Dapgeon 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

DAPGEON 10 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Dapagliflozin 10 mg

Yardımcı maddeler:

50 mg

Laktoz susuz (sığır kaynaklı laktoz)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Sarı, oblong film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 2 diabetes mellitus

DAPGEON erişkinlerde yetersiz kontrol edilen tip 2 diabetes mellitus tedavisi için diyet ve egzersize yardımcı olarak endikedir.

- İntolerans nedeniyle metformin uygun görülmediğinde monoterapi olarak

- Tip 2 diyabet tedavisi için diğer tıbbi ürünlere ek olarak.

Çalışma sonuçlarına göre, DAPGEON'un yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan veya birden fazla kardiyovasküler risk faktörü bulunan erişkin tip 2 diabetes mellituslu hastalarda kronikböbrek yetmezliğinin ilerlemesini ve/veya kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış riskiniazalttığı da gösterilmiştir.

Tedavilerin kombinasyonuna, glisemik kontrol, kardiyovasküler ve renal olayları çalışılan popülasyonlara ilişkin çalışma sonuçları için, bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tip 2 diabetes mellitus

Önerilen doz günde bir defa 10 mg dapagliflozindir.

Dapagliflozin ile insülin veya sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı bir ilaç kombinasyon halinde

^{kullanıldığında, hi}p°g^lisemibEiskpir#za^ia^kirÂçinⁱfls^üMi0r^vey^{a insülin sal}g^{ılatıcı ilacın daha}

Belge DobFr dozuidüşMffüieb?^^P(bkz.45Uygulama şekli:

DAPGEON günün herhangi bir saatinde yemeklerle birlikte veya aç karnına günde bir defa oral yolla alınabilir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonuna göre herhangi bir doz ayarlaması yapılması gerekli değildir.

Sınırlı deneyim nedeniyle, tüm endikasyonlarda GFR <25 mL/dak olan hastalarda dapagliflozin tedavisine başlanması önerilmez.

Diyabetli hastalarda, glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <45 mL/dak olduğunda dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği azalır ve şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda etkililikgöstermemesi olasıdır. Bu nedenle, GFR'nin 45 mL/dak'ın altına düşmesi durumunda, diyabethastalarında ek glikoz düşürücü tedavi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Tablo 1. Tüm endikasyonlar için eGFR değerlerine göre kullanım önerileri

eGFR (mL/dak/1,73 m2) Kullanım önerisi eGFR >45 Günde bir kez 10 mg ağızdan 25<eGFR<45 Günde bir kez 10 mg ağızdan Dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği azalır. eGFR <25 Tedavi başlanması önerilmez. Muhtemelen dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek duyulmamaktadır. Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda 5 mg başlangıç dozuönerilmektedir. İyi tolere edildiği takdirde, belirtildiğinde doz 10 mg'a çıkarılabilir (bkz. Bölüm4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Dapagliflozinin 18 yaş altında güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Yaşa bağlı olarak herhangi bir doz ayarlamasının yapılması önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Dapagliflozin etkin maddesine veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği

Sınırlı deneyim nedeniyle, GFR <25 mL/dak olan hastalarda dapagliflozin tedavisine başlanması önerilmez.

Dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlı olup, GFR <45 mL/dak olan hastalarda azalmaktadır ve ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ise etkililikgöstermemesi olasıdır (bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan (GFR < 60 mL/dak), tip 2 diyabet hastalarında yapılan bir çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların daha büyükbir kısmında kreatinin, fosfor ve paratiroit hormonu (PTH) artışı ve hipotansiyon gibi adversreaksiyonlar gözlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen deneyim sınırlıdır. Dapagliflozin maruziyeti, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan bireylerdeartmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Volüm deplesyonu ve/veya hipotansiyon riski olan hastalarda kullanımı

Dapagliflozin etki mekanizmasına bağlı olarak, diürezi arttırır ve bu da klinik çalışmalarda gözlenen hafif kan basıncı düşüşüne yol açabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu etki, kan glukozkonsantrasyonları çok yüksek olan bireylerde daha belirgin olabilir.

Anti-hipertansif tedavi almakta olup hipotansiyon öyküsü olan hastalar ya da yaşlı hastalar gibi, kan basıncında dapagliflozin kaynaklı bir düşüşün risk oluşturabileceği hastalarda dikkatliolunmalıdır.

Volüm deplesyonu yaratabilen eşzamanlı durumlar (örneğin gastrointestinal hastalık) mevcut olduğunda, volüm deplesyonunun (örn., fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokritve elektrolitleri içeren laboratuvar testleri) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Volüm deplesyonugelişen hastalarda, kayıp düzeltilene kadar dapagliflozin tedavisine geçici olarak ara verilmesiönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Diyabetik ketoasidoz

Dapagliflozin dahil olmak üzere sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit eden ya da ölümcül vakalar dahil olmak üzere nadir diyabetikketoasidoz (DKA) vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bu durumun ortaya çıkış biçimi atipikolup, kan glukozu değerleri 14 mmol/L (250 mg/dL) altında olmak üzere sadece orta düzeydeartış göstermiştir.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

Bulantı, kusma, anoreksi, karın ağrısı, aşırı susama, nefes alma güçlüğü, konfüzyon, alışılmadık yorgunluk ya da uyuklama gibi spesifik olmayan semptomların ortaya çıkması durumundadiyabetik ketoasidoz riski dikkate alınmalıdır. Eğer bu semptomlar ortaya çıkarsa, kan glukozdüzeyinden bağımsız olarak hastalar derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

Hastalarda DKA şüphesi ya da tanısı olduğunda derhal dapagliflozin tedavisi kesilmelidir.

Majör cerrahi prosedürler ya da akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda tedavi kesilmelidir. Bu hastalarda ketonların izlenmesi önerilir. Kan ketondüzeylerinin ölçümü idrara tercih edilir. Dapagliflozin tedavisi, keton değerleri normalolduğunda ve hastanın durumu stabilize olduğunda yeniden başlatılabilir.

Dapagliflozin tedavisine başlamadan önce, hasta öyküsünde ketoasidoza yatkınlık oluşturabilecek faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.

Daha yüksek DKA riski altında olabilecek hastalar, düşük beta-hücresi fonksiyonu rezervi olan hastaları (ör. düşük C-peptid bulunan tip 2 diyabet hastaları ya da erişkinlerde latent otoimmündiyabet (LADA) ya da pankreatit öyküsü bulunan hastalar), kısıtlı gıda alımına neden olanhastalıkları ya da ciddi dehidratasyon bulunan hastaları, insülin dozları azaltılan hastaları ve akuttıbbi hastalık, cerrahi ya da alkol kullanımına bağlı olarak insülin gereksinimleri fazla olanhastaları kapsar. SGLT2 inhibitörleri bu hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

SGLT2 inhibitörü tedavisi altındayken bir DKA yaşayan hastalarda, başka bir açık hızlandırıcı faktör belirlenmedikçe ve düzeltilmedikçe yeniden SGLT2 inhibitörü tedavisine başlanmasıönerilmez.

Dapagliflozin ile tip 1 diabetes mellitus çalışmalarında, DKA yaygın sıklıkta bildirilmiştir. Tip 1 diyabeti bulunan hastaların tedavisinde dapagliflozin kullanılmamalıdır.

Perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni)

SGLT2 inhibitörleri kullanan kadın ve erkek hastalarda pazarlama sonrasında perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Buacil cerrahi müdahale ve antibiyotik tedavisi gerektiren nadir ancak ciddi ve potansiyel olarakyaşamı tehdit edici bir olaydır.

Hastalara, ateş veya halsizlik ile birlikte, genital veya perineal bölgede ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik semptomlarının bir kombinasyonunu yaşamaları durumunda tıbbi yardım almalarıönerilmelidir. Nekrotizan fasiitin öncesinde ürogenital enfeksiyon veya perineal apse ortayaçıkabileceği bilinmelidir. Fournier kangreninden şüphelenildiği takdirde DAPGEON kesilmelive acil tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlatılmalıdır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

İdrar yolu enfeksiyonları

İdrarla glukoz atılımı, idrar yolu enfeksiyonu riskinde artış ile ilişkili olabilir; bu nedenle piyelonefrit veya ürosepsis tedavisi sırasında dapagliflozine geçici olarak ara verilmesidüşünülmelidir.

Yaşlı hastalar (>65)

Yaşlı hastalarda volüm deplesyonu riski daha fazladır ve diüretiklerle tedavi edilme olasılıkları daha yüksektir.

Yaşlı hastalarda böbrek işlev bozukluğunun olma olasılığı ve/veya bu hastaların böbrek fonksiyonlarında değişikliklere neden olabilecek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri(ACE-I) ve anjiyotensin II tip I reseptör blokerleri (ARB) gibi anti-hipertansif tıbbi ürünlerletedavi görüyor olma olasılığı daha yüksektir. Tüm hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda daböbrek fonksiyonu ile ilgili aynı öneriler geçerlidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8 ve 5.1).

Kalp yetersizliği

NYHA sınıf IV'te dapagliflozin ile deneyim sınırlıdır.

Kronik böbrek hastalığı

Albümünirisi olmayan non-diyabetik hastalarda kronik böbrek hastalığının tedavisi için dapagliflozin ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Albüminürisi olan hastalar dapagliflozintedavisinden daha fazla yarar görebilir.

