Lucentis 10 Mg/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LUCENTİS 10 mg/ml enjeksiyonluk çözelti içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 flakon (0,23 mL) içinde:

Ranibizumab 2,3 mg

Ranibizumab, rekombinant DNA teknolojisiyle

Escherichia coliYardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Steril, koruyucu içermeyen, berrak, renksiz ile soluk sarı arasında sulu çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

LUCENTİS'in erişkinlerdeki endikasyonları aşağıdaki gibidir:

- Neovasküler (yaş tip) yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD) tedavisinde,

- Diyabetik maküler ödem (DMÖ)'den kaynaklanan görme bozukluğunun tedavisinde,

- Proliferatif diyabetik retinopatinin (PDR) tedavisi

- Retinal ven tıkanıklığına (RVT) bağlı maküler ödemden kaynaklanan görme bozukluğununtedavisinde,

- Koroidal neovaskülarizasyona (KNV) bağlı görme bozukluğunun tedavisinde,

LUCENTİS'in erken doğmuş bebeklerdeki endikasyonları aşağıdaki gibidir:

- Prematüre retinopatisinin (ROP) zon I (evre 1+, 2+, 3 veya 3+), zon II (evre 3+) veya AP-ROP (agresif posterior ROP) hastalığının tedavisi.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Sadece intravitreal uygulama için tek kullanımlık flakondur. Bir flakonun birden fazla uygulama için kullanılması kontaminasyona ve buna bağlı enfeksiyona yol açabilir.

LUCENTİS, intravitreal enjeksiyon deneyimi olan bir “göz hastalıkları uzmanı” tarafından uygulanmalıdır.

Erişkinler

LUCENTİS'in erişkinlerde önerilen dozu, tek bir intravitreal enjeksiyon halinde uygulanacak olan 0,5 mg'dır. Bu doz 0,05 mL'lik bir enjeksiyon hacmine denk gelmektedir. Aynı gözeyapılan iki uygulama arasında geçen süre 4 haftadan kısa olmamalıdır.

Preterm bebekler

Preterm bebeklerde LUCENTİS için önerilen doz, intravitreal enjeksiyon olarak 0,2 mg'dır. Bu, 0,02 mL'lik bir enjeksiyon hacmine karşılık gelir. Erken doğmuş bebeklerde ROP tedavisigöz başına tek bir enjeksiyonla başlatılır ve aynı gün içinde iki taraflı olarak verilebilir. Hastalıkaktivitesi belirtileri varsa, tedavinin başlamasından sonraki altı ay içinde göz başına toplamdaüç adede kadar enjeksiyon uygulanabilir. Klinik çalışmada çoğu hastaya (%78) göz başına birenjeksiyon uygulanmıştır. Göz başına üçten fazla enjeksiyonun uygulanması araştırılmamıştır.Aynı göze enjekte edilen iki doz arasındaki aralık en az dört hafta olmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde tedaviye ayda bir uygulama ile başlanır ve maksimum görme keskinliğine ulaşılana ve/veya hastalık aktivitesi belirtileri görülmeyene yani, devam eden tedavi altındagörme keskinliğinde ve diğer hastalık belirti ve semptomlarında bir değişiklik olmayana kadardevam edilir. Yaş tip YBMD, DMÖ, PDR ve RVT'li hastalarda başlangıçta üç veya daha fazlaardışık aylık enjeksiyon gerekebilir.

Sonrasında, izlem ve tedavi aralıkları hekim tarafından, görme keskinliği ve/veya anatomik parametrelere göre değerlendirilen hastalık aktivitesine göre belirlenmelidir.

Eğer hekimin görüşüne göre görme ile ilgili ve anatomik parametreler hastanın devam eden tedaviden fayda sağlamadığını gösterirse, LUCENTİS tedavisi kesilmelidir.

Hastalık aktivitesi izlemi klinik muayene, fonksiyonel test veya görüntüleme tekniklerini (optik koherens tomografi, fluoresein anjiyografi veya indosiyanin yeşili anjiyografi) içerebilir.

Hastalar tedavi et ve uzat rejimine göre tedavi ediliyorsa, maksimum görme keskinliği elde edildiğinde ve/veya hastalık aktivitesi belirtileri yoksa, tedavi aralıkları hastalık aktivitesi veyagörme bozukluğu belirtileri nüksedene kadar kademeli olarak uzatılabilir. Tedavi aralığı yaş tipYBMD için bir seferde en fazla iki hafta uzatılmalıdır ve DMÖ için bir seferde bir aya kadaruzatılabilir. RVT için tedavi aralıkları da kademeli olarak uzatılabilir, bununla birlikte buaralıkların uzunluğuna dair bir sonuca varmak için yeterli veri yoktur. Hastalık aktivitesinüksederse tedavi aralığı uygun şekilde kısaltılmalıdır.

KNV'ye bağlı görme bozukluğunun tedavisi hastalık aktivitesi temelinde hastaya göre bireysel olarak belirlenmelidir. Bazı hastalar ilk 12 ay sırasında sadece bir enjeksiyona ihtiyaç duyabilir;diğerleri aylık enjeksiyon dahil daha sık tedaviye ihtiyaç duyabilir. Patolojik miyopiye (PM)bağlı KNV için, birçok hasta ilk yıl sırasında sadece bir ya da iki enjeksiyona ihtiyaç duyabilir(bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

DMÖ'de ve Dal RVT'de (DRVT -) LUCENTİS ve lazerfotokoagülasyon:

LUCENTİS, klinik çalışmalarda lazer fotokoagülasyonla eşzamanlı olarak uygulanmıştır. Aynı gün verilmesi durumunda LUCENTİS lazer fotokoagülasyondan en az 30 dakika sonrauygulanmalıdır. LUCENTİS, önceden lazer fotokoagülasyonu yapılmış olan hastalarauygulanabilir.

PM'ye sekonder KNV'de LUCENTİS ve verteporfin fotodinamik tedavi

LUCENTİS ve verteporfınin eşzamanlı uygulanması ile deneyim bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Parenteral kullanımlı bütün tıbbi ürünlerde olduğu gibi, uygulamadan önce LUCENTİS'in partiküllü madde ve renk değişimi açısından görsel olarak incelenmesi gerekmektedir.

Enjeksiyon prosedürü cerrahi el dezenfeksiyonu, steril eldiven, bir steril örtü ve bir steril göz kapağı spekulumu (ya da eşdeğeri) ve steril parasentez mevcudiyetini (gerektiğinde) içerensteril koşullar altında yürütülmelidir. İntravitreal prosedür uygulanmadan önce hastanın aşırıduyarlılık reaksiyonları açısından tıbbi geçmişi dikkatle değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar). Perioküler cilt, göz kapağı ve oküler yüzey steril edilmelidir.Enjeksiyondan önce yeterli anestezi uygulanmalı ve steril ortam sağlanmalıdır.

LUCENTİS'i intravitreal uygulamaya hazırlamak için aşağıdaki talimatları uygulayınız:

Flakon sterildir. Ambalajda hasar varsa flakonu kullanmayınız. Ambalaj yalıtımı sağlam kalmadığı sürece flakonun sterilitesi garanti edilemez. Çözeltinin rengi bozulmuşsa, bulanıksaveya partikül içeriyorsa flakonu kullanmayınız.

