikasyonda kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen advers reaksiyonlar Tablo 1 ve 2'de listelenmiştir.

Bevacizumab ile aşağıdakiler aracılığıyla nedensel bir ilişkisinin bulunduğu tespit edilen tüm advers reaksiyonlar ve sıklıkları Tablo 1'de sunulmuştur:

• klinik çalışmaların tedavi kolları arasında gözlemlenen karşılaştırmalı insidanslar(kontrol koluyla karşılaştırıldığında NCI-CTCAE 1-5. derece reaksiyonları için en az%10 veya NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları için %2 fark),

• ruhsat sonrası güvenlilik çalışmaları,

• spontan bildirimler,

• epidemiyolojik çalışmalar/girişimsel olmayan veya gözlemsel çalışmalar veya,

• bireysel olgu sunumları aracılığıyla yapılan değerlendirme.

Tablo 2'de şiddetli advers reaksiyonların sıklığına yer verilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar, NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları üzerinde sürdürülen klinik çalışmalardaki kontrolkoluyla karşılaştırıldığında en az %2 fark bulunan advers olaylar olarak tanımlanmıştır. Tablo2 ayrıca ruhsat sahibi tarafından klinik açıdan önemli ya da şiddetli olarak değerlendirilenadvers reaksiyonları da içermektedir.

Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar gerektiğinde hem Tablo 1, hem de Tablo 2'de sunulmuştur. Söz konusu pazarlama sonrası reaksiyonlarla ilgili detaylı bilgilere Tablo 3'teyer verilmektedir.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki tablolarda yer alan uygun sıklık kategorisine herhangi bir endikasyonda görülen en yüksek insidans doğrultusunda dahil edilmiştir.

Her bir sıklık kategorisi içerisinde yer alan advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Advers reaksiyonlarm bazıları kemoterapiyle yaygın olarak görülen reaksiyonlardır ancak bevacizumab, kemoterapötik ajanlarla kombine edildiğinde bu reaksiyonları alevlendirebilir.Örnekler arasında pegile lipozomal doksorubisin veya kapesitabin ile palmar-plantareritrodisestezi sendromu, paklitaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati vepaklitaksel ile tırnak bozuklukları veya alopesi ve erlotinib ile tırnak iltihabı yer almaktadır.

Tablo 1: Advers Reaksiyonlar ve Sıklıkları

Klinik çalışmalarda tüm dereceler ile 3 - 5. derece advers ilaç reaksiyonları olarak sıralanan olguların hastalarda en çok karşılaşılan sıklıkları bildirilmiştir. Veriler diferansiyel tedavisüresi için düzenlenmemiştir.

Daha fazla bilgi için bkz. Tablo 3, “Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar”.

Sözcükler, tek bir durumu veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten ziyade, bir olaylar grubunu temsil etmektedir. Söz konusu tıbbi terimler grubu, alttayatan aynı patofizyolojiyle (örn. serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsünü, geçici iskemik ataklarıve diğer arteriyel tromboembolik reaksiyonları içeren arteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.295 hasta üzerinde sürdürülen NSABP C-08 alt çalışmasının alt grup analizine dayanmaktadır.

Daha fazla bilgi için aşağıdaki "Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler" başlıklı bölüme başvurunuz.

Rekto-vajinal fistül, GI-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdür.

Sadece pediyatrik popülasyonda gözlemlenmiştir.Tablo 2:iddetli Advers Reaksiyonlar ve Sıklıkları