Alt ekstremite ampütasy onları

Bir başka SGLT2 inhibitörüyle tip 2 diyabette yapılan uzun süreli klinik çalışmalarda, alt ekstremite ampütasyon vakalarında (esas olarak ayak başparmağı) bir artış gözlenmiştir. Bununbir sınıf etkisi oluşturup oluşturmadığı bilinmemektedir. Diyabetli hastalara rutin önleyici ayakbakımı konusunda bilgi verilmesi önemlidir.

İdrar laboratuvar değerlendirmeleri

Etki mekanizması nedeniyle, dapagliflozin almakta olan hastaların idrarlarında glukoz testi pozitif sonuç verecektir.

Laktoz

DAPGEON film kaplı tablet laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimlerDiüretikler

Dapagliflozin; tiazid ve loop diüretiklerin diüretik etkilerine katkıda bulunabilir ve dehidratasyon ve hipotansiyon riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salşılatıcı ilaçlar

İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcı ilaçlar hipoglisemiye neden olur. Bu nedenle, tip 2 diyabetli hastalarda dapagliflozin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemiriskinin azaltılması için insülin veya insülin salgılatıcı ilacın daha düşük dozunun kullanılmasıgerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Farmakokinetik etkileşimler

Dapagliflozin metabolizması başlıca UDP glukuronoziltransferaz 1A9 (UGT1A9) aracılı glukuronit konjugasyonu yoluyladır.

İn vitro

çalışmalarda dapagliflozin; sitokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4'ü inhibe etmemiş ya da CYP1A2, CYP2B6,CYP3A4'ü indüklememiştir. Bu nedenle, dapagliflozinin, bu enzimler tarafından metabolizeolan eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klirensini değiştirmesi beklenmemektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin dapagliflozin üzerindeki etkisi

Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilen, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmaları, dapagliflozinin farmakokinetiğinin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz,hidroklorotiazit, bumetanid, valsartan ya da simvastatin tarafından değiştirilmediğinigöstermektedir.

Dapagliflozin ile rifampisinin (çeşitli aktif taşıyıcı ve ilaç metabolize edici enzimlerin indükleyicisi) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde (EAA)%22'lik bir düşüş gözlenmiş, ancak 24 saatlik üriner glukoz atılımında klinik olarak anlamlıbir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Diğer indükleyicilerle(örneğin; karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) klinik olarak anlamlı bir etki beklenmemektedir.

Dapagliflozin ile mefenamik asidin (UGT1A9 inhibitörü) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde %55'lik bir artış gözlenmiştir; ancak 24 saatlik ürinerglukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlamasıönerilmemektedir.

Dapagliflozinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Dapagliflozin renal lityum atılımını artırabilir ve kan lityum seviyeleri düşebilir. Dapagliflozin başlatıldıktan ve doz dlğişffclfk^^ndeff^sönra '"seröm^^'lityurn konsantrasyonu daha sık

Belge Do

İzlenmelidir. Lityum serum konsantrasyonunu izlemek için lütfen hastayı reçeteye lityum y-'^/

doktora sevk ediniz.

Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilmiş olan, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmalarında, dapagliflozin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hidroklorotiazit,bumetanid, valsartan, digoksin (P-gp substratı) ya da varfarinin farmakokinetiğini (S-varfarin;CYP2C9 substratı), veya varfarinin INR ile ölçüldüğü üzere antikoagülan etkilerinideğiştirmemiştir. Tek doz 20 mg dapagliflozin ile simvastatin (CYP3A4 substratı)kombinasyonu simvastatinin EAA değerinde %19 artış ve simvastatin asidin EAA değerinde%31 artış ile sonuçlanmıştır. Simvastatin ve simvastatin asit maruziyetlerindeki artışlarınklinikte anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

1,5-anhidroglusitol (1,5.-AG) Tayini ile Etkileşim

SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5-AG ölçümleri güvenilir sonuçlar vermediğinden glisemik kontrolün 1,5-AG tayini ile izlenmesi önerilmez.Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanımı önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Dapagliflozin ve östrojen/progesteron içeren kontraseptifler arasında, özel bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak, metabolizma verisine göre, dapagliflozininöstrojen/progesteron içeren kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlıbir etkisi beklenmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda özel bir önlemegerek yoktur.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda dapagliflozin kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerindeki çalışmalarda, insanlardaki gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelen dönemdegelişme sürecindeki böbreklerde toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle gebeliğinikinci ve üçüncü trimesterlerinde dapagliflozinin kullanılması önerilmemektedir.

W56SHY3M0'FyNö)Fv;ln^Xyp^a6aEiyRG83s ^ Â3dirhttps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Kodu: 1Z\

Gebelik saptandığında dapagliflozin tedavisi durdurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

Dapagliflozin ve/veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, dapagliflozin/metabolitlerinin sütile atıldığını, ayrıca emzirilen yavrularda farmakoloji aracılı etkilerin olduğunu göstermiştir(bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır.Dapagliflozin, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dapagliflozinin insanda fertilite üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda dapagliflozin, test edilen herhangi bir dozda fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DAPGEON'un, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamakta ya da ihmal edilebilir düzeyde etkileri olabilmektedir. Dapagliflozin, bir sülfonilüre veya insülin ilekombinasyon halinde kullanıldığında, hastalara, hipoglisemi riskine karşı dikkatli olmalarıönerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özetiTip 2 diabetes mellitus

Tip 2 diyabet konulu klinik çalışmalarda, 15000'den fazla hasta dapagliflozin ile tedavi edilmiştir.

Güvenliliğin ve tolere edilebilirliğin birincil değerlendirmesi, plasebo kontrollü 13 kısa süreli (24 haftaya kadar) çalışmanın önceden tanımlanmış olan birleştirilmiş analizinde 2360 hasta10 mg dapagliflozin ile tedavi edilmiş, 2295 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Tip 2 diyabet konulu dapagliflozin kardiyovasküler sonlanımlar çalışmasında (DECLARE çalışması, bkz. Bölüm 5.1), 48 aylık bir medyan maruziyet süresi ile 8574 hasta 10 mgdapagliflozin, 8569 hasta ise plasebo almıştır. Toplamda dapagliflozin maruziyeti 30623 hastayılı olmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyon genital enfeksiyonlar olmuştur.

Kalp yetersizliği

iFyM0FyZmxXZW56aklURG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

Düşük ejeksiyon fraksiyonuyla seyreden kalp yetersizliği hastalarında yürütülen dapagliflozin kardiyovasküler sonuç çalışmasında (DAPA-HF çalışması), 18 aylık bir medyan maruziyetsüresi boyunca 2368 hasta 10 mg dapagliflozin, 2368 hasta ise plasebo almıştır. Hastapopülasyonu, tip 2 diyabeti olan ve olmayan hastaları ve eGFR değeri > 30 mL/dak/1,73 m²olan hastaları içermiştir.

ğralama Kodu: lZW56SHY3M0FyM

Dapagliflozinin kalp yetersizliği görülen hastalardaki genel güvenlilik profilinin dapagliflozinin bilinen güvenlilik profili ile tutarlı olduğu görülmüştür.

Kronik böbrek hastalığı

Kronik böbrek hastalığı bulunan hastalarda yapılan dapagliflozin renal sonuç çalışmasında (DPA-CKD), ortanca 27 aylık maruziyette 2149 hasta dapagliflozin 10 mg ve 2149 hasta plaseboile tedavi edilmiştir. Hasta popülasyonu >25 ile <75 mL/dak/1.73 m² eGFR'ye sahip tip 2diyabeti bulunan ve bulunmayan hastalardan ve albüminürisi (idrarda albümin kreatinin oranı[UACR] >200 ve <5000 mg/g) olan hastalardan oluşmaktaydı. Tedavi, eğer eGFR 25mL/dak/1.73 m² düzeyinin altına düşmüşse devam ettirilmiştir.

Kronik böbrek hastalığı bulunan hastalarda dapagliflozinin genel güvenlilik profili dapagliflozinin bilinen güvenlilik profili ile uyumlu idi.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemde tespit edilmiştir. Bu advers reaksiyonlardan herhangi birinin dozla bağlantılı olduğubulunmamıştır. Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Şuterimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Plasebo kontrollü klinik çalışmada ve pazarlama sonrası ortaya çıkan advers reaksiyonlar^ Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar ^,b,c, idrar yolu enfeksiyonu ^,b,d

Yaygın olmayan**: Mantar enfeksiyonu

Çok seyrek: Perineal nekrotizan fasiit (Fournier Kangreni)^b,i

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipoglisemi (SU veya insülin ile birlikte kullanıldığında)^b

b,e

Yaygın olmayan : Volüm deplesyonu , susama hissi Seyrek: Diyabetik ketoasidoz (tip 2 diyabette kullanıldığında)

b,i,k

Sinir sistemi hastalıkları

_*

Yaygın : Baş dönmesini de içeren sersemlik hali

Gastrointestinal hastalıklar

** * Yaygın olmayan^**: Konstipasyon , ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

* j

Yaygın^*: Döküntü

Bu belge

Belge Do

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

*

Yaygın*: Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

*,f

Yaygın*: Disüri, poliüri

**

Yaygın olmayan**: Noktüri

Çok seyrek: Tübülointerstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

** **

Yaygın olmayan**: Vulvovajinal kaşıntı , genital kaşıntı

Araştırmalar

* hg

Yaygın : Dislipidemi , hematokrit yükselmesi , başlangıç tedavisi sırasında renal kreatinin klirensinde azalma

** b

Yaygın olmayan**: Başlangıç tedavisi sırasında kanda kreatinin yükselmesi , kanda üre ** **yükselmesi , kilo verme

a

Glisemik kurtarmadan bağımsız olarak, 24 haftaya kadarki (kısa süreli) veriler

b

Ek bilgi için aşağıda karşılık gelen bölüme bakınız.

c

Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar şunları içerir. Örneğin; ön tanımlı tercih edilen terimler: vulvovajinal mikotik enfeksiyon, vajinal enfeksiyon, balanit, genital fungalenfeksiyon, vulvovajinal kandidiyazis, vulvovajinit, balanit kandida, genital kandidiyazis,genital enfeksiyon, erkek genital enfeksiyonu, penil enfeksiyon, vulvit, bakteriyel vajinit, vulvalapse.

d ..