Erişkinler

Enjeksiyon iğnesi yatay meridyenden kaçınılarak, gözün merkezi hedeflenerek ve gözün aksiyal uzunluğu göz önünde bulundurularak vitreus boşluğuna doğru limbusun 3,5-4 mmaçığına batırılmalıdır. Sonra 0,05 mL'lik enjeksiyon hacmi verilmelidir. Daha sonrakienjeksiyonlar farklı sklera kadranına uygulanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Preterm bebeklerde, enjeksiyon iğnesi, iğne optik sinire bakacak şekilde limbusun arka kısmından 1 ila 2 mm mesafede göz içine batırılmalıdır. Daha sonra 0,02 mL'lik enjeksiyonhacmi uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Ancak, sistemik maruziyet dikkate değer olmadığı için bu popülasyonda özel önlemler gerekligörülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Prematüre retinopatisi dışında 18 yaşın altındaki popülasyonda güvenlilik ve etkililik verilerindeki eksiklik nedeniyle LUCENTİS'in çocuk ve adölesanlardakullanımı önerilmemektedir. KNV'ye bağlı görme bozukluğu olan 12 ila 17 yaşadölesanlardaki mevcut veriler bölüm 5.1'de tarif edilmektedir ancak pozoloji hakkındaherhangi bir öneride bulunulamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeye ya da ilaç içindeki herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık (Bkz.Bölüm 6.1 Yardımcı maddelerin listesi),

- Aktif ya da şüpheli oküler ya da perioküler enfeksiyonlu hastalar,

- Aktif şiddetli göz içi inflamasyonlu hastalarda kullanımı kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

LUCENTİS tedavisi sadece intravitreal enjeksiyon ile yapılır.

İntravitreal enjeksiyon ile ilişkili reaksiyonlar:

LUCENTİS ile olanları da içeren intravitreal enjeksiyonlar endoftalmi, göz içi inflamasyonu, yırtıklı retina dekolmanı, retina yırtılması ve iyatrojenik travmatik katarakt ile ilişkili olmuştur(Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). LUCENTİS uygulanırken her zaman uygun sterilenjeksiyon teknikleri kullanılmalıdır. Ayrıca, bir enfeksiyon oluştuğunda erken tedaviye olanaksağlamak için hastalar enjeksiyonu takip eden hafta sırasında izlenmelidir. Hastalara endoftalmiya da yukarıda sözü edilen vakaları çağrıştıracak herhangi bir semptomu gecikmedenbildirmeleri öğütlenmelidir.

Göz içi basıncı artışları:

Erişkinlerde LUCENTİS enjeksiyonundan sonra 60 dakika içinde göz içi basıncında (GİB) geçiçi artışlar, görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kalıcı GİB artışları dabildirilmiştir. Hem göz içi basıncı hem de optik sinir başının perfüzyonu izlenmeli ve uygunşekilde tedavi edilmelidir.

Hastalar, bu potansiyel advers reaksiyonların semptomları konusunda bilgilendirilmeli ve göz ağrısı ya da artan göz rahatsızlığı, göz kızarıklığında kötüleşme, görüşte bulanıklaşma veyaazalma, görüşlerinde küçük partikül sayısında artış veya ışığa karşı hassasiyette artış gibibelirtiler geliştirmeleri halinde bu durumu hekimlerine bildirmeleri talimatı verilmelidir (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Bilateral tedavi:

Mevcut kısıtlı veriler bilateral tedavi ile (aynı gün içinde uygulama dahil) sistemik advers olaylar açısından artmış bir riske işaret etmemektedir.

İmmünojenisite:

Bütün terapötik proteinlerde olduğu gibi, LUCENTİS ile immünojenisite için bir potansiyel bulunmaktadır. DMÖ'lü hastalarda artmış sistemik maruziyet potansiyeli söz konusuolduğundan, bu hasta popülasyonunda aşırı duyarlılık gelişimi riskindeki artış göz ardıedilemez. Hastalar, intraoküler antikor oluşumuna bağlı bir klinik belirti olabilecek; intraokülerinflamasyon şiddetindeki artışları bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidirler.

Diğer anti-VEBF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) ajanlarla eşzamanlı kulanım: LUCENTİS diğer anti-VEBF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) ilaçlarla eşzamanlı olarakuygulanmamalıdır (sistemik veya oküler).

Retinal pigment epitel yırtıkları:

Yaş tip YBMD ve potansiyel olarak diğer KNV formları için anti-VEBF tedavisi sonrasında retinal pigment epitel yırtıklarının ortaya çıkması ile ilişkili risk faktörleri arasında büyükve/veya yüksek pigment epitel retinal dekolmanı yer alır. LUCENTİS tedavisine başlarken,retinal pigment epitel yırtıkları açısından bu risk faktörlerine sahip hastalarda dikkatliolunmalıdır.

LUCENTİS tedavisine ara verilmesini gerektiren durumlar:

Aşağıdaki durumlarda doz uygulamasına ara verilmeli ve bir sonraki planlı tedaviden daha önce tekrar başlanmamalıdır:

- Son görme keskinliği değerlendirmesine göre, düzeltilmiş en iyi görme keskinliğinde(EDGK) >30 harf azalma;

- >30 mmHg intraoküler basınç;

- Retinal çatlama;

- Fovea merkezini içeren subretinal hemoraji ya da eğer hemorajinin boyutu, toplamlezyon alanının >%50 ise;

- Önceki veya sonraki 28 gün içinde gerçekleştirilmiş ya da planlanmış intraoküler cerrahi.

Erişkinlerde regmatojenöz retina dekolmanı veya makula delikleri:

Regmatojenöz retina dekolmanı veya evre 3 ya da 4 makula delikleri görülen hastalarda tedavi sonlandırılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Yetişkinler için uyarılar ve önlemler, ROP'lu preterm bebekler için de geçerlidir. ROP'lu preterm bebeklerde uzun süreli güvenlilik, RAINBOW uzatma çalışmasında 2 yıl boyuncaaraştırılmıştır ve yeni güvenlilik sinyali gözlenmemiştir. Preterm bebeklerde 2 yıldan daha uzunsüreli güvenlilik profili belirlenmemiştir.

Kısıtlı verilere sahip popülasyonlar:

Önceden RVT epizodları olan hastaların ve iskemik dal RVT'si (DRVT) ile santral RVT'li (SRVT) olan hastaların tedavisi ile ilgili sınırlı deneyim mevcuttur. Geri dönüşümsüz iskemikgörme işlevi kaybına dair klinik belirtiler ile başvuran RVT hastalarında tedavi önerilmez.

Tip I diyabete bağlı DMÖ'sü olan gönüllülerin tedavisinde sadece kısıtlı deneyim söz konusudur. LUCENTİS, daha önce intravitreal enjeksiyon uygulanmış hastalarda, aktifsistemik enfeksiyonları olan hastalarda, proliferatif diyabetik retinopatili hastalarda veya retinadekolmanı ya da makula deliği gibi eşzamanlı göz hastalıkları olan hastalarda araştırılmamıştır.Ayrıca HbA1c değeri 108 mmol/mol (%12)'nin üzerinde olan ve kontrol edilemeyenhipertansiyon görülen diyabetik hastalarda LUCENTİS ile tedavi deneyimi yoktur. Bu tiphastaların tedavisinde hekim bu bilgi eksikliğini akılda bulundurmalıdır.

PM'li hastalarda, daha önce verteporfin fotodinamik tedavinin (vFDT) başarısız olduğu hastalarda LUCENTİS'in etkisine ilişkin veriler kısıtlıdır. Ayrıca subfoveal ve jukstafoveallezyonları olan hastalarda tutarlı bir etki gözlenirken, ekstrafoveal lezyonları olan PM'lihastalarda LUCENTİS etkisi hakkında yorum yapabilmek için yeterli veri yoktur.

İntravitreal kullanım sonrasında sistemik etkiler:

VEBF inhibitörlerinin intravitreal enjeksiyonu sonrasında oküler olmayan hemoraji ve arteriyel tromboembolik olaylar dahil sistemik advers olaylar bildirilmiştir.