Tablo 2'de şiddetli advers reaksiyonların sıklığına yer verilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar, NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları üzerinde sürdürülen klinik çalışmalardaki kontrolkoluyla karşılaştırıldığında en az %2 fark bulunan advers olaylar olarak tanımlanmıştır. Tablo2 ayrıca ruhsat sahibi tarafından klinik açıdan önemli ya da şiddetli olarak değerlendirilenadvers reaksiyonları da içermektedir. Klinik öneme sahip söz konusu advers reaksiyonlarklinik çalışmalarda bildirilmiş olmakla beraber 3-5. derece reaksiyonlar, kontrol koluylakarşılaştırıldığında en az %2 fark eşiğini karşılamamıştır. Tablo 2 ayrıca sadece pazarlamasonrası ortamda gözlemlenen önemli advers reaksiyonları içermekte olup, dolayısıyla sıklıkve NCI-CTCAE derecesi bilinmemektedir. Bu nedenle klinik öneme sahip söz konusureaksiyonlar Tablo 2'ye “Sıklığı Bilinmiyor” sütununda yer alacak şekilde dahil edilmiştir.

Sözcükler, tek bir durum veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten ziyade, bir olaylar grubunu temsil etmektedir. Söz konusu tıbbi terimler grubu, alttayatan aynı patofizyolojiyle (örn. serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsünü, geçici iskemik ataklarıve diğer arteriyel tromboembolik reaksiyonları içeren arteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.Daha fazla bilgi için aşağıdaki "Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler" başlıklıbölüme başvurunuz.

Daha fazla bilgi için Tablo 3, 'Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar' kısmına bakınız. Rekto-vajinal fistül, Gl-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdür.

Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler:

Gastrointestinal (GI) Perforasyon ve Fistül (bkz. Bölüm 4.4)

Bevacizumab, ciddi gastrointestinal perforasyon vakaları ile ilişkilendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonlar, non-skuamoz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi alan hastalarda %1'den düşük; metastatik meme kanseri için tedavi alanhastalarda %1,3'e kadar görülme oranıyla; metastatik renal hücre kanserli, yeni teşhiskoyulmuş glioblastomlu veya over kanserli hastalarda %2'ye kadar; metastatik kolorektalkanserli hastalarda ise (gastrointestinal fistüller ve apseler dahil) %2,7'ye kadar görülmeoranıyla rapor edilmiştir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması) bevacizumab uygulanan hastaların %3,2'sinde (tümü pelvikradyasyon hikayesine sahip olan) GI perforasyonları (tüm derecelerden) bildirilmiştir.

Bu reaksiyonlar, tedavisiz düzelen ve direkt abdominal röntgende görünen serbest gazdan, abdominal apse ve ölümle sonuçlanan intestinal perforasyona kadar, farklı tip ve şiddetteortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda, gastrik ülser hastalığı, tümör nekrozu, divertikülit veyakemoterapiyle ilişkili kolitten kaynaklanan altta yatan intraabdominal enflamasyon vardır.

Ölümle sonuçlanma, gastrointestinal perforasyonlara bağlı ciddi vakaların yaklaşık olarak üçte birinde raporlanmıştır, bu da tüm bevacizumab hastalarının %0,2 - %1'ine tekabületmektedir.

Bevacizumab klinik çalışmalarında, metastatik kolon kanseri ve over kanseri olan hastalarda gastrointestinal fistüllerin (tüm derecelerden) görülme insidansının %2'ye kadar çıkabildiğigörülürken, diğer kanser tiplerindeki hastalarda yaygınlığın daha az olduğu görülmüştür.

GI - Vajinal Fistüller (GOG-0240 Çalışması)

Persistan, rekürren ve metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada, tümü pelvik radyasyon hikayesine sahip olan hastalarda, GI-vajinal fistül görülme insidansıbevacizumab'la tedavi edilen hastalarda %8,3 iken, kontrol grubunda %0,9 olarakölçülmüştür. Bevacizumab + kemoterapiyle tedavi edilen hastalardan radyasyon öyküsüolanlarda GI-vajinal fistül rekürren sıklığı (%16,7), radyasyon öyküsü olmayan ve/veyatekrarlayan radyasyon öyküsü olmayanlara göre (%3,6) daha fazla olarak ölçülmüştür. Sadecekemoterapi alan kontrol grubunda ise karşılık gelen sıklıklar sırasıyla %1,1 ve %0,8'dir.GI-vajinal fistül gelişimi olan hastalar aynı zamanda bağırsak tıkanıklıkları yaşayabilir veyönlendirici ostomiler için cerrahi müdahale gerekebilir.

Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. Bölüm 4.4)

Bevacizumab kullanımı, ölümle sonuçlanan reaksiyonlar dahil ciddi fistül vakalarıyla ilişkilendirilmiştir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (GOG-0240), bevacizumab hastalarının %1,8'inde ve kontrol grubu hastaların %1,4'ündegastrointestinal olmayan, vajinal, veziküler veya kadın genital sistemi fistülleri geliştiği raporedilmiştir.

Ayrıca, çeşitli endikasyonlarda, gastrointestinal yoldan başka vücut alanlarını (örn. bronkoplevral, biliyer) kapsayan fistüllere ait yaygın olmayan (> %0,1 ile < %1) raporlargözlenmiştir. Fistüller pazarlama sonrası deneyimlerde de bildirilmiştir.

Reaksiyonlar, tedavi sırasında bevacizumab'a başlanmasından sonra bir hafta ile 1 yıldan uzun süre arasında değişen çeşitli zaman noktalarında rapor edilmiştir; çoğu reaksiyontedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir.

Yara İyileşmesi (bkz. Bölüm 4.4)

Bevacizumab yara iyileşmesini olumsuz etkileyebileceğinden, bevacizumab tedavisine başlamadan önceki 28 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalar Faz III çalışmalarakatılımın dışında tutulmuştur.

Metastatik kolon veya rektum kanseri klinik çalışmaları arasında, bevacizumab tedavisine başlamadan önceki 28 - 60 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalarda, ameliyatsonrası kanama veya yara iyileşme komplikasyonlarında yüksek risk gözlenmemiştir. Hastabüyük cerrahi müdahale geçirdiğinde bevacizumab tedavisi almaktaysa, büyük cerrahimüdahale sonrası 60 gün içinde meydana gelen ameliyat sonrası, kanama veya yara iyileşmekomplikasyonları gözlenmiştir. Görülme oranı %10 (4/40) ile %20 (3/15) arasındadeğişmiştir.

Bazı vakalarda ölümle sonuçlanan, anastomotik komplikasyonları da içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir.

Lokal olarak tekrarlayan ve metastatik meme kanseri çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların %0,9'una karşılık bevacizumab alan hastaların %1,1'inde, 3-5. derece yaraiyileşmesi komplikasyonları gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3).

Over kanseri klinik çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların %0,rine karşılık bevacizumab kolundaki hastaların en çok %1,8'inde 3-5. derece yara iyileşmesikomplikasyonları gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3).

Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.4)

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %42,1'e kadar yükselen bir hipertansiyon insidansı (tüm dereceler) gözlenmiş, bu oran karşılaştırma kolunda en çok %14 olmuştur. Yapılanklinik çalışmalarda NCI-CTC 3 ve 4. derece hipertansiyonun genel görülme oranıbevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %0,4 - %17,9 aralığında yer almıştır. Bevacizumabile tedavi edilen hastaların %1 kadarında 4. derece hipertansiyon (hipertansif kriz) ortayaçıkmış, bu oran aynı kemoterapiyi tek başına alan hastalarda en çok %0,2 olmuştur.

JO25567 çalışmasında tek başına erlotinib ile tedavi edilen hastaların %14,3'üne kıyasla, EGFR aktive edici mutasyonları bulunan non-skuamöz küçük hücreli dışı kanserinin birincibasamak tedavisi olarak erlotinib ile birlikte bevacizumab alan hastaların %77,3'ünde, tümdereceli hipertansiyon gözlemlenmiştir. Derece 3 hipertansiyon görülme oranı, erlotinib ilebirlikte bevacizumab tedavisi gören hastalarda %60, tek başına erlotinib ile tedavi edilenhastalarda ise %11,7 olmuştur. Derece 4 veya 5 hipertansiyon olayları görülmemiştir.

Hipertansiyon, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretikler ve kalsiyum kanal blokerleri gibi oral anti-hipertansiflerle genel olarak yeterince kontrol edilmiştir. Nadirenbevacizumab tedavisinin kesilmesi veya hastaneye yatırmayla sonuçlanmıştır.

Çok nadir hipertansif ensefalopati rapor edilmiş, bunların bir kısmı ölümcül olmuştur.

Bevacizumab ile ilişkili hipertansiyon riski, hastaların başlangıç özellikleri, altta yatan hastalıkları veya konkomitan tedaviyle ilişkili değildir.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. Bölüm 4.4)

Bevacizumab ile tedavi edilmiş ve nadir bir nörolojik bozukluk olan PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. Belirtiler aşağıdakileriiçerebilir: hipertansiyon ile bağlantılı olan veya olmayan nöbet, baş ağrısı, mental durumdeğişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük. PRES'in klinik belirtileri genelliklenon-spesifiktir, bu nedenle PRES teşhisi için beyin görüntülemesi, tercihen manyetikrezonans görüntülemesi (MRI) gerekir.

PRES gelişen hastalarda, bevacizumab tedavisinin kesilmesine ek olarak, hipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere (eğer kontrol altına alınamayan, ciddi hipertansiyon ise)semptomların erken tanısıyla birlikte spesifik semptomların hızlı bir şekilde tedavi edilmesiönerilmektedir. Tedavinin kesilmesinin ardından, bazı hastalarda nörolojik sekeller gözlensede semptomlar genellikle birkaç gün içinde geçer veya iyileşir. PRES geçiren hastalardatekrar bevacizumab tedavisi başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

Klinik çalışmalarda, 8 PRES vakası rapor edilmiştir. Bu 8 vakadan 2'si MRI ile radyolojik olarak teyid edilmemiştir.

Proteinüri (bkz. Bölüm 4.4)

Klinik çalışmalarda, bevacizumab alan hastaların %0,7 - %54,7'si aralığında proteinüri rapor edilmiştir.

Proteinürinin şiddeti, büyük çoğunluğu 1. derece proteinüri olmak üzere, klinik olarak asemptomatik, geçici, eser miktarda proteinüri ile nefrotik sendrom aralığında yer almıştır.(NCI-CTCAE v.3). 3. derece proteinüri, tedavi edilen hastaların en çok %10,9'unda raporedilmiştir. 4. Derece proteinüri (nefrotik sendrom), tedavi edilen hastaların en çok %1,4'ünderapor edilmiştir.

MVASİ® tedavisine başlamadan önce proteinüri testi yapılması önerilir. Çoğu klinik çalışmada > 2 g/24 saatlik idrar protein düzeyleri < 2 g/24 saat olacak şekilde düzelene kadarBevacizumabın durdurulmasına neden olmuştur.

Kanama (bkz. Bölüm 4.4)

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, NCI-CTCAE v.3 3.-5. derece kanama reaksiyonlarının genel görülme oranı bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda%0,4 - %6,9 aralığında yer almış, kemoterapi kontrol grubundaki hastalarda ise bu oran enfazla %0- %4,5 olmuştur.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (çalışma GOG-0240), 3-5. derece kanama reaksiyonlarının bevacizumab ile kombine olarak paklitakselve topotekan kullanılan hastalarda %8,3'e kadar görülürken, paklitaksel ve topotekankullanılan hastalarda %4,6'ya kadar görüldüğü rapor edilmiştir.

Bevacizumab klinik çalışmalarında gözlenen kanama reaksiyonları daha çok tümörle ilişkili kanamalar (aşağıda verilmiştir) ve minör mükokütanöz kanamalar olmuştur (örn. epistaksis).