Uriner sistem enfeksiyonu bildirilme sıklığına göre sıralanmış şu tercih edilen terimleri içermektedir: üriner sistem enfeksiyonu, sistit, Escherichia üriner sistem enfeksiyonu,genitoüriner sistem enfeksiyonu, piyelonefrit, trigonit, üretrit, böbrek enfeksiyonu ve prostatit.

e

Volüm deplesyonu kapsamında şunları içerir, ön tanımlı tercih edilen terimler: dehidratasyon, hipovolemi, hipotansiyon.

f

Poliüri şu tercih edilen terimleri içermektedir: pollakiüri, poliüri ve idrar çıkışında artış.

g

Hematokritte başlangıca göre ortalama değişiklik 10 mg dapagliflozin için %2,3 karşısında plasebo için -%0,33'tür. Dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen kişilerin %1,3'ünde >%55'likhematokrit değerleri bildirilirken, plasebo alan kişilerin %0,4'ünde bu düzey bildirilmiştir.

h

Plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile başlangıca göre ortalama değişim yüzdesi şu şekilde olmuştur: total kolesterol %0'a karşı %2,5; HDL kolesterol % 2,7'ye karşı %6; LDL kolesterol-%1'e karşı %2,9; trigliseridler -%0,7'ye karşı -%2,7.

i

Bakınız Bölüm 4.4

Bu belge

Belge Do

Advers reaksiyon, pazarlama sonrası ğozlem yoluyla tespit ednaı. DoBiintu, aşağıdaki tercih

edilen terimleri içerir, klinik çalışmalardaki sıklığa göre sıralanmıştır: döküntü, yaygınlaşmış döküntü, kaşıntılı döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, döküntü püstüler,döküntü veziküller ve eritemli döküntü. Aktif ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda(dapagliflozin, N: 5936, tüm kontrol, N: 3403), döküntü sıklığı sırasıyla dapagliflozin (%1,4) vetüm kontroller (%1,4) için benzerdi.

k

Tip 2 diyabetli hastalar üzerinde gerçekleştirilen kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında

(DECLARE) bildirilmiştir. Sıklık, yıllık oranı temel almaktadır.

*

Hastaların > % 2'sinde ve plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen hastaların

>%1'inde ve en az 3 hastada daha raporlanmıştır.

**

Araştırıcı tarafından hastaların > %0,2'sinde çalışma tedavisiyle ilişkisi muhtemel, ilişkisi olası ya da ilişkili olarak bildirilmiştir ve plaseboya kıyasla > %1 fazla ve en az 3 fazla kişidapagliflozin 10 mg ile tedavi edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Vulvovajinit. balanit ve ilişkili senital enfeksiyonlar

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda vulvovajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyonlar 10 mg dapagliflozin ve plasebo alan gönüllülerin sırasıyla %5,5 ve %0,6'sında bildirilmiştir.Enfeksiyonların çoğunun hafif ila orta şiddetli olduğu görülmüştür ve gönüllüler ilk standarttedavi kürüne yanıt vermiştir. Enfeksiyonlar nadiren dapagliflozin tedavisinin kesilmesine nedenolmuştur. Bu enfeksiyonların kadınlarda daha sık ortaya çıktığı gözlenmiştir (dapagliflozin veplasebo ile sırasıyla %8,4 ve %1,2) ve geçmiş öyküye sahip gönüllülerin rekürren enfeksiyonyaşama olasılığının daha yüksek olduğu belirlenmiştir.

DECLARE çalışmasında, ciddi genital enfeksiyon advers olayları yaşayan hastaların sayılarının düşük ve dengeli olduğu görülmüştür: dapagliflozin ve plasebo gruplarının her birinde 2 hasta.

Yapılan klinik çalışmada, dapagliflozin grubunda hiçbir hasta, ciddi genital enfeksiyonuna bağlı advers olay bildirmemiş, plasebo grubunda ise bir hasta böyle bir bildirimde bulunmuştur.Dapagliflozin grubunda genital enfeksiyonlara bağlı olarak tedavinin bırakılmasına neden olanadvers olaylar 7 (%0,3) hastada görülmüştür, plasebo grubunda ise böyle bir olaygözlenmemiştir.

Yapılan başka bir klinik çalışmada, dapagligflozin grubunda genital enfeksiyonlardan oluşan ciddi advers olay bulunan 3 hasta (%0,1) varken, plasebo grubunda yoktur. Dapagliflozingrubunda genital enfeksiyonlar nedeniyle tedavinin bırakılmasına yol açan advers olay bulunan3 hasta (%0,1) varken, plasebo grubunda yoktur. Diyabeti olmayan hiçbir hastada genitalenfeksiyonların ciddi yan etkileri veya genital enfeksiyonlar nedeniyle tedavinin kesilmesineneden olan yan etkiler bildirilmemiştir.

Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier sansreni)

Dapagliflozin de dahil olmakıü^^nSföLTıSiinhibitöfiectaalan hastalarda pazarlama sonrasında

Belge Do

Foumıer gangrem olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Tip 2 diabetes mellitus bulunan 17160 hasta ile yapılan ve medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu DECLARE çalışmasında, biri dapagliflozin ile tedavi edilen grupta ve 5'i plasebogrubunda olmak üzere 6 Fournier gangreni olgusu bildirilmiştir.

Hipoglisemi

Hipoglisemi sıklığının diyabet konulu klinik çalışmalarda arka plan tedavisinin tipine bağlı olduğu görülmüştür.

Monoterapide, metformine ilave ya da sitagliptine ilave (metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin çalışmaları için, minör hipoglisemi epizodlarının sıklıkları tedavinin 102.haftasına kadar plasebo dahil tedavi grupları arasında benzer olmuştur (<%5). Tümçalışmalarda majör hipoglisemi olayları yaygın olmayan sıklıkta gözlenmiştir ve dapagliflozinya da plasebo uygulanan gruplar arasında benzer olmuştur. İlave sülfonilüre ve ilave insülintedavilerinin kullanıldığı çalışmalarda hipoglisemi oranları daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm4.5).

Glimepiride ilave tedavi çalışmasında, 24 ve 48. haftalarda minör hipoglisemi epizodları, plasebo ile glimepirid uygulanan kombinasyon grup (sırasıyla %2,1 ve %2,1) ilekarşılaştırıldığında 10 mg dapagliflozin ile glimepirid kombinasyonu uygulanan grupta dahasık (sırasıyla %6,0 ve %7,9) bildirilmiştir.

İnsüline ilave çalışmasında, majör hipoglisemi epizodları, 24. ve 104. haftalarda 10 mg dapagliflozin ve insülin ile tedavi edilen bireylerin sırasıyla %0,5'i ve %1,0'i ve 24. ve104. haftalarda plasebo ve insülin ile tedavi edilen bireylerin %0,5'inde bildirilmiştir. 24. ve104. haftalarda, minör hipoglisemi epizodları 10 mg dapagliflozin ve insülin alan bireylerinsırasıyla %40,3'ü ve %53,1'i ve plasebo ile insülin alan bireylerin %34,0'ında ve %41,6'sındabildirilmiştir.

24 haftaya kadar olan, metformin ve bir sülfonilüreye ekleme çalışmasında, majör hipoglisemi epizodu bildirilmemiştir. 10 mg dapagliflozine ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alanhastaların %12,8'inde ve plaseboya ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan hastaların%3,7'sinde minör hipoglisemi epizodları bildirilmiştir.

DECLARE çalışmasında plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin tedavisiyle majör hipoglisemi riskinde artış gözlenmemiştir. Majör hipoglisemi olayları dapagliflozinle tedaviuygulanan 58 (%0,7) hastada ve plaseboyla tedavi uygulanan 83 (%1) hastada bildirilmiştir.

Yapılan klinik çalışmada, yalnızca tip 2 diyabetli hastalarda olmak üzere, hem dapagliflozin hem de plasebo tedavisi gruplarında 4 (%0,2) hastada majör hipoglisemi olaylarıgözlemlenmiştir.

Belge Do

Yapılan başka bir klinik çalışmada, hipoglisemi majör olayları dapagliflozin grubunda 14 hastada (%0,7) ve plasebo grubunda 28 hastada (%1,3) bildirilmiş ve sadece tip 2 diyabetbulunan hastalarda gözlenmiştir.