Önceden inme ya da geçici iskemik ataklar öyküsü bulunan DMÖ, RVT'ye bağlı maküler ödemi olan ve PM'ye sekonder KNV'li hastaların tedavisinde güvenlilikle ilgili sınırlı verimevcuttur. Bu gibi hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler).

Silikon yağına bağlı olarak vitreusta uçuşan cisimler:

Silikonlu enjektörlerden ve/veya iğnelerden silikon yağının sızması nedeniyle vitreusta uçuşan cisimlerin gelişmesi yönünde bir ihtimal vardır. Vitreusta uçuşan cisimler tolere edilebilirdir.Vitreusta uçuşan noktalar riskini azaltmak için intravitreal enjeksiyonda silikon içermeyen enjektörve enjeksiyon iğnesi kullanılması önerilmektedir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Neovasküler (yaş tip) yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD)'nda ve patolojik miyopi (PM)'de LUCENTİS ve verteporfin fotodinamik terapinin (FDT) birlikte kullanımı için bölüm5.1 Farmakodinamik özellikler başlığını inceleyiniz.

DMÖ ve DRVT'de lazer fotokoagülasyon ve LUCENTİS'in birlikte kullanımı için bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli başlığını inceleyiniz.

DMÖ'den kaynaklanan görme bozukluğunun tedavisi ile ilgili klinik çalışmalarda LUCENTİS ile tedavi edilen hastalarda, görme keskinliği veya merkezi retina kalınlığı açısından sonuç,tiazolidindionlar ile eş zamanlı tedaviden etkilenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon:4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

LUCENTİS'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Ranibizumabın gebelerde kullanımına ilişkin herhangi bir klinik veri mevcut değildir.

Sinomolgus maymunlarında yapılan çalışmalar gebelik veya embriyonal/fetal gelişim açısından doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etkiyi göstermemektedir (Bölüm 5.3 Klinik öncesigüvenlilik verileri'ne bakınız). Ranibizumaba sistemik maruziyet oküler uygulamanın ardındandüşüktür fakat etki mekanizması nedeniyle ranibizumab, potansiyel olarak teratojenik veembriyo/fetotoksik kabul edilmelidir. Bu nedenle, beklenen fayda, fetüse potansiyel riske ağırbasmadığı sürece gebelik sırasında ranibizumab kullanılmamalıdır. Gebe kalmak isteyen veranibizumab tedavisi almış kadınların, gebe kalmadan önce, ranibizumabın son dozundan sonraen az 3 ay beklemeleri tavsiye olunur.

Laktasyon dönemi

Çok sınırlı verilere dayanarak, ranibizumab insan sütüne düşük seviyelerde geçebilir. Ranibizumabın emzirilen yenidoğan/bebek üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Önlem olarak,LUCENTIS kullanımı sırasında emzirme önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerine etkileri hakkında çalışma yapılmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LUCENTİS tedavi prosedürü araç ya da makine kullanmayı etkileyebilecek geçici görme bozukluklarını indükleyebilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu belirtileri yaşayanhastalar bu geçici görme bozuklukları geçene kadar araç ya da makine kullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

LUCENTİS uygulamasını takiben bildirilen istenmeyen etkilerin çoğunluğu intravitreal enjeksiyon prosedürü ile ilişkilidir.

LUCENTİS enjeksiyonunu takiben en sık bildirilen oküler istenmeyen reaksiyonlar şunlardır: göz ağrısı, oküler hiperemi, artmış intraoküler basınç, vitrit, vitreus dekolmanı, retinal hemoraji,görme bozukluğu, vitreusta uçuşan cisimler, konjonktival hemoraji, göz irritasyonu, gözlerdeyabancı cisim hissi, artmış lakrimasyon, blefarit, göz kuruluğu ve göz kaşıntısı.

En sık bildirilen oküler olmayan istenmeyen olaylar baş ağrısı, nazofarenjit ve eklem ağrısıdır.

Daha seyrek olarak bildirilen ancak daha ciddi istenmeyen reaksiyonlar endoftalmi, körlük, retina dekolmanı, retina yırtığı ve iyatrojenik travmatik kataraktı içermektedir (Bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Hastalar bu potansiyel istenmeyen reaksiyonların semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve göz ağrısı ya da artmış rahatsızlık, kötüleşen göz kızarıklığı, bulanık veya zayıflamış görme,görüşlerinde artmış sayıda küçük partiküller veya ışığa artmış duyarlılık gibi semptomlarıngelişmesi durumunda hekimlerine haber vermeleri söylenmelidir.

Klinik çalışmalarda LUCENTİS uygulamasını takiben yaşanan istenmeyen reaksiyonlar aşağıda özetlenmektedir.

Klinik çalışmalardan bildirilmiş olan istenmeyen etkiler MedDRA sistemi organ sınıfına göre listelenmektedir. Her sistem organ sınıfı içerisinde istenmeyen etkiler sıklıklarına göresıralanmakta olup en sık reaksiyonlar ilk başta verilmektedir. Her sıklık grubu içerisindeistenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Ayrıca, her istenmeyen etkiyekarşılık belirtilen sıklık kategorisi aşağıdaki sisteme dayanmaktadır (CIOMS III): çok yaygın(> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden yola çıkılarak tahminedilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık

Psikiyatrik hastalıklarSinir sistemi hastalıklarıGöz hastalıkları

Çok yaygın: Vitrit, vitreus dekolmanı, retina hemorajisi, görme bozukluğu, göz ağrısı, vitreusta uçuşan cisimcikler, konjonktiva hemorajisi, göz iritasyonu, gözlerde yabancı cisim hissi,gözyaşı artması, blefarit, göz kuruluğu, oküler hiperemi, göz kaşıntısı.

Yaygın: Retina dejenerasyonu, retinal bozukluk, retina dekolmanı, retina yırtılması, retina pigment epitel dekolmanı, retina pigment epitelinin yırtılması, görme keskinliğinde azalma,vitreus hemorajisi, vitreus bozukluğu, üveit, iritis, iridosiklitis, katarakt, subkapsüler katarakt,posterior kapsül opasifikasyonu, punktat keratit, kornea abrazyonu, ön kamarada flare, bulanıkgörme, enjeksiyon yerinde hemoraji, gözde hemoraji, konjonktivit, alerjik konjonktivit, gözakıntısı, fotopsi, fotofobi, oküler rahatsızlık, göz kapağı ödemi, göz kapağında ağrı,konjonktival hiperemi.

Yaygın olmayan: Körlük, endoftalmi, hipopion, hifemi, keratopati, iris adezyonu, korneal depozitler, kornea ödemi, korneada çizgiler, enjeksiyon yerinde ağrı, enjeksiyon yerindeiritasyon, gözde anormal his, gözkapağı iritasyonu.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürme

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Alerjik reaksiyonlar (döküntü, ürtiker, pruritus, eritem)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Eklem ağrısı

Araştırmalar

Çok yaygın: Göz içi basıncının yükselmesi

Advers reaksiyonlar, kontrol tedavisi (sham veya verteporfin FDT) görenlere kıyasla LUCENTİS 0,5 mg ile tedavi gören hastalarda daha yüksek (en az yüzde 2) bir oranda meydanagelen advers olaylar (hastaların en az yüzde 0,5'inde) şeklinde tanımlanır.

*Yalnızca Diyabetik Maküler Ödem (DMÖ) hasta popülasyonunda gözlenmiştir.

