Adynovate 250 Iu/2 Ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonlarınraporlanması.

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

A^YNOVATE 250 IU/2 ml IV enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon, 2 mL çözücü ile sulandırıldıktan sonra 125 lU/mL konsantrasyona karşılık gelen, nominal olarak 250 IU insan koagülasyon faktör VIII (rDNA), rurioktokog alfa pegoliçerir.

Potensi [Uluslararası Ünite (IU)] kromojenik ölçüm yöntemiyle belirlenmiştir. A^YNOVATE'in spesifik etkinliği yaklaşık 3.800-6.000 lU/mg protein'dir.

Rurioctocog alfa pegol (PEG'lenmiş insan koagülasyon faktörü VIII (rDNA)) 20 kDa PEG-polimeri ile konjuge edilmiş moleküler ağırlığı yaklaşık 280 kDa polietilen glikol (PEG) olan, 2.332 amino asitli bir proteindir. Çin Hamster Overi (CHO) hücre serisinde rekombinant DNAteknolojisiyle üretilmiştir.

Yardımcı madde(ler):

Her bir flakon 26,3 mg sodyum klorür içerir.

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORMU

Enjeksiyon çözeltisi için toz ve çözücü (enjeksiyon çözeltisi için toz).

Toz: Beyaz ila beyazımsı gevrek toz

Sulandırıldıktan sonra, çözelti pH değeri 6,7 - 7,3'tür. Osmolalite > 380 mOsmol/kg'dır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Antihemofilik Faktör (Rekombinant), PEGile ADYNOVATE, hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) olan çocuklar ve yetişkinlerde:

• Kanama epizodlarının gereksinime bağlı tedavisi ve kontrolü

• Perioperatif tedavi

• Kanama epizodlarının sıklığını azaltmak için rutin profilaksisinde endike olan bir insanantihemofilik faktörüdür.

ADYNOVATE, von Willebrand hastalığının tedavisi için endike değildir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, hemofili tedavisinde deneyimli hekim gözetiminde yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Her bir ADYNOVATE flakon etiketi, uluslararası birimlerdeki gerçek faktör VIII potensini belirtir. Bu, nominal flakon potensinden/içeriğinden daha fazla ya da az olabilir. Bir uluslararasıbirim, bir mililitre normal insan plazmasında bulunan faktör VlII'in aktivitesine karşılık gelir.

Dozaj ve tedavi süresi faktör VIII eksikliğinin şiddetine, kanamanın yeri ve boyutuna ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Ciddi veya hayati tehlike taşıyan kanama epizodlarındareplasman tedavisinin dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir.

Potens belirleme, tek aşamalı bir pıhtılaşma tahlili kullanılarak kararlaştırılır. Plazma faktör VIII seviyeleri, tek aşamalı bir pıhtılaşma tahlili kullanılarak klinik olarak izlenebilir.

Kg vücut ağırlığı başına bir uluslararası ADYNOVATE ünitesinin plazma faktör VIII seviyesini plazma dL başına 2 IU artırdığı ampirik bulgusuna dayanarak ADYNOVATEdozunu hesaplayın. dL başına IU (veya normalin %'si) olarak ifade edilen faktör VIIIseviyesinde beklenen

in vivoin vivo

pik artışaulaşacak dozu tahmin etmek için aşağıdaki formülü kullanın:

FVIII'in tahmini artışı (lU/dL veya normalin % 'si) = [Toplam doz (lU)/ vücut ağırlığı (kg)] x 2 (IU/kg başına IU/dL)

Doz (IU) = Vücut ağırlığı (kg) x istenen FVIII artışı (IU/dL veya normalin % 'si) x 0,5 (IU/dL başına IU/kg)

Hastalar farmakokinetiklerinde (örneğin, klirens, yarılanma ömrü,

in vivo

düzelme) ve klinik yanıtlarında çeşitlilik gösterir. Bireysel klinik yanıt konusunda ADYNOVATE dozu ve sıklığıtemel alınır.

Kanama epizodlarının gereksinime bağlı tedavisi ve kontrolü

Kanama epizodlarının gereksinime bağlı tedavisi ve kontrolü için ADYNOVATE dozajı için bir kılavuz Tablo l'de verilmiştir. Plazma faktör VIII aktivitesi, tanımlanan plazma aktivitesiseviyesinde veya üstünde tutulur (dL başına IU cinsinden veya normalin % '^si).

Tablo 1: Kanama Epizodlarının Gereksinime Bağlı Tedavisi ve Kontrolü için DozajKanama Türü

Çocuklarda (<12 yaş), kg başına maksimum 70 lU olacak şekilde, kg vücut ağırlığı başına haftada iki kez 55 IU uygulanır.

Doz ve doz aralıkları hastanın klinik yanıtına göre ayarlanır.

Uygulama şekli:

ADYNOVATE sadece sulandırıldıktan sonra intravenöz kullanım içindir.