Volüm deplesyonu

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, volüm deplesyonuna işaret eden reaksiyonlar (dehidratasyon, hipovolemi ya da hipotansiyon bildirimlerini içerir) 10 mg dapagliflozin veplasebo alan bireylerin sırasıyla %1,1'inde ve %0,7'sinde bildirilmiştir; ciddi olaylar bireylerin<%0,2'sinde meydana gelmiş olup 10 mg dapagliflozin ve plasebo arasında dengelidir (bkz.Bölüm 4.4).

DECLARE çalışmasında volüm deplesyonuna işaret eden olaylar yaşayan hastaların sayısının tedavi grupları arasında dengeli olduğu görülmüştür: dapagliflozin ve plasebo gruplarındasırasıyla 213 (%2,5) ve 207 (%2,4). Ciddi advers olaylar dapagliflozin ve plasebo grubundasırasıyla 81 (%0,9) ve 70 (%0,8) gönüllüde bildirilmiştir. Yaş, diüretik kullanımı, kan basıncı veanjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I)/anjiyotensin II tip 1 reseptör blokerleri(ARB) kullanımı alt gruplarında olayların genel olarak tedavi grupları arasında dengeli olduğugörülmüştür. Başlangıçta eGFR değeri <60 mL/dak/1,73 m² olan hastalarda dapagliflozingrubunda volüm deplesyonuna işaret eden 19 ciddi advers olay, plasebo grubunda ise 13 olayortaya çıkmıştır.

Yapılan klinik çalışmada volüm sıvı dengesine işaret eden olayların görüldüğü hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 170 (%7,2), plasebo grubunda ise 153 (%6,5) olmuştur. Volüm sıvıdengesine işaret eden ciddi olaylar yaşayan hastaların sayısının, dapagliflozin grubunda (23[%1]) plasebo grubundakine kıyasla (38 [%1,6]) daha düşük olduğu gözlenmiştir. Sonuçlarınbaşlangıçta diyabet var olup olmamasından ve başlangıçtaki eGFR düzeyinden bağımsız şekildebirbirine yakın olduğu gözlenmiştir.

Yapılan başka bir klinik çalışmada, volüm sıvı dengesine işaret eden olayların görüldüğü hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 120 (%5,6), plasebo grubunda ise 84 (%3,9) olmuştur.Dapagliflozin grubunda volüm sıvı dengesine işaret eden ciddi olay semptomlara sahip16 hasta(%0,7) varken, plasebo grubunda 15 hasta (%0,7) vardı.

Tip 2 diyabette diyabetik ketoasidoz

Medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu DECLARE çalışmasında, dapagliflozin 10 mg grubunda 27 hastada, plasebo grubunda ise 12 hastada DKA olayları rapor edilmiştir. Olaylarçalışma periyodu boyunca eşit dağılımlı olarak gerçekleşmiştir. Dapagliflozin grubunda DKAolaylarının görüldüğü 27 hastanın 22'sinin olay sırasında eşzamanlı insülin tedavisi almaktaolduğu saptanmıştır. DKA için hızlandırıcı faktörler, bir tip 2 diabetes mellitus popülasyonundabeklendiği şekilde olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Yapılan klinik çalışmada DKA olayları dapagliflozin grubunda tip 2 diyabetli 3 hastada

bildirilmiş, plasebo grubunda ise hiçbir hastada bildirilmemiştir.

Yapılan başka bir klinik çalışmada DKA olayları dapagliflozin grubunda hiçbir hastada bildirilmezken, plasebo grubunda tip 2 diyabeti bulunan 2 hastada bildirilmiştir.

İdrar yolu enfeksiyonları

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, idrar yolu enfeksiyonları 10 mg dapagliflozin için plaseboya kıyasla daha sık bildirilmiştir (sırasıyla %4,7 karşısında %3,5; bkz. Bölüm 4.4). Enfeksiyonlarınçoğu hafif ila orta derecede olmuş ve bireyler ilk standart tedavi kürüne yanıt vermiş, nadirdurumlarda dapagliflozin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir. Bu enfeksiyonlar kadınlar arasındadaha sık gözlenmiştir ve öyküsü olan hastaların enfeksiyon nüksü geliştirme olasılığı dahayüksek olmuştur.

DECLARE çalışmasında idrar yolu enfeksiyonu görülen ciddi advers olayları 10 mg dapagliflozin ile plasebo ile olandan daha düşük sıklıkta bildirilmiştir; sırasıyla 79 (%0,9)olaya karşılık 109 (%1,3) olay ortaya çıkmıştır.

Yapılan klinik çalışmada ciddi idrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının görüldüğü hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 14 (%0,6), plasebo grubunda ise 17 (%0,7) olmuştur.Dapagliflozin ve plasebo gruplarının her birinde idrar yolu enfeksiyonlarına bağlı olaraktedavinin bırakılmasına neden olan advers olaylar 5 (%0,2) hastada görülmüştür.

Yapılan başka bir klinik çalışmada, ciddi idrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının görüldüğü hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 29 (%1,3), plasebo grubunda ise 18 (%0,8) olmuştur.Dapagliflozin grubunda idrar yolu enfeksiyonlarına bağlı olarak tedavinin bırakılmasına nedenolan advers olaylar 8 hastada (%0,4) görülürken, plasebo grubunda ise 3 hastada (%0,1)görülmüştür.

Kreatinin artışı

Kreatinin artışıyla ilişkili advers reaksiyonlar gruplanmıştır (örn. Renal kreatinin klirensinde azalma, böbrek fonksiyon bozukluğu, kan kreatininde artış ve glomerüler filtrasyon hızındaazalma). 13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg veplasebo alan hastaların sırasıyla %3,2 ve %1,8'inde bildirilmiştir. Normal böbrek fonksiyonuolan ya da hafif böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (başlangıçta eGFR > 60 mL/dak/1,73m²)bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg ve plasebo alan hastaların sırasıyla %1,3 ve%0,8'inde bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, başlangıçta eGFR > 30 ve < 60 mL/dak/1,73 m²hastalarda daha yaygın olmuştur (dapagliflozin 10 mg ile %1,85 ve plasebo ile %9,3).

Böbrek ile ilişkili advers olaylar yaşamış olan hastaların ileri değerlendirmesi bunların çoğunda başlangıca kıyasla <44 mikromol/L (< 0,5 mg/dL)kreatinin değişiklikleri olduğunu göstermiştir.Kreatinin artışları sürekli tedavi sırasında genellikle geçici ya da tedavi bırakıldıktan sonrageri dönüşlü olmuştur.

Yaşlı hastaları ve böbrek fonksiyon bozukluğu (60 mL/dak/1,73 m²'den az eGFR) bulunan

h

ır.

^ astaiarı :içeresH^DECL^ARimçl^aâ\^ndaö^eeGFRlehil} isâaM^psgru^ö^ae

Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, dapagliflozin grubunda 1. yılda ortalama eGFR biraz (

düşük olurken, 4. yılda ortalama eGFR biraz daha yüksek olmuştur.

Yapılan klinik çalışmada hem dapagliflozin grubunda hem de plasebo grubunda eGFR zaman içinde düşmüştür. Ortalama eGFR'de başlangıçta gözlenen azalma dapagliflozin grubunda -4,3 mL/dak/1,73 m², plasebo grubunda ise -1,1 mL/dak/1,73 m² olmuştur. Tedavi gruplarındaeGFR'de başlangıca kıyasla 20. ayda gözlenen farkın birbirine yakın olduğu görülmüştür:dapagliflozinle -5,3 mL/dak/1,73 m², plaseboyla -4,5 mL/dak/1,73 m².

Yapılan başka bir klinik çalışmada, hem dapagliflozin grubunda hem de plasebo grubunda eGFR zaman içinde düşmüştür. Ortalama eGFR'deki ilk gözlenen azalma (14. gün) dapagliflozingrubunda -4,0 mL/dak/1,73 m², plasebo grubunda ise -0,8 mL/dak/1,73 m² olmuştur. 28. ayda,başlangıç eGFR'ye göre değişim, dapagliflozin grubunda -7,4 ml/dk/1,73 m² ve plasebogrubunda ise -8,6 ml/dk/1,73 m²'dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tablo 4. Metformin ya da sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ile ilave kombinasyon tedavi olarak dapagliflozine yönelik plasebo kontrollü çalışmaların 24

Metformin > 1500 mg/gün

Sitagliptin 100 mg/gün

a

LOCF: ileri aktarılan son gözlem (kurtarma tedavisi yapılan gönüllülerde kurtarma öncesinde)

b

Kısa süreli çift kör dönemde çift kör çalışma ilacından en az bir doz almış olan tüm randomize bireyler

c

Başlangıçtaki değere göre düzeltilen küçük kareler ortalaması *p değeri < 0,0001; plasebo + oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı**p değeri < 0,05; plasebo + oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı

x

GA: Güven Aralığı

Tablo 5. 24 haftalık, plasebo-kontrollü, ek sülfonilüre (glimepirid) ya da metformin ve bir sülfonilüre ile kombine dapagliflozin çalışmalarının sonuçları

glimepirid 4 mg/gün;

2

Metformin (çabuk- ya da uzatılmış-salımlı formülasyonlar) >1500 mg/gün, ek olarak, deneye katılmadan önce en az 8 hafta boyunca, maksimum dozun en az yarısı olacak şekilde, maksimumtolere edilebilir dozda bir sülfonilüre

a

Başlangıç seviyesi ve en az 1 başlangıç sonrası etkinlik ölçümü olan randomize ve tedavi edilen hastalar

b

1. ve 2. kolonlar; LOCF metoduyla analiz edilmiş HbA1c (bkz. dipnot d); 3. ve 4. kolonlar LRM metoduyla analiz edilmiş HbA1c (bkz. dipnot e)

c

Başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması

d

LOCF: ileri aktarılan son gözlem (kurtarma tedavisi yapılan bireylerde kurtarma öncesinde)

e

BTÖ: Boylamsal tekrarlanmış ölçümler analizi

*

plasebo + oral glukoz-düşürücü tıbbi ürün(ler)e göre p-değeri < 0,0001

Bu belge

Belge Do

Tablo 6. Insülin ile kombinasyon halinde (tek başına veya oral glukoz düşürücü tıbbi ürünlerle birlikte) dapagliflozine yönelik plasebo kontrollü çalışmada 24. hafta sonuçları

LOCF: İleri aktarılan son gözlem (eğer gerekmişse ilk insülin dozu yükseltiminden önce veya yükseltildiği gün)

b

Kısa süreli çift kör dönemde, çift kör çalışma ilacından en az bir doz almış olan tüm randomize bireyler

c

Oral glukoz düşürücü tıbbi ürün varlığı ve başlangıçtaki değere düzeltilen küçük kareler

ortalaması

*

p değeri < 0,0001; plasebo + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı

**

p değeri < 0,05; plasebo + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı

1.