Ürün sınıfı ile ilişkili advers reaksiyonlar:

Yaş tip YBMD faz III çalışmalarında, sistemik VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) inhibisyonu ile potansiyel olarak ilişkili bir advers olay olan oküler dışı hemorajilerin genelsıklığı, ranibizumab ile tedavi edilen hastalarda biraz daha yüksek olmuştur. Diğer yandan,

farklı hemorajiler arasında tutarlı bir patern gözlenmemiştir. VEGF inhibitörlerinin intravitreal kullanımı sonrasında inme ve miyokart enfarktüsü dahil arteriyel tromboembolik olaylaraçısından teorik bir risk söz konusudur. YBMD, DMÖ, PDR, RVT ve KNV'li hastalardakiLUCENTİS klinik çalışmalarında düşük bir arteriyel tromboembolik olaylar oranı gözlenmiştirve kontrol ile karşılaştırıldığında ranibizumab ile tedavi edilen hastalarla arasında önemlifarklılıklar görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

LUCENTİS 0,2 mg'ın güvenliliği, 0,2 mg ranibizumab ile tedavi edilen ROP olan 73 erken doğmuş bebeği içeren 6 aylık bir klinik çalışmada (RAINBOW) araştırılmıştır (Bkz. Bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler). Ranibizumab 0,2 mg ile tedavi edilen birden fazla hastadabildirilen oküler advers reaksiyonlar retina kanaması ve konjonktival kanamadır. Ranibizumab0,2 mg ile tedavi edilen birden fazla hastada bildirilen oküler olmayan advers reaksiyonlarnazofarenjit, anemi, öksürük, idrar yolu enfeksiyonu ve alerjik reaksiyonlardır. Erişkinendikasyonları için belirlenen advers reaksiyonların ROP'lu erken doğmuş bebekler için geçerliolduğu düşünülmekle birlikte, tümü RAINBOW çalışmasında gözlenmemiştir. RAINBOWuzatma çalışmasında ROP'lu erken doğmuş bebeklerde uzun süreli güvenlilik 2 yıl boyuncaincelenmiştir ve yeni güvenlilik sinyalleri belirlenmemiştir. Erken doğmuş bebeklerde 2 yılınötesinde güvenlilik profili belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]. 9 Doz aımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası verilerde kazayla ortaya çıkan doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Rapor edilen bu vakalarla ilişkilendirilebilen en sık görülen advers etkiler göz içibasıncının yükselmesi, geçici körlük, görme keskinliğinin azalması, korneal ödem, korneal ağrıve gözde ağrı hissidir. Eğer bir doz aşımı oluşursa, ilgili hekim tarafından gerekli görülmesidurumunda intraoküler basınç takip edilmeli ve tedavi edilmelidir.

Klinik çalışmalarda, yaş tip YBMD ve DMÖ'lü hastalara 0,05 mL ila 0,1 mL'lik bir enjeksiyon hacminde 2 mg'a kadar ranibizumab dozları uygulanmıştır. Oküler ve sistemik advers olaylarıntipi ve sıklığı 0,5 mg (0,05 mL'de) LUCENTİS dozu için bildirilen doz ile tutarlıdır.

5.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oftalmolojik ajanlar, oküler vasküler hastalıklarda kullanılan ajanlar, antineovaskülarizasyon ajanları

ATC kodu: S01LA04

Etki mekanizması:

Ranibizumab insan vasküler endotelyal büyüme faktörü A'yı (VEBF-A) hedef alan bir insan rekombinant monoklonal antikor parçasıdır. VEBF-A izoformlarına (VEBF110, VEBF121 veVEBF165) yüksek afiniteyle bağlanarak, VEBF-A'nın reseptörleri olan VEBFR-1 ve VEBFR-2'ye bağlanmasını önlemektedir.

VEBF-A'nm reseptörlerine bağlanması, erişkinlerde neovasküler tip yaşa bağlı makula dejenerasyonu, patolojik miyopi ve KNV'nin progresyonuna ya da diyabetik maküler ödem yada RVT'ye ve erken doğmuş bebeklerde prematüre retinopatisine sekonder maküler ödeminneden olduğu görme bozukluğuna katkı sağladığı düşünülen endotel hücre proliferasyonuna veneovaskülarizasyona ve ayrıca vasküler sızıntıya yol açmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Yaşa bağlı makula dejenerasyonu tedavisi

LUCENTİS'in klinik güvenlilik ve etkililiği randomize, çift-kör, sham ya da aktif kontrollü pivotal çalışmalarda neovasküler YBMD'li hastalarda değerlendirilmiştir.

FVF2598g (MARINA) çalışmasında minimal klasik ya da klasik komponenti olmayan okült KNV'li hastalara aylık 0,3 ya da 0,5 mg LUCENTİS veya sham intravitreal enjeksiyonlarverilmiştir. Bu çalışmaya toplam 716 hasta alınmıştır. FVF2587g (ANCHOR) çalışmasındabaskın klasik KNV lezyonlu hastalara aylık 0,3 ya da 0,5 mg LUCENTİS veya aktifverteporfin/PDT verilmiştir. Bu çalışmaya toplam 423 hasta alınmıştır. Bulgular Tablo 1 veTablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 1 FVF2598g (MARINA) çalışmasında 12. ve 24. aydaki sonuçlar

Sonuç ölçümü Ay Sham (n=238) LUCENTİS 0,5 mg (n=240) Görme keskinliğinde < 15 harf kaybı (%)a (Görmenin idamesi) (Primer sonlanım noktası) 12. %62 %95 24. %53 %90 Görme keskinliğinde > 15 harf kazanımı (%)a 12. %5 %34 24. %4 %33 Görme keskinliğinde ortalama harf değişimi (Std. Sapma)a 12. -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) 24. -14,9 (18,7) +6,6 (16,5)

p<0,01.

Tablo 2 FVF2587g (ANCHOR) çalışmasında 12. ve 24. aydaki sonuçlar

Sonuç ölçümü Ay Verteporfin/PDT (n=143) LUCENTİS 0,5 mg (n=140) Görme keskinliğinde < 15 harf kaybı (%)a (Görmenin idamesi) (Primer sonlanım noktası) 12. %64 %96 24. %66 %90 Görme keskinliğinde > 15 harf kazanımı (%)a 12. %6 %40 24. %6 %41 Görme keskinliğinde ortalama harf değişimi (Std. Sapma)a 12. -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) 24. -9,8 (17,6) +10,7 (16,5)

11 / 21DMÖ'den kaynaklanan görme bozukluğunun tedavisi

Diyabetik maküler ödeme bağlı sekonder görme bozukluğu olan hastalarda LUCENTİS'in klinik güvenlilik ve etkililiği randomize, çift kör, kontrollü pivotal çalışmalar olan D2301(RESTORE) ve D2201'de (RESOLVE) değerlendirilmiştir.

Faz III Çalışma D2301'de (RESTORE) maküler ödem nedeniyle görme bozukluğu olan toplamda 345 hasta kaydedilmiştir. Hastalar, tek başına ya da lazerle kombine olarak 0,5 mgintravitreal ranibizumab veya tek başına lazer olmak üzere üç ayrı kola randomize edilmiştir.Ranibizumab ile tedavi, aylık intravitreal enjeksiyonlarla başlatılmış ve görme keskinliği artarda en az üç aylık değerlendirme boyunca stabil oluncaya kadar devam ettirilmiştir. Tedavi,EDGK'de DMÖ progresyonu nedeniyle azalma gözlendiğinde yeniden başlatılmıştır.Başlangıçta aynı gün içerisindeki ranibizumab enjeksiyonundan en az 30 dakika önce veardından ihtiyaç halinde, Diyabetik Retinopati Erken Tedavi Çalışması (ETDRS) kriterleridoğrultusunda lazer fotokoagülasyon uygulanmıştır.

Daha önce 12 aylık RESTORE çalışmasını tamamlamış olan 240 hasta, açık etiketli, çok merkezli 24 aylık uzatma (RESTORE Uzatma) çalışmasına dahil edilmiştir. Hastalarda,çalışma D2301'de (RESTORE) çalışma gözü olarak seçilmiş olan göze ranibizumab 0,5 mg ile

pro re nata

(PRN) tedavi uygulanmıştır. EDGK'de DMÖ nedeniyle azalma olduğu takdirdetedavi yeniden başlatılmış ve stabil EDGK düzeyine ulaşılıncaya kadar devam ettirilmiştir.Ayrıca, araştırmacı tarafından gerekli görüldüğü takdirde ve ETDRS (Early Treatment DiabeticRetinopathy Study - Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması) kriterlerine dayanılarak,lazer tedavisi de uygulanmıştır.

Başlıca bulgular aşağıdaki Tablo 3'te özetlenmiştir:

Tablo 3 Çalışma D2301'de (RESTORE) 12. aydaki ve Çalışma D2301-E1'de (RESTORE Uzatma) 36. aydaki sonuçlar

Sonuç ölçümü	Ranibizumab 0,5 mg	Ranibizumab 0,5 mg + Lazer	Lazer
	(D2301 n=115	(D2301 n=118	(D2301 n=110
	D2301-E1 n=83)	D2301-E1 n=83)	D2301-E1 n=74b)
EDGK'de1 başlangıca kıyasla 1. aydan 12. aya kadar meydanagelen ortalama değişim (SD)a	6,1 (6,4)	5,9 (7,9)	0,8 (8,6)
EDGK'de 24. aydaki ortalama değişim (SD)	7,9 (9)	6,7 (7,9)	5,4 (9)
EDGK'de 36. aydaki ortalama değişim (SD)	8 (10,1)	6,7 (9,6)	6 (9,4)

Faz II Çalışma D2201'e (RESOLVE) görme bozukluğuna neden olan maküler merkezi tutulumun görüldüğü toplam 151 hasta kaydedilmiş olup bu hastalara şu tedavileruygulanmıştır:

Hastalar 0,3 mg veya 0,5 mg LUCENTİS ya da sham kollarına randomize edilmiştir. Başlangıç ranibizumab dozu (0,3 mg veya 0,5 mg) çalışma sırasında ilk enjeksiyondan sonra araştırıcınıntedaviye yanıtın yeterli olmadığına karar vermesi durumunda iki katına çıkarılabilmiştir.Çalışmanın 3. ayından sonra her iki tedavi kolunda lazer fotokoagülasyon kurtarma tedavisineizin verilmiştir. Çalışma 2 fazdan oluşmaktadır; araştırma fazı (6. ayda analizi yapılmış 42hasta) ve destekleyici faz (12. ayda analizi yapılmış geri kalan 109 hasta). EDGK'de başlangıcakıyasla 1. ay ila 12. ay arasında görülen ortalama değişim, çalışmanın her iki kısmında bulunanve toplu halde değerlendirilen ranibizumab hastalarında (n=102) +7,8 (±7,72) harf, sham tedaviuygulanan hastalarda ise -0,1 (±9,77) harf olarak saptanmıştır (tedavi farkı için (p<0,0001)).

Faz IIIb Çalışma D2304'te (RETAIN), DMÖ'ye bağlı görme bozukluğu olan hastalar aşağıdaki şekilde intravitreal enjeksiyon alımına randomize edilmiştir:

- eşzamanlı lazer fotokoagülasyon ve tedavi et ve uzat (TU) rejimi ile ranibizumab 0,5 mg(n=121),

- bir TU rejiminde ranibizumab 0,5 mg monoterapisi (n=128),

- bir PRN

(pro re nata)

rejiminde ranibizumab 0,5 mg monoterapisi (n=123).

Tüm gruplarda ranibizumab ile tedavi aylık intravitreal enjeksiyonlar ile başlatılmış ve EDGK en az üç ardışık aylık değerlendirmede stabil olana kadar sürdürülmüştür. Lazerfotokoagülasyon başlangıçta ilk ranibizumab enjeksiyonu ile aynı günde uygulanmış veardından ETDRS kriterleri temelinde gerektiğinde verilmiştir. TU'da ranibizumab daha sonra2-3 aylık aralıklarla planlı tedavi şeklinde uygulanmıştır. PRN'de EDGK ayda birdeğerlendirilmiştir ve aynı vizitte gerektiğinde ranibizumab uygulanmıştır. Tüm gruplarda,aylık tedavi EDGK'de DMÖ progresyonuna bağlı bir azalma üzerine yeniden başlatılmış vestabil EDGK'ye erişilene kadar sürdürülmüştür. Çalışma süresi 24 aydır.

RETAIN çalışmasında ilk 3 aylık tedavi vizitinden sonra TU rejiminin gerektirdiği planlı tedavi viziti sayısı PRN rejiminin gerektirdiği 20 aylık vizitle karşılaştırılmıştır. Her iki rejimle dehastaların %70'inden fazlası >2 aylık bir vizit sıklığı ile EDGK'lerini korumuştur. 24 aydaortalama (medyan) enjeksiyon sayısı TU ranibizumab + lazer için 12,4 (12), tek başına TUranibizumab için 12,8 (12) ve PRN ranibizumab tedavi grubu için 10,7'dir (10). Lazer ilavesiTU rejiminde azalmış ortalama ranibizumab enjeksiyonu sayısı ile ilişkilendirilmemiştir.

Başlıca bulgular aşağıdaki Tablo 4'te özetlenmiştir:

Tablo 4 Çalıma D2304'de (RETAIN) sonuçlar

Sonuç ölçümü	TU Ranibizumab 0,5 mg + Lazern=117	TU Ranibizumab 0,5 mgn=125	PRN Ranibizumab 0,5 mgn=117
EDGK'de 1. aydan 12. aya kadar meydana gelen ortalama değişim(SD)	5,9 (5,5)a	6,1 (5,7)a	6,2 (6)

EDGK'de 1. aydan 24. aya kadar meydana gelen ortalama değişim(SD) 6,8 (6) 6,6 (7,1) 7 (6,4) EDGK'de 24. aydaki ortalama değişim (SD) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) 24. ayda >10 harf kazanımı veya EDGK > 84 harf (%) 43,6 (8,1) 40,8 45,3 24. ayda >15 harf kazanımı veya EDGK > 84 harf (%) 25,6 28 30,8

a PRN ile eşdeğerlik değerlendirmesi için p<0,0001

RVO'ya bağlı maküler ödemden kaynaklanan görme bozukluğunun tedavisi

RVO'ya bağlı maküler ödemden kaynaklanan görme bozukluğu olan hastalarda LUCENTİS'in klinik güvenlilik ve etkililiği randomize, çift kör, kontrollü pivotal çalışmalar BRAVO veCRUISE'da (sırasıyla BRAVO (n: 397) ve CRVO (n: 392) denek katılmıştır.)değerlendirilmiştir. İki çalışmada da hastalara ya 0,3 mg veya 0,5 mg intravitreal ranibizumabya da sham** enjeksiyonları uygulanmıştır. Altı ay sonrasında sham-kontrol kollarındakihastalar 0,5 mg ranibizumab koluna aktarılmıştır. BRAVO çalışmasında kurtarma tedavisiolarak lazer fotokoagülasyona 3. aydan itibaren tüm kollarda izin verilmiştir.

BRAVO ve CRUISE için başlıca bulgular Tablo 5'te özetlenmiştir.

Tablo 5 6. ve 12. aydaki bulgular (BRAVO - CRUISE)

ÇALIŞMA ADI Sham / LUCENTİS 0,5 mg(n=132) LUCENTİS 0,5 mg (n=131) Görme keskinliğinde 6. ayda başlangıca göre ortalamadeğişimb (Primer sonlanmanoktası) BRAVO +7,3 +18,3 Görme keskinliğinde 12. ayda başlangıca göre ortalama değişim BRAVO +12,1 +18,3 Görme keskinliğinde 6. ayda başlangıca göre ortalamadeğişimb CRUISE +0,8 +14,9 Görme keskinliğinde 12. ayda başlangıca göre ortalama değişim CRUISE +7,3 +13,9

b: p<0,0001

PDR tedavisi

PDR'li hastalarda LUCENTİS'in klinik güvenliliği ve etkililiği, panretinal fotokoagülasyona (PRP) kıyasla ranibizumab 0,5 mg intravitreal enjeksiyonlarla tedavinin karşılaştırıldığıProtokol S'de değerlendirilmiştir. Birincil sonlanım noktası 2. yılda ortalama görme keskinliğideğişikliğidir. Ek olarak, diyabetik retinopati (DR) şiddetindeki değişiklik DR şiddet skoru(DRSS) kullanılarak fundus fotoğraflarına göre değerlendirilmiştir.

Protokol S, başlangıçta DMÖ olan veya olmayan PDR'li 305 hastanın (394 çalışma gözü) kaydedildiği çok merkezli, randomize, aktif kontrollü, paralel atamalı, eşit etkililik konulu birfaz III çalışmadır. Çalışmada ranibizumab 0,5 mg intravitreal enjeksiyonları, PRP standarttedavisi ile karşılaştırılmıştır. Toplam 191 göz (%48,5) ranibizumab 0,5 mg'a randomizeedilirken 203 göz (%51,5) PRP'ye randomize edilmiştir. Toplam 88 gözde (%22,3) başlangıçtaDMÖ olduğu belirlenmiştir: ranibizumab ve PRP gruplarında sırasıyla 42 (% 22) ve 46 (%

22.7) göz.

Bu çalışmada, 2. yılda ortalama görme keskinliği değişikliği, ranibizumab grubunda +2,7 harf iken, PRP grubunda 0,7 harf olmuştur. En küçük karelerdeki fark 3,5 harftir (%95 GA: [0,2 ila

6.7] ).

DRSS'de 1. yılda, PRP ile tedavi edilen gözlerin %14,6'sına (n = 199) kıyasla, ranibizumab (n = 189) ile tedavi edilen gözlerin %41,8'inde > 2 adım iyileşme olmuştur. Ranibizumab ve lazerarasındaki tahmini fark %27,4'tür (%95 GA: [18,9, 35,9]).

Tablo 6 Protokol S'de (LOCF Yöntemi) 1. yılda2 veya3 adım DRSS iyiletirilmesi veya kötülemesi

Balangıçtan kategorize edilmideiiklik	Protocol S
	Ranibizumab 0,5 mg(N=189)	PRP (N=199)	Oran farkı (%), GA
>2 basamak iyileşme
n (%)	79	29	27,4
	(%41,8)	(%14,6)	(18,9, 35,9)
>3 basamak iyileşme
n (%)	54	6	25,7
	(%28,6)	(%3)	(18,9, 32,6)
>2 basamak kötüleşme
n (%)	3	23	-9,9
	(%1,6)	(%11,6)	(-14,7, -5,2)
>3 basamak kötüleşme
n (%)	1	8	-3,4
	(%0,5)	_(%4)_	(-6,3, -0,5)
DRSS = diyabetik retinopati şiddet skoru, n = vizitte durumu karşılayan hasta sayısı, N =
toplam çalışma gözü sayısı.

1. yılda Protokol S'deki ranibizumab ile tedavi edilen grupta, DRSS'de >2 basamak iyileşme başlangıçta DMÖ'sü olmayan (%39,9) ve olan (%48,8) gözlerde tutarlı olmuştur.

Protokol S'den elde edilen 2. yıl verilerinin analizi, PRP tedavisindeki gözlerin %23,1'ine (n = 46) karşı ranibizumab ile tedavi edilen gruptaki gözlerin %42,3'ünde (n = 80) başlangıca göreDRSS'de >2 basamak iyileşme olduğunu göstermiştir. Ranibizumab ile tedavi edilen grupta,başlangıçta DMÖ'sü olan gözlerin %58,5'inde (n=24) ve DMÖ'sü olmayan gözlerin%37,8'inde (n = 56) başlangıca göre DRSS'de 2 basamak iyileşme gözlenmiştir.

DRSS ayrıca, yaklaşık %75'i Asya kökenli olan toplam 875 hastayı içeren üç ayrı aktif kontrollü faz III DMÖ çalışmasında (ranibizumab 0,5 mg PRN'ye karşı lazer)değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların bir meta-analizinde, tedavi başlangıcında orta derecedeşiddetli veya daha kötü proliferatif olmayan DR'li (NPDR) hasta alt grubundanderecelendirilebilir DRSS skorları olan 315 hastanın %48,4'ü (n = 192) ranibizumab ile tedaviedildiklerinde 12. ayda DRSS'de 2 basamak iyileşme yaşarken bu oran lazer ile tedavi edilenhastalar için %14,6'sında olmuştur (n = 123). Ranibizumab ile lazer arasındaki tahmini fark%29,9'dur (%95 GA: [20, 39,7]). Orta derece veya daha iyi NPDR'si olan DRSS açısındanderecelendirilebilir 405 hastada, ranibizumab ve lazer gruplarının sırasıyla %1,4 ve %0,9'unda>2 basamak DRSS iyileşmesi gözlenmiştir.

KNV'ye bağlı (PM ve yaş tip YBMD'ye sekonder hariç) görme bozukluğu tedavisi

KNV'ye bağlı görme bozukluğu olan hastalarda LUCENTİS'in klinik güvenliliği ve etkililiği, çift kör, plasebo kontrollü pivot çalışma G2301'in (MINERVA) 12 aylık verilerine dayalıolarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 178 erişkin hasta 2:1 oranında aşağıdakilerden birinialmak üzere randomize edilmiştir:

• Başlangıçta ranibizumab 0,5 mg, ardından görme keskinliği ve/veya anatomikparametreler (örn. görme kesinliğinde bozukluk, intraretinal/subretinal sıvı, hemorajiveya sızıntı) ile değerlendirilen hastalık aktivitesinin yön verdiği hasta bazındadüzenlenen doz rejimi;

• Başlangıçta plasebo enjeksiyonu, ardından hastalık aktivitesinin yön verdiği hastabazında düzenlenen doz rejimi.

2. ayda tüm hastalar gereklilik bazında açık etiketli ranibizumab tedavisi almıştır.

MINERVA çalışmasının önemli sonuç ölçümleri Tablo 7'de özetlenmektedir. Görmede bir iyileşme gözlenmiştir ve buna 12 aylık periyotta merkezi altalan kalınlığında bir azalma eşliketmiştir.

12 aylık sürede uygulanan enjeksiyon sayısı ranibizumab kolunda 5,8 iken 2. aydan itibaren ranibizumab almaya uygun olan plasebo kolu hastalarında 5,4'tür. Plasebo kolunda 59 hastanın7'si 12 aylık periyotta çalışma gözüne ranibizumab tedavisi almamıştır.