Uygulama hızı dakikada 10 mL'yi geçmeyecek şekilde hastanın rahat edeceği bir hızda olmalıdır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün sulandırılması ile ilgili talimatlar için bölüm

66Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Özel kullanımı yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

ADYNOVATE'in rutin profilakside ve kanama epizodlarının tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği, çocuklar ve yetişkinler arasında benzerdir (Bkz Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Özel kullanımı yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye, ana molekül oktokog alfaya veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Fare veya hamster proteinine karşı bilinen alerjik reaksiyon.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Takip edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

ADYNOVATE ile anafilaksi dahil alerjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir.

Belge Do

ortaya çıkması durumunda, hastalara derhal tıbbi ürünü kullanmayı bırakmaları ve doktora başvurmaları önerilmelidir. Hastalar, kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüste sıkışma hissi, hırıltılısolunum, hipotansiyon ve anafilaksi dahil olmak üzere erken duyarlılık reaksiyonları belirtilerihakkında bilgilendirilmelidir.

Şok durumunda, şok için standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

inhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülanaktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her mLplazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'emaruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde enyüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titremesine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.

Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğerbeklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanamakontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitördüzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedaviseçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleritedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

immün tolerans indüksiyonu (ITI)

ADYNOVATE kullanımı için ITI'de klinik veri mevcut değildir.

Kardiyovasküler olaylar

Kardiyovasküler risk faktörleri varolan hastalarda, faktör VIII ile ikame tedavisi kardiyovasküler riski artırabilir.

Tedavide kateterle ilişkili komplikasyonlar

Santral venöz erişim cihazı (SVEC) gerekliyse, lokal enfeksiyonlar, bakteriyemi ve kateter bölgesinde trombozis dahil olmak üzere SVEC ile ilişkili komplikasyon riski göz önündebulundurulmalıdır.

ADYNOVATE'in bazı yardımcı maddeleri hakkında önemli bilgiler

Bu tıbbi ürün, her flakonda 12,42 mg'a kadar sodyum içerir; bu, Dünya Sağlık Örgütü'nün bir yetişkin için tavsiye ettiği günlük maksimum 2 g sodyum alımının %0,62'sine eşdeğerdir. Vücutağırlığına ve pozolojiye bağlı olarak hasta birden fazla flakon alabilir. Bu, kontrollü sodyumdiyeti uygulayan hastalar tarafından dikkate alınmalıdır.

ADYNOVATE bir hastaya her uygulandığında, hasta ile tıbbi ürün serisi arasındaki bağlantıyı sürdürmek için ürünün adı ve parti numarasının kaydedilmesi önemle tavsiye edilir.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda sıralanan uyarılar ve önlemler hem yetişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan koagülan faktör VIII (rDNA) ürünlerinin diğer tıbbi ürünler ile hiçbir etkileşimi bildirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Faktör VIII ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Hemofili A kadınlarda nadir görüldüğünden, gebelikte faktör VIII kullanımı konusunda deneyim mevcut değildir. Bunedenle, faktör VIII gebelikte yalnızca çok gerekliyse kullanılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Dolayısıyla, üreme yeteneği/fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektir.

Gebelik dönemi

ADYNOVATE'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ADYNOVATE gerekli olmadıkça (başka bir tedavi seçeneği yoksa) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hemofili A'nın kadınlarda nadir görülmesine bağlı olarak, emzirme döneminde faktör VIII kullanımı konusunda deneyim mevcut değildir. Bu nedenle, faktör VIII laktasyon dönemindeyalnızca çok gerekliyse kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği/Fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ADYNOVATE'in araç veya makine kullanma yeteneği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır veya göz ardı edilebilir etkiye sahiptir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncındadüşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma,hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadarilerleyebilir (şok dahil).

İlgili aşırı duyarlılık reaksiyonları ile birlikte, fare veya hamster proteinine karşı antikor gelişimi çok nadiren gözlenmiştir.

ADYNOVATE da dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir(bkz. bölüm 5.1). Bu tür inhibitörler oluşursa,durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofilimerkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

ADYNOVATE'in güvenliliği, çok merkezli, prospektif, açık etiketli tamamlanmış

6

Aşağıdaki veriler, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercihli Terim Düzeyi) uygundur.

Görülme sıklıkları şu yaklaşıma göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <

11011.0001100110.00011000110000

Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Faktör VIII inhibisyonu (HTGH'ler)*

Yaygın olmayan: Faktör VIII inhibisyonu (TGH'ler)*

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon**

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Oküler hiperemi

Vasküler hastalıkları:Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: İshal, bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, ürtiker Yaygın olmayan: Kaşıntılı döküntü

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Eozinofil sayısında artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyonlar:

Yaygın olmayan: İnfüzyon ile ilgili reaksiyon

*Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm FVIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadır.

TGH'ler = daha önce tedavi görmüş hastalar, HTGH'ler = daha önce tedavi görmemiş hastalar Sunulan sıklıklar, ilgili ve ilgisiz tüm advers olaylar kullanılarak hesaplanmıştır.

**Pazarlama sonrası gözetimde tanımlanan advers reaksiyon.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Aşırı duyarlılık:

Gözlenen aşırı duyarlılık olayı, ADYNOVATE tedavisi sırasında daha önce döküntü geliştiren

2Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerle aynı olması beklenmektedir. ADYNOVATE'in güvenliliği, sırasıyla toplam 2880 maruziyet günü (ED) ve2975 ED biriktirmiş,

<66

Pediyatrik kullanım: 12 Yaş altı çocuklarda yüksek klirens, kısalmış yarı ömür ve daha yavaş FVIII dönüşüm hızının görüldüğü bildirilmiştir. Bu grupta vücut ağırlığına (kgbaşı) göre doz ayarlaması veya daha yakın dozlama takibinin yapılması gerekir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rekombinant koagülan faktör VIII ile doz aşımı semptomları bildirilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktör VIII ATC kodu: B02BD02

Etki mekanizması

Faktör VIII/von Willebrand faktör kompleksi, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip iki molekülden (faktör VIII ve von Willebrand faktörü) oluşur. Hemofili hastasına verildiğinde,faktör VIII, hastanın dolaşımındaki von Willebrand faktörüne bağlanır. Aktive faktör VIII,aktive faktör IX için bir kofaktör olarak görev yapar ve faktör X'un aktive faktör X'adönüşümünü hızlandırır. Aktive faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin dahasonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve bir pıhtı oluşabilir. Hemofili A, faktör VIII: C'ninseviyelerinin azalmasına bağlı olarak cinsiyete bağlı herediter bir kan pıhtılaşma hastalığıdır vespontan veya kazara ya da cerrahi travmanın sonucu olarak eklemlerde, kaslarda veya içorganlarda yoğun kanama ile sonuçlanmaktadır. Replasman tedavisi ile faktör VIII'in plazmaseviyeleri artar, böylece faktör eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanama eğilimlerinindüzeltilmesi sağlanır.

Rurioktokog alfa pegol, yarılanma ömrü uzatılmış, pegile bir rekombinant insan faktörü VIII'dir. Rurioktokog alfa pegol, polietilen glikol (PEG) reaktifi (MW 20 kDa) ile 2.332 aminoasitten oluşan, oktokog alfanın bir kovalent konjugatıdır. Rurioktokog alfa pegolün terapötiketkinliği, Çinli bir hamster over hücre dizisinden rekombinant DNA teknolojisi ile üretilenoktokog alfadan türetilir. Oktokog alfa daha sonra PEG reaktifiyle kovalent olarak birleşir. PEGkısmı, plazma yarılanma ömrünü arttırmak için oktokog alfa ile birleşir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ADYNOVATE'in güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetiği, haftada iki kez profilaktik bir tedavi rejimini gereksinime bağlı tedaviyle karşılaştıran ve kanama epizodlarının tedavisindehemostatik etkililiği saptayan pivotal çok merkezli, açık etiketli, prospektif bir klinik çalışmadadeğerlendirilmiştir. Şiddetli hemofili A hastası olan toplam 137 erkek PTP (12 ila 65 yaş) en azbir infüzyon ADYNOVATE almıştır. Yüz otuz yedi denekten 25'i adolesandı (12 ila <18 yaş).Daha önce tedavi görmüş, rutin profilaksi, kanama epizodlarının gereksinime bağlı tedavisiveya periyodik tedavinin bir parçası olarak en az bir doz ADYNOVATE almış yaşları 1 ila <18yaş arasında olan 91 pediyatrik hastada güvenlilik ve etkililik çalışmaları yapılmıştır. Yaşları12 ila <18 olan adolesan denekler (n=25), yetişkin ve adolesan güvenlilik ve etkililikçalışmasına alınmış ve

<1266

Çocuklarda farmakokinetik çalışmalar (<12 yaş) yetişkinlere kıyasla daha yüksek klirens, daha kısa yarılanma ömrü ve daha düşük artımlı faktör VIII düzelmesi göstermiştir. Klirensin (kgvücut ağırlığına göre) çocuklarda

(<12

İmmünojenisite

Daha önce tedavi edilmiş hastalarda (PTP'ler) tamamlanmış

6

Daha önce tedavi görmemiş, şiddetli hemofili A'sı olan <

6

Profilaktik tedavi

Denekler,

6

ız

lU/kg idi. Yüz yirmi profilaksi deneğin 118'i (%98), doz ayarlaması yapılmadan önerilen başlangıç rejiminde kaldı ve

2

Protokol başına popülasyonda, yani protokole spesifik dozaj gereksinimlerine göre dozlanan profilaksi kolunda toplam 101 denek haftada iki kez rejim aldı ve gereksinime bağlı kolda 17denek epizodik olarak tedavi edildi. Gereksinime bağlı tedavi kolundaki medyan yıllık kanamaoranı (ABR), haftada iki kez profilaksi rejimindeki 1,9'a kıyasla 41,5 idi. Gereksinime bağlıkoldaki medyan eklem ABR (Q1; Q3), profilaksideyken 0 (0; 2)'a kıyasla 38,1 (24,5; 44,6) idive medyan spontan ABR, profilaksideyken 0 (0; 2)'a kıyasla gereksinime bağlı kolda 21,6(11,2; 33,2) idi. Tam analiz popülasyonunun sonuçları, protokol başına popülasyonunsonuçlarına benzerdi. Not olarak, ABR farklı faktör konsantrasyonları arasında ve farklı klinikçalışmalar arasında karşılaştırılabilir değildir.