Tümörle ilişkili kanama (bkz. Bölüm 4.4)

Özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında yapılan çalışmalarda majör veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme gözlemlenmiştir. Olası risk faktörleri,skuamöz hücre histolojisi, antiromatik/antienflamatuar ilaçlar, antikoagülan tedavisi,radyoterapi görmüş olmak, bevacizumab tedavisi, ateroskleroz öyküsü, merkezi tümörlokasyonu ve tedavi öncesi veya sırasında tümör kavitasyonunu içermektedir. Kanama ilebelirgin bir istatistiksel korelasyon gösteren değişkenler, bevacizumab tedavisi ve skuamözhücre histolojisidir. Bilinen skuamöz hücre histolojisi veya karışık hücre tipinde predominantskuamöz hücre histolojisi bulunan KHDAK hastaları, müteakip faz III çalışmaların dışındabırakılırken, bilinmeyen tümör histolojisi bulunan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Predominant skuamöz histolojinin dışarıda bırakıldığı KHDAK hastalarında, tüm derecelerdeki reaksiyonlar, kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda görülen %5'e karşılık,Bevacizumabın kemoterapi ile kombine tedavisinde %9,3'e varan sıklıkta görülmüştür.3 - 5. derece reaksiyonlar, yalnızca kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda < %1 oranındagörülmelerine karşılık, bevacizumab artı kemoterapi tedavisinde %2,3'e varan oranlardagözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3). Majör veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme anidenoluşabilir ve ciddi pulmoner kanamaların üçte ikisine yakını ölümle sonuçlanmıştır.

Rektal kanama ve melena gibi gastrointestinal kanamalar kolorektal kanser hastalarında rapor edilmiş ve tümörle ilişkili kanamalar olarak değerlendirilmiştir.

Tümörle ilişkili kanamalar diğer tümör tiplerinde ve yerleşimlerinde de nadiren görülmüş, bunlar arasında SSS metastazı olan hastalarda SSS kanaması vakaları yer almıştır(bkz. Bölüm 4.4).

Bevacizumab tedavisi alan ve önceden tedavi görmemiş SSS metastazlı hastalarda, SSS kanaması insidansı prospektif olarak randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.Farklı tümör tiplerine sahip hastalarda yapılmış ve tamamlanmış olan 13 randomize klinikçalışmaya ait verilerin açıklayıcı retrospektif analizinde, SSS kanaması, bevacizumab iletedavi edilen beyin metastazlı 91 hastanın 3'ünde (%3,3) (hepsi 4. derece) görülürken,bevacizumaba maruz kalmayanlarda 96 hastanın 1'inde (%1) (5. derece) görülmüştür. Tedaviedilmiş beyin metastazı olan hastalarda (yaklaşık 800 hasta) yapılan ardışık iki klinikçalışmada interim güvenlilik analizleri sırasında bevacizumab ile tedavi edilmiş 83 hastada(%1,2) bir adet 2. derece SSS kanama vakası raporlanmıştır (NCI-CTCAE v.3).

Relaps glioblastoma hastalarında kafa içi kanama meydana gelebilir. AVF3708g çalışmasında, yalnızca bevacizumab kullanan hasta kolunda (1. derece) SSS kanaması %2,4(2/84) oranında, bevacizumab artı irinotekan ile tedavi edilen hastalarda (1, 2 ve 4. derece)%3,8 (3/79) oranında raporlanmıştır.

Tüm bevacizumab klinik çalışmaları arasında, bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %50'ye varan oranda mükokütanöz kanamalar görülmüştür. Bunlar çoğunlukla NCI-CTCAEv.3 1. derece epistaksisler olmuş, 5 dakikadan kısa süren ve tıbbi müdahale gerektirmedendüzelen bu olaylar bevacizumab tedavi rejiminde herhangi bir değişiklik de gerektirmemiştir.Klinik güvenlilik verileri minör mükokütanöz kanamaların (örn. epistaksis) doza bağımlıolabileceği izlenimini vermektedir.