İnsülin rejimlerinde (kısa etkili, orta etkili ve bazal insülin dahil) dozun yükseltilmesine yalnızca bireylerin önceden belirlenmiş olan açlık plazma glukozu (AKŞ) kriterlerini karşılaması halinde

izin verilmiştir.)

2

Bireylerin %50'si başlangıçta insülin monoterapisindedir; %50'si insüline ilave olarak 1 veya 2 oral glukoz düşürücü tıbbi ürün(ler) kullanmaktadır. İkinci olarak tanımlanan gruptakilerin%80'i tek başına metformin, %12'si metformin + sülfonilüre tedavisindedir ve kalanlar diğer oralglukoz düşürücü tıbbi ürünler kullanmaktadır.

Bu belge

Belge Do

haç-naif hastalarda metformin ile kombinasyon halinde

İlaç-naif hastalarda metformin ile kombinasyon halinde dapagliflozin'in (5 mg veya 10 mg) etkililik ve güvenliliğini her iki ilacın tek başına uygulanmasına kıyasla değerlendirmek üzere iki aktifkontrollü, 24 haftalık çalışmaya yeterli düzeyde kontrol altına alınmayan tip 2 diyabetli (HbAlc >%7,5 ve < %12) toplam 1236 ilaç-naif hasta katılmıştır.

Metformin (günde 2000 mg'a kadar) ile kombinasyon halinde dapagliflozin 10 mg tedavisi, kombinasyonun ayrı ayrı bileşenlerine kıyasla HbAlc'de anlamlı iyileşme sağlamış (Tablo 7) ve açlıkplazma glukozunda (AKŞ) (kombinasyonun ayrı ayrı bileşenlerine kıyasla) ve vücut ağırlığında(metformine kıyasla) daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır.

Tablo 7: İlaç-naif hastalarda dapagliflozin ve metformin kombinasyonunu araştıran aktifHbAlc (%)

Başlangıç (ortalama) Başlangıçtan itibaren

c

değişime

c

Dapagliflozine kıyasla fark (%95 GA)

c

Metformine kıyasla fark (%95 CGA)

Tablo 8. Metformin ile kombinasyon halinde tek başına dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatide kıyasla dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonunu araştıran

Ayarlanmış en küçük kareler ortalamaları (LS Ortalamaları) ve 28. haftada başlangıç değerlerinden itibaren değişimde tedavi grupları arasındaki farklar, tekrarlı ölçümlere sahipbir karışık modelle (MMRM) modellenmiş ve bu modelde tedavi, bölge, başlangıç HbA1cgrubu (< %9,0 veya > %9,0), hafta ve hafta bazında tedavi etkileşimi sabit faktörler,

başlangıç değerleri ise eşdeğişken olarak kullanılmıştır.

* **

p < 0,001, p < 0,01.

P-değerlerinin tümü üst katlılık için ayarlanmış p-değerleridir.

Analizler kurtarma tedavisinden sonraki ölçümleri ve çalışma ilacının erken sonlandırılmasından sonra yapılan ölçümleri içermez.

Açlık plazma slukozu

Monoterapi olarak veya metformin, glimepiride, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ya da insüline ilave tedavi olarak 10 mg dapagliflozin iletedavi sonucunda, AKŞ düzeylerinde plasebo ile karşılaştırıldığında (-0,33 mmol/L ila 0,21mmol/L [-6 mg/dL ila 3,8 mg/dL]) istatistiksel olarak anlamlı düşüşler meydana gelmiştir (1,9 mmol/L ila -1,2 mmol/L [-34,2 mg/dL ila -21,7 mg/dL]). Bu etki, tedavinin birincihaftasında gözlenmiştir ve 104. haftaya kadar uzatılan çalışmalarda devam etmiştir.

Bu belge

Belge Do

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu 28. hafta AKŞ'de anlamlı şekilde daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), tek başına dapaglifloziniçin -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) ile (p < 0,001) ve tek başına eksenatid için - 2,54 mmol/L (45,8 mg/dl) ile (p < 0,001) karşılaştırılmalı.

Yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m² olan diyabetli hastalarda dapagliflozin ile uygulanan tedavi 24 haftada FPG'de azalmalar ortayaçıkarmıştır: plaseboyla elde edilen -0,27 mmol/L'ye karşılık (-4,87 mg/dL) -1,19 mmol/L (21,46 mg/dL) (p=0,001).

Post-yrandiyal slukoz

Glimepiride ilave olarak 10 mg dapagliflozin ile tedavi sonucunda 24. haftada 2 saatlik post-prandiyal glukoz değerinde istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlanmış olup bu etki 48. haftaya kadar devam etmiştir.

Sitagliptine (metforminle veya metforminsiz) ilave olarak 10 mg dapagliflozin tedavisi, 24 haftada, 2 saatlik post-prandiyal glukoz düzeyinde azalmalar ile sonuçlanmış olup bu etki48. haftaya kadar devam etmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, her iki tıbbi ürünün tek başına uygulamasına kıyasla 28. haftada 2. saatlik post-prandiyal glukoz düzeyinde anlamlışekilde daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır.

Vücut asırlısı

Metformin, glimepirid, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) veya insüline ilave olarak 10 mg dapagliflozin, 24. haftada vücut ağırlığındaistatistiksel olarak anlamlı düşüş sağlamıştır (p < 0,0001, Tablo 4 ve 5). Bu etkiler uzun süreliçalışmalarda korunmuştur. 48. haftada, plaseboya kıyasla sitagliptine ilave tedavi olarak(metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin için fark -2,22 kg'dır. 102. haftada, plaseboyakıyasla metformine ilave tedavi olarak veya plaseboya kıyasla insüline ilave olarak dapaglifloziniçin fark sırasıyla -2,14 ve -2,88 kg'dır.

Aktif kontrollü bir eşdeğerlik çalışmasında metformine ilave tedavi olarak dapagliflozin, glipizide kıyasla 52. haftada vücut ağırlığında -4,65 kg'lık istatistiksel olarak anlamlı bir azalma(p < 0,0001, Tablo 3) ile sonuçlanmış ve bu, 104. ve 208. haftada korunmuştur (sırasıyla -5,06kg ve -4,38 kg ).

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, her iki tıbbi ürünün tek başına uygulamasına kıyasla anlamlı şekilde daha fazla kilo kaybı ile sonuçlanmıştır (Tablo8).

Vücut bileşimini değerlendirmek üzere çift enerjili X-ışmı absorpsiyometrisinin (DXA) kullanıldığı, 182 diyabetik birey ile gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışma, yağsız doku veyasıvı kaybı yerine DXA ile ölçüldüğünde, plasebo ve metformin ile karşılaştırıldığında 10 mgdapagliflozin ve metformin ile sırasıyla vücut ağırlığında ve vücut yağ kütlesinde düşüşlerinolduğunu göstermiştir. Dapagliflozin ve metformin ile tedavi sonucunda, manyetik rezonansgörüntüleme alt çalışmasında plasebo ve metformin tedavisi ile karşılaştırıldığında iç organyağ dokusunda sayısal azalma gözlenmiştir.

Kan basıncı

13 plasebo kontrollü çalışmanın önceden tanımlanmış olan birleştirilmiş analizinde, 24. haftada 10 mg dapagliflozin ile tedavi, sistolik kan basıncında başlangıca göre -3,7 mmHg ve diyastolikkan basıncında başlangıca göre -1,8 mmHg değişiklik ile sonuçlanırken aynı değerler plasebogrubu için sırasıyla -0,5 mmHg ve -0,5 mmHg olmuştur. 104 haftaya kadar benzer azalmalargözlenmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, tek başına dapagliflozin (1,8 mmHg, p < 0,05) ve tek başına uzatılmış salımlı eksenatide (-1,2 mmHg, p < 0,01) kıyasla 28. haftada sistolik kan basıncında anlamlı şekilde daha fazla düşüşle (-4,3 mmHg)sonuçlanmıştır.

Yeterince kontrol altına alınamayan tip 2 diyabeti ve hipertansiyonu (bir çalışmada bir ACE-I ya da ARB ile önceden mevcut stabil tedaviye ve diğer çalışmada ACE-I ya da ARB artı birilave antihipertansif tedaviye rağmen) olan toplam 1062 hasta, iki adet 12-haftalık, plasebo-kontrollü çalışmada dapagliflozin 10 mg ya da plasebo ile tedavi edilmiştir. Her iki çalışmada,12. haftada dapagliflozin 10 mg artı alışıldık antidiyabetik tedavi, HbA1c'de düzelme sağlamışve plasebo açısından düzeltilmiş sistolik kan basıncında sırasıyla ortalama 3,1 ve 4,3 mmHgazalma sağlamıştır.

Yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m² olan diyabetli hastalarda dapagliflozin ile uygulanan tedavi 24 haftada oturur pozisyondaki sistolikkan basıncında azalmalar ortaya çıkarmıştır: plaseboyla elde edilen -1,7 mmHg'ye karşılık -4,8mmHg (p < 0,05).

Orta derecede böbrek yetmezliği görülen hastalarda slisemik kontrol KBH 3A (eGFR > 45 ila

< 60 mL/dak/1,73 m²))

Dapagliflozinin etkililiği yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri > 45 ila

< 60 mL/dak/1,73 m² olan ve olağan bakımla yeterli glisemik kontrol sağlanamayan diyabetlihastalarda değerlendirilmiştir. Dapagliflozinle uygulanan tedavi HbAlc'de ve vücut ağırlığındaplaseboya kıyasla azalmalar ortaya çıkarmıştır (Tablo 9).

^a Metformin veya metformin hidroklorür dapagliflozin ve plasebo gruplarında hastaların sırasıyla %69,4'ünde ve %64,0'ında olağan bakımın bir parçasıydı^b Başlangıç değerine göre ayarlanmış en küçük kareler ortalaması^c Başlangıç değerine göre ayarlanmış en küçük kareler ortalamasından elde edilmiştir

* p<0,001

Başlangıç HbAlc değeri >%9 olan hastalar

Başlangıçta HbAlc değeri >%9 olan bireylerle gerçekleştirilen önceden tanımlanmış olan bir analizde 10 mg dapagliflozin ile tedavi sonucunda 24. haftada HbAlc'de istatistiksel olarakanlamlı düşüşler elde edilmiştir (monoterapi olarak: düzeltilmiş başlangıca göre ortalamadeğişiklik: 10 mg dapagliflozin ve plasebo için sırasıyla -%2,04 ve %0,19; metformine ilavetedavi olarak: düzeltilmiş başlangıca göre ortalama değişiklik: dapagliflozin ve plasebo içinsırasıyla -%1,32% ve -%0,53).

Kardiyovasküler ve renal sonuçlar

Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi (DECLARE) çalışması, mevcut arka plan tedavisine eklendiğinde dapagliflozinin kardiyovasküler ve renal sonuçlar üzerindeplaseboya kıyasla etkisini belirlemek üzere gerçekleştirilmiş olan uluslararası, çok merkezli,randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmaydı. Tüm hastalarda tip 2 diyabet ve enaz iki ilave kardiyovasküler risk faktörü (erkeklerde yaşın >55 olması veya kadınlarda yaşın >60olması ve dislipidemi, hipertansiyon ya da eşzamanlı tütün kullanımı durumlarından bir veyadaha fazlasının mevcut olması) ya da kanıtlanmış kardiyovasküler hastalık mevcuttu.

Randomize edilen 17160 hastanın 6974'ü (%40,6) kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığa sahipti, 10186'sında ise (%59,4) kanıtlanmış kardiyovasküler hastalık mevcut değildi. 8582 hasta 10 mgdapagliflozine, 8578'i ise plasebo randomize edildi ve medyan 4,2 yıl süresince takip edildi.

Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 63,9'du ve %37,4'ü kadındı. Toplamda %22,4'ü < 5 yıldır diyabetliydi ve diyabetin ortalama süresi 11,9 yıldı. Ortalama HbAlc %8,3, ortalamabeden kütle indeksi (BKİ) ise 32,1 kg/m²'ydi.

Başlangıçta hastaların %10'u kalp yetersizliği öyküsüne sahipti. Ortalama eGFR 85,2 mL/dak/1,73 m²'ydi, hastaların %7,4'ünde eGFR <60 mL/dak/1,73 m²'ydi, hastaların%30,3'ünde ise mikroalbüminüri veya makroalbüminüri (UACR sırasıyla > 30 ila < 300 mg/gveya > 300 mg/g) mevcuttu.

Hastaların çoğu (%98) başlangıçta metformin (%82), insülin (%41) ve sülfonilüreyi (%43) içeren bir ya da daha fazla diyabetik ilaç kullanmıştır.

Birincil sonlanım noktaları, kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü ya da iskemik inmeden (MACE) oluşan ilk olaya kadar geçen süre ve kalp yetersizliği için hastane yatışı ya dakardiyovasküler ölümden oluşan ilk olaya kadar geçen süre olmuştur. İkincil sonlanım noktalarıbir renal bileşik sonlanımnoktası ve tüm nedenlere bağlı mortalite olmuştur.

Majör advers kardiyovasküler olaylar

Dapagliflozin 10 mg, plaseboya karşı kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü ya da iskemik inme bileşimi için daha kötü olmamıştır (tek-taraflı p < 0,001).

Kalp yetersizliği veya kardiyovasküler ölüm

Dapagliflozin 10 mg, kalp yetersizliğine bağlı hastane yatışı ya da kardiyovasküler ölüm bileşiminin önlenmesinde plaseboya karşı üstünlük göstermiştir (Şekil 1). Tedavi etkisindekifarklılığın kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatıştan kaynaklandığına ve kardiyovaskülerölüm açısından açık bir farklılık olmadığına işaret etmektedir (Şekil 2).

Dapagliflozinin plaseboya kıyasla sahip olduğu tedavi yararı hem kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı bulunan hem de bulunmayan hastalarda ve hem başlangıçta kalp yetersizliği bulunanhem de bulunmayan hastalarda gözlenmiştir. Bu yarar yaş, cinsiyet, böbrek fonksiyonu (eGFR)ve bölgenin aralarında olduğu kilit alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.

Şekil 1: Kalp yetersizliği nedeniyle ilk hastaneye yatışa veya kardiyovasküler ölüme kadar geçen süre

Risk altındaki hastalar periyodun başlangıcındaki risk altındaki hastaların sayısıdır. HR=Tehlike oranı GA=güven aralığı.

Birincil ve ikincil sonlanım noktalarının sonuçları Şekil 2'de gösterilmektedir. MACE için dapagliflozinin plasebo karşısındaki üstünlüğü gösterilmemiştir (p=0,172). Bu nedenle renalbileşik son nokta ve tüm nedenlere bağlı mortalite doğrulayıcı test prosedürünün bir parçasıolarak test edilmemiştir.

O.ıS D.S ] 1.] lö

Renal birleşik sonlanım noktası şu şekilde tanımlanmıştır: eGFR'de devam eden doğrulanmış > %40'lık düşüş (eGFR <60 mL/dak/1,73 m²'ye) ve/veya son dönem böbrek hastalığı (> 90 gündiyaliz veya böbrek nakli, devam eden doğrulanmış eGFR < 15 mL/dak/1,73m²) ve/veya renalya da kardiyovasküler ölüm.

p değerleri primer sonlanım noktaları için iki yanlı p değerleridir, sekonder sonlanma noktaları ve tüm tekli bileşenler içinse nominal p değerleridir. İlk olay meydana gelene kadar geçen süreCox orantılı tehlikeler modeli kullanılarak analiz edilmiştir. Tekli bileşenler için ilk olaylarınsayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısıdır ve birleşik sonlanım noktasındakiolayların sayısına eklenmez. GA=güven aralığı.

Nefropati

Dapagliflozin doğrulanmış devam eden eGFR düşüşü, son dönem böbrek hastalığı, renal veya kardiyovasküler ölüm birleşik olaylarının insidansını azaltmıştır. Gruplar arasındaki farklılıkrenal bileşenler olan devam eden eGFR düşüşü, son dönem böbrek hastalığı ve renal ölümdeortaya çıkan azalmalardan kaynaklanmıştır (Şekil 2).

Nefropatiye kadar geçen süre için tehlike oranı (HR) (sürekli eGFR azalması, son evre böbrek hastalığı ve renal ölüm) plaseboya karşı dapagliflozin için 0,53 (%95 GA 0,43, 0,66) olmuştur.

Ayrıca, plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin yeni başlangıçlı sürekli albüminüriyi azaltmış (HR 0,79 [%95 GA 0,72, 0,87]) ve makroalbüminüride daha fazla gerileme sağlamıştır(HR 1,82 [%95 GA 1,51, 2,2]).

Kalp yetersizliği

Dapagliflozin ve Kalp Yetersizliğinde Advers Sonuçların Önlenmesi (DAPA-HF) çalışması, düşük ejeksiyon fraksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu [LVEF] < %40) ile seyredenkalp yetersizliği (New York Kalp Birliği [NYHA] fonksiyonel sınıfı II-IV) görülen hastalarüzerinde arka plan standart tedaviye eklenen dapagliflozinin kardiyovasküler ölüm ve kalpyetersizliğinde kötüleşme insidansı üzerinde plaseboya kıyasla etkisini belirlemek amacıylagerçekleştirilmiş olan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü birçalışmaydı.

4744 hastanın 2373'ü 10 mg dapagliflozine, 2371'i ise plaseboya randomize edildi ve medyan 18 aylık bir süre boyunca takip edildi. Çalışma popülasyonunun medyan yaşı 66'ydı ve %77'sierkekti.

Başlangıçta hastaların %67,5'i NYHA sınıf II, %31,6'sı sınıf III, %0,9'u ise sınıf IV şeklinde sınıflandırıldı, medyan LVEF %32'ydi, kalp yetmezliklerinin %56'sının iskemik, %36'sınıniskemik dışı olduğu görüldü, %8'inin ise etiyolojisi belirlenemedi. Her bir tedavi grubundakihastaların %42'si tip 2 diyabet öyküsüne sahipti ve her bir gruptaki hastaların ilave bir %3'ühem kayıt hem de randomizasyon sırasında > %6,5 seviyesinde HbA1c değerine dayanılaraktip 2 diyabete sahip şeklinde sınıflandırıldı. Hastalara standart tedavi uygulanmaktaydı;hastaların %94'ü ACE-I, ARB veya anjiyotensin reseptörü-neprilisin inhibitörü (ARNI, %11),%96'sı beta-bloker, %71'i mineralokortikoid reseptör antagonisti (MRA), %93'ü diüretik iletedavi görmekteydi, %26'sında ise implante edilebilir bir cihaz (defibrilatör fonksiyonu ile)bulunmaktaydı.

Kayıt sırasında eGFR değeri > 30 mL/dak/1,73 m² olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Ortalama eGFR değeri 66 mL/dak/1,73 m²'ydi, hastaların %41'inde eGFR < 60 mL/dak/1,73 m²,1%15'inde ise eGFR < 45 mL/dak/1.73 m² olarak tespit edildi.

Kardiyovasküler ölüm ve kalp yetersizliğinde kötüleşme

Dapagliflozin, kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış veya kalp yetersizliği nedeniyle acil servis ziyareti primer birleşik sonlanma noktasını önlemek konusundaplaseboya kıyasla üstünlük sergilemiştir (HR 0,74 [%95 GA 0,65, 0,85], p<0,0001). Buetki erken dönemde gözlenmiştir ve çalışma süresince varlığını korumuştur (Şekil 3).

Şekil 3: Kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış veya kalp yetersizliği nedeniyle acil hastane ziyaretini içeren primer birleşik sonlanma noktası ilk

Kalp yetersizliği nedeniyle acil hastane ziyareti, örneğin bir acil serviste gerçekleştirilen ve kalp yetersizliğinde kötüleşme (yalnızca oral diüretiklerde bir artış şeklinde değil) nedeniyle tedavigerektiren, acil, planlı olmayan bir doktor değerlendirmesi şeklinde tanımlanmıştır.

Risk altındaki hastalar periyodun başlangıcında risk altında olan hastaların sayısıdır.

Primer birleşik sonlanma noktasının üç bileşeni de tedavi etkisine ayrı ayrı katkıda bulunmuştur (Şekil 4). Birkaç acil kalp yetersizliği ziyareti olmuştur.

kalp yettoezlıp nedeniyle haıtanei'e >'ati4 ve>'a acilkalp yetmezliği zııareti olaılaıınmbirlerimi

Kalp yetmezliği nedeniyle hastane>-e

Acil kalp yetmezliği ziyareti

Tisn nedenlere bağlı tppttaht^

Kalp yetersizliği nedeniyle acil hastane ziyareti, örneğin bir acil serviste gerçekleştirilen ve kalp yetersizliğinde kötüleşme (yalnızca oral diüretiklerde bir artış şeklinde değil) nedeniyle tedavigerektiren, acil, planlı olmayan bir doktor değerlendirmesi şeklinde tanımlanmıştır.

İlk olayların sayısı, her bir bileşene ilişkin ilk olayların gerçek sayısıdır ve toplamı birleşik sonlanma noktasındaki olay sayısına eşit değildir.

Olay oranları, 100 hasta yılı takip başına olay gözlenen gönüllülerin sayısı şeklinde sunulmaktadır.

Tek tek bileşenlere ve tüm nedenlerden kaynaklanan mortaliteye ilişkin p değerleri nominaldir.

Dapagliflozin, aynı zamanda kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış (ilk ve rekürren) ve kardiyovasküler ölüm olaylarının toplam sayısını düşürmüştür; dapagliflozin grubunda 567olay, plasebo grubunda ise 742 olay ortaya çıkmıştır (Olay Oranı 0,75 [%95 GA 0,65, 0,88], p< 0,0002).

Dapagliflozinin ortaya çıkardığı tedavi yararı, tip 2 diyabeti olan ve olmayan kalp yetersizliği hastalarında gözlenmiştir. Dapagliflozin, kardiyovasküler ölüm insidansı ve kalp yetersizliğinde

Belge DomerY^^şi^k!İ^oİI*k'^^^ın'^ı'^^^4^bea3^asIILaripⁿs^daw0^,7u5'l^ikgo(%99g⁵Hk^G4e0^,6³,

0,90), bir HR değeri ile düşürmüştür.

Dapagliflozinin primer sonlanma noktası üzerinde plaseboya kıyasla sergilediği tedavi faydası, eşzamanlı kalp yetersizliği tedavisi, böbrek fonksiyonu (eGFR), yaş, cinsiyet ve bölgenin dearalarında olduğu diğer kilit alt gruplarda da tutarlılık göstermiştir.

Hasta tarafından bildirilen sonuç - kalp yetersizliği semptomları

Dapagliflozinin kalp yetersizliği semptomları üzerinde ortaya çıkardığı tedavi etkisi, bitkinlik, periferik ödem, dispne ve ortopneyi içeren kalp yetersizliği semptomlarının sıklığını veşiddetini ölçen Kansas City Kardiyomiyopati Anketi Toplam Semptom Skoru (KCCQ-TSS)ile değerlendirilmiştir. Skor 0 ile 100 arasında değişmektedir ve daha yüksek skorlar sağlıkdurumunun daha iyi olduğunu göstermektedir.

Dapagliflozinle uygulanan tedavi, KCCQ-TSS'de başlangıçtan 8. aya kadar meydana gelen değişiklikle ölçüldüğü üzere, kalp yetersizliği semptomları üzerinde plaseboya kıyaslaistatistiksel ve klinik açıdan anlama sahip olan bir yarar ortaya çıkarmıştır (Kazanç Oranı 1,18[%95 GA 1,11, 1,26]; p < 0,0001). Hem semptom sıklığı hem de semptom yükü sonuçlarakatkıda bulunmuştur. Hem kalp yetersizliği semptomlarında iyileşme sağlanması hem de kalpyetersizliği semptomlarındaki kötüleşmenin önlenmesi konusunda yarar gözlenmiştir.

Yanıt veren analizlerinde KCCQ-TSS'de başlangıçtan 8. aya 5 puan veya daha fazla artış şeklinde tanımlanan klinik açıdan anlamlı bir iyileşme gözlenen hastaların oranınındapagliflozin tedavisi grubunda plaseboya kıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür. 5 puanveya daha fazla düşüş şeklinde tanımlanan klinik açıdan anlamlı kötüleşme gözlenen hastalarınoranının dapagliflozin tedavisi grubunda plaseboya kıyasla daha düşük olduğu görülmüştür.Dapagliflozin ile elde edilen yararlar, klinik açıdan anlamlı daha büyük değişiklik için dahakonservatif kesmeler uygulandığında da varlığını korumuştur (Tablo 10).

Tablo 10. KCCQ-TSS'de 8 ayda klinik açıdan anlamlı iyileşme ve kötüleşme yaşayan hastaların sayısı ve yüzdesi

Dapagliflozin Plasebo Başlangıçtan 8. aya kadar10 mg_n^a=2062

^a KCCQ-TSS gözlemi bulunan veya 8 aydan önce ölen hastaların sayısı.

b

Başlangıca kıyasla en az 5, 10 veya 15 puan iyileşme gözlenen hastaların sayısı. Belirtilen zaman noktasından önce ölen hastalar iyileşme kaydetmemiş sayılmıştır.

c .

iyileşme açısından > 1'lik bir olasılık oranı 10 mg dapagliflozin lehinedir.

d

Başlangıca kıyasla en az 5 veya 10 puan kötüleşme gözlenen hastaların sayısı. Belirtilen zaman noktasından önce ölen hastalar kötüleşmiş sayılmıştır.

e

Kötüleşme açısından < 1'lik bir olasılık oranı 10 mg dapagliflozin lehinedir.

f

p değerleri nominaldir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Dapagliflozin, oral uygulama sonrasında hızla ve iyi absorbe edilmektedir. Maksimum dapagliflozin plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) genellikle aç karnına uygulamadan sonrakiiki saat içerisinde ulaşılmaktadır. Günde bir kez 10 mg dapagliflozin dozlarından sonrageometrik ortalama kararlı durum dapagliflozin C_mak_s ve EAAt değerleri sırasıyla 158 ng/mLve 628 ng s/mL olmuştur. 10 mg dozunun uygulanmasından sonra dapagliflozinin mutlak oralbiyoyararlanımı %78 olmaktadır. Yüksek oranda yağ içeren bir öğünle birlikte verildiğindedapagliflozinin Cmak_s değeri %50'ye kadar azalmış ve T_mak_s değeri yaklaşık 1 saat uzamış; ancakaçlık durumu ile karşılaştırıldığında EAA değeri değişmemiştir. Bu değişiklikler klinik olarakanlamlı kabul edilmemektedit^^®®ugMederi4>ö"'DAP@EONiaş"veya tok karnına alınabilir.

Belge Do Belge Takıp Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dağılım:

Dapagliflozin yaklaşık %91 oranında proteine bağlanmaktadır. Proteine bağlanma oranı farklı hastalık durumlarından etkilenmemektedir (örn. böbrek veya karaciğer yetmezliği).Dapagliflozinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 118 L'dir.

Biyotransformasyon:

Dapagliflozin büyük ölçüde metabolize olarak, başlıca inaktif bir metabolit olan dapagliflozin 3-O-glukuronide metabolize olmaktadır. Dapagliflozin 3-O-glukuronid veya diğermetabolitler glukoz düşürücü etkilere katkıda bulunmamaktadır. Dapagliflozin 3-O-glukuronid oluşumuna karaciğer ve böbrekte bulunan bir enzim olan UGT1A9 aracılık eder veCYP'nin aracılık ettiği metabolizma insanda minör bir klerens yolağıdır.

Eliminasyon:

Dapagliflozinin ortalama plazma terminal yarı ömrü (t_1/2) sağlıklı bireylere tek oral 10 mg dapagliflozin dozununuygulanmasından sonra 12,9 saattir. İntravenöz uygulanan

dapagliflozinin ortalama toplam sistemik klerensi 207 mL/dak olarak ölçülmüştür. Dapagliflozin ve ilgili metabolitleri başlıca idrar yolu ile elimine olur ve bunun %2'den azıdeğişmemiş dapagliflozin şeklindedir. 50 mg [¹⁴C]-dapagliflozin dozunun uygulanmasındansonra %96'sı geri kazanılmış olup, bunun %75'i idrarda ve %21'i feçestedir. Feçeste dozunyaklaşık %15'i ana ilaç olarak atılmıştır.

Doğrusal/doğrusal olmayan durum:

Dapagliflozin maruziyeti, 0,1 mg ila 500 mg aralığında dapagliflozin dozundaki artış ile orantılı olarak artmıştır ve 24 haftaya kadarki tekrarlı günlük doz uygulamaları ile farmakokinetiğindezaman içinde değişiklik olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kararlı durumda (7 gün süreyle günde bir kez 20 mg dapagliflozin), tip 2 diabetes mellitusu ve

hafif, orta veya ağır derecede böbrek yetmezliği olan bireylerde (ioheksol plazma klerensi ile

belirlenmiştir) ortalama sistemik dapagliflozin maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal olan tip

2 diabetes mellitusu olan bireylere göre sırasıyla %32, %60 ve %87 daha yüksek olmuştur.

Kararlı durumda 24 saatlik üriner glukoz atılımı, böbrek fonksiyonu ile yüksek derecede ilişkili

olup tip 2 diabetes mellitusu ve normal böbrek fonksiyonu olan bireylerde veya hafif, orta veya

ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 85, 52, 18 ve 11 g glukoz/gün atılımı

tespit edilmiştir. Hemodiyalizin dapagliflozin maruziyetine etkisi bilinmemektedir. Böbrek

fonksiyonundaki azalmanın sistemik maruziyet üzerindeki etkisi, bir popülasyon

farmakokinetik modelinde incelenmiştir. Önceki sonuçlarla tutarlı olarak, modelin tahmini

AUC değeri normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla kronik böbrek hastalığı

bulunan hastalarda daha yüksektir ve tip 2 diyabeti bulunan ve bulunmayan kronik böbrek

hastaları arasında anlamlı fark yoktur. elektronik imza ile imzalanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A ve B), ortalama dapagliflozin C_maks ve EAA değerleri, sağlıklı, benzer özelliklere sahip kontrolbireylere kıyasla sırasıyla %12'ye ve %36'ya kadar daha yüksek olmuştur. Bu farklılıklarınklinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Ağır derecede karaciğer yetmezliği olanbireylerde (Child-Pugh sınıf C) dapagliflozinin ortalama C_mak_s ve EAA değerleri, benzerözelliklere sahip sağlıklı kontrollerden sırasıyla %40 ve %67 daha yüksek bulunmuştur.

Geriyatrik hastalarda (>65yaş):

70 yaşına kadarki bireylerde tek başına yaşa bağlı maruziyette klinik olarak anlamlı bir artış olmamaktadır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonunda yaşa bağlı düşüş nedeniyle artmışmaruziyet beklenebilir. 70 yaşın üzerindeki hastalarda maruziyet ile ilgili sonuçlaravarabilmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik henüz çalışılmamıştır.

Cinsiyet

Kadınlarda ortalama dapagliflozin EAA_ss değerinin erkeklere oranla %22 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

Irk

Beyaz, Siyah veya Asyalı ırklar arasında sistemik maruziyet açısından klinik olarak anlamlı herhangi bir farklılık bulunmamaktadır.

Vücut ağırlığı

Dapagliflozin maruziyetinin, artan ağırlıkla düştüğü bulunmuştur. Bu nedenle düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda maruziyet biraz daha yüksek olabilir ve yüksek vücut ağırlığına sahiphastalarda ise maruziyet biraz daha düşük olabilir. Bununla birlikte maruziyetteki farklılıklarklinik açıdan önemli kabul edilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve fertiliteyi kapsayan standart çalışmalar doğrultusunda insanlar için özel bir tehlikeortaya koymamıştır. Dapagliflozin farelerde veya sıçanlarda, iki yıllık karsinojenisiteçalışmalarında değerlendirilen dozların herhangi birinde tümör oluşumuna neden olmamıştır.

Üremetoksisitesi ve gelişimsel toksisite

Yeni sütten kesilen jüvenil sıçanlara doğrudan dapagliflozin uygulaması ve gebelik (insanda böbrek matürasyonu açısından gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelendönemler) ile emzirme dönemi sırasındaki dolaylı maruziyet, ayrı ayrı, yavrularda böbrek pelvis

Belge DoklURG83 Belge T_akıp_ Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/suglik-titck-ebys

ve tübüler dilatasyon insi dans ve/veya şiddetinde artış ile ilişkilidir.

Jüvenil toksisite çalışmasında, dapagliflozin genç sıçanlara 21. postnatal günden itibaren postnatal 90. güne kadar doğrudan uygulandığında tüm doz düzeylerinde renal pelvis ve tübülerdilatasyonlar bildirilmiştir; yavrularda, test edilen en düşük dozda maruziyet, maksimumönerilen insan dozunun > 15 katı olmuştur. Bu bulgular, tüm dozlarda gözlenen dozla ilişkiliböbrek ağırlığı artışı ve makroskobik böbrek büyümesi ile ilişkilendirilmiştir. Jüvenilhayvanlarda gözlenen renal pelvik ve tübüler dilatasyonlar yaklaşık 1 aylık iyileşme dönemindetamamen geri dönüşümlü olmamıştır.

Başka bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında anne sıçanlara gebeliğin 6. gününden postnatal 21. güne kadar doz uygulanmıştır ve yavrular

intra uterin

Sıçanlar ve tavşanlardaki ek embriyo-fetal gelişim çalışmalarında dapagliflozin, her türde başlıca organogenez dönemlerine denk gelen aralıklarda uygulanmıştır. Tavşanlarda test edilendozların herhangi birinde maternal ya da gelişimsel toksisite gözlenmemiştir; test edilen enyüksek doz, maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 1 191 katı sistemik maruziyet ileilişkilidir. Dapagliflozin, sıçanlarda, maksimum önerilen insan dozunun 1441 katına kadarkimaruziyetlerde embriyoletal ya da teratojenik etki göstermemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PH 112 Laktoz susuz (sığır kaynaklı laktoz)Krospovidon CLKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatPolivinil alkolPolietilen glikolTalk

Titanyum dioksit (E171)

ogrulama,Kodu: lZW3£ı!:>HY.iMury-

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 veya 90 film kaplı tablet içeren Al/Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GENVEON İlaç San. ve Tic. AŞ.

Maslak-Sarıyer/İSTANBUL Tel: 0 212 376 65 00Faks: 0 212 213 53 24

8. RUHSAT NUMARASI

2023/161

9. İLK RUHSAT TARİHİ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.05.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

LOCF: son gözlemin ileriye taşınması (kurtarılan hastalar için kurtarma tedavisinden önce).

b

Kısa süreli çift kör periyotta en az bir doz çift kör çalışma ilacı alan tüm randomize hastalar.

c

Başlangıç değerleri için ayarlanan en küçük kareler ortalaması.
²

p-değeri <0,0001.

Uzatılmış salımlı eksenatid ile kombinasyon tedavisi

Yirmi sekiz haftalık çift kör, aktif komparatör-kontrollü bir çalışmada, dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid (bir GLP-1 reseptör agonisti) kombinasyonu, tek başına metforminile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan (HbAlc >%8 ve < %12) hastalarda tek başınadapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid ile karşılaştırılmıştır. Tüm tedavi gruplarındabaşlangıca kıyasla HbAlc'de düşüş olmuştur. Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlıeksenatid kombinasyonu uygulanan grupta, başlangıca göre HbAlc'de tek başına dapagliflozinve uzatılmış salımlı eksenatid ile görülenden daha fazla düşüş gözlenmiştir (Tablo 8).

Bu belge

Belge Do