Profilaksi kolunda 101 denekten 40'ı (%40) kanama epizodu geçirmedi, 101 denekten 58'i (%57) eklem kanama epizodu geçirmedi ve 101 denekten 58'i (%57) spontan kanama epizodugeçirmedi. Gereksinime bağlı koldaki tüm denekler, eklem veya spontan kanama epizodu dahilolmak üzere kanama epizodu geçirdi.

Pediyatrik Deneklerde (<12 yaş) Rutin Profilaksi Klinik Çalışması

ADYNOVATE'in güvenliliği ve etkililiği, toplam 73 pediyatrik PTP'de değerlendirildi, bunlardan

66(<666666

Pediyatrik çalışma sırasında gözlemlenen 70 kanama epizodunun %82,9'u 1 infüzyon ile kontrol edildi, % 91,4'ü 1 veya 2 infüzyon ile kontrol edildi. Kanama kontrolü 70 kanamaepizodunun 63'ünde (%90) mükemmel (tek bir infüzyondan sonra ağrının tamamen giderildiğive objektif kanama belirtilerinin kesildiği) veya iyi (tek bir infüzyondan sonra kesin ağrı

çalışmada mükemmel veya iyi tanımlamalar, adolesan ve yetişkin deneklerde önceden yapılan profilaksi klinik çalışmasına kıyasla değişmedi.

Yetişkin ve pediyatrik hastalarda yapılan bir uzatma çalışmasında, daha önce tedavi görmüş şiddetli hemofili A'sı olan 216 hastada profilaktik tedavi rejiminin güvenliliğini ve etkililiğinideğerlendirilmiştir. Büyük çoğunluğu yetişkin ve adolesan çalışmasını veya pediyatrikçalışmayı tamamlamıştır. Bu uzatma çalışmasında da benzer etkililik kaydedilmiştir.

Kanama epizodlarının tedavisi

Protokol başına popülasyonda toplam 518 kanama epizodu ADYNOVATE ile tedavi edildi. Bunlardan, gereksinime bağlı kolda 361 kanama epizodu (n=17 denek) oluştu ve profilaksikolunda 157 kanama epizodu (n=61 denek) meydana geldi. Protokol başına popülasyondakitüm kanama epizodlarını tedavi etmek için infüzyon başına medyan doz, kg başına 32(Çeyrekler Arası Aralık (Interquartile Range) (IQR): 21,5) IU idi. Genel olarak, kanamaepizodlarının %95,9'u 1 ila 2 infüzyonla kontrol edildi, %85,5'i ise sadece 1 infüzyonla kontroledildi. 518 kanama epizodunun %96,1'i, ADYNOVATE tedavisine yanıtlarında mükemmel(tek bir infüzyondan sonra ağrının tamamen giderildiği ve objektif kanama belirtilerininkesildiği) veya iyi (tek bir infüzyondan sonra kesin ağrı hafiflemesi ve/veya kanamabelirtilerinde iyileşme) olarak derecelendirildi.

Perioperatif tedavi (cerrahi profilaksi)

Cerrahi çalışmasında 21 özgün denekte toplam 21 majör cerrahi işlem ve 5 ek minör ameliyat yapıldı ve değerlendirildi. Majör ameliyatlar için preoperatif yükleme dozu 36 IU/kg-109 IU/kg(medyan: 63 IU/kg) arasında; ve postoperatif toplam doz 186 IU/kg-1320 IU/kg (medyan: 490IU/kg) arasında değişmiştir. Majör ameliyatlar için medyan toplam doz 553 IU/kg (aralık: 2481394 IU/kg) idi ve minör ameliyatların medyan toplam dozu 106 IU/kg (aralık: 76-132 IU/kg)idi.

Perioperatif hemostatik etkililik, tüm 26 (21 majör, 5 minör) işlem için mükemmel (hemofilik olmayan bir hastada gerçekleştirilen aynı tür işlem için beklenenden az veya buna eşit kan kaybıve hemofilik olmayan bir popülasyonda beklenenden az veya benzer kan bileşenleritransfüzyonları gerektiren) olarak derecelendirildi. Medyan (IQR) gözlemlenen intraoperatifkan kaybı (n=14), majör ortopedik ameliyatlar için öngörülen ortalama 150 (140) mL kan

Belge Dcka?yb'ıria ^*n=1^) kiyaslay10 (@0)mLlidi.^21Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Avrupa İlaç Kurumu, konjenital faktör VIII yetmezliği tedavisinde, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda ADYNOVATE ile yapılan çalışmaların sonuçlarını göndermeyükümlülüğünü ertelemiştir. Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2.

Pediyatrik ve yetişkin deneklerde uzun süreli profilaksi tedavisi

ADYNOVATE'in kanama epizodlarının profilaksisi ve tedavisinde uzun süreli güvenliliği ve etkililiği, daha önce diğer ADYNOVATE çalışmalarına katılmış veya daha önceADYNOVATE kullanmamış şiddetli hemofili A'sı olan 216 pediyatrik ve yetişkin PTP'lerdedeğerlendirilmiştir. Tedavi edilen popülasyonda, denekler, 12 yaş ve üzerinde ise 40 ila 50IU/kg veya 12 yaşından küçükse ise 40 ila 60 IU/kg haftada iki kez sabit doz rejimi almıştır.FVIII çukur seviyelerini > %1'de tutmak için gerekirse doz haftada iki kez 80 IU/kg'aayarlanmıştır. Kişiye özel (farmakokinetik olarak uyarlanmış) bir profilaktik rejimi seçendenekler, haftada en az iki kez > %3'lük FVIII çukur seviyelerini hedefleyen infüzyon başına80 IU/kg'a kadar dozlar almıştır. Profilaktik rejime, kanama bölgesi ve etiyolojisine göre ABRTablo 3'te sunulmuştur.

Tablo 3: Profilaktik rejime göre yıllık kanama hızı (ABR) (ITT popülasyonu)

ABR, farklı faktör konsantreleri ve farklı klinik çalışmalar arasında benzer değildir.

Uzun süreli hemostatik etkililik, ADYNOVATE ile tedavi edilen 910 kanama epizodunda değerlendirilmiştir ve kanama epizodlarının %88,5'i mükemmel veya iyi olarakderecelendirilmiştir. Yaş kategorileri arasında ve hem sabit doz hem de PK'ye özel doz rejimiiçin kanama tedavilerinin >%85'i mükemmel veya iyi olarak derecelendirilmiştir. Kanamaepizodlarının çoğu bir (%74) veya iki (%15,4) infüzyonla tedavi edilmiştir.

*11X*1• j1Bubalseı süvenliıelektr-onikirnzaile irazalarınıışt«.r»/-\-r>-ı-iT ı ı* *ı

Belge DolijL

^kyea^ro^avştkrm&sÂck-ebys

ADYNOVATE'in güvenliliği ve etkililiği, 12 aylık bir tedavi süresi boyunca şiddetli hemofili A'sı olan 121 (115 randomize) adolesan (12-18 yaş) ve yetişkin PTP'lerde yapılan prospektif,randomize, açık etiketli çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma, haftada iki kezuygulanan %1-3 (N=57) veya gün aşırı uygulanan %8-12 (N=58) Faktör VIII çukur seviyelerinihedefleyen ADYNOVATE'in PK'ya bağlı profilaktik 2 doz rejimini, ikinci 6 aylık çalışmadöneminde toplam ABR'si 0 olan deneklerin oranlarını değerlendirerek karşılaştırmıştır.

% 1-3 ve % 8-12 çukur kollarında uygulanan ortalama profilaktik dozlar, sırasıyla yılda 3866,1 IU/kg [ortalama (SD) infüzyonlar/hafta = 2,3 (0,58)] ve yılda 7532,8 IU/kg [(ortalama (SD)infüzyonlar/hafta = 3,6 (1,18)] idi. Profilaksinin ilk 6 aylık döneminde doz ayarlamasındansonra, ikinci 6 aylık dönemde medyan çukur seviyeleri (tek aşamalı pıhtılaşma testine göre veplanlanan infüzyon aralığının sonunda hesaplanan), %1-3 çukur seviye kolunda 2,1 lU/dL ila 3IU/dL arasında ve %8-12 çukur seviye kolunda 10,7 IU/dL ila 11,7 IU/dL arasında değişerek,2 profilaksi rejiminde dozlamanın, istenen FVIII çukur seviyelerini elde etmek ve sürdürmekiçin genellikle yeterli olduğunu göstermiştir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası olarak ikinci 6 aylık dönemde toplam ABR'si 0 olan deneklerin oranına, ITT hasta popülasyonunda (p= 0,0545) ulaşılamazken, protokol başınapopülasyonda ulaşılmıştır (p = 0.0154). İkinci 6 aylık çalışma döneminde toplam ABR'ler,spontan ABR'ler ve spontan yıllık eklem kanama oranları (AJBR'ler) 0 olan randomizedeneklerin oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo4:Yıllık kanama oranı (ABR) 0, ikinci 6 aylık çalışma dönemi

	6 Ayda Kanama Olmayan Deneklerin Oranı [Nokta Tahmini - %95 Güven Aralığıl
	ITT Popülasyonu
	%1-3 Çukur Seviye (N=57)	%8-12 Çukur Seviye (N=58)
Toplam ABR 0	0,421 [0,292; 0,549]	0,621[0,491; 0,75]
Spontan ABR 0	0,596 [0,469; 0,724]	0,76 [0,645; 0,875]
Spontan AJBR 0	0,649 [0,525; 0,773]	0,85 [0,753; 0,947]
ABR = Yıllık kanama oranı. AJBR = YıUık eklem kanama oranı. Kanama sayısının yıllara göre gözlem süresine bölünmesiyle belirlenen yıllık kanama oranı.
	6 Ayda Kanama Olmayan Deneklerin Oranı [Nokta Tahmini - %95 Güven Aralığı]
	Protokol Başına Popülasyon
	%1-3 Çukur Seviye (N=52)	%8-12 Çukur Seviye (N=43)
Toplam ABR 0	0404 [0,27; 0,549]	0,674 [0,515; 0,809]
Spontan ABR 0	0,596 [0,451; 0,73]	0,814 [0,666; 0,916]
Spontan AJBR 0	0,654 [0,509; 0,78]	0,907 [0,779; 0,974]

ABR = Yıllık kanama oranı. AJBR = Yıllık eklem kanama oranı.

Protokol başına popülasyon = ikinci 6 aylık profilaktik tedaviyi tamamlayan ve çalışma sonuçlarım etkileyecek protokolden önemli sapmaların olmadığı tüm denekler.

Kanama sayısının yıllara göre gözlem süresine bölünmesiyle belirlenen yıllık kanama oranı.

ABR, farklı faktör konsantreleri ve farklı klinik çalışmalar arasında benzer değildir.

İkinci

6

aylık çalışma döneminde toplam ABR'ler, spontan ABR'ler ve spontan AJBR'ler Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5: Yıllık kanama oranı (ABR) ikinci 6 aylık çalışma dönemi

(ITT Popülasyonu) %1-3 Çukur Seviye (N=57) %8-12 Çukur Seviye (N=53) Medyan Ortalama (SD) Medyan Ortalama (SD) Toplam ABR 2 3,6 (7,5) 0 1,6 (3,4) Spontan ABR 0 2,5 (6,6) 0 0,7 (1,7) Spıntan AJBR 0 2 (6,4) 0 0,5 (1,7)

ABR = Yıllık kanama oranı. AJBR = Yıllık eklem kanama oranı. Kanama sayısmm yıllara göre gözlem süresine bölünmesiyle belirlenen yıllık kanama oranı.

Protokol Başına Popülasyon %1-3 Çukur Seviye (N=52) %8-12 Çukur Seviye (N=43)

Medyan Ortalama (SD) Medyan Ortalama (SD) Toplam ABR 2 2,4 (3,2) 0 2,1 (4,2) Spontan ABR 0 1,6 (2,6) 0 0,8 (2,4) Spontan AJBR 0 1 (1,8) 0 0,7 (2,2)

ABR =Yıllık kanama oranı. AJBR =Yıllık eklem kanama oranı. Protokol başına popülasyon = ikinci 6 aylık profilaktik tedaviyi tamamlayan ve çalışma sonuçlarını etkileyecek protokolden önemli sapmaların olmadığı tüm denekler. Kanama sayısmm yıllara göre gözlem süresine bölünmesiyle belirlenen yıllık kanama oranı.

% 1 -3 çukur seviye kolunda 40 denekte 155 kanama ve % 8-12 çukur seviye kolunda 26 denekte 87 kanama olmak üzere

66865.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

ADYNOVATE'in farmakokinetiği (FK), ADYNOVATE ile

68226

adolesan) oktokog alfa ileyapılan çapraz çalışmada değerlendirildi. Plazma faktör VIII aktivitesi, tek aşamalı pıhtılaşmatayini ve kromojenik tayin ile ölçüldü.

Emilim:

ADYNOVATE'e ilişkin değişik yaş gruplarında (küçük ve büyük çocuklar, adolesanlar ve erişkinler) hastalar için emil^eişonuşl^eTtabiaıĞ^idB verilm^tedir.

Dağılım:

ADYNOVATE'e ilişkin değişik yaş gruplarında (küçük ve büyük çocuklar, adolesanlar ve erişkinler) hastalar için dağılım hacimlerinin bir özeti Tablo

6

'da verilmektedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değildir.

Eliminasyon:

ADYNOVATE, tek aşamalı pıhtılaşma ve kromojenik tayinlere dayanarak belirlendiği gibi, sırasıyla adolesan ve yetişkin popülasyondaki rekombinant insan pıhtılaşma faktörü VIII'e(oktokog alfa) kıyasla 1,4 ila 1,5 kat uzatılmış bir yarılanma ömrüne sahiptir. Ana moleküloktokog alfaya kıyasla Eğri Altındaki Alanda (EAA) bir artış ve klirenste de bir azalmagözlemlenmiştir. Artımlı düzelme, her iki ürünle de karşılaştırılabilirdi. FK parametrelerindekideğişim hem yetişkin hem de adolesan popülasyonlarında ve tek aşamalı pıhtılaşma vekromojenik substrat tayinleri arasında benzerdi.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Bilinmemektedir.

Tablo 6: Kromojenik test kullanılan farmakokinetik parametreler (Aritmetik ortalama ± SS)

FK Parametreleri	ADYNOVATE Yetişkin(18 yaş veüzeri)N=18Doz: 45 ± 5 IU/kg	ADYNOVATE Adolesan(12 ila <18 yaş)N=8Doz: 45 ± 5 IU/kg	ADYNOVATE Pediyatrik(6 ila <12 yaş)N=17Doz: 50 ± 10 IU/kg	ADYNOVATE Pediyatrik(<6 yaş)N=14Doz: 50 ± 10 IU/kg
Dizayn	Tam örnekleme ile bireysel FKa		Seyrek örnekleme ile bireysel FKb
Terminal yarılanma ömrü[saat]	15,01 ± 3,89	13,80 ± 4,01	11,93 ± 2,58	12,99 ± 8,75
MRT [saati o Kodu: rZW56SH^		ili elek rûnü;373 ± ^âge Tal	nmıştır124373ip Adresı:liCtps7//www turki;	¦e. go V 187^Ll±itc20 s

KL [mL/(kgsaat)] d	2,16 ± 0,75	2,58 ± 0,84	2,80 ± 0,67	3,49 ± 1,21
Artımlı Düzelme [(IU/dL)/(IU/kg)]	2,87 ± 0,61	2,34 ± 0,62	nac (2,19± 0,40)	nac (1,90 ± 0,27)
EAAo-w [lUsaat/dL]	2589± 848	1900± 841	2259±514	2190± 1593
Vss [dL/kg]	0,40 ± 0,09	0,54 ± 0,22	0,46 ± 0,04	0,54 ± 0,03
Cmaks [lU/dL]	145 ± 29	117 ± 28	nac (130±24)	nac (117±16)

Kısaltmalar: Cmaks: maksimum gözlemlenen aktivite; EAA: eğri altındaki alan; MRT: ortalama kalış süresi; KL: klirens; Vss: kararlı durumda vücut ağırlığı ayarlı dağılım hacmi;

a. 12 infüzyon sonrası örnekten oluşan bireysel PK

b. Randomize oluşturulan programa dayalı 3 infüzyon sonrası örnekten oluşan popülasyon PK modeli

c. Uygulanamaz, çocuklarda artan iyileşme ve Cmaks bireysel PK ile belirlenmiştir. Artan iyileşme ve Cmakssonuçları, parantez içerisindeki bireysel PK ile belirlenmiştir.

d. 12'den 18 yaşa kadar olan grupta yer alan denek 122001'in 12,18 mL/kg(kg-sa) klirens değeri klirens analizinedahil edilmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Tablo

6<6(68

adolesan denek (12 ila <18 yaş) için mevcuttur. Pediyatrik popülasyondaki yarı ömür uzamasıhem tek aşamalı pıhtılaşma hem de kromojenik testler kullanılarak 1.3 ila 1.5 kat olmuştur.ADYNOVATE'in ortalama klirensi (vücut ağırlığına göre) daha yüksekti ve <12 yaş çocuklardaortalama yarılanma ömrü yetişkinlerden daha düşüktü. Doz ayarlaması <12 yaş çocuklardagerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

ADYNOVATE klinik çalışmaları 65 yaş ve üzeri hasta grubunu içermemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunda yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmasında, iki hayvan orta doz grubunda (350 IU/kg) böbrekte vakuol (boşluk) oluşumu gösterdi. Vakuol oluşumları 2 haftasonra geçmedi. Preklinik çalışmada gözlemlenen böbrek vakuol oluşumunun insanla ilişkisibilinmemektedir.

Klinik olmayan veriler 1 aylık maruziyet ile sınırlıdır ve ADYNOVATE ile jüvenil hayvanlarda hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, pediyatrik popülasyonda ADYNOVATE'in kronikkullanımıyla alakalı çeşitli dokularda/organlarda PEG birikiminin potansiyel riskleri üzerinekarar vermek mümkün olmamıştır. ADYNOVATE ile genotoksisite, karsinojenisite veyaüreme toksisitesi ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Toz

Mannitol (E421)

Trehaloz dihidrat HistidinGlutatyonSodyum klorür

Kalsiyum klorür dihidrat (E509)

Tris (hidroksimetil) aminometan Polisorbat 80 (E433)

Çözücü

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay.

Tıbbi ürün açılmadan önce oda sıcaklığında (30°C'ye kadar) 3 aya kadar bir sürede saklanabilir. Oda sıcaklığında 3 aylık saklamanın son günü ürün kartonuna kaydedilmelidir. Bu tarih,başlangıçta dış karton kutuda belirtilen tarihi asla geçmemelidir. Bu sürenin sonunda, ürünbuzdolabına geri konmamalı, kullanılmalı veya atılmalıdır.

Sulandırıldıktan sonra

Kimyasal ve fiziksel kullanımda stabilite, 30°C'nin üzerinde olmayan bir sıcaklıkta 3 saat boyunca gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, sulandırma metodu mikrobiyalkontaminasyon riskini engellemediği sürece ürün derhal kullanılmalıdır. Hemenkullanılmadığında, kullanımda saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.Dondurulmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2°C ila

8

°C arasında).

Dondurmayınız.

BAXJECT III sistemin içeresindeki ADYNOVATE: Işıktan korumak için kapalı blisteri dış karton kutunun içinde muhafaza ediniz.

Tıbbi ürünün sulandırılmasından sonraki saklama koşulları için, bkz bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

250 IU toz içeren, klorobütil kauçuk tıpa ile kapatılmış Tip I cam flakon.

2 mL enjeksiyonluk su içeren, klorobütil veya bromobütil kauçuk tıpa ile kapatılmış Tip I cam flakon.

- BAXJECT III sistemi içerisindeki ADYNOVATE: Her pakette, kapalı bir blisterde kullanıma hazır bir BAXJECT III sistemi, sulandırma için önceden birleştirilmiş toz flakonve çözücü flakon ile birlikte uygulama seti kapsamında kelebek iğneli infüzyon seti ve tekkullanımlık enjektör bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sulandırılmış tıbbi ürün uygulanmadan önce partiküler madde ve renk değişikliği için görsel olarak kontrol edilmelidir. Çözelti berrak veya hafif bulanık olmalıdır. Dumanlı veya birikintiliolan çözeltiler kullanılmamalıdır.

Sulandırıldıktan sonra, çözelti pH değeri 6,7 - 7,3'tür. Osmolalite > 380 mOsmol/kg'dır.

BAXJECT III sistemiyle sulandırma

Kapak blister üzerinde tamamen kapatılmamışsa kullanmayınız.

1

. Ürün hala buzdolabında saklanıyorsa, kapalı blisteri (sulandırmak için sistemle öncedenmonte edilmiş toz ve çözücü flakonları içerir) buzdolabından alınız ve oda sıcaklığına

laşmasını sağlayınız.

M0FyZmxXZrA}P Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do⁽¹⁵u:^Cz\v^e6ⁿ66

2. Ellerinizi sabun ve ılık su kullanarak iyice yıkayınız.

3. Kapağı soyarak ADYNOVATE blisterini açınız. BAXJECT III sistemini blisterdençıkarınız.

4. Toz flakonunu, çözücü flakon üstte olacak şekilde düz bir yüzeye yerleştiriniz (Şekil 1).Çözücü flakonunun mavi bir şeridi vardır. Mavi bir kapağı daha sonraki bir adımdatalimat verilinceye kadar çıkarmayınız.

5. Bir eliniz BAXJECT III sistemindeki toz flakonu tutarken, sistem tamamen çökene veçözücü toz flakonun içine akana kadar çözücü flakonun üzerine diğer elinizle sıkıcabastırınız (Şekil 2). Aktarım tamamlanana kadar sistemi eğmeyiniz.

6

. Çözücünün aktarımının tamamlandığını doğrulayınız. Tüm materyal eriyene kadaryavaşça döndürünüz (Şekil 3). Tozun tamamen çözündüğünden emin olunuz, aksi haldesulandırılan çözeltilerin tümü cihaz filtresinden geçmeyecektir. Ürün hızlı bir şekildeçözünür (genellikle 1 dakikadan az). Sulandırıldıktan sonra çözelti berrak, renksiz veparçacıklardan arındırılmış olmalıdır.

Şekil 1 Şekil 2Şekil 3

Şekil 4

Şekil 5

Uygulama

• Kullanımdan önce sulandırılmış çözeltiyi partiküler madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak inceleyiniz.

o Sulandırılmış çözeltinin görünümü berrak ve renksizdir.

Belge Do

• En kısa sürede, ancak sulandırıldıktan en geç 3 saat sonra uygulaymız.

Uygulama Adımları:

1. Mavi kapağı BAXJECT III cihazından çıkarınız (Şekil 4).

Enjektörün içine havaçekmeyiniz.

Enjektörü BAXJECT III cihazına bağlayınız. Kit içerisinde yer alan Luer-lock enjektörün kullanılması tavsiye edilir.

2Sistemi ters çeviriniz

3. Enjektörü çıkarınız; kit içerisinde yer alan kelebek iğneyi takınız ve damardan enjekteediniz. Bir hasta birden fazla ADYNOVATE flakonu alacaksa, birden fazla flakon içeriğiaynı enjektörün içine çekilebilir.

4. Beş dakikaya kadar olan bir süre boyunca uygulayınız (maksimum infüzyon hızıdakikada 10 mL).

ADYNOVATE'in her uygulanışında, ürünün adının ve seri numarasının kaydedilmesi şiddetle

tavsiye edilir. Soyularak çıkan etiketler toz flakonun üzerinde bulunur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir

7. RUHSAT SAHİBİ

Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi

Levent- Şişli/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/317

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.06.2022

Son yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