Başka alanlarda da, dişeti kanaması veya vajinal kanama gibi daha az yaygın küçük mükokütanöz kanama reaksiyonları görülmüştür.

Tromboemboli (bkz. Bölüm 4.4)

Arteriyel tromboemboli: Farklı endikasyonlarda bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda, serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsü, geçici iskemik ataklar ve diğer arteriyeltromboembolik reaksiyonlar gibi arteriyel tromboembolik reaksiyonların görülme oranınınarttığı gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda, genel görülme oranı bevacizumab içeren kollarda %3,8'e kadar olmuş, kemoterapi kontrol kollarında bu oran en çok %2,1 olmuştur. Kemoterapiyle kombinasyonhalinde bevacizumab alan hastaların %0,8'inde ölüm rapor edilmiş, bu oran tek başınakemoterapi alanlarda %0,5 olmuştur. Serebrovasküler olaylar (geçici iskemik ataklar dahil)kontrol grubundaki hastalarda en çok %0,5 iken, bevacizumab ile tedavi edilen hastaların%2,7'sinde rapor edilmiştir: Miyokard infarktüsü, gözlenen kontrol grubundaki hastalardaki%0,7'ye karşın bevacizumab ile tedavi edilenlerin %1,4'ünde rapor edilmiştir.

Bevacizumabı 5-fluorourasil/folinik asit kombinasyon halinde değerlendiren AVF2192g klinik çalışmasına, metastatik kolorektal kanserli olup irinotekan ile tedavi adayı olmayanhastalar dahil edilmiştir. Bu çalışmada, arteriyel tromboembolik reaksiyonlar kemoterapikontrol grubundaki %5,8'e (6/104) karşın bevacizumab alan hastaların %irinde (11/100)gözlenmiştir.

Venöz tromboemboli: Klinik çalışmalarda venöz tromboembolik reaksiyon insidansı, tek başına kemoterapi alan kontrol grubuna kıyasla bevacizumab ile kemoterapi kombinasyonualan hastalarda benzer görülmüştür. Venöz tromboembolik reaksiyonlar arasında derin ventrombozu, pulmoner embolizm ve tromboflebit bulunmaktadır.

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboembolik reaksiyonların genel görülme oranı kemoterapi kontrol kollarındaki %3,2 - %15,6 aralığına karşınbevacizumab içeren kollarda %2,8 - %17,3 aralığında yer almıştır.

Derece 3-5 (NCI-CTCAE v.3) venöz tromboembolik reaksiyonlar kemoterapi ve bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %7,8'e varan oranda raporlanmasına karşın sadecekemoterapi alan hastalarda %4,9'a varan oranda raporlanmıştır (persistan rekürren, veyametastatik serviks kanseri dışındaki endikasyonlar arasında).

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması), bevacizumab ile kombine halde paklitaksel ve sisplatinuygulanan hastalarda %15,6'ya karşılık, tek başına paklitaksel ve sisplatin uygulananhastaların %7'sinde derece 3-5 venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda nüksetme riski kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde bevacizumab aldıklarında tek başına kemoterapiye göre daha yüksekolabilir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)

Bevacizumab ile yapılan klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği (KKY), metastatik meme kanseri olan hastalarda ağırlıklı olmak üzere, o tarihe kadar çalışılan tüm kanserendikasyonlarında gözlenmiştir. Metastatik meme kanserli hastalarda yapılan dört adet faz IIIklinik çalışmada (AVF2119g, E2100, BO17708 ve AVF3694g), 3. derece (NCI-CTCAE v.3)veya üzerinde KKY, kemoterapi ile kombine bevacizumab tedavisi gören hastaların en çok%3,5'inde görülürken bu oran kontrol kollarındaki hastaların en çok %0,9'unda raporedilmiştir. AVF3694g çalışmasında bevacizumab ile birlikte antrasiklin kullanan hastalarda,3. Derece veya üzerinde KKY insidansları metastatik meme kanserinde yapılan diğerçalışmalarınbevacizumab ve kontrolkollarındakiinsidanslar ileaynıdır:

antrasiklin + bevacizumab kolunda %2,9 ve antrasiklin + plasebo kolunda %0. Buna ek olarak, AVF3694gçalışmasında,tüm derecelerdeki KKYinsidansları,

antrasiklin + bevacizumab (%6,2) ve antrasiklin + plasebo (%6) kollarında benzerdir.

Metastatik meme kanseri çalışmaları sırasında KKY gelişen hastaların çoğu, uygun tıbbi tedavinin ardından semptomlarda ve/veya sol ventriküler fonksiyonda iyileşme göstermiştir.

Bevacizumab üzerine klinik çalışmaların çoğuna, önceden NYHA (New York Kalp Derneği) Evre II-IV KKY'si olan hastalar dahil edilmemiştir, bu nedenle bu popülasyonda KKYriskiyle ilgili bir bilgi yoktur.

Önceden antrasiklin maruziyeti ve/veya önceden göğüs duvarına radyasyon, KKY geliştirme açısından olası risk faktörleri olabilir.

Bir klinik çalışmada, 300 mg/m²'den yüksek kümülatif doksorubisin dozu ile birlikte bevacizumab kullanan difüz büyük B hücreli lenfoma hastalarında, KKY insidansında artışgözlenmiştir. Bu faz III klinik çalışma, rituksimab/siklofosfamid/doksorubisin/vinkristin/prednison (R-CHOP) artı bevacizumab ile bevacizumab olmaksızın R-CHOP tedavilerinikarşılaştırmaktadır. Her iki kolda, KKY insidansları daha önce doksorubisin tedavisi ilegözlenenin üzerinde olmakla birlikte, bu oran R-CHOP artı bevacizumab kolunda dahayüksektir. Bu sonuçlar, uygun kardiyak değerlendirmelerle elde edilmiş yakın klinikgözlemlerin, bevacizumab ile kombine olarak 300 mg/m²'den daha fazla kumulatifdoksorubisine maruz kalan hastalarda göz önüne alınması gerektiğini işaret eder.

Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktik şok dahil), infüzyon reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.4 ve Pazarlama sonrası deneyim)

Bazı klinik çalışmalarda, kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab alan hastalarda anafilaktik ve anafilaktoid-türdeki reaksiyonlar, sadece kemoterapi alan hastalardan daha sıkraporlanmıştır. Bevacizumab klinik çalışmalarında bu reaksiyonların insidansı yaygındır(bevacizumab ile tedavi edilen hastaların %5'ine kadar).

Enfeksiyonlar

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması), bevacizumab ile kombine halde paklitaksel ve topotekanuygulanan hastalarda %24'e karşılık, tek başına paklitaksel ve topotekan uygulanan hastaların%13'ünde derece 3-5 enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Over Yetmezliği/Fertilite (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Kolon kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde Bevacizumabın kullanıldığı NSABP C-08 faz III çalışmasında, 3 ay veya daha uzun süren amenore, FSH seviyesinin > 30 mIU/mL olmasıve serum P-HCG gebelik testinin negatif olması olarak tanımlanan yeni over yetmezliği vakainsidansı 295 adet premenopozal kadın hastada değerlendirilmiştir. Yeni over yetmezliğivakası, mFOLFOX-6 + bevacizumab alan hastalarda %39 iken, mFOLFOX-6 grubunda %2,6olarakraporlanmıştır.Bevacizumab tedavisininsonlandırılmasındansonra,

değerlendirilebilen kadınların %86,2'sinde over fonksiyonları düzelmiştir. Bevacizumab tedavisinin fertilite üzerine uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Laboratuvar Anormallikleri

Düşük nötrofil sayımı, düşük lökosit sayımı ve idrarda protein varlığı MVASİ® tedavisiyle ilişkilendirilebilir.

Klinik çalışmalarda, kontrol grubundaki hastalara kıyasla bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek görülme oranıyla (> %2) aşağıdaki 3. ve 4. derece (NCI-CTCAE v.3)laboratuvar anormallikleri görülmüştür: Hiperglisemi, düşük hemoglobin, hipokalemi,hiponatremi, düşük lökosit sayımı, uzamış protrombin zamanı, uluslararası normalize edilmişoran (INR).

Klinik çalışmalarda, bevacizumab kullanımıyla bağlantılı olarak serum kreatinin düzeylerinde proteinüriyle birlikte/birlikte olmayan kısa süreli artışlar (başlangıç seviyesinin 1,5 - 1,9 katıarasında seyreden) gözlemlenmiştir. Serum kreatinin düzeylerinde gözlemlenen artış,hastalarda bevacizumab tedavisine bağlı ortaya çıkan renal bozukluğun klinik göstergesiolarak ilişkilendirilmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimTablo 3: Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:

Randomize klinik çalışmalarda, bevacizumab ile tedavi edilen > 65 yaş hastalarda, serebrovasküler olaylar, geçici iskemik ataklar ve miyokard infarktüsü gibi arteriyeltromboembolik reaksiyonlar geliştirme riskinin arttığı düşünülmüştür. 65 yaş üzeri hastalardadaha yüksek sıklıkta görülen diğer reaksiyonlar; 3-4. derece lökopeni ve trombositopeni(NCI-CTCAE v.3) ve tüm derecelerde nötropeni, diyare, bulantı, baş ağrısı ve bitkinliktir. Birklinik çalışmada > 3 Derece hipertansiyon insidansı, genç yaştaki gruba (< 65 yaş) kıyasla> 65 yaş hastalarda iki kat daha fazla olmuştur. Ayrıca platine dirençli, rekürran over kanserigörülen hastalarla yapılan bir çalışmada, alopesi, mukozal enflamasyon, periferik duyusalnöropati, proteinüri ve hipertansiyon bildirilmiş ve bunlar bevacizumab uygulanan 65 yaşınaltındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş veya üzerinde bevacizumab uygulanan hastalariçin kemoterapi + bevacizumab kolunda en az %5 daha yüksek oranda meydana gelmiştir.

Bevacizumab ile tedavi edilen 65 yaş üzeri hastalarda gastrointestinal perforasyon, yara iyileşme komplikasyonları, proteinüri, konjestif kalp yetmezliği ve kanama gibi diğerreaksiyonların görülme oranında, bevacizumab ile tedavi edilen < 65 yaşındakilere kıyaslahiçbir artış gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Bevacizumabın 18 yaş altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Bevacizumabın eş zamanlı ve adjuvan temozolomid ile postoperatif radyoterapiye (RT) eklendiği yeni tanı konmuş supratentorial, infratentorial, serebellar veya pedinküler yüksekdereceli gliomalı pediyatrik hastalarda yapılan BO25041 kodlu çalışmada güvenlilik profili,bevacizumab ile tedavi edilen erişkinlerde diğer tümör tiplerinde gözlemlenenlerekarşılaştırılabilir olarak gözlemlenmiştir.

Metastatik rabdomiyosarkomanın ve rabdomiyosarkoma dışı yumuşak doku sarkomasında standart bevacizumab tedavisinin uygulandığı BO20924 kodlu çalışmada, bevacizumabınçocuklardaki güvenlilik profili, yetişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir olarak gözlemlenmiştir.

MVASİ® 18 yaşın altındaki hastalarda kullanım için onaylı değildir. Yayınlanmış literatür raporlarında, bevacizumab'la tedavi edilmiş 18 yaş altındaki hastalarda mandibular olmayanosteonekroz vakaları gözlemlendiği bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi