Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Mvasi 400 Mg/16 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡1. TIBBİ URUNUN ADI

MVASİ® 400 mg/16 mL infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1 mL'si 25 mg bevacizumab içerir.

Her bir flakon 16 mL'lik çözelti içinde 400 mg bevacizumab içerir.

Bevacizumab Çin Hamsteri Over (CHO) hücrelerinde DNA teknolojisi ile üretilen bir rekombinant hümanize monoklonal antikordur. MVASİ® bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler:

92,8 mg 19,2 mg

Monobazik sodyum fosfat monohidrat Susuz dibazik sodyum fosfat

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre (flakon içerisinde sunulmaktadır).

Berrak ile hafifçe opalesan ve renksiz ile açık sarı konsantre çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

MVASİ® (bevacizumab), 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak metastatik kolon ve metastatik rektum kanserinin birinci basamak tedavisindekullanılır.Daha önceki basamaklarda bevacizumabınkullanılmadığı durumlarda

5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak ikinci ve sonraki basamaklarda kullanılır.

MVASİ®, daha önce adjuvant amaçlı kemoterapi almamış olan metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda, birinci basamak tedavi olarak okzaliplatin ile kapesitabin veya5-fluorourasil/folinik asit ile kombine olarak kullanılır.

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma

MVASİ®, histolojik olarak Glioblastoma Multiforme (GBM) tanısı almış ve birinci seri temozolomid sonrası nüks gelişmiş veya progresyon göstermiş hastalarda kemoterapi ileberaber progresyona kadar kullanımında endikedir. Progresyon sonrası kullanılamaz.

Serviks kanseri

MVASİ®'nin, lokal tedavilere uygun olmayan persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan erişkin hastaların birinci basamak tedavisinde paklitaksel ve sisplatin veyapaklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

MVASİ®, rekürren/persistan ya da metastatik serviks kanser tedavisinde daha önce radyo duyarlaştırıcı haricinde sistemik kemoterapi tedavisi almış ve progresyon göstermiş hastalardaendike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

MVASİ®, uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

İntravenöz infüzyon olarak uygulanan MVASİ® için önerilen doz aşağıda verilmiştir:

Birinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı, veya;

3 haftada bir verilen 7,5 mg/kg vücut ağırlığı.

İkinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 10 mg/kg vücut ağırlığı, veya;

3 haftada bir verilen 15 mg/kg vücut ağırlığı.

MVASİ® tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edilmesi önerilir.

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma

Önerilen MVASİ® dozu intravenöz infüzyon halinde 2 haftada bir verilmek üzere kg başına 10 mg veya intravenöz infüzyon halinde 3 haftada bir verilmek üzere kg başına 15 mg'dır.MVASİ® tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.

Serviks kanseri

MVASİ®, aşağıdaki kemoterapi rejimlerinden biri ile kombinasyon halinde uygulanır: paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve topotekan.

MVASİ® için önerilen doz, 3 haftada bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 15 mg/kg vücut ağırlıdır.

Altta yatan hastalığın progresyonuna kadar veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmesi önerilir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulamaekli:

Başlangıç MVASİ® dozu intravenöz infüzyon halinde 90 dakikanın üzerinde bir zaman periyodunda verilmelidir. İlk infüzyon iyi tolere edildiği takdirde ikinci infüzyon 60dakikanın üzerinde bir süre boyunca uygulanabilir. 60 dakikalık infüzyon da iyi tolere edildiğitakdirde sonraki bütün infüzyonlar 30 dakikanın üzerinde bir süre boyunca verilebilir.

MVASİ®, intravenöz puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Advers reaksiyonlar için MVASİ® doz azaltımı önerilmemektedir. Eğer gerekirse, Bölüm 4.4'te anlatıldığı şekilde MVASİ® tedavisi kalıcı veya geçici olarak kesilmelidir.

MVASİ® 'nin hazırlanmasından veya uygulanmasından önce alınacak önlemler


Uygulama öncesi tıbbi ürünün seyreltime talimatları için Bölüm 6.6'ya bakınız. MVASİ® infüzyonları glukoz çözeltileriyle uygulanmamalı veya karıştırılmamalıdır. Bu tıbbi ürünBölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:Böbrek yetmezlii:

MVASİ®'nin, böbrek bozukluğu olan hastalardaki etkililiği ve güvenliliği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Karacier yetmezlii:

MVASİ®'nin karaciğer bozukluğu olan hastalardaki etkililiği ve güvenliliği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

MVASİ®'nin 18 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Halihazırda mevcut olan veriler, Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de yer almaktadır ancak pozolojikonusunda bir öneri yapılamamaktadır.

Bevacizumabın kolon, rektum, meme, akciğer, over, fallop tüpleri, periton, serviks, böbrek ve beyin tümorlerinde pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar:

• MVASİ®'nin içerdiği herhangi bir maddeye karşı (bkz. Bölüm 6.1) aşın duyarlılığı olankişilerde,

• Çin hamster over hücresi ürünlerine veya diğer rekombinant insan veya hümanizeedilmiş antikorlara aşırı duyarlılığı olan kişilerde,

• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer tüm terapotik proteinlerde olduğu gibi MVASİ® için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur.

Gastrointestinal (Gİ) perforasyonlar ve fistüller (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar bevacizumab ile tedavi edildiklerinde gastrointestinal perforasyon ve safra kesesi perforasyonu gelişme riski artabilir. Metastatik kolon veya metastatik rektum kanserlihastalarda, intra-abdominal enflamasyon süreci gastrointestinal perforasyonlar için bir riskfaktörü olabilir. Bu nedenle, bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Daha önceradyasyon tedavisi almış olmak, MVASİ® tedavisi gören persistan, rekürren veya metastatikserviks kanseri olan hastalarda GI perforasyon için bir risk faktörüdür ve GI perforasyonlutüm hastalar, önceden radyasyon öyküsü olan hastalardır. Gastrointestinal perforasyon gelişenhastalarda MVASİ® kalıcı olarak kesilmelidir.

GOG-0240 Çalışmasında gastrointestinal-vajinal fistüller

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için bevacizumab tedavisi uygulanan hastalarda, vajina ile gastrointestinal (GI) kanalın herhangi bir bölümü arasında fistül(GI-vajinal fistül) oluşma riskinde artış olabilir. Daha önce radyasyon tedavisi almış olmak,GI-vajinal fistül gelişimi için majör bir risk faktörüdür ve GI-vajinal fistülü olan tüm hastalar,önceden radyasyon öyküsü olan hastalardır. Daha önce radyasyon uygulanan alanda kanserintekrarlanması, GI-vajinal fistüllerin gelişimi için diğer bir önemli risk faktörüdür.

Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. Bölüm 4.8)

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda fistül gelişme riski artabilir. Trakeoözofageal (TE) fistül veya 4. derece herhangi bir fistüllü olan hastalarda, MVASİ® kalıcı olarak kesilmelidir[ABD Ulusal Kanser Enstitüsü- Advers Olaylar İçin Genel Terminoloji Kriterleri, versiyon 3(NCI-CTCAE v.3)]. Diğer tipte fistülleri olan hastalarda, bevacizumabın kullanımına devamedilmesi ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır. Gastrointestinal sistemde görülmeyen intestinalfistül vakalarında, MVASİ®'nin kesilmesi düşünülmelidir.

Yara iyileşmesi (bkz. Bölüm 4.8)

Bevacizumab yara iyileşme sürecini olumsuz etkileyebilir. Bazı vakalarda ölümcül olabilen, anastomotik komplikasyonları içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir.Büyük cerrahi operasyonlardan sonraki 28 gün içinde veya ameliyat yarası tamameniyileşinceye kadar MVASİ® tedavisi başlatılmamalıdır. MVASİ® tedavisi sırasında yaraiyileşmesinde komplikasyonlar yaşayan hastalarda, yara tamamen iyileşinceye kadar

MVASİ® uygulaması durdurulmalıdır. Elektif cerrahi müdahaleler için MVASİ® uygulaması durdurulmalıdır.

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren nekrotizan fasit nadir olarak bildirilmiştir. Bu durum genellikle yara iyileşmesi komplikasyonlarına, gastrointestinalperforasyona ve fistül oluşumuna sekonderdir. Nekrotizan fasit gelişen hastalarda MVASİ®tedavisi kesilmeli ve acilen uygun tedavi başlatılmalıdır.

Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.8)

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Klinik güvenlilik verileri hipertansiyon insidansının doza bağımlı olabileceği izleniminivermektedir. MVASİ® tedavisine başlamadan önce, önceden var olan hipertansiyonun kontrolaltına alınması gerekir. Bevacizumab tedavisinin başlangıç aşamasında hipertansiyonu olanhastalar üzerinde bevacizumabın etkisi hakkında bir bilgi yoktur. MVASİ® tedavisi sırasındakan basıncının izlenmesi tavsiye edilir.

Çoğu durumda hipertansiyon, etkilenen hastanın kişisel durumuna uygun, standart antihipertansif tedaviyle yeterli biçimde kontrol edilmiştir. Sisplatin bazlı kemoterapi iletedavi edilen hastalarda hipertansiyonu yönetmek için diüretiklerin kullanımı tavsiyeedilmemektedir. Tıbbi olarak anlamlı hipertansiyon yeterli biçimde kontrol edilemediği veyahasta hipertansif kriz ya da hipertansif ensefalopati geliştirdiği takdirde MVASİ®'nintamamen kesilmesi gerekir.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. Bölüm 4.8)

Bevacizumab tedavisi görmüş ve PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. PRES diğer belirtilerle birlikte aşağıda belirtilen belirti vesemptomların bulunduğu nadir bir nörolojik bozukluktur: hipertansiyon ile bağlantılı olanveya olmayan nöbet, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozukluğu veya kortikalkörlük. PRES teşhisinin, beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonans görüntülemesi(MRI) ile konfirme edilmelidir. PRES gelişen hastalarda, MVASİ® tedavisinin kesilmesi vehipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi tavsiyeedilmektedir. PRES geçiren hastalarda tekrar bevacizumab tedavisi başlatılmasının güvenliliğibilinmemektedir.

Proteinüri (bkz. Bölüm 4.8)

Hipertansiyon hikayesi olan hastalar, bevacizumab ile tedavi edildiklerinde proteinüri gelişme riski artabilir. Proteinürinin tüm derecelerinin [ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Advers Olaylarİçin Genel Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE v.3)] doza bağlı olabileceğini düşündürenkanıt bulunmaktadır. Proteinürinin MVASİ® tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasındadipstick idrar analizi yöntemiyle izlenmesi tavsiye edilir. Bevacizumab kullanan hastaların%1,4'ünde 4. derece proteinüri (nefrotik sendrom) görülmüştür. Nefrotik sendrom gelişenhastalarda, MVASİ® tedavisi tamamen kesilmelidir. (NCI-CTCAE v.3)

Arteriyel tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda, yalnız kemoterapi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab verilen hastalarda serebrovasküler olay (CVA), geçici iskemikatak (TIA) ve miyokard infarktüsünü (MI) içeren arteriyel tromboembolizm reaksiyonlannıngörülme sıklığı daha yüksek olmuştur.

Bevacizumabı kemoterapi ile birlikte kullanan ve arteriyel tromboembolizm veya diyabet hikayesi olan ya da 65 yaş üzerindeki hastaların, MVASİ® tedavisi sırasında arteriyeltromboembolik reaksiyon gelişme riski yüksektir. Bu hastaları MVASİ® ile tedavi ederkendikkatli olunmalıdır.

Arteriyel tromboembolik reaksiyonlar gelişen hastalarda MVASİ® tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

Venöz tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar, bevacizumab tedavisindeyken pulmoner embolizm gibi venöz tromboembolik reaksiyon geliştirme riski altında olabilir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için, paklitaksel ve sisplatin ile kombinasyon halinde bevacizumab tedavisi uygulanan hastalarda venöz tromboembolikolayların riskinde artış olabilir.

Yaşamı tehdit eden (4. derece), pulmoner embolizm de dahil venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda MVASİ® tamamen kesilmelidir. < 3. derece tromboembolik reaksiyonyaşayan hastaların yakından takip edilmesi gerekir (NCI- CTCAE v.3).

Kanama

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda özellikle tümörle ilişkili kanamalar olmak üzere kanama riski artar. Bevacizumab tedavisi sırasında 3. veya 4. derece kanama görülenhastalarda MVASİ® kalıcı olarak kesilmelidir (NCI- CTCAE v.3) (bkz. Bölüm 4.8).

Görüntüleme prosedürlerine veya belirti ve semptomlara dayanılarak, tedavi edilmemiş santral sinir sistemi (SSS) metastazları bulunan hastalar, rutin olarak, bevacizumab ileyürütülen klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu sebeple, bu tip hastalarda SSS kanamasıriski randomize klinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).Hastalar SSS kanaması açısından izlenmeli ve intrakraniyal kanama durumunda MVASİ®tedavisi kesilmelidir.

Bevacizumab tedavisine başlamadan önce konjenital kanama diyatezi, edinilmiş pıhtılaşma bozukluğu bulunan veya tromboemboli tedavisi için tam doz antikoagülan kullanan hastalardabevacizumabın güvenlilik profili hakkında, bu hastaların klinik çalışmalara dahil edilmemişolmaları nedeniyle bir bilgi yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda MVASİ® tedavisinibaşlatmadan önce dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, MVASİ® tedavisi alırken venöztromboz geliştiren hastalar, eş zamanlı olarak ve tam doz varfarin ve bevacizumab ile tedaviedildiklerinde 3. derece veya üzerinde yüksek oranda kanama sergilememiştir (NCI-CTCAEv.3).

Pulmoner kanama/kan tükürme

Bevacizumab ile tedavi edilen küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları, ciddi ve bazı vakalarda ölümcül olabilen pulmoner kanama/kan tükürme (bkz. Bölüm 4.8/Kanama) riskialtında bulunabilirler. Yakın zamanda pulmoner kanama/kan tükürme (> 2,5 mL kırmızı kan)geçiren hastaların bevacizumab ile tedavi edilmemeleri gerekir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY) (bkz. Bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliğine uyan reaksiyonlar rapor edilmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik düşüşlerden, tedavi edilmeyi ya dahastaneye yatırmayı gerektiren semptomatik KKY'ye kadar çeşitli düzeyde semptomlar raporedilmiştir. Önceden var olan koroner arter hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği gibi klinikolarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastaları bevacizumab ile tedavi ederkendikkatli olunmalıdır.

KKY yaşayan hastaların çoğu metastatik meme kanseri hastası olup daha önce antrasiklinlerle tedavi veya sol akciğer duvarına uygulanan radyoterapi görmüş ya da KKY için başka riskfaktörleri mevcut olan hastalardır.

AVF3694g çalışmasında antrasiklin tedavisi gören ve daha önce antrasiklin kullanmamış hastalarda, sadece antrasiklinlerle tedavi gören gruba kıyasla, antrasiklin + bevacizumabgrubunda, tüm derecelerde KKY insidansında artış görülmemiştir. KKY, 3. derece veya dahayüksek reaksiyonlar, kemoterapi ile kombinasyon olarak bevacizumab alan hastalarda tekbaşına kemoterapi alan hastalardan daha sık görülmüştür. Bu durum, eş zamanlı antrasiklintedavisi görmeyen metastatik meme kanseri çalışmalarındaki hastalarda elde edilen sonuçlarile tutarlıdır (NCI-CTCAE v.3) (bkz. Bölüm 4.8).

Nötropeni ve enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.8)

Bazı miyelotoksik kemoterapi rejimleri ile bevacizumab tedavisi gören hastalarda tek başına kemoterapiye göre daha yüksek oranda şiddetli nötropeni, febril nötropeni veya şiddetlinötropeni ile veya şiddetli nötropeni olmaksızın enfeksiyon (ölümle sonuçlanan bazı vakalardahil) gözlenmiştir. Bu durum genellikle, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve metastatikmeme kanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde ve persistan, rekürren veya metastatikserviks kanserinin paklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halindeki tedavisindegörülmüştür.

Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktik şok dahil), infüzyon reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar, infüzyon/aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik şok dahil) gelişimi açısından risk altında olabilir. Herhangi bir hümanize monoklonal antikor infüzyonu uygulamasında olduğugibi, bevacizumab uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra hastanın durumu yakındangözlenmelidir. Eğer bir reaksiyon oluşursa, infüzyon durdurulmalı ve uygun medikal tedavilerverilmelidir. Sistematik bir ön ilaç tedavisi gerekli görülmemektedir.

Çene osteonekrozu (bkz. Bölüm 4.8)

Bevacizumab ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak intravenöz bifosfonat tedavisi almışlardırve bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. Bevacizumab veintravenöz bifosfonatlar aynı anda veya art arda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İnvaziv dental prosedürler de tanımlanmış risk faktörüdür. MVASİ® ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler düşünülmelidir. Önceden veya halihazırdaintravenöz bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. MVASİ® başlamadanönce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatledeğerlendirilmelidir.

Over yetmezliği/fertilite

Bevacizumab kadın fertilitesini bozabilir.(bkz. Bölüm 4.6 ve 4.8). Bu sebeple, bevacizumab tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ile fertilite korumastratejileri görüşülmelidir.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Yardımcı maddeler

MVASİ® yardımcı madde olarak monobazik sodyum fosfat monohidrat ve susuz dibazik sodium fosfat içermektedir. MVASİ®'nin her bir flakonu 1 mmol (23 mg)'dan daha azsodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği kabul edilebilir”. Sodyuma bağlıherhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

Antineoplastik ajanların bevacizumab farmakokinetiği üzerine etkisi

Bir popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçlarına göre, birlikte uygulanan kemoterapinin bevacizumab farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimigözlenmemiştir. Monoterapi olarak bevacizumab ile tedavi edilen hastalar, bevacizumab ilekombine olarak interferon alfa-2a veya diğer kemoterapötikler (IFL, 5-FU/LV,karboplatin/paklitaksel, kapesitabin, doksorubisin veya sisplatin/gemsitabin) uygulananhastalarla karşılaştırıldığında, bevacizumab klerensinde hem istatistiksel olarak anlamlı, hemde klinik olarak ilgili fark bulunmamaktadır.

Bevacizumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

Birlikte uygulanan interferon alfa-2a, erlotinib (ve aktif metaboliti OSI-420) veya irinotekan (ve aktif metaboliti SN38), kapesitabin, oksaliplatin (serbest ve total platinin ölçümüne görebelirlenen) ve sisplatin gibi kemoterapilerin farmakokinetiği üzerinde bevacizumabın anlamlıhiçbir etkisi ortaya çıkmamıştır.

Bevacizumabın gemsitabin farmakokinetiği üzerindeki etkileri üzerine sonuç çıkarılamamaktadır.

Bevacizumab ve sunitinib malatın kombinasyonu

İki metastatik renal hücreli kanser klinik çalışmasında, bevacizumab (iki haftada bir 10 mg/kg) ve sunitinib malat (günde 50 mg) kombinasyonu ile tedavi edilen 19 hastanın7'sinde mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) rapor edilmiştir.

MAHA eritrosit fragmantasyonu, anemi ve trombositopeni görülebilen bir hemolitik bozukluktur. İlave olarak, hastaların bazılarında hipertansiyon (hipertansif kriz içeren),yükselmiş kreatinin ve nörolojik semptomlar gözlenmiştir. Tüm bu bulgular, bevacizumab vesunitinib malat tedavisinin kesilmesi üzerine geri dönüşümlüdür (bkz. Bölüm 4.4;Hipertansiyon, Proteinüri, PRES).

Platin veya taksan bazlı tedavilerle kombinasyon (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Şiddetli nötropeni, ateşli nötropeni veya şiddetli nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyonlar (bazı ölümler dahil), esas olarak, küçük hücreli dışı akciğer kanseri vemetastatik meme kanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde görülmüştür.

Radyoterapi

Bevacizumab ve radyoterapinin eş zamanlı uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği diğer endikasyonlar için belirlenmemiştir.

Bevacizumab kemoterapi rejimleriyle kombine olarak EGFR monoklonal antikorlar

Etkileşim çalışması yürütülmemiştir. EGFR monoklonal antikorları mKRK tedavisi için bevacizumab içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmemelidir. Randomize faz IIIçalışmaları PACCE ve CAIRO-2'den elde edilen sonuçlar, mKRK hastalarında anti-EGFRantikorları panitumumab ve setuksimabın, bevacizumab ile birlikte kemoterapininkombinasyon halinde kullanılmasının, yalnızca bevacizumab ile kemoterapinin kullanımı ilekarşılaştırıldığında, PFS ve/veya OS'de azalma ve toksisite artışı ile ilişkili olduğunugöstermektedir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Doğurganlık çağındaki kadınlar MVASİ® tedavisi süresince ve tedavinin bitişinden sonra 6 ay boyunca uygun kontraseptif önlemler almalıdır.

Gebelik dönemi

MVASİ®'nin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri olabilir.

Bevacizumabın gebe kadınlarda kullanılması ile ilgili klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, malformasyonları da içeren üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm5.3). IgG'lerin plasentayı geçtiği bilinmektedir bu sebeple bevacizumabın fetusta anjiyogeneziinhibe etmesi beklenir. Bu nedenle gebelikte kullanıldığında ciddi doğum defektlerine sebepolabilir. Pazarlama sonrası dönemde, yalnızca bevacizumab ya da embriyotoksik olduğubilinen kemoterapötiklerle kombinasyon halinde bevacizumab ile tedavi edilen kadınlardafötal anomaliler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). MVASİ® gebelikte kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Bevacizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anneye ait IgG süte geçtiğinden ve bevacizumab bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebileceğinden(bkz. Bölüm 5.3), kadınlara bevacizumab tedavisi sırasında emzirmeyi bırakmaları ve sonbevacizumab dozunu takiben en az 6 ay boyunca bebeklerini emzirmemeleri tavsiyeedilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan tekrarlayan doz toksisitesi çalışmaları, bevacizumabın kadınlarda fertiliteyi olumsuz etkileyebileceğine işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Kolon kanserihastalarının adjuvan tedavisinde yapılan bir faz III çalışmanın, premenapozal kadınlarıkapsayan bir alt çalışma grubunda kontrol kolu ile karşılaştırıldığında, bevacizumab kolundadaha yüksek sıklıkta yeni over yetmezliği vakası görülmüştür. Bevacizumab tedavisininsonlandırılmasından sonra hastaların çoğunluğunda over fonksiyonları düzelmiştir.Bevacizumab tedavisinin fertilite üzerine uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bevacizumab tedavisinin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hiç veya ihmal edilebilir düzeyde etkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte bevacizumab tedavisi ile uyku hali ve senkopbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8, Tablo 1). Eğer hastalar görme yetilerini veyakonsantrasyonlarını, tepki verme kabiliyetlerini etkileyen semptomlar yaşıyorlarsa,semptomlar geçinceye dek araç ve makine kullanmamaları yönünde bilgi verilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bevacizumabın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ağırlıklı olarak bevacizumab ve kemoterapi kombinasyonuyla tedavi edilen ve çeşitli malignitelere maruz 5.700'ün üzerindekihastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

En ciddi advers reaksiyonlar:

• Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. Bölüm 4.4).

• Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında daha yaygın olarak karşılaşılanpulmoner hemoraj/hemoptizi de dahil olmak üzere hemoraji (bkz. Bölüm 4.4).

• Arteriyel tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.4).

Bevacizumab uygulanan hastalar üzerinde sürdürülen klinik deneyler sırasında en yaygın olarak karşılaşılan advers reaksiyonlar hipertansiyon, yorgunluk veya halsizlik, diyare vekarın ağrısı olarak tespit edilmiştir.

Klinik güvenlilik veri analizleri, bevacizumab tedavisinde ortaya çıkan hipertansiyon ve proteinürinin doza bağımlı olma olasılığını düşündürmektedir.

Bu bölümde listelenen advers reaksiyonlar sıklık açısından aşağıdaki kategorilere ayrılmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın değil (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahminedilemiyor).

Bevacizumabın birçok endikasyonda kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen advers reaksiyonlar Tablo 1 ve 2'de listelenmiştir.

Bevacizumab ile aşağıdakiler aracılığıyla nedensel bir ilişkisinin bulunduğu tespit edilen tüm advers reaksiyonlar ve sıklıkları Tablo 1'de sunulmuştur:

• klinik çalışmaların tedavi kolları arasında gözlemlenen karşılaştırmalı insidanslar(kontrol koluyla karşılaştırıldığında NCI-CTCAE 1-5. derece reaksiyonları için en az%10 veya NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları için %2 fark),

• ruhsat sonrası güvenlilik çalışmaları,

• spontan bildirimler,

• epidemiyolojik çalışmalar/girişimsel olmayan veya gözlemsel çalışmalar veya,

• bireysel olgu sunumları aracılığıyla yapılan değerlendirme.

Tablo 2'de şiddetli advers reaksiyonların sıklığına yer verilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar, NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları üzerinde sürdürülen klinik çalışmalardaki kontrolkoluyla karşılaştırıldığında en az %2 fark bulunan advers olaylar olarak tanımlanmıştır. Tablo2 ayrıca ruhsat sahibi tarafından klinik açıdan önemli ya da şiddetli olarak değerlendirilenadvers reaksiyonları da içermektedir.

Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar gerektiğinde hem Tablo 1, hem de Tablo 2'de sunulmuştur. Söz konusu pazarlama sonrası reaksiyonlarla ilgili detaylı bilgilere Tablo 3'teyer verilmektedir.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki tablolarda yer alan uygun sıklık kategorisine herhangi bir endikasyonda görülen en yüksek insidans doğrultusunda dahil edilmiştir.

Her bir sıklık kategorisi içerisinde yer alan advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Advers reaksiyonlarm bazıları kemoterapiyle yaygın olarak görülen reaksiyonlardır ancak bevacizumab, kemoterapötik ajanlarla kombine edildiğinde bu reaksiyonları alevlendirebilir.Örnekler arasında pegile lipozomal doksorubisin veya kapesitabin ile palmar-plantareritrodisestezi sendromu, paklitaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati vepaklitaksel ile tırnak bozuklukları veya alopesi ve erlotinib ile tırnak iltihabı yer almaktadır.

Tablo 1: Advers Reaksiyonlar ve Sıklıkları

Sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın

değil

Seyrek

Çok seyrek

Sıklığı bilinmiyor

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar


Sepsis,

Apseb'd,

Selülit,

Enfeksiyon,

İdrar yolları

enfeksiyonu


Nekrotizan

fasita



Kan ve lenf

sistemi

hastalıkları

Febril Nötropeni, Lökopeni,Nötropenib,Trombositopeni

Anemi

Lenfopeni





Bağışıklık

sistemi

hastalıkları


Aşırı duyarlılık, infüzyon

reaksiyonlarıa,b,d


Anafilaktik

şok



Metabolizma ve

beslenme

hastalıkları

Anoreksi,

Hipomagnezemi,

Hiponatremi

Dehidrasyon





Sinir sistemi hastalıkları

Periferal duyusal

nöropatib,

Dizartri,

Baş ağrısı,

Tat almada bozukluk

Serebrovasküler

olay,

Senkop,

Uyku hali


Posteriyor

reversibl

ensefalopati

sendromua,b,d

Hipertansif

ensefalopatia


Kardiyak

hastalıklar


Konjestif kalp yetmezliğib'd,Supraventrikülertaşikardi





Vasküler

hastalıklar

Hipertansiyonb'd,

Tromboembolizm

(venöz)b'd

Tromboembolizm

(arteriyel)b,d,

Hemorajib'd,

Derin damar trombozu




Renal trombotik mikroanjiyopatia,bAnevrizmalar vearter diseksiyonları

Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar

Dispne,

Rinit,

Epistaksis,

Öksürük

Pulmoner kanama / Hemoptizib,d,Pulmonerembolizm,Hipoksi,

Disfonia




Pulmoner Hipertansiyona,Nazal septumperforasyonua

Gastrointestinal

hastalıklar

Rektal kanama,

Stomatit,

Kabızlık,

İshal,

Bulantı,

Kusma,

Karın ağrısı

Gastrointestinal

perforasyonb,d

Bağırsak

perforasyonu,

Ileus,

Bağırsak

obstrüksiyonu,

Rekto-vajinal

fistüld-e

Gastrointestinal

Bozukluklar,

Proktalji




Gastrointestinal

ülsera

Hepato-biliyer

hastalıklar






Safra kesesi perforasyonua'b

Sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın

değil

Seyrek

Çok seyrek

Sıklığı bilinmiyor

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yara iyileşmesine ilişkin

komplikasyonlarb'd, Eksfolyatifdermatit, Ciltkuruluğu,

Cilt renk değişikliği

Palmar-plantar

eritrodisestezi

sendromu





Kas-iskelet hastalıkları, bağdoku ve kemikhastalıkları

Artralji,

Miyalji

Fistülb'd,

Kas güçsüzlüğü, Sırt ağrısı,




Çene

osteonekrozua,b,

Mandibular

olmayan

osteonekroza,f

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Proteinürib'd






Üreme sistemi ve memehastalıkları

Yumurtalık

yetmezliğib'c'd

Pelvis ağrısı





Konjenital ve kalıtımsal /genetikhastalıklar






Fötal anomalilera,b

Genel hastalıklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar

Halsizlik,

Yorgunluk,

Pireksi,

Ağrı,

Mukozal

enflamasyon

Letarji





Araştırmalar

Kilo kaybı






Klinik çalışmalarda tüm dereceler ile 3 - 5. derece advers ilaç reaksiyonları olarak sıralanan olguların hastalarda en çok karşılaşılan sıklıkları bildirilmiştir. Veriler diferansiyel tedavisüresi için düzenlenmemiştir.

Daha fazla bilgi için bkz. Tablo 3, “Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar”.

Sözcükler, tek bir durumu veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten ziyade, bir olaylar grubunu temsil etmektedir. Söz konusu tıbbi terimler grubu, alttayatan aynı patofizyolojiyle (örn. serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsünü, geçici iskemik ataklarıve diğer arteriyel tromboembolik reaksiyonları içeren arteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.295 hasta üzerinde sürdürülen NSABP C-08 alt çalışmasının alt grup analizine dayanmaktadır.

Daha fazla bilgi için aşağıdaki "Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler" başlıklı bölüme başvurunuz.

Rekto-vajinal fistül, GI-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdür.

Sadece pediyatrik popülasyonda gözlemlenmiştir.Tablo 2:iddetli Advers Reaksiyonlar ve Sıklıkları

Sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın

değil

Seyrek

Çok

seyrek

Sıklığı

bilinmiyor

Enfeksiyonlar

ve

enfestasyonlar


Sepsis,

Selülit,

Apsea'b,

Enfeksiyon,

İdrar yolları

enfeksiyonu




Nekrotizan fasitc

Kan ve lenf

sistemi

hastalıkları

Febril nötropeni, Lökopeni,Nötropenia,Trombositopeni

Anemi,

Lenfopeni





Sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın

değil

Seyrek

Çok

seyrek

Sıklığı

bilinmiyor

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları


Aşırı duyarlılık,

infüzyon

reaksiyonlarıa'b'c


Anafilakt ik şok



Metabolizma ve beslenmehastalıkları


Dehidrasyon,

Hiponatremi





Sinir sistemi hastalıkları

Periferal duyusal nöropatia

Serebrovasküler olay, Senkop,

Uyku hali,

Baş ağrısı




Posterior

reversibl

ensefalopati

sendromua,b,c,

Hipertansif

ensefalopatic

Kardiyak

hastalıklar


Konjestif kalp yetmezliğia'b,Supraventrikülertaşikardi





Vasküler

hastalıklar

Hipertansiyona,b

Tromboembolizm

(arteriyel)a'b,

Kanamaa'b,

Tromboembolizm

(venöz)a,b,

Derin ven trombozu




Renal trombotik mikroanjiyopatib,cAnevrizmalar vearter

diseksiyonları

Solunum,

göğüs

hastalıkları ve

mediastinal

hastalıkları


Pulmoner kanama / Hemoptizia,b,Pulmoner embolizm,Epistaksis,

Dispne,

Hipoksi




Pulmoner hipertansiyonc,Nazal septumperforasyonuc

Gastrointestinal

hastalıklar

İshal, Bulantı,Kusma,Karın ağrısı

Bağırsak perforasyonu, Ileus,

Bağırsak obstrüksiyonu, Rekto-vajinal fistülc'd,Gastrointestinalbozukluk,

Stomatit,

Proktalji




Gastrointestinal

perforasyona,b,

Gastrointestinal

Ülserc,

Rektal kanama

Hepato-biliyer

hastalıklar






Safra kesesi perforasyonub,c

Deri ve deri altı doku

hastalıkları


Yara iyileşmesine ait komplikasyonlara'b,Palmar-plantareritrodisestezi sendromu





Kas-

iskelethastalıkl arı, bağ dokusuve kemikhastalıkları


Fistüla-b,

Miyalji,

Artralji,

Kas güçsüzlüğü, Sırt ağrısı




Çene

osteonekrozub,c

Böbrek ve idrar yolu

hastalıkları


Proteinüria,b





Üreme sistemi ve memehastalıkları


Pelvis ağrısı




Yumurtalık

yetmezliğia'b

Konjenital, ailesel vegenetikhastalıklar






Fötal

anomalilera'c

Genel

hastalıklar ve

uygulama

bölgesine

ilişkin

hastalıklar

Güçsüzlük,

Halsizlik

Ağrı,

Letarji,

Mukoza enflamasyonu





Tablo 2'de şiddetli advers reaksiyonların sıklığına yer verilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar, NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları üzerinde sürdürülen klinik çalışmalardaki kontrolkoluyla karşılaştırıldığında en az %2 fark bulunan advers olaylar olarak tanımlanmıştır. Tablo2 ayrıca ruhsat sahibi tarafından klinik açıdan önemli ya da şiddetli olarak değerlendirilenadvers reaksiyonları da içermektedir. Klinik öneme sahip söz konusu advers reaksiyonlarklinik çalışmalarda bildirilmiş olmakla beraber 3-5. derece reaksiyonlar, kontrol koluylakarşılaştırıldığında en az %2 fark eşiğini karşılamamıştır. Tablo 2 ayrıca sadece pazarlamasonrası ortamda gözlemlenen önemli advers reaksiyonları içermekte olup, dolayısıyla sıklıkve NCI-CTCAE derecesi bilinmemektedir. Bu nedenle klinik öneme sahip söz konusureaksiyonlar Tablo 2'ye “Sıklığı Bilinmiyor” sütununda yer alacak şekilde dahil edilmiştir.

a

b

Sözcükler, tek bir durum veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten ziyade, bir olaylar grubunu temsil etmektedir. Söz konusu tıbbi terimler grubu, alttayatan aynı patofizyolojiyle (örn. serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsünü, geçici iskemik ataklarıve diğer arteriyel tromboembolik reaksiyonları içeren arteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.Daha fazla bilgi için aşağıdaki "Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler" başlıklıbölüme başvurunuz.

Daha fazla bilgi için Tablo 3, 'Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar' kısmına bakınız. Rekto-vajinal fistül, Gl-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdür.

Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler:


Gastrointestinal (GI) Perforasyon ve Fistül (bkz. Bölüm 4.4)

Bevacizumab, ciddi gastrointestinal perforasyon vakaları ile ilişkilendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonlar, non-skuamoz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi alan hastalarda %1'den düşük; metastatik meme kanseri için tedavi alanhastalarda %1,3'e kadar görülme oranıyla; metastatik renal hücre kanserli, yeni teşhiskoyulmuş glioblastomlu veya over kanserli hastalarda %2'ye kadar; metastatik kolorektalkanserli hastalarda ise (gastrointestinal fistüller ve apseler dahil) %2,7'ye kadar görülmeoranıyla rapor edilmiştir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması) bevacizumab uygulanan hastaların %3,2'sinde (tümü pelvikradyasyon hikayesine sahip olan) GI perforasyonları (tüm derecelerden) bildirilmiştir.

Bu reaksiyonlar, tedavisiz düzelen ve direkt abdominal röntgende görünen serbest gazdan, abdominal apse ve ölümle sonuçlanan intestinal perforasyona kadar, farklı tip ve şiddetteortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda, gastrik ülser hastalığı, tümör nekrozu, divertikülit veyakemoterapiyle ilişkili kolitten kaynaklanan altta yatan intraabdominal enflamasyon vardır.

Ölümle sonuçlanma, gastrointestinal perforasyonlara bağlı ciddi vakaların yaklaşık olarak üçte birinde raporlanmıştır, bu da tüm bevacizumab hastalarının %0,2 - %1'ine tekabületmektedir.

Bevacizumab klinik çalışmalarında, metastatik kolon kanseri ve over kanseri olan hastalarda gastrointestinal fistüllerin (tüm derecelerden) görülme insidansının %2'ye kadar çıkabildiğigörülürken, diğer kanser tiplerindeki hastalarda yaygınlığın daha az olduğu görülmüştür.

GI - Vajinal Fistüller (GOG-0240 Çalışması)

Persistan, rekürren ve metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada, tümü pelvik radyasyon hikayesine sahip olan hastalarda, GI-vajinal fistül görülme insidansıbevacizumab'la tedavi edilen hastalarda %8,3 iken, kontrol grubunda %0,9 olarakölçülmüştür. Bevacizumab + kemoterapiyle tedavi edilen hastalardan radyasyon öyküsüolanlarda GI-vajinal fistül rekürren sıklığı (%16,7), radyasyon öyküsü olmayan ve/veyatekrarlayan radyasyon öyküsü olmayanlara göre (%3,6) daha fazla olarak ölçülmüştür. Sadecekemoterapi alan kontrol grubunda ise karşılık gelen sıklıklar sırasıyla %1,1 ve %0,8'dir.GI-vajinal fistül gelişimi olan hastalar aynı zamanda bağırsak tıkanıklıkları yaşayabilir veyönlendirici ostomiler için cerrahi müdahale gerekebilir.

Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. Bölüm 4.4)

Bevacizumab kullanımı, ölümle sonuçlanan reaksiyonlar dahil ciddi fistül vakalarıyla ilişkilendirilmiştir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (GOG-0240), bevacizumab hastalarının %1,8'inde ve kontrol grubu hastaların %1,4'ündegastrointestinal olmayan, vajinal, veziküler veya kadın genital sistemi fistülleri geliştiği raporedilmiştir.

Ayrıca, çeşitli endikasyonlarda, gastrointestinal yoldan başka vücut alanlarını (örn. bronkoplevral, biliyer) kapsayan fistüllere ait yaygın olmayan (> %0,1 ile < %1) raporlargözlenmiştir. Fistüller pazarlama sonrası deneyimlerde de bildirilmiştir.

Reaksiyonlar, tedavi sırasında bevacizumab'a başlanmasından sonra bir hafta ile 1 yıldan uzun süre arasında değişen çeşitli zaman noktalarında rapor edilmiştir; çoğu reaksiyontedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir.

Yara İyileşmesi (bkz. Bölüm 4.4)

Bevacizumab yara iyileşmesini olumsuz etkileyebileceğinden, bevacizumab tedavisine başlamadan önceki 28 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalar Faz III çalışmalarakatılımın dışında tutulmuştur.

Metastatik kolon veya rektum kanseri klinik çalışmaları arasında, bevacizumab tedavisine başlamadan önceki 28 - 60 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalarda, ameliyatsonrası kanama veya yara iyileşme komplikasyonlarında yüksek risk gözlenmemiştir. Hastabüyük cerrahi müdahale geçirdiğinde bevacizumab tedavisi almaktaysa, büyük cerrahimüdahale sonrası 60 gün içinde meydana gelen ameliyat sonrası, kanama veya yara iyileşmekomplikasyonları gözlenmiştir. Görülme oranı %10 (4/40) ile %20 (3/15) arasındadeğişmiştir.

Bazı vakalarda ölümle sonuçlanan, anastomotik komplikasyonları da içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir.

Lokal olarak tekrarlayan ve metastatik meme kanseri çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların %0,9'una karşılık bevacizumab alan hastaların %1,1'inde, 3-5. derece yaraiyileşmesi komplikasyonları gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3).

Over kanseri klinik çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların %0,rine karşılık bevacizumab kolundaki hastaların en çok %1,8'inde 3-5. derece yara iyileşmesikomplikasyonları gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3).

Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.4)

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %42,1'e kadar yükselen bir hipertansiyon insidansı (tüm dereceler) gözlenmiş, bu oran karşılaştırma kolunda en çok %14 olmuştur. Yapılanklinik çalışmalarda NCI-CTC 3 ve 4. derece hipertansiyonun genel görülme oranıbevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %0,4 - %17,9 aralığında yer almıştır. Bevacizumabile tedavi edilen hastaların %1 kadarında 4. derece hipertansiyon (hipertansif kriz) ortayaçıkmış, bu oran aynı kemoterapiyi tek başına alan hastalarda en çok %0,2 olmuştur.

JO25567 çalışmasında tek başına erlotinib ile tedavi edilen hastaların %14,3'üne kıyasla, EGFR aktive edici mutasyonları bulunan non-skuamöz küçük hücreli dışı kanserinin birincibasamak tedavisi olarak erlotinib ile birlikte bevacizumab alan hastaların %77,3'ünde, tümdereceli hipertansiyon gözlemlenmiştir. Derece 3 hipertansiyon görülme oranı, erlotinib ilebirlikte bevacizumab tedavisi gören hastalarda %60, tek başına erlotinib ile tedavi edilenhastalarda ise %11,7 olmuştur. Derece 4 veya 5 hipertansiyon olayları görülmemiştir.

Hipertansiyon, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretikler ve kalsiyum kanal blokerleri gibi oral anti-hipertansiflerle genel olarak yeterince kontrol edilmiştir. Nadirenbevacizumab tedavisinin kesilmesi veya hastaneye yatırmayla sonuçlanmıştır.

Çok nadir hipertansif ensefalopati rapor edilmiş, bunların bir kısmı ölümcül olmuştur.

Bevacizumab ile ilişkili hipertansiyon riski, hastaların başlangıç özellikleri, altta yatan hastalıkları veya konkomitan tedaviyle ilişkili değildir.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. Bölüm 4.4)

Bevacizumab ile tedavi edilmiş ve nadir bir nörolojik bozukluk olan PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. Belirtiler aşağıdakileriiçerebilir: hipertansiyon ile bağlantılı olan veya olmayan nöbet, baş ağrısı, mental durumdeğişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük. PRES'in klinik belirtileri genelliklenon-spesifiktir, bu nedenle PRES teşhisi için beyin görüntülemesi, tercihen manyetikrezonans görüntülemesi (MRI) gerekir.

PRES gelişen hastalarda, bevacizumab tedavisinin kesilmesine ek olarak, hipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere (eğer kontrol altına alınamayan, ciddi hipertansiyon ise)semptomların erken tanısıyla birlikte spesifik semptomların hızlı bir şekilde tedavi edilmesiönerilmektedir. Tedavinin kesilmesinin ardından, bazı hastalarda nörolojik sekeller gözlensede semptomlar genellikle birkaç gün içinde geçer veya iyileşir. PRES geçiren hastalardatekrar bevacizumab tedavisi başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

Klinik çalışmalarda, 8 PRES vakası rapor edilmiştir. Bu 8 vakadan 2'si MRI ile radyolojik olarak teyid edilmemiştir.

Proteinüri (bkz. Bölüm 4.4)

Klinik çalışmalarda, bevacizumab alan hastaların %0,7 - %54,7'si aralığında proteinüri rapor edilmiştir.

Proteinürinin şiddeti, büyük çoğunluğu 1. derece proteinüri olmak üzere, klinik olarak asemptomatik, geçici, eser miktarda proteinüri ile nefrotik sendrom aralığında yer almıştır.(NCI-CTCAE v.3). 3. derece proteinüri, tedavi edilen hastaların en çok %10,9'unda raporedilmiştir. 4. Derece proteinüri (nefrotik sendrom), tedavi edilen hastaların en çok %1,4'ünderapor edilmiştir.

MVASİ® tedavisine başlamadan önce proteinüri testi yapılması önerilir. Çoğu klinik çalışmada > 2 g/24 saatlik idrar protein düzeyleri < 2 g/24 saat olacak şekilde düzelene kadarBevacizumabın durdurulmasına neden olmuştur.

Kanama (bkz. Bölüm 4.4)

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, NCI-CTCAE v.3 3.-5. derece kanama reaksiyonlarının genel görülme oranı bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda%0,4 - %6,9 aralığında yer almış, kemoterapi kontrol grubundaki hastalarda ise bu oran enfazla %0- %4,5 olmuştur.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (çalışma GOG-0240), 3-5. derece kanama reaksiyonlarının bevacizumab ile kombine olarak paklitakselve topotekan kullanılan hastalarda %8,3'e kadar görülürken, paklitaksel ve topotekankullanılan hastalarda %4,6'ya kadar görüldüğü rapor edilmiştir.

Bevacizumab klinik çalışmalarında gözlenen kanama reaksiyonları daha çok tümörle ilişkili kanamalar (aşağıda verilmiştir) ve minör mükokütanöz kanamalar olmuştur (örn. epistaksis).

Tümörle ilişkili kanama (bkz. Bölüm 4.4)

Özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında yapılan çalışmalarda majör veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme gözlemlenmiştir. Olası risk faktörleri,skuamöz hücre histolojisi, antiromatik/antienflamatuar ilaçlar, antikoagülan tedavisi,radyoterapi görmüş olmak, bevacizumab tedavisi, ateroskleroz öyküsü, merkezi tümörlokasyonu ve tedavi öncesi veya sırasında tümör kavitasyonunu içermektedir. Kanama ilebelirgin bir istatistiksel korelasyon gösteren değişkenler, bevacizumab tedavisi ve skuamözhücre histolojisidir. Bilinen skuamöz hücre histolojisi veya karışık hücre tipinde predominantskuamöz hücre histolojisi bulunan KHDAK hastaları, müteakip faz III çalışmaların dışındabırakılırken, bilinmeyen tümör histolojisi bulunan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Predominant skuamöz histolojinin dışarıda bırakıldığı KHDAK hastalarında, tüm derecelerdeki reaksiyonlar, kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda görülen %5'e karşılık,Bevacizumabın kemoterapi ile kombine tedavisinde %9,3'e varan sıklıkta görülmüştür.3 - 5. derece reaksiyonlar, yalnızca kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda < %1 oranındagörülmelerine karşılık, bevacizumab artı kemoterapi tedavisinde %2,3'e varan oranlardagözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3). Majör veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme anidenoluşabilir ve ciddi pulmoner kanamaların üçte ikisine yakını ölümle sonuçlanmıştır.

Rektal kanama ve melena gibi gastrointestinal kanamalar kolorektal kanser hastalarında rapor edilmiş ve tümörle ilişkili kanamalar olarak değerlendirilmiştir.

Tümörle ilişkili kanamalar diğer tümör tiplerinde ve yerleşimlerinde de nadiren görülmüş, bunlar arasında SSS metastazı olan hastalarda SSS kanaması vakaları yer almıştır(bkz. Bölüm 4.4).

Bevacizumab tedavisi alan ve önceden tedavi görmemiş SSS metastazlı hastalarda, SSS kanaması insidansı prospektif olarak randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.Farklı tümör tiplerine sahip hastalarda yapılmış ve tamamlanmış olan 13 randomize klinikçalışmaya ait verilerin açıklayıcı retrospektif analizinde, SSS kanaması, bevacizumab iletedavi edilen beyin metastazlı 91 hastanın 3'ünde (%3,3) (hepsi 4. derece) görülürken,bevacizumaba maruz kalmayanlarda 96 hastanın 1'inde (%1) (5. derece) görülmüştür. Tedaviedilmiş beyin metastazı olan hastalarda (yaklaşık 800 hasta) yapılan ardışık iki klinikçalışmada interim güvenlilik analizleri sırasında bevacizumab ile tedavi edilmiş 83 hastada(%1,2) bir adet 2. derece SSS kanama vakası raporlanmıştır (NCI-CTCAE v.3).

Relaps glioblastoma hastalarında kafa içi kanama meydana gelebilir. AVF3708g çalışmasında, yalnızca bevacizumab kullanan hasta kolunda (1. derece) SSS kanaması %2,4(2/84) oranında, bevacizumab artı irinotekan ile tedavi edilen hastalarda (1, 2 ve 4. derece)%3,8 (3/79) oranında raporlanmıştır.

Tüm bevacizumab klinik çalışmaları arasında, bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %50'ye varan oranda mükokütanöz kanamalar görülmüştür. Bunlar çoğunlukla NCI-CTCAEv.3 1. derece epistaksisler olmuş, 5 dakikadan kısa süren ve tıbbi müdahale gerektirmedendüzelen bu olaylar bevacizumab tedavi rejiminde herhangi bir değişiklik de gerektirmemiştir.Klinik güvenlilik verileri minör mükokütanöz kanamaların (örn. epistaksis) doza bağımlıolabileceği izlenimini vermektedir.

Başka alanlarda da, dişeti kanaması veya vajinal kanama gibi daha az yaygın küçük mükokütanöz kanama reaksiyonları görülmüştür.

Tromboemboli (bkz. Bölüm 4.4)

Arteriyel tromboemboli: Farklı endikasyonlarda bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda, serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsü, geçici iskemik ataklar ve diğer arteriyeltromboembolik reaksiyonlar gibi arteriyel tromboembolik reaksiyonların görülme oranınınarttığı gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda, genel görülme oranı bevacizumab içeren kollarda %3,8'e kadar olmuş, kemoterapi kontrol kollarında bu oran en çok %2,1 olmuştur. Kemoterapiyle kombinasyonhalinde bevacizumab alan hastaların %0,8'inde ölüm rapor edilmiş, bu oran tek başınakemoterapi alanlarda %0,5 olmuştur. Serebrovasküler olaylar (geçici iskemik ataklar dahil)kontrol grubundaki hastalarda en çok %0,5 iken, bevacizumab ile tedavi edilen hastaların%2,7'sinde rapor edilmiştir: Miyokard infarktüsü, gözlenen kontrol grubundaki hastalardaki%0,7'ye karşın bevacizumab ile tedavi edilenlerin %1,4'ünde rapor edilmiştir.

Bevacizumabı 5-fluorourasil/folinik asit kombinasyon halinde değerlendiren AVF2192g klinik çalışmasına, metastatik kolorektal kanserli olup irinotekan ile tedavi adayı olmayanhastalar dahil edilmiştir. Bu çalışmada, arteriyel tromboembolik reaksiyonlar kemoterapikontrol grubundaki %5,8'e (6/104) karşın bevacizumab alan hastaların %irinde (11/100)gözlenmiştir.

Venöz tromboemboli: Klinik çalışmalarda venöz tromboembolik reaksiyon insidansı, tek başına kemoterapi alan kontrol grubuna kıyasla bevacizumab ile kemoterapi kombinasyonualan hastalarda benzer görülmüştür. Venöz tromboembolik reaksiyonlar arasında derin ventrombozu, pulmoner embolizm ve tromboflebit bulunmaktadır.

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboembolik reaksiyonların genel görülme oranı kemoterapi kontrol kollarındaki %3,2 - %15,6 aralığına karşınbevacizumab içeren kollarda %2,8 - %17,3 aralığında yer almıştır.

Derece 3-5 (NCI-CTCAE v.3) venöz tromboembolik reaksiyonlar kemoterapi ve bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %7,8'e varan oranda raporlanmasına karşın sadecekemoterapi alan hastalarda %4,9'a varan oranda raporlanmıştır (persistan rekürren, veyametastatik serviks kanseri dışındaki endikasyonlar arasında).

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması), bevacizumab ile kombine halde paklitaksel ve sisplatinuygulanan hastalarda %15,6'ya karşılık, tek başına paklitaksel ve sisplatin uygulananhastaların %7'sinde derece 3-5 venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda nüksetme riski kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde bevacizumab aldıklarında tek başına kemoterapiye göre daha yüksekolabilir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)

Bevacizumab ile yapılan klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği (KKY), metastatik meme kanseri olan hastalarda ağırlıklı olmak üzere, o tarihe kadar çalışılan tüm kanserendikasyonlarında gözlenmiştir. Metastatik meme kanserli hastalarda yapılan dört adet faz IIIklinik çalışmada (AVF2119g, E2100, BO17708 ve AVF3694g), 3. derece (NCI-CTCAE v.3)veya üzerinde KKY, kemoterapi ile kombine bevacizumab tedavisi gören hastaların en çok%3,5'inde görülürken bu oran kontrol kollarındaki hastaların en çok %0,9'unda raporedilmiştir. AVF3694g çalışmasında bevacizumab ile birlikte antrasiklin kullanan hastalarda,3. Derece veya üzerinde KKY insidansları metastatik meme kanserinde yapılan diğerçalışmalarınbevacizumab ve kontrolkollarındakiinsidanslar ileaynıdır:

antrasiklin + bevacizumab kolunda %2,9 ve antrasiklin + plasebo kolunda %0. Buna ek olarak, AVF3694gçalışmasında,tüm derecelerdeki KKYinsidansları,

antrasiklin + bevacizumab (%6,2) ve antrasiklin + plasebo (%6) kollarında benzerdir.

Metastatik meme kanseri çalışmaları sırasında KKY gelişen hastaların çoğu, uygun tıbbi tedavinin ardından semptomlarda ve/veya sol ventriküler fonksiyonda iyileşme göstermiştir.

Bevacizumab üzerine klinik çalışmaların çoğuna, önceden NYHA (New York Kalp Derneği) Evre II-IV KKY'si olan hastalar dahil edilmemiştir, bu nedenle bu popülasyonda KKYriskiyle ilgili bir bilgi yoktur.

Önceden antrasiklin maruziyeti ve/veya önceden göğüs duvarına radyasyon, KKY geliştirme açısından olası risk faktörleri olabilir.

Bir klinik çalışmada, 300 mg/m2'den yüksek kümülatif doksorubisin dozu ile birlikte bevacizumab kullanan difüz büyük B hücreli lenfoma hastalarında, KKY insidansında artışgözlenmiştir. Bu faz III klinik çalışma, rituksimab/siklofosfamid/doksorubisin/vinkristin/prednison (R-CHOP) artı bevacizumab ile bevacizumab olmaksızın R-CHOP tedavilerinikarşılaştırmaktadır. Her iki kolda, KKY insidansları daha önce doksorubisin tedavisi ilegözlenenin üzerinde olmakla birlikte, bu oran R-CHOP artı bevacizumab kolunda dahayüksektir. Bu sonuçlar, uygun kardiyak değerlendirmelerle elde edilmiş yakın klinikgözlemlerin, bevacizumab ile kombine olarak 300 mg/m2'den daha fazla kumulatifdoksorubisine maruz kalan hastalarda göz önüne alınması gerektiğini işaret eder.

Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktik şok dahil), infüzyon reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.4 ve Pazarlama sonrası deneyim)

Bazı klinik çalışmalarda, kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab alan hastalarda anafilaktik ve anafilaktoid-türdeki reaksiyonlar, sadece kemoterapi alan hastalardan daha sıkraporlanmıştır. Bevacizumab klinik çalışmalarında bu reaksiyonların insidansı yaygındır(bevacizumab ile tedavi edilen hastaların %5'ine kadar).

Enfeksiyonlar

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması), bevacizumab ile kombine halde paklitaksel ve topotekanuygulanan hastalarda %24'e karşılık, tek başına paklitaksel ve topotekan uygulanan hastaların%13'ünde derece 3-5 enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Over Yetmezliği/Fertilite (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Kolon kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde Bevacizumabın kullanıldığı NSABP C-08 faz III çalışmasında, 3 ay veya daha uzun süren amenore, FSH seviyesinin > 30 mIU/mL olmasıve serum P-HCG gebelik testinin negatif olması olarak tanımlanan yeni over yetmezliği vakainsidansı 295 adet premenopozal kadın hastada değerlendirilmiştir. Yeni over yetmezliğivakası, mFOLFOX-6 + bevacizumab alan hastalarda %39 iken, mFOLFOX-6 grubunda %2,6olarakraporlanmıştır.Bevacizumab tedavisininsonlandırılmasındansonra,

değerlendirilebilen kadınların %86,2'sinde over fonksiyonları düzelmiştir. Bevacizumab tedavisinin fertilite üzerine uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Laboratuvar Anormallikleri

Düşük nötrofil sayımı, düşük lökosit sayımı ve idrarda protein varlığı MVASİ® tedavisiyle ilişkilendirilebilir.

Klinik çalışmalarda, kontrol grubundaki hastalara kıyasla bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek görülme oranıyla (> %2) aşağıdaki 3. ve 4. derece (NCI-CTCAE v.3)laboratuvar anormallikleri görülmüştür: Hiperglisemi, düşük hemoglobin, hipokalemi,hiponatremi, düşük lökosit sayımı, uzamış protrombin zamanı, uluslararası normalize edilmişoran (INR).

Klinik çalışmalarda, bevacizumab kullanımıyla bağlantılı olarak serum kreatinin düzeylerinde proteinüriyle birlikte/birlikte olmayan kısa süreli artışlar (başlangıç seviyesinin 1,5 - 1,9 katıarasında seyreden) gözlemlenmiştir. Serum kreatinin düzeylerinde gözlemlenen artış,hastalarda bevacizumab tedavisine bağlı ortaya çıkan renal bozukluğun klinik göstergesiolarak ilişkilendirilmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimTablo 3: Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı (SOC)

Reaksiyonlar (sıklık*)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Genellikle yara iyileşmesi komplikasyonlarına, gastrointestinal perforasyona ve fistül oluşmasına (seyrek)sekonder olarak, nekrotizan fasit (bkz. Bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite reaksiyonları ve infüzyon reaksiyonları (yaygın) Birlikte görülmesi olası belirtiler: dispne/nefesalmada güçlük, sıcak basması(flushing)/kızarıklık/döküntü, hipotansiyon veyahipertansiyon, oksijen desatürasyonu, göğüs ağrısı, rigorve bulantı/kusma. (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 veHipersensitivite reaksiyonları, infüzyon reaksiyonları).

Anafilaktik şok (seyrek) (bkz. Bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları

Hipertansif ensefalopati (çok seyrek) (bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 4.8)

Posterior Geri Dönüşümlü Ensefalopati Sendromu (PRES) (seyrek) (bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar

Renal Trombotik Mikroanjiyopati, beraberinde sunitinib kullanımı olsun veya olmasın klinik olarak proteinürişeklinde kendini belli etmektedir (sıklığı bilinmiyor).Proteinüri ile ilgili daha fazla bilgi için Bölüm 4.4 veBölüm 4.8'deki Proteinüri kısmına bakınız

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Nazal septum perforasyonu (sıklık bilinmiyor) Pulmoner hipertansiyon (sıklık bilinmiyor)Disfoni (yaygın)

Gastrointestinal hastalıkları

Gastrointestinal ülser (sıklık bilinmiyor)

Hepato-bilier hastalıkları

Safra kesesi perforasyonu (sıklık bilinmiyor)

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bevacizumab ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu dahaönceden veya eşzamalı olarak intravenöz bifosfonattedavisi almışlardır ve/veya invaziv dental işlemlergerektiren dental hastalık hikayesine sahiptir ve budurumlar çene osteonekrozu için belirlenmiş riskfaktörleridir (ayrıca Bölüm 4.4'e bakınız).

Bevacizumab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda mandibular olmayan osteonekrozlar gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.8).

Konjenital ve kalıtımsal / genetik hastalıklar

Bevacizumabın tek başına veya embriyotoksik olduğu bilinen bir kemoterapötikle kombine halde uygulandığıkadınlarda fötal anomaliler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.6).

¦ Eğer belirtilmişse, sıklık klinik çalışma verilerinden elde edilmiştir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:

Randomize klinik çalışmalarda, bevacizumab ile tedavi edilen > 65 yaş hastalarda, serebrovasküler olaylar, geçici iskemik ataklar ve miyokard infarktüsü gibi arteriyeltromboembolik reaksiyonlar geliştirme riskinin arttığı düşünülmüştür. 65 yaş üzeri hastalardadaha yüksek sıklıkta görülen diğer reaksiyonlar; 3-4. derece lökopeni ve trombositopeni(NCI-CTCAE v.3) ve tüm derecelerde nötropeni, diyare, bulantı, baş ağrısı ve bitkinliktir. Birklinik çalışmada > 3 Derece hipertansiyon insidansı, genç yaştaki gruba (< 65 yaş) kıyasla> 65 yaş hastalarda iki kat daha fazla olmuştur. Ayrıca platine dirençli, rekürran over kanserigörülen hastalarla yapılan bir çalışmada, alopesi, mukozal enflamasyon, periferik duyusalnöropati, proteinüri ve hipertansiyon bildirilmiş ve bunlar bevacizumab uygulanan 65 yaşınaltındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş veya üzerinde bevacizumab uygulanan hastalariçin kemoterapi + bevacizumab kolunda en az %5 daha yüksek oranda meydana gelmiştir.

Bevacizumab ile tedavi edilen 65 yaş üzeri hastalarda gastrointestinal perforasyon, yara iyileşme komplikasyonları, proteinüri, konjestif kalp yetmezliği ve kanama gibi diğerreaksiyonların görülme oranında, bevacizumab ile tedavi edilen < 65 yaşındakilere kıyaslahiçbir artış gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Bevacizumabın 18 yaş altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Bevacizumabın eş zamanlı ve adjuvan temozolomid ile postoperatif radyoterapiye (RT) eklendiği yeni tanı konmuş supratentorial, infratentorial, serebellar veya pedinküler yüksekdereceli gliomalı pediyatrik hastalarda yapılan BO25041 kodlu çalışmada güvenlilik profili,bevacizumab ile tedavi edilen erişkinlerde diğer tümör tiplerinde gözlemlenenlerekarşılaştırılabilir olarak gözlemlenmiştir.

Metastatik rabdomiyosarkomanın ve rabdomiyosarkoma dışı yumuşak doku sarkomasında standart bevacizumab tedavisinin uygulandığı BO20924 kodlu çalışmada, bevacizumabınçocuklardaki güvenlilik profili, yetişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir olarak gözlemlenmiştir.

MVASİ® 18 yaşın altındaki hastalarda kullanım için onaylı değildir. Yayınlanmış literatür raporlarında, bevacizumab'la tedavi edilmiş 18 yaş altındaki hastalarda mandibular olmayanosteonekroz vakaları gözlemlendiği bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması


Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda test edilmiş olan en yüksek doz (iki haftada bir 20 mg/kg vücut ağırlığı, intravenöz) birkaç hastada görülen şiddetli migren ile ilişkilendirilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immünomodulatör ajanlar, antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları. MVASİ® bir biyobenzer üründür.

ATC kodu: L01FG01

Etki mekanizması


Bevacizumabın, vaskülojenezin ve anjiogenezin temel etkeni olan insan vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) olarak bağlanır ve VEGF'nin, endotelyal hücreleri yüzeyindekiFlt-1(VEGFR-1) ve KDR (VEGFR-2) reseptörlerine bağlanmasını inhibe eder. VEGF'ninbiyolojik aktivitesini nötralize edilmesi tümör damarlanmalarını geri döndürür, kalan tümördamarlarını normalleştirir ve yeni tümör damarlanmalarının oluşumunu önler. Böylece dolaylıolarak tümör büyümesi engellenir.

Farmakodinamik etkiler


Bevacizumab veya bevacizumabın parenteral murin antikorlarının immün sistemi baskılanmış fare ksenotransplant kanser modellerine uygulanması, kolon, meme, pankreas ve prostatkanserleri dahil olmak üzere insan kanserlerinde yaygın bir anti-tümör aktiviteyi meydanagetirmiştir. Metastatik hastalığın ilerlemesi inhibe edilmiş ve mikrovasküler geçirgenlikazaltılmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik Metastatik kolorektal kanser (mKRK)

Önerilen bevacizumab (5 mg/kg vücut ağırlığı, iki haftada bir) dozunun güvenliliği ve etkililiği metastatik kolon veya rektum karsinomları üzerinde yapılan üç randomize,aktif-kontrollü klinik çalışmada, fluoropirimidin bazlı birinci basamak tedavisi ile kombineolarak incelenmiştir. Bevacizumab iki kemoterapi rejimi ile kombine edilmiştir:

• AVF2107g: Her bir 6 haftalık siklusun toplam dört haftası için haftada biririnotekan/bolus 5-fluorourasil/folinik asit (IFL) programı (Saltz rejimi).

• AVF0780g: Her bir 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için haftası için bolus5-fluorourasil/folinik asit (5-FU/FA) programı (Roswell Park rejimi).

• AVF2192g: Birinci basamak irinotekan tedavisi için uygun olmayan hastalarda, her bir8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için bolus 5-fluorourasil/folinik asit (5-FU/FA)programı (Roswell Park rejimi).

mKRK hastalarında bevacizumab ile üç ek çalışma yürütülmüştür: Birinci basamak (NO16966), daha önce bevacizumab kullanmamış ikinci basamak (E3200) ve bevacizumabile birinci basamak tedavisi sırasında progresyon görülmüş ikinci basamak tedavide(ML18147). Bu çalışmalarda bevacizumab, FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), XELOX(kapesitabin/oksaliplatin) ve floropirimidin/irinotekan ve floropirimidin/oksaliplatin ilekombinasyon halinde aşağıdaki dozlarda uygulanmıştır:

• NO16966: Oral kapesitabin ve intravenöz oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyonhalinde 3 haftada bir 7,5 mg/kg bevacizumab veya lökoverin artı 5-fluorourasil bolus veardından intravenöz oksaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ilekombinasyon halinde 2 haftada bir 5 mg/kg bevacizumab.

• E3200: Lökoverin ve 5-fluorourasil bolus ve ardından intravenöz oksaliplatinli5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 2 haftada bir 10 mg/kgbevacizumab.

• ML18147: Bevacizumab ile birinci basamak tedavisi sırasında progresyon görülmüşhastalarda, floropirimidin/irinotekan veya floropirimidin/oksaliplatinle kombinasyonhalinde 2 haftada bir 5 mg/kg veya 3 haftada bir 7,5 mg/kg bevacizumab. İrinotekanveya oksaliplatin içeren tedavi rejimi birinci basamaktaki oksaliplatin veya irinotekankullanımına göre değiştirilmiştir.

AVF2107g


Metastatik kolon veya rektum kanserlerinin birinci basamak tedavisinde, bevacizumab-IFL kombinasyonunun değerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü bir faz III çalışmadır.813 hasta, IFL + plasebo (Kol 1) veya IFL + bevacizumab (5 mg/kg, her iki haftada bir, Kol2) alanlar olmak üzere randomize edilmiştir. 110 hastanın yer aldığı 3'üncü bir gruba bolus5-FU/FA + bevacizumab (Kol 3) verilmiştir. Önceden belirlenmiş olan bevacizumabın IFLrejimi ile birlikte olan güvenliliği saptanıp, kabul edilebilir bulunduğunda Kol 3'e hasta alımıdurdurulmuştur. Tüm tedavilere hastalık progresyonuna kadar devam edilmiştir. Genel yaşortalaması 59,4 olup, ECOG performans değeri hastaların %56,6'sında 0, %43'ünde 1,%0,4'ünde 2'dir. Hastaların %15,5'i önceden radyoterapi almış ve %28,4'ü daha öncekemoterapi almıştır.

Çalışmanın öncelikli etkililik parametresi genel sağkalım olmuştur. Bevacizumabın IFL'ye eklenmesi genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranında istatistiksel açıdananlamlı bir artışla sonuçlanmıştır (ayrıntılar için bkz. Tablo 4). Bevacizumabın klinik faydası,sağkalım ile ölçüldüğü gibi, yaş, cinsiyet, performans durumu, primer tümörün yeri, tutulanorgan sayısı ve metastatik hastalığın süresi ile tanımlananlar dahil, önceden belirtilen tümhasta alt gruplarında görülmüştür.

Bevacizumabın IFL-kemoterapisi ile kombinasyon halindeki etkililik sonuçları Tablo 4'te sunulmaktadır.


AVF2107g

Kol 1

IFL + Plasebo

Kol 2

IFL + bevacizumab®

Hasta sayısı

411

402

Genel sağkalım

Medyan (ay)

15,6

20,3

%95 Güven Aralığı

14,29 - 16,99

18,46 - 24,18

Risk oranıb

0,66

(p değeri = 0,00004)

Progresyonsuz sağkalım

Medyan (ay)

6,2

10,6

Risk oranı

0,54

(p-değeri < 0,0001)

Genel yanıt oranı

Oran (yüzde)

34,8

44,8


(p-değeri = 0,0036)

a Her iki haftada bir 5 mg/kg. bKontrol koluna kıyasla.

Kol 3'ün sonlandırılmasından önce bu kola (5-FU/FA + bevacizumab) randomize edilen 110 hasta arasında, medyan genel sağkalım 18,3 ay ve medyan progresyonsuz sağkalım 8,8 ayolmuştur.

AVF2192g


Birinci basamak irinotekan tedavisi için uygun olmayan hastalarda, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde 5-FU/FA ile bevacizumab kombinasyonunundeğerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü, bir faz II çalışmadır. 105 hasta 5-FU/FA + plasebo koluna ve 104 hasta 5-FU/FA + bevacizumab (her iki haftada bir 5 mg/kg)koluna randomize edilmiştir. Tüm tedavilere altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devamedilmiştir. 5-FU/FA'ya her iki haftada bir 5 mg/kg bevacizumab ilave edilmesi, yalnızca5-FU/FA kemoterapisine kıyasla daha yüksek objektif yanıt oranı, belirgin olarak daha uzunprogresyonsuz sağkalım ve daha uzun sağkalım eğilimi ile sonuçlanmıştır.

AVF0780g


Metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde bevacizumabı 5-FU/FA ile kombinasyon halinde değerlendiren randomize, aktif kontrollü, açık etiketli AVF0780g faz IIklinik çalışmasında medyan yaş 64 olmuştur. Hastaların %19'u daha önce kemoterapi ve%14'ü ise önceden radyoterapi tedavisi görmüştür. 71 hasta bolus 5-FU/FA veya 5-FU/FA +bevacizumab (iki haftada bir, 5 mg/kg) alacak şekilde randomize edilmiştir. 33 hastadanoluşan bir üçüncü kol bolus 5-FU/FA + bevacizumab (iki haftada bir, 10 mg/kg) almıştır.Hastalar, hastalık progresyonuna dek tedavi edilmiştir. Çalışmanın primer sonlanım noktalarıobjektif yanıt oranı ve progresyonsuz sağkalım olmuştur. 5-FU/FA iki haftada birbevacizumab 5 mg/kg'nin eklenmesi, yalnız 5-FU/FA kemoterapisi ile karşılaştırıldığında,daha yüksek objektif yanıt oranlarına, daha uzun progresyonsuz sağkalıma ve daha uzunsağkalım yönünde bir eğilime neden olmuştur (bkz. Tablo 5). Bu etkililik verileri AVF2107gçalışmasından elde edilen veriler ile tutarlılık göstermiştir.

Bevacizumabın 5-FU/FA kemoterapisi ile kombinasyon halinde değerlendiren AVF0780g ve AVF2192g çalışmalarına ait etkililik verileri Tablo 5'te özetlenmektedir.

Tablo 5: AVF0780g ve AVF2192g çalımaları için etkililik sonuçları


AVF0780g

AVF2192g


5-

FU/FA

5-FU/FA + bevacizumaba

5-FU/FA + bevacizumabb

5-FU/FA + plasebo

5-FU/FA + bevacizumab

Hasta sayısı

36

35

33

105

104

Genel sağkalım

Medyan

zaman

(ay)

13,6

17,7

15,2

12,9

16,6

%95 GA




10,35 -16,95

13,63 - 19,32

Risk

oranıc

-

0,52

1,01


0,79

p-değeri


0,073

0,978


0,16

Progresyonsuz sağkalım

Medyan süre (ay)

5,2

9

7,2

5,5

9,2

Risk oranı


0,44

0,69


0,5

p-değeri

-

0,0049

0,217


0,0002

Genel yanıt oranı

Oran

(yüzde)

16,7

40

24,2

15,2

26

%95

güven

aralığı

7 - 33,5

24,4 - 57,8

11,7 - 42,6

9,2 - 23,9

18,1 - 35,6

p-değeri


0,029

0,43


0,055

Yanıt süresi

Medyan

zaman

(ay)

UD

9,3

5

6,8

9,2

25-75

persentil

(ay)

5,5 -UD

6,1 - UD

3,8 - 7,8

5,59 - 9,17

5,88 - 13,01

GA: Güven aralığı UD: Ulaşılamadı.

İki haftada bir 5 mg/kg. İki haftada bir 10 mg/kg.Kontrol grubuna oranla

NO16966


Bu, 3 haftada bir planına göre uygulanan, oral kapesitabin ve i.v. oksaliplatinle (XELOX) kombinasyon halinde bevacizumab 7,5 mg/kg veya 2 haftada bir planına göre uygulanan,5-fluorourasil boluslu lökovorin ve ardından iv okzaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu

(FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde bevacizumab 5 mg/kg'nin incelendiği randomize, çift kör (bevacizumab için) bir faz III klinik çalışmadır. Çalışma iki bölümden oluşmuştur:hastaların iki farklı tedavi grubuna (XELOX ve FOLFOX-4) randomize edildiği başlangıçtakibir körleştirilmemiş 2 kollu bölüm (I. bölüm) ve hastaların dört tedavi grubuna(XELOX + plasebo, FOLFOX-4 + plasebo, XELOX + bevacizumab,FOLFOX-4 + bevacizumab) randomize edildiği, sonraki 2 x 2 faktöriyelli 4 kollu bölüm (II.bölüm). II. bölümde, tedavi ataması bevacizumab açısından çift kör olmuştur.

Çalışmanın II. bölümündeki 4 çalışma kolunun her birine yaklaşık 350 hasta randomize edilmiştir.

Tablo 6: NO16966 çalımasındaki (mKRK) Tedavi Rejimleri


Tedavi

Balangıç Dozu

Plan

FOLFOX-4
veya
FOLFOX-4

+

bevacizumab

Oksaliplatin

lökovorin5-

Fluorourasil

85 mg/m2 IV 2 saat 200 mg/m2 IV 2 saat400 mg/m2 IV bolus,600 mg/m2 IV 22 saat
1. günde oksaliplatin 1. ve 2. günde lökoverin1. ve 2. günün her birinde5-florourasil IVbolus/infüzyon

Plasebo veya bevacizumab

5 mg/kg IV 30-90 dak.
2 haftada bir, 1. gün, FOLFOX-4'ten önce
XELOX
veya
XELOX + bevacizumab

Oksaliplatin

Kapesitabin

130 mg/m2 IV 2 sa 1.000 mg/m2 oral gündeiki kere
1. günde oksaliplatin 2 hafta oral kapesitabingünde iki kere (ardındantedavisiz 1 hafta)

Plasebo veya bevacizumab

7,5 mg/kg IV 30-90 dak.
3 haftada bir, 1. gün, XELOX'tan önce

5-Fluorourasil: Lökovorinden hemen sonra IV bolus enjeksiyonu


Çalışmanın primer etkililik parametresi progresyonsuz sağkalım süresi olmuştur. Bu çalışmada, iki primer amaç bulunmaktadır: XELOX'un FOLFOX-4'ten aşağı olmadığını veFOLFOX-4 veya XELOX kemoterapisiyle kombinasyon halinde bevacizumabın tek başınakemoterapiden üstün olduğunu göstermek. Her iki eş-primer amaç da karşılanmıştır:

• Genel karşılaştırmada FOLFOX-4 içeren kollara kıyasla XELOX içeren kolların aşağıolmadığı, protokole uygun seçilebilir popülasyonda progresyonsuz sağkalım ve genelsağkalım açısından gösterilmiştir.

• Genel karşılaştırmada tek başına kemoterapi kollarına karşılık bevacizumab içerenkolların üstünlüğü, tedavi amaçlı analiz (TAA) popülasyonunda progresyonsuzsağkalım açısından gösterilmiştir (Tablo 7).

'Tedavi sırasındaki' yanıt değerlendirmelerine dayanan ikincil progresyonsuz sağkalım analizleri, bevacizumab ile tedavi edilen hastalara yönelik anlamlı oranda üstün ve topluanalizde gözlenen istatistiksel açıdan anlamlı faydayla tutarlı klinik faydayı doğrulamıştır(Tablo 7'de gösterilen alt grup analizleri).

Tablo 7: Üstünlük analizine yönelik önemli etkililik sonuçları (TAA popülasyonu, NO16966 Çalıması)

Sonlanım noktası (ay)

FOLFOX-4 veya XELOX +plasebo(n = 701)

FOLFOX-4 veya XELOX+bevacizumab(n = 699)

P-değeri

Primer sonlanım noktası

Medyan Progresyonsuz Sağkalım**

8

9,4

0,0023

Risk oranı (%97,5 Güven Aralığı)®

0,83 (0,72 - 0,95)

İkincil sonlanım noktası




Medyan Progresyonsuz Sağkalım (tedavi sırasında)**

7,9

10,4

< 0,0001

Risk oranı (%97,5 Güven Aralığı)

0,63 (0,52 - 0,75)

Genel yanıt oranı (Araştırmacı değerlendirmesi)**

%49,2

%46,5


Medyan genel sağkalım*

19,9

21,2

0,0769

Risk oranı (%97,5 Güven Aralığı)

0,89 (0,76 - 1,03)

* 31 Ocak 2007 veri kesim tarihindeki genel sağkalım analizi.

** 31 Ocak 2006 veri kesim tarihindeki primer analiz.

a Kontrol grubuna oranla.

FOLFOX tedavi alt gruplarında, medyan progresyonsuz sağkalım plasebo grubunda 8,6 ay ve bevacizumab tedavi grubunda 9,4 ay olmuştur (risk oranı: 0,89, %97,5 GA: [0,73; 1,08];p-değeri = 0,1871. XELOX tedavi grubunda buna denk gelen değerler 7,4'e karşı 9,3 ay, riskoranı: 0,77, %97,5 GA: [0,63; 0,94]; p-değeri = 0,0026 şeklindedir).

FOLFOX tedavi altgrubunda, medyan genel sağkalım plasebo grubunda 20,3 ay ve bevacizumab tedavi grubunda 21,2 ay olmuştur (risk oranı: 0,94, %97,5 GA = [0,75; 1,16];p-değeri ise = 0,4937. XELOX tedavi grubunda buna denk gelen değerler 19,2'ye karşı 21,4ay, risk oranı: 0,84, %97,5 GA: [0,68; 1,04]; p-değeri 0,0698 şeklindedir).

ECOG E3200


Bu, önceden tedavi edilen ileri evre kolorektal kanser hastalarında (ikinci basamak) 2 haftada bir planına göre uygulanan, 5-fluorourasil- lökovorin bolus ve ardından iv oksaliplatinli5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 10 mg/kg bevacizumabınincelendiği randomize, etkin madde kontrollü, açık etiketli bir faz III çalışmasıdır.Kemoterapi kollarındaki FOLFOX-4 rejiminde, NO16966 Çalışmasına yönelik Tablo 6'dagösterilenlerle aynı dozlar ve plan kullanılmıştır.

Çalışmanın primer etkililik parametresi, randomizasyondan herhangi bir nedenden ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan genel sağkalımdır. Sekiz yüz yirmi dokuz hastarandomize edilmiştir (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 ve 244 bevacizumabmonoterapisi). Bevacizumabın FOLFOX-4'e eklenmesi sağkalımın istatistiksel açıdananlamlı uzamasıyla sonuçlanmıştır. Progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranındaistatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler de gözlenmiştir (bkz. Tablo 8).


E3200


FOLFOX-4

FOLFOX-4 + bevacizumaba

Hasta Sayısı

292

293

Genel Sağkalım


Medyan (ay)

10,8

13

%95 güven aralığı

10,12 - 11,86

12,09 - 14,03

Risk oranıb

0,751

(p değeri = 0,0012)

Progresyonsuz Sağkalım


Medyan (ay)

4,5

7,5

Risk oranı

0,518

(p değeri < 0,0001)

Objektif Yanıt Oranı


Oran

%8,6

%22,2


(p değer < 0,0001)

a 2 haftada bir 10 mg/kg

b Kontrol grubuna oranla

FOLFOX-4 ile tedavi edilen hastalara kıyasla bevacizumab monoterapisi alan hastalarda genel sağkalım süresinde anlamlı fark gözlenmemiştir. FOLFOX-4 koluna kıyaslabevacizumab monoterapisi kolunda progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranı dahadüşüktür.

ML18147


Bu çalışma birinci basamakta bevacizumab içeren tedavi alan ve daha sonra hastalığında ilerleme görülen metastatik kolorektal kanser (mKRK) hastalarında bevacizumabın 2 haftadabir 5 mg/kg veya 3 haftada bir 7,5 mg/kg dozda floropirimidin bazlı kemoterapiyle kombinehalde veya floropirimidin bazlı kemoterapinin tek başına kullanıldığı; faz III, randomize,kontrollü, açık-etiketli bir çalışmadır.

Bevacizumab ile birlikte veya bevacizumab olmaksızın,birinci basamakta

floropirimidin/oksaliplatin veya floropirimidin/irinotekan bazlı kemoterapi alan ve tedavinin son 3 ay içinde sonlandığı, histolojik olarak metastatik kolorektal kanser olduğu kanıtlanmışve hastalığında ilerleme görülmüş hastalar randomize (1:1) edilmiştir. Hastalığın ilerlemesineveya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi uygulanmıştır. Çalışmanın primer sonlanımnoktası genel sağkalım yani randomizasyondan sonra herhangi bir sebeple ölüme kadar geçensüre olarak belirlenmiştir.

Toplamda 820 hasta randomize edilmiştir. Floropirimidin bazlı kemoterapiye bevacizumabın eklenmesi, ilk basamakta bevacizumab-içeren tedavi alan ve ilerleme görülen metastatikkolorektal kanser hastalarında sağkalım süresini klinik olarak anlamlı bir şekilde uzatmıştır(Tedavi amaçlı analiz (TAA): 819) (bkz. Tablo 9).


ML18147


Floropirimidin/irinotekan

Floropirimidin/irinotekan


veya

veya


floropirimidin/oksaliplatin

floropirimidin/oksaliplatin


bazlı kemoterapi

bazlı kemoterapi + bevacizumab®

Hasta Sayısı

410

409

Genel Sağkalım



Medyan (ay)

9,8

11,2

Risk oranı (%95 güven

0,81 (0,69, 0,94)

aralığı)

(p-değeri

= 0,0062)

Progresyonsuz Sağkalım



Medyan (ay)

4,1

5,7

Risk oranı (%95 güven

0,68 (0,59, 0,78)

aralığı)

(p-değeri

< 0,0001)

Genel Yanıt Oranı



Analiz edilen hasta sayısı

406

404

Oran (yüzde)

%3,9

%5,4


(p-değeri

= 0,3113)

a Her 2 haftada bir 5,0 mg/kg veya her 3 haftada bir 7,5 mg/kg

Progresyonsuz sağkalım sonuçlarında da klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmiştir. Genel yanıt oranı iki tedavi kolunda da düşüktür ve farklılık anlamlı değildir.

E3200 çalışmasında 5 mg/kg/hafta'ya denk dozda bevacizumab daha önce bevacizumab kullanmamış hastalarda kullanılırken, ML18147 çalışmasında 2,5 mg/kg/hafta'ya denk dozdabevacizumab daha önce bevacizumabla tedavi edilmiş hasta grubunda kullanılmıştır.Özellikle hasta popülasyonları, daha önce bevacizumab ile tedavi edilip edilmeme durumu vekemoterapi maruziyetindeki farklar nedeniyle, bu iki çalışmanın etkililik ve güvenlilikverilerinin çapraz karşılaştırması sınırlıdır.

5 mg/kg/hafta ve 2,5 mg/kg/hafta bevacizumab dozları genel sağkalım (risk oranı E3200 için 0,751 ve ML18147 için 0,81) ve progresyonsuz sağkalım (risk oranı E3200 için 0,518 veML18147 için 0,68) değerlerinde klinik olarak anlamlı fayda sağlamıştır. Güvenlilikaçısından bakıldığında, Derece 3-5 advers etkilerin görülme insidansı E3200 çalışmasındaML18147 çalışmasına oranla daha fazladır.

Serviks Kanseri

GOG-0240


Randomize, dört kollu, çok merkezli bir faz III çalışma olan GOG-0240 çalışmasında; sürekli, tekrarlayan veya metastatik serviks karsinomunun tedavisi için kemoterapi (paklitaksel vesisplatin veya paklitaksel ve topotekan) ile kombinasyon halinde bevacizumabın etkililiği vegüvenliliği değerlendirilmiştir.

Toplam 452 hasta, aşağıdaki tedavilerden birini almak üzere randomize edilmiştir:

• 3 haftada bir 1. günde 24 saatte IV 135 mg/m2 paklitaksel ve 2. günde IV 50 mg/m2sisplatin; veya

1. günde 3 saatte IV 175 mg/m2 paklitaksel ve 2. günde IV 50 mg/m2 sisplatin (3 haftada bir); veya

1. günde 3 saatte IV 175 mg/m2 paklitaksel ve 1. günde IV 50 mg/m2 sisplatin (3 haftada bir)

• 1. günde 24 saatte IV 135 mg/m2 paklitaksel ve 2. günde IV 50 mg/m2 sisplatin artı 2.günde IV 15 mg/kg bevacizumab (3 haftada bir); veya

1. günde 3 saatte IV 175 mg/m2 paklitaksel ve 2. günde IV 50 mg/m2 sisplatin artı 2. günde IV 15 mg/kg bevacizumab (3 haftada bir); veya

1. günde 3 saatte IV 175 mg/m2 paklitaksel ve 1. günde IV 50 mg/m2 sisplatin artı 1. günde IV 15 mg/kg bevacizumab (3 haftada bir)

• 1. günde 3 saatte 175 mg/m2 paklitaksel ve 1.-3. günlerde 30 dakikada 0,75 mg/m2topotekan (3 haftada bir)

• 1. günde 3 saatte 175 mg/m2 paklitaksel ve 1-3. günlerde 30 dakikada 0,75 mg/m2topotekan artı 1. günde IV 15 mg/kg bevacizumab (3 haftada bir)

Cerrahi ve/veya radyasyon tedavisi ile küratif tedavinin uygun olmadığı, serviksin persistan, rekürren veya metastatik skuamöz hücreli karsinomu, adenoskuamöz karsinomu veyaadenokarsinomu olan ve daha önce bevacizumab veya diğer VEGF inhibitörleri veya VEGFreseptöre yönelik ajanlar ile tedavi edilmemiş hastalar çalışmaya uygun bulunmuştur.

Medyan yaş kemoterapi grubunda 46 (20 ila 83) ve kemoterapi + bevacizumab grubunda 48 (22 ila 85) olmuştur (65 yaş üzerindeki hasta oranı kemoterapi ve kemoterapi + bevacizumabkollarında sırasıyla %9,3 ve %7,5'tir ).

Başlangıçta randomize edilen 452 hastanın çoğu beyaz (kemoterapi grubunda %80 ve kemoterapi + bevacizumab grubunda %75,3), skuamöz hücre karsinomlu (kemoterapigrubunda %67,1 ve kemoterapi + bevacizumab grubunda %69,6), persistan/reküren hastalığıbulunan (kemoterapi grubunda %83,6 ve kemoterapi + bevacizumab grubunda %82,8), 1 - 2metastatik bölgesi olan (kemoterapi grubunda %72 ve kemoterapi + bevacizumab grubunda%76,2), lenf nodu tutulumu gerçekleşmiş (kemoterapi grubunda %50,2 ve kemoterapi +bevacizumab grubunda %56,4) ve platinumsuz süresi > 6 ay olan (kemoterapi grubunda%72,5 ve kemoterapi + bevacizumab grubunda %64,4) hastalardır.

Primer etkililik sonlanım noktası genel sağkalım olmuştur. Sekonder etkililik sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalımı ve objektif yanıt oranını içermiştir. Bevacizumab tedavisive çalışma tedavisine primer analiz ve takip analizi sonuçları Tablo 10 ve 11'desunulmaktadır.


Kemoterapi (n = 225)

Kemoterapi + bevacizumab(n = 227)

Primer Sonlanım Noktası

Genel Sağkalım(OS)- Primary analysis6

Medyan (ay)1

12,9

16,8

Risk oranı [%95 GA]

0,74 [0,58, 0,94] (p-değeri5 = 0,0132)

Genel Sağkalım - Takip analizi7

Medyan (ay)1

13,3

16,8

Risk oranı [%95 GA]

0,76 [0,62, 0,94] (p-değeri5,8 = 0,0126)

Sekonder Sonlanım Noktaları

Progresyonsuz Sağkalım - Primer analiz6

Medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) (ay)1

6

8,3

Risk oranı [%95 GA]

0,66 [0,54, 0,81] (p-değeri5 < 0,0001)

Objektif Yanıt Oranı (ORR) - Primer analiz6

Yanıt verenler (yanıt oranı2)

76 (%33,8)

103 (%45,4)

Yanıt oranları için %95 GA3

[%27,6, %40,4]

[%38,8, %52,1]

Yanıt oranlarındaki farklar

%11,6

Yanıt oranlarındaki fark için %95 GA4

[%2,4, %20,8]

p-değeri (Ki-kare testi)

0,0117

Kaplan-Meier tahminleri.

Doğrulanmış tam yanıt veya kısmi yanıt şeklinde en iyi genel yanıt olan hastalar ve hastaların yüzdesi; yüzde, başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalar üzerinde hesaplanmıştır.

Tek örnek binomu için Pearson-Clopper yöntemi kullanılan %95 GA.

İki oranın farkı için Hauck-Anderson yöntemi kullanılan yaklaşık %95 GA. log-sıra testi (tabakalandırılmış).

Primer analiz final analiz olarak kabul edilmektedir ve veri kesim tarihi 12 Aralık 2012'dir.

Takip analizi veri kesim tarihi 07 Mart 2014 olarak yapılmıştır. p-değeri yalnızca tanımlama amaçlı gösterilmektedir.



Genel sakalım- Primer analiz1

Genel sakalım- Takip analizi2

Tedavi

karılatırması

Dier faktör

Risk oranı (%95 GA)

Risk oranı (%95 GA)

Bevacizumab ile ve.

bevacizumab

olmadan

Sisplatin + Paklitaksel

0,72 (0,51, 1,02) (17,5 ve 14,3 ay;p = 0,0609)

0,75 (0,55, 1,01)

(17,5 ve 15 ay; p = 0,0584)

Topotekan + Paklitaksel

0,76 (0,55, 1,06) (14,9 ve 11,9 ay;

p = 0,1061)

0,79 (0,59, 1,07)

(16,2 ve 12 ay; p = 0,1342)

Topotekan + Paklitaksel veSisplatin +Paklitaksel

Bevacizumab

ile

1,15 (0,82, 1,61) (14,9 ve 17,5 ay;p = 0,4146)

1,15 (0,85, 1,56) (16,2 ve 17,5 ay;p = 0,3769)

Bevacizumab

olmadan

1,13 (0,81, 1,57) (11,9 ve 14,3 ay;p = 0,4825)

1,08 (0,8, 1,45)

(12 ve 15 ay; p = 0,6267)

1 Primer analiz final analiz olarak kabul edilmektedir ve veri kesim tarihi 12 Aralık 2012'dir.

2 Takip analizi veri kesim tarihi 07 Mart 2014 olarak yapılmıştır; tüm p-değerleri yalnızca tanımlamaamaçlı gösterilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bevacizumabın farmakokinetiği ile ilgili veriler, solid tümörleri bulunan hastalarda yapılan 10 adet klinik çalışmadan elde edilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda bevacizumab IV infüzyonolarak uygulanmıştır. İlk infüzyon süresi 90 dakika olarak belirlenmiş, daha sonra infüzyonhızı tolerabiliteye göre belirlenmiştir.

Emilim:


Geçerli değildir.

Dağılım:


Santral hacim (Vc) için tipik değer, IgG'ler ve diğer monoklonal antikorlar için tanımlanan aralık içinde, kadın ve erkek denekler için sırasıyla, 2,73 L ve 3,28 L olmuştur. Periferalhacim (Vp) için tipik değer, bevacizumab antineoplastik ajanlar ile birlikte uygulandığında,kadınlar ve erkekler için sırasıyla, 1,69 L ve 2,35 L olmuştur. Vücut ağırlığını düzelttiktensonra, erkek denekler kadınlardan daha geniş (+%20) bir Vc elde etmiştir.

Biyotransformasyon:


Tavşanlardaki bevacizumab metabolizmasının tek bir I.V. 125I-bevacizumab dozu uygulanması sonrasındaki değerlendirilmesi, bevacizumabın metabolik profilinin VEGF'yebağlanmayan doğal IgG molekülü için beklenenle aynı olduğunu göstermiştir. Bevacizumabınmetabolizması ve eliminasyonu endojen IgG'ye benzerdir, yani endotelyal hücreler dahil

olmak üzere vücudun heryerinde, öncelikli olarak proteolitik katabolizma yoluyladır ve esas olarak böbrek ve karaciğer eliminasyonuna bağlı değildir. IgG'nin FcRn reseptörünebağlanması hücresel metabolizmadan korunması ve uzun terminal yarı-ömür ile sonuçlanır.

Eliminasyon:


Klerens değeri, kadın ve erkek hastalarda ortalama olarak sırasıyla 0,188 ve 0,220 L/gün'e eşittir. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek denekler kadınlardan daha yüksek birbevacizumab klerensi (+%17) elde etmiştir. İki bölmeli modele göre, eliminasyon yarı ömrütipik bir kadın hasta için 18, tipik bir erkek hasta için ise 20 gündür.

Düşük albümin düzeyi ve yüksek tümör yükü genellikle hastalık şiddetinin göstergesidir. Bevacizumab klerensi, albümin düzeyi ve tümör yükü ortalama değerlerde olan tipik bir hastaile karşılaştırıldığında, düşük serum albümin düzeyi olan hastalarda yaklaşık olarak %30 dahahızlı ve daha yüksek tümör yükü olan hastalarda yaklaşık olarak %7 daha hızlı olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:


Bevacizumabın farmakokinetiği 1 - 10 mg/kg arasında değişen dozlarda doğrusaldır. Hastalardaki karakteristik özellikler

Demografik özelliklerin etkilerini değerlendirmek için popülasyon farmakokinetikleri yetişkin ve pediyatrik hastalarda analiz edilmiştir. Yetişkinlerdesonuçlar bevacizumab

farmakokinetiğinde yaşa bağlı olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği:


Böbrekler bevacizumab metabolizması ve atılımı için majör organlar olmadığından, Bevacizumabın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:


Karaciğer, bevacizumab metabolizması ve atılımı için majör bir organ olmadığından, Bevacizumabın karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenliliği ve etkililiğiincelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:


Bevacizumab farmakokinetiği, çocuk, adolesan ve genç erişkin toplam 152 hastada (7 ay ila 21 yaş; ve 5,9 ila 125 kg aralığında) 4 klinik çalışmada popülasyon farmakokinetik modelikullanılarak değerlendirilmiştir. Ortaya çıkan farmakokinetik veriler, bevacizumabın dağılımhacmi ve klerensinin, pediyatrik ve genç erişkin hastalarda, vücut ağırlığı ile normalizeedildiğinde (vücut ağırlığı düştükçe maruziyet düşme eğiliminde olacak şekilde)karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir. Vücut ağırlığı dikkate alındığında, yaşınBevacizumabın farmakokinetiği ile ilişkisi yoktur.

Bevacizumabın farmakokinetiği, BO20924 çalışmasındaki 70 hasta (1,4 ila 17,6 yaş; 11,6 ila 77,5 kg) ve BO25041 çalışmasındaki 59 hasta için (1 ila 17 yaş; 11,2 ila 82,3 kg) için yapılanpediyatrik popülasyon farmakokinetiği modeli ile iyi karakterize edilmiştir. BO20924

çalışmasında, bevacizumab maruziyeti, aynı dozda tipik yetişkin bir hastayla

karşılaştırıldığında genellikle daha düşük olmuştur. BO25041 çalışmasında, bevacizumab maruziyeti, aynı dozda tipik yetişkin bir hastayla karşılaştırıldığında benzer olmuştur. Her ikiçalışmada da bevacizumab maruziyetinin vücut ağırlığı düştükçe düşme eğiliminde olduğugözlemlenmiştir.

MVASİ® farmakokinetiği Altuzan ile benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarında yapılan 26 hafta süreli çalışmalarda, insanlarda beklenen ortalama terapötik serum konsantrasyonlarının altındaki ortalama bevacizumab serumkonsantrasyonlarında büyüme plakları açık genç hayvanlarda fizyal displazi gözlenmiştir.Tavşanlarda bevacizumabın, önerilen klinik dozun altındaki dozlarda yara iyileşmesini inhibeettiği gösterilmiştir. Yara iyileşmesi üzerindeki etkilerinin tamamen geri döndürülebilirolduğu ortaya koyulmuştur.

Bevacizumabın mutajenik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır.

Fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek için hayvanlarda yapılmış spesifik çalışmalar bulunmamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında ovaryumfolikülü matürasyonunun inhibisyonu ve korpus luteumda azalma/korpus luteum yokluğu ileovaryum ve uterus ağırlığında azalmanın yanı sıra menstrüel döngülerin sayısında bir azalmaolduğu gösterildiğinden dişi fertilitesi üzerinde advers bir etki beklenebilir.

Bevacizumabın, tavşanlara uygulandığında embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Gözlenen etkiler arasında maternal ve fetal vücut ağırlığında azalma, fetalrezorpsiyon sayısında artış ve spesifik göze batan ve iskeletle ilişkili fetal malformasyonlarıninsidansında artış yer almıştır.

Advers fetal sonuçlar, test edilen tüm dozlarda gözlenmiş olup bu dozların en düşüğü, 2 haftada bir 5 mg/kg alan insanlardakinden yaklaşık 3 kat daha fazla ortalama serumkonsantrasyonu ile sonuçlanmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Trehaloz dihidrat

Monobazik sodyum fosfat monohidrat Susuz dibazik sodyum fosfatPolisorbat 20Steril enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında hiçbir tıbbi ürünle karıştırılmamalıdır.

Glukoz çözeltisi ile seyreltildiğinde (%5) bevacizumabın konsantrasyona bağlı bozunma profili sergilediği görülmüştür.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

3 yıl.

Seyreltilmiş tıbbi ürün


Enjeksiyonluk sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) çözeltisinde 2°C ila 8°C'de 35 gün ve buna ek olarak 30°C'yi aşmayan sıcaklıklarda ilave 48 saat kimyasal ve fiziksel olarak stabildir.Mikrobiyolojikaçıdan seyreltilen ürün hemen kullanılmalıdır.Eğer hemen

kullanılmayacaksa, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğunda olup kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda seyreltilmedikçe,normalde 2°C ila 8°C'de 24 saatten fazla olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2 - 8°C'de buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız. Çalkalamayınız.

Flakonları ışıktan korumak için dış ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltme sonrası saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

16 mL konsantre infüzyon çözeltisinde 400 mg bevacizumab içeren bütil kauçuk tıpalı Tip I cam flakon

Her bir kutuda 16 mL'lik 1 adet flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

MVASİ® uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve hazırlanan çözeltinin sterilitesini sağlamak üzere aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır. MVASİ® çözeltisini hazırlamak için steriliğne ve şırınga kullanılmalıdır.

Yeterli miktar bevacizumab çekilir ve gereken uygulama hacmine enjeksiyonluk sodyum klorür 9 mg/mL çözeltisi (%0,9'luk) ile tamamlanır. Nihai bevacizumab çözeltisikonsantrasyonu 1,4 mg/mL - 16,5 mg/mL aralığı dahilinde tutulmalıdır. Birçok durumda,gereken MVASİ® miktarı enjeksiyonluk %0,9'luk sodyum klorür çözeltisi ile toplam 100 mLhacmine seyreltilebilir.

Parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partikül ve renk değişikliği bakımından gözle kontrol edilmelidirler.

MVASİ® ve polivinil klorür veya poliolefin torbalar veya infüzyon setleri arasında bir geçimsizlik gözlenmemiştir.

MVASI®, ürün koruyucu içermediğinden sadece tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25, 4. Levent, Beşiktaş,

İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2020/222

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.10.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

İlaç Bilgileri

Mvasi 400 Mg/16 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre

Etken Maddesi: Bevacizumab

Pdf olarak göster

Google Reklamları

İlgili İlaçlar

  • Mvasi 400 Mg 16 Ml 1 Flakon
  • Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

    Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
    Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
    Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.