Tablo 7 Ay 2'de sonuçlar (MINERVA)

Ranibizumab 0,5 mg (n=119) Plasebo (n=59) Başlangıçtan Ay 2'ye ortalama EDGK değişikliği a 9,5 harf -0,4 harf Ay 2'de başlangıca göre >15 harf kazanan ya da 84 harfe ulaşan hastalar %31,4 %12,3 Ay 2'de başlangıca göre >15 harf kaybetmeyen hastalar %99,2 %94,7 Başlangıçtan Ay 2'ye a CSFT azalması b 77 mikrometre -9,8 mikrometre

a Plasebo kontrolü ile tek yönlü p<0,001 karşılaştırması b CSFT - merkezi retina alt alan kalınlığı

2. ayda plasebo kontrol karşısında ranibizumab karşılaştırıldığında gerek genel anlamda gerekse başlangıçtaki etiyoloji alt gruplarında tutarlı tedavi etkisi gözlemlenmiştir:

Genel ve başlangıçtaki etiyolojiye göre Plaseboya kıyasla tedavi etkisi [harf] Hasta sayısı [n] (tedavi+plasebo) Genel 9,9 178 Angioid çizgileri 14,6 27 Post-enflamatuvar retinokoroidopati 6,5 28 Santral seröz korioretinopati 5 23 İdiyopatik korioretinopati 11,4 63 Çeşitli etiyolojiler a 10,6 37

a diğer alt gruplara dahil olmayan, düşük görülme şıklıklı farklı etiyolojileri kapsar

Pivot çalışma G2301'de (MINERVA) KNV'ye sekonder görme bozukluğu olan 12-17 yaşlarında beş adölesan hasta başlangıçta ranibizumab 0,5 mg ile açık etiketli tedavi, ardındanerişkin popülasyonunda olduğu gibi bireyselleştirilmiş tedavi almıştır. EDGK beş hastanıntümünde başlangıçtan 12. aya 5 ila 38 harf (ortalama 16,6 harf) aralığında iyileşme göstermiştir.Görmedeki iyileşmeye 12 aylık periyotta merkezi alt alan kalınlığında stabilleşme veya azalmaeşlik etmiştir. 12 aylık sürede çalışma gözüne verilen ranibizumab enjeksiyonlarının ortalamasayısı 3 olmuştur (aralık 2 ila 5). Genel olarak ranibizumab tedavisi iyi tolere edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Preterm bebeklerde ROP tedavisi

Preterm bebeklerde ROP tedavisi için LUCENTİS 0,2 mg'ın klinik güvenliliği ve etkililiği, lazer tedavisi ile karşılaştırıldığında intravitreal enjeksiyon olarak verilen 0,2 mg ve 0,1 mgranibizumabı değerlendirmek üzere tasarlanmış randomize, açık etiketli, 3 kollu, paralel grupluüstün etkililik çalışması H2301'in (RAINBOW) 6 aylık verilerine dayanılarakdeğerlendirilmiştir. Her gözde aşağıdaki retina bulgularından birine sahip olan hastalar uygunkabul edilmiştir:

• Zon I, evre 1+, 2+, 3 veya 3+ hastalık veya

• Zon II, evre 3+ hastalık veya

• Agresif posterior (AP) ROP

Bu çalışmada 225 hasta, intravitreal ranibizumab 0,2 mg (n = 74), 0,1 mg (n = 77) veya lazer tedavisi (n = 74) almak üzere 1: 1: 1 oranında randomize edilmiştir.

İlk çalışma tedavisinden 24 hafta sonra her iki gözde aktif ROP yokluğu ve olumsuz yapısal sonuçların yokluğu ile ölçülen tedavi başarısı, lazer tedavisine (%66,2) kıyasla 0,2 mgranibizumab (%80) ile en yüksek düzeyde olmuştur (Bkz. Tablo 9). Ranibizumab 0,2 mg iletedavi edilen hastaların çoğuna (%78,1) göz başına tek bir enjeksiyon yapılmıştır.

	Tedavi başarısı
Tedavi	n/M (%)	%95 GA	Karşılaştırma	Oran oranı (OR)a	%95 GA	p değerib
Ranibizumab 0,2 mg(N=74)	56/70 (80)	(0,6873, 0,8861)	Lazer karş. Ranibizumab 0,2 mg	2,19	(0,9932, 4,8235)	0,0254
Lazer tedavisi (N=74)	45/68 (66,2)	(0,5368, 0,7721)
GA = güven aralığı, M = primer etkinli sayısı (girilen değerler dahil), n = ilk çaROP bulunmayan ve olumsuz yapısal soBir hasta 24. haftadan önce ya da 24. hhastanın 24. haftada aktif ROP ve oluma Oran oranı, tabaka faktörü olarakile Cochran Mantel Haenszel testi krb İkili karşılaştırma için p değeri tek tadeğeri için önceden belirlenmiş anla			k sonucu ile ilgili eksik değeri olmayan toplam hasta lışma tedavisinden 24 hafta sonra her iki gözde aktifnuç bulunmayan hasta sayısı (girilen değerler dahil).aftada ölmüş veya çalışma tedavisini değiştirmişse,suz yapısal sonuçları olduğu kabul edilmiştir.başlangıçta (bölge I ve II; CRF başına) ROP bölgesiıllanılarak hesaplanır. raflıdır. Birincil sonlanım noktası için, tek taraflı p mlılık seviyesi 0,025'tir.

Çalışmada 24 hafta boyunca, ranibizumab 0,2 mg grubunda daha az hasta, lazer grubuna kıyasla yanıt eksikliğinden dolayı başka bir tedavi yöntemine geçmiştir (%14,9'a karşı %24,3). Lazertedavisine (7 hasta, %10,1) kıyasla ranibizumab 0,2 mg (1 hasta, %1,4) için olumsuz yapısalsonuçlar daha az bildirilmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, neovasküler YBMD, DMÖ'ye bağlı görme bozukluğu, RVT'ye sekonder maküler ödeme bağlı görme bozukluğu, KNV'ye bağlı görme bozukluğu ve diyabetikretinopatide pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde LUCENTİS ile çalışma sonuçlarınısunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli). Ayrıca Avrupa İlaç Ajansı, ROP için pediyatrik popülasyonunaşağıdaki alt kümelerinde LUCENTİS ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunmayükümlülüğünü iptal etmiştir: yeni doğan bebekler, bebekler, çocuklar ve adölesanlar.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Neovasküler YBMD'li hastalara aylık intravitreal LUCENTİS uygulamasını takiben serum ranibizumab konsantrasyonları, genellikle VEBF'nin biyolojik aktivitesini %50 inhibe etmesiiçin gerekli ranibizumab konsantrasyonlarının altındaki en yüksek değerlerden (Cmaks) düşüktür

(in vitro

hücre proliferasyonu tayininde değerlendirildiği gibi 11-27 ng/ mL). Cmaks 0,05 ila 1mg/göz doz aralığında dozla orantılıdır. Sınırlı sayıdaki DMÖ hastasında serumkonsantrasyonları, neovasküler YBMD'li hastalarda gözlenen değerler ile karşılaştırıldığındabiraz daha yüksek bir sistemik maruziyetin olasılık dışı bırakılamayacağını göstermektedir.RVT hastalarında serum ranibizumab konsantrasyonları, neovasküler YBMD'li hastalardagözlenenler ile karşılaştırıldığında benzer veya daha hafif yüksek bulunmuştur.

Dağılım:

intravitreal yolla uygulandığından dağılım bilgisi mevcut değildir.

Biyotransformasyon:

Intravitreal yolla uygulandığından biyotransformasyon bilgisi mevcut değildir.

Eliminasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizine ve 0,5 mg dozla tedavi edilen, neovasküler YBMD hastalarında, ranibizumabın serumdan kaybolmasına göre, ranibizumabın vitreusta ortalamaeliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 9 gündür. LUCENTİS 0,5 mg/göz aylık intravitrealuygulaması ile doz uygulamasından yaklaşık 1 gün sonra elde edilen serum ranibizumab Cmaksdeğerinin genellikle 0,79 ve 2,9 ng/ mL aralığında ve Cmin değerinin genellikle 0,07 ve 0,49ng/mL aralığında olduğu öngörülmektedir. Serum ranibizumab konsantrasyonlarının, vitrealranibizumab konsantrasyonlarından yaklaşık 90.000 kat daha düşük olduğu belirtilmektedir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Intravitreal yolla uygulandığından bu bilgi mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda LUCENTİS'in farmakokinetiğini incelemek için herhangi bir klinik çalışma yürütülmemi ştir. Neovasküler YBMD hastalarınailişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, hastaların %68'inde (136/200) böbrekyetmezliği (%46,5 hafif [50-80 mL/dakika], %20 orta [30-50 mL/dakika] ve %1,5 şiddetli [<30 mL/dakika]) bulunmuştur. RVT hastalarının % 48,2'sinde (253/525) renal bozukluk (% 36,4hafif, % 9,5 orta şiddette ve % 2,3 şiddetli) tespit edilmiştir. Sistemik klerens, hafif düşük olupklinik açıdan anlamlı değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda LUCENTİS'in farmakokinetiğini incelemek için herhangi bir klinik çalışma yürütülmemi ştir.

Pediyatrik hastalar:

18 yaş altındaki hastalarda yeterli farmakokinetik veri mevcut değildir. Preterm ROP'lu bebeklere 0,2 mg (göz başına) dozunda intravitreal LUCENTİS uygulamasınıtakiben, serum ranibizumab konsantrasyonları, bir gözde 0,5 mg alan neovasküler YBMD'lierişkin hastalarda gözlenenden daha yüksek bulunmuştur. Bir popülasyon farmakokinetikanalizine dayanarak, Cmaks ve EAAson'daki farklılıklar sırasıyla yaklaşık 16 kat ve 12 kat dahayüksektir. Görünen sistemik yarılanma ömrü yaklaşık 6 gündür. Birfarmakokinetik/farmakodinamik analizi, sistemik ranibizumab konsantrasyonları ile sistemikVEBF konsantrasyonları arasında net bir ilişki göstermemiştir.

Yaşlılar:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Etnik köken:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarına 26 haftaya kadar iki haftada bir 0,25 mg/göz ve 2 mg/göz arasındaki dozlarda uygulanan iki taraflı intravitreal ranibizumab doza bağlı oküler etkilerlesonuçlanmıştır.

İntraoküler enjeksiyondan 2 gün sonra tepe noktasına ulaşan ön kamarada flare ve hücrelerde doza bağlı artışlar saptanmıştır. İnflamatuar yanıtın şiddeti genellikle takip eden enjeksiyonlarlaya da iyileşme sırasında azalmıştır. Arka bölmede doza bağlı azalma eğiliminde olan vegenellikle tedavi süresinin sonuna kadar süren vitreus hücre infiltrasyonu ve uçuşan noktalarsaptanmıştır. 26 haftalık çalışmada vitreus inflamasyonunun şiddeti enjeksiyon sayısıylaartmıştır. Ancak bunun geri dönüşümlü olduğu ve iyileşmeden sonra ortadan kalktığı

gözlenmiştir. Arka kamara inflamasyonunun yapısı ve zamanlaması klinik açıdan önemli olmayabilen bir immün aracılı antikor yanıtını düşündürmektedir. Bazı hayvanlarda nispetenuzun olan şiddetli inflamasyon döneminden sonra, lensteki değişikliklerin şiddetli inflamasyonaikincil olduğunu gösteren katarakt oluşumu gözlenmiştir. İntravitreal enjeksiyonları takibendozdan bağımsız olarak doz sonrası göz içi basıncında geçici bir yükselme gözlenmiştir.

Mikroskopik göz değişiklikleri inflamasyonla ilişkili olmuş, dejeneratif süreç göstermemiştir. Bazı gözlerin optik diskinde granülomatöz inflamatuar değişiklikler kaydedilmiştir. İyileşmedönemi sırasında bu arka bölme değişiklikleri azalmış ve bazı vakalarda kaybolmuştur.

İntravitreal uygulamayı takiben herhangi bir sistemik toksisite belirtisi saptanmamıştır. Uygulama yapılan hayvanların bir alt grubunda ranibizumaba karşı serum ve vitreus antikorlarıbulunmuştur.

Herhangi bir karsinojenisite veya mutajenisite verisi bulunmamaktadır.

Gebe maymunlarda, bir en kötü durum olarak klinik maruziyetin 0,9-7 katı maksimal sistemik maruziyetlere neden olan intravitreal ranibizumab tedavisi, gelişimsel toksisite veyateratojenisiteye yol açmamıştır ve plasentanın ağırlığı ya da yapısı üzerinde bir etkiyapmamıştır; diğer yandan, farmakolojik etkisine dayalı olarak ranibizumab potansiyel olarakteratojenik ve embriyo-/fetotoksik olarak değerlendirilmelidir.

Embriyo-fetal gelişim üzerinde ranibizumab aracılı etkilerin olmaması büyük olasılıkla Fab parçasının plasentayı geçememesi ile bağlantılıdır. Bununla birlikte yüksek maternalranibizumab serum düzeyleri ve fetal serum ranibizumab varlığı ile bir vaka tanımlanmış olup,bu durum anti-ranibizumab antikorların ranibizumab için taşıyıcı bir protein olarakdavrandığını (Fc bölgesini içeren) böylece maternal serum klirensini azaltarak, plasentalaktarıma yol açtığını düşündürmektedir. Embriyo-fetal geliştirme araştırmaları sağlıklı gebehayvanlarda yürütüldüğünden ve hastalık (diyabet gibi) plasentanın bir Fab parçacığınageçirgenliğini etkileyebileceğinden bu vakanın sonuçları dikkatle yorumlanmalıdır. (Bkz.Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon)

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

a,a-trehaloz dihidrat

L-Histidin hidroklorür monohidrat

L-Histidin

Polisorbat 20

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik araştırmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2-8°C) saklayınız.

Kullanımdan önce açılmamış flakon oda sıcaklığında (25°C) en fazla 24 saat saklanabilir.

Ürün kesinlikle dondurulmamalıdır. Ürün donmuş ise çözüp kullanılmamalıdır.

Bu ürün veya ambalajı herhangi bir bozukluk içeriyorsa kullanılmamalıdır.

Flakonu ışıktan korumak için dış karton ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Klorobutil kauçuk tapalı bir cam flakon (renksiz tip I cam) içinde 0,23 mL enjeksiyonluk LUCENTİS çözeltisi. Bir ambalaj; bir flakon ve şişe içeriğinin çekilmesi için bir filtreli iğneiçermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Flakonlar sadece tek kullanım içindir (Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli'ne bakınız).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.03.2008 Ruhsat yenileme tarihi: 06.05.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

1

EDGK: En iyi düzeltilmiş görme keskinliği ^a ranibizumab ve lazer kollarında p<0,0001

D2301-E1 (RESTORE Uzatma) n değeri: hem D2301 (RESTORE) başlangıcı hem de 36. Ay değeri olan hasta sayısı

^b daha önce lazer tedavisi gören 74 hastadan 59'una (%79) uzatma çalışmasında ranibizumab uygulanmıştır.

24 aylık uzatma çalışmasında gözlenen ranibizumabın uzun vadeli güvenlilik profili LUCENTIS'in bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır.