Copellor 80 Mg/1 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADICOPELLOR 80 mg/1 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her kullanıma hazır kalem 1 ml içinde 80 mg ixekizumab içerir. Ixekizumab CHO (Çin hamster ovaryumu) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir. Yardımcı maddeler:Sodyum sitrat dihidrat: 5,11 mg Sodyum klorür: 11,69 mg Yardımcı maddelerin tamamı için 6.1'e bakınız 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk çözelti. Çözelti berraktır ve renksiz ya da hafif sarıdır. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarPlak Psöriyazis COPELLOR; siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedavilere yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da bu tür tedavilerin kontrendike olduğu erişkin hastalardaki orta dereceveya şiddetli plak psöriyazis tedavisinde endikedir. Pediyatrik Plak Psöriyazis COPELLOR; siklosporin, metotreksat veya fototerapi gibi sistemik tedavilere yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da bu tür tedavilerin kontrendike olduğu 6 yaşından büyük ve vücut ağırlığıen az 50 kg olan çocuk ve adölesanlarda orta ila şiddetli plak psöriyazis tedavisinde endikedir. Psöriyatik Artrit COPELLOR; tek başına veya metotreksat ile kombinasyon halinde, bir veya birden fazla hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) tedavisine yetersiz yanıt veren ya daintolerans gösteren yetişkin aktif psöriyatik artrit hastalarının tedavisinde endikedir (bkz.Bölüm 5.1). Aksiyel spondiloartrit Ankilozan spondilit (radyografik aksiyel spondiloartrit) COPELLOR; konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren aktif ankilozan spondilitli yetişkin hastaların tedavisinde endikedir. Non-radyografik aksiyel spondiloartrit COPELLOR; nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlara (NSAİİ'lar) yetersiz yanıt veren, yüksek C-reaktif protein (CRP) ve/veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile gösterilen objektifinflamasyon belirtileri olan, aktif non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetişkinhastaların tedavisinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiBu tıbbi ürün, endike olduğu durumların tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekimin rehberliği ve gözetimi altında kullanılmalıdır. PozolojiYetişkinlerde Plak PsöriyazisÖnerilen doz 0. haftada subkütan enjeksiyonla 160 mg (80 mg'lık iki enjeksiyon), ardından 2, 4, 6, 8, 10 ve 12. haftalarda 80 mg (tek enjeksiyon) ve sonrasında da 4 haftada bir 80 mg (tekenjeksiyon) idame dozu şeklindedir (Q4W). Pediyatrik Plak Psöriyazis (6 yaş ve üzeri)Altı yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenlilik verileri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.1). Mevcut veriler, 25 kg vücut ağırlığı altındaki bir pozolojiyi desteklememektedir. Çocuklarda deri altı enjeksiyonla verilen önerilen doz, aşağıdaki ağırlık kategorilerine dayanmaktadır:
COPELLOR 80 mg kullanıma hazır kalemi yalnızca 80 mg doz gerektiren ve doz hazırlığı gerektirmeyen çocuklarda kullanınız. Vücut ağırlığı 50 kg'ın altında olan çocuklarda COPELLOR 80 mg/1 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem kullanılması önerilmez. Pediyatrik vücut ağırlıkları kaydedilmelive doz uygulamadan önce düzenli olarak yeniden kontrol edilmelidir. Psöriyatik ArtritÖnerilen doz 0. haftada subkütan enjeksiyonla 160 mg (80 mg'lik iki enjeksiyon), ardından 4 haftada bir 80 mg (tek enjeksiyon) idame dozu şeklindedir. Eş zamanlı orta ila şiddetli plakpsöriyazis bulunan psöriyatik artrit hastalarında önerilen dozlama rejimi plak psöriyaziseyönelik dozlama rejimiyle aynıdır. Aksiyel spondiloartrit (radyografık ve non-radyografık)Önerilen doz 0. haftada subkütan enjeksiyonla 160 mg (80 mg'lık iki enjeksiyon), ardından her 4 haftada bir 80 mg'dır (daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 5.1). Tüm endikasyonlar için (yetişkinlerde ve çocuklarda plak psöriyazis, psöriyatik artrit, aksiyel spondiloartrit) 16 ila 20 haftalık tedaviye yanıt göstermeyen hastalarda, tedavininsonlandırılması düşünülmelidir Başlangıçta kısmi yanıt gösteren bazı hastalar, 20 haftadansonra tedaviye devam edildiğinde iyileşebilir. Uygulama şekli:Subkütan kullanım içindir. COPELLOR subkütan enjeksiyon olarak uygulanır. Enjeksiyon yapılacak bölgeler değiştirilebilir. Mümkünse, psöriyazis görülen cilt bölgelerine enjeksiyon yapmaktankaçınılmalıdır. Çözelti/kalem çalkalanmamalıdır. Subkütan enjeksiyon tekniği iyice öğretildikten sonra, sağlık mesleği mensubu uygun gördüğü takdirde hastalar kendi kendilerine COPELLOR enjeksiyonu yapabilirler. Ancak hekimhastaların takibinin yapıldığından emin olmalıdır. Uygulama için kapsamlı talimatlar KullanmaTalimatında ve Kullanma Kılavuzunda verilmiştir. Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:COPELLOR bu hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır. Doz önerisi yapılamamaktadır.Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik plak psöriyazis (vücut ağırlığı 50 kg altı ve 6 yaş altı) Vücut ağırlığı 50 kg'ın altındaki ve 6 yaşın altında olan çocuklarda orta ila şiddetli plak psöriyazis tedavisinde COPELLOR 80 mg/1 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazırkalem'in ilgili bir kullanımı mevcut değildir. Pediyatrik psöriyatik artrit COPELLOR'un psöriyatik artritin (bir jüvenil idiyopatik artrit kategorisi) tedavisinde 2 ila 18 yaş arası çocuklar ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veribulunmamaktadır. COPELLOR'un 2 yaşından küçük çocuklarda psöriyatik artrit endikasyonuiçin ilgili bir kullanımı mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon:Doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). 75 yaş ve üzeri hastalarla ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır. 4.3 KontrendikasyonlarEtkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılık. Klinik olarak önemli aktif enfeksiyonlar (örn. aktif tüberküloz, bkz. Bölüm 4.4) 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriİzlenebilirlikBiyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. EnfeksiyonlarCOPELLOR tedavisi üst solunum yolu enfeksiyonu, oral kandidiyaz, konjonktivit ve tinea gibi enfeksiyonların riskinde artışla ilişkilendirilmektedir (bkz. Bölüm 4.8). COPELLOR klinik olarak anlamlı kronik enfeksiyonu veya tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalara, bir enfeksiyon olduğunu düşündüren belirtiveya semptomlar meydana gelirse tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Enfeksiyon gelişmesihalinde, dikkatle izlem yapılmalı ve hasta standart enfeksiyon tedavisine yanıt vermediğitakdirde veya eğer enfeksiyon ciddi hale gelirse COPELLOR kesilmelidir. Enfeksiyondüzelene kadar COPELLOR tedavisi tekrar başlatılmamalıdır. COPELLOR aktif tüberkülozu (Tbc) olan hastalara verilmemelidir. Latent Tbc hastalarında COPELLOR tedavisine başlamadan önce anti-Tbc tedavi düşünülmelidir. Aşırı duyarlılıkBazı anafilaksi, anjiyoödem, ürtiker ve seyrek olarak yaygın ürtiker, dispne ve yüksek antikor titreli geç oluşan (enjeksiyonu takiben 10-14 gün) ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarıbildirilmiştir. Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşursa, COPELLOR uygulaması derhalkesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Enflamatuvar Bağırsak Hastalığı (Crohn hastalığı ve ülseratif kolit dahil)Ixekizumab ile enflamatuvar bağırsak hastalığında yeni olgular veya alevlenme olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Enflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastalarda ixekizumabönerilmemektedir. Eğer hastada enflamatuvar bağırsak hastalığı belirti ve semptomları gelişirseveya önceden var olan enflamatuvar bağırsak hastalığı alevlenirse ixekizumab kesilmeli veuygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır. AşılarCOPELLOR canlı aşılarla birlikte kullanılmamalıdır. Canlı aşılara yanıtla ilgili veri yoktur, inaktif aşılara yanıtla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Sodyum:Bu tıbbi ürün 80 mg doz başına 1 mmol'den az (23 mg) sodyum ihtiva eder, yani temel olarak “sodyum içermez”. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriPlak Psöriyazis çalışmalarında, COPELLOR ile diğer immünomodülatör ajanlar ya da fototerapi kombinasyonunun güvenliliği değerlendirilmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizlerinde ixekizumab klirensi, oral kortikosteroidler, NSAİİ'ler, sülfasalazin veya metotreksatın birlikte uygulanmasından etkilenmemiştir. Sitokrom P450 Substratları Orta ila şiddetli psöriyazisli hastalar ile yürütülen etkileşim çalışmasının bulgularına göre ixekizumabın CYP3A4 (örneğin midazolam), CYP2C9 (örneğin varfarin), CYP2C19 (örneğinomeprazol), CYP1A2 (örneğin kafein) veya CYP2D6 (örneğin dekstrometorfan) tarafındanmetabolize edilen maddeler ile birlikte 12 hafta boyunca uygulanması bu maddelerinfarmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeline sahip olan kadınlar tedavi boyunca ve tedaviden sonra en az 10 hafta etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanmalıdırlar. Gebelik dönemiIxekizumabın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında gebelik, embriyonik/fetal gelişim, doğum ve postnatal gelişim bakımındandoğrudan veya dolaylı herhangi bir zararlı etki gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Önlemeyönelik bir tedbir olarak, gebelikte COPELLOR kullanımından kaçınılması tercihedilmektedir. Laktasyon dönemiIxekizumabın insanlarda anne sütüne geçip geçmediği ya da alımdan sonra sistemik emilime uğrayıp uğramadığı bilinmemektedir. Ancak ixekizumab sinomolgus maymunlarının sütünedüşük miktarda geçmektedir. Emzirmeye ara verilmesi veya COPELLOR kullanımındankaçınılması konusu emzirmenin çocuğa sağladığı yarar ile tedavinin kadına getirdiği yarardikkate alınarak kararlaştırılmalıdır. Üreme yeteneği (Fertilite)Ixekizumabın insan fertilitesi üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Hayvan çalışmalarında fertiliteyle ilgili doğrudan veya dolaylı herhangi bir zararlı etki gösterilmemiştir (bkz. Bölüm5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerCOPELLOR araç ve makine kullanımı üzerinde etki göstermemekte veya ihmal edilebilir etki göstermektedir. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiEn sık bildirilen advers reaksiyonları enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (%15,5) ve üst solunum yolu enfeksiyonu (%16,4) (en sık nazofarenjit) olmuştur. Advers reaksiyonların tablo halindeki listesiKlinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlarda görülen advers reaksiyonlar (Tablo 1) MedDRA sistem organ sınıfına göre verilmiştir. Her sistem organ sınıfı içindeki adversreaksiyonlar en sıktan başlanarak sıklığa göre sıralanmıştır. Advers reaksiyonlar her sıklıkgrubunda azalan ciddiyet düzeyine göre sunulmuştur. Ayrıca, her advers reaksiyonun sıklıkkategorisi şu sisteme dayanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygınolmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Plak psöriyazis, psöriyatik artrit, aksiyel spondiloartrit ve diğer otoimmün sorunlarla ilgili körlenmiş ve açık etiketli klinik çalışmalarda toplam 8.956 hasta COPELLOR tedavisi almıştır.Bu hastaların 6.385'inde en az bir yıl süreli COPELLOR maruziyeti kaydedilmiştir, bu sayıkümülatif olarak 19.833 hasta yılı maruziyetini temsil etmektedir ve 196 çocuk kümülatifolarak 207 hasta yılını temsil etmektedir. Tablo 1. Klinik Çalışmalardaki Advers Reaksiyon Listesi ve Pazarlama Sonrası Raporlar
a Bkz. Seçili advers reaksiyonların tanımı Seçili advers reaksiyonların tanımıEnjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıEn sık gözlenen enjeksiyon bölgesi reaksiyonları eritem ve ağrı olmuştur. Bu reaksiyonlar ağırlıklı olarak hafif ila orta şiddette olup COPELLOR'un kesilmesine neden olmamıştır.Yetişkin plak psöriyazis çalışmalarında, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları vücut ağırlığı <60 kgolan hastalarda >60 kg olan hastalara kıyasla daha yaygın olmuştur (Kombine edilmiş Q2Wve Q4W grupları için %25'e karşı %14). Psöriyatik artrit çalışmalarında enjeksiyon bölgesireaksiyonları vücut ağırlığı <100 kg olan hastalarda >100 kg olanlara kıyasla daha yaygıngörülmüştür (kombine Q2W ve Q4W grupları için %24 ve %13). Kombine Q2W ve Q4Wgruplarında artmış enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının sıklığı, plak psöriyazis veya psöriyatikartrit çalışmalarında tedaviyi bırakmaların artmasına yol açmamıştır. Aksiyel spondiloartritçalışmalarında, vücut ağırlığı <100 kg olan hastalarda, vücut ağırlığı >100 kg olan gruplakarşılaştırıldığında enjeksiyon bölgesi reaksiyonları benzer olmuştur (kombine Q2W ve Q4Wgrupları için %14'e karşı %9). Kombine Q2W ve Q4W gruplarında artmış enjeksiyon bölgesireaksiyonlarının sıklığı, plak psöriyazis, psöriyatik artrit veya aksiyel spondiloartritçalışmalarında tedaviyi bırakmaların artmasına yol açmamıştır. EnfeksiyonlarPlak tipi yetişkin psöriyazis ile ilgili faz III klinik çalışmaların plasebo ayağında, 12 haftaya kadar COPELLOR ile tedavi edilen hastaların %27,2'sinde, plasebo alanların ise %22,9'undaenfeksiyonlar bildirilmiştir. Enfeksiyonların çoğu hafif ila orta şiddette olup ciddi değildir, tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir. Ciddi enfeksiyonlar COPELLOR alan hastaların 13'ünde (%0,6) ve plaseboalanların 3'ünde (%0,4) görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Tüm tedavi süresi boyunca COPELLORtedavisi gören hastaların %52,8'inde enfeksiyon bildirilmiştir (100 hasta yılında 46,9).COPELLOR tedavisi gören hastaların %1,6'sında ciddi enfeksiyon bildirilmiştir (100 hastayılında 1,5). Psöriyatik artrit ve aksiyel spondiloartrit klinik çalışmalarında gözlenen enfeksiyon oranları, plak psöriyazis çalışmalarındaki oranlarla tutarlıdır, istisnai olarak influenza ve konjonktivitadvers reaksiyon sıklıkları psöriyatik artrit hastalarında yaygındır. Nötropeni ve trombositopenin laboratuvar değerlendirmesiPlak psöriyazis çalışmalarında, COPELLOR alan hastaların %9'unda nötropeni gelişmiştir. Çoğu vakada kan nötrofil sayısı >1000 hücre/mm3'tür. Nötropeni seviyeleri kalıcı, düzensizya da geçici olabilir. COPELLOR alan hastaların %0,1'inde nötrofil sayısı <1000 hücre/mm3'tür. Genel olarak, nötropeni COPELLOR tedavisinin kesilmesini gerektirmemiştir.COPELLOR alan hastaların %3'ünde normal başlangıç trombosit değerinden >75.000hücre/mm3 ila <150.000 hücre/mm3 e geçiş olmuştur. Trombositopeni devam edebilir,düzensiz veya geçici olabilir. Psöriyatik artrit ve aksiyel spondiloartrit ile ilgili klinik çalışmalarda nötropeni ve trombositopeni sıklığı plak psöriyazis çalışmalarında gözlenen ile benzerdir. İmmünojenisiteÖnerilen dozda COPELLOR ile yetişkin plak psöriyazis tedavisi gören hastaların yaklaşık %9-17'sinde ilaca karşı antikor gelişmiş ve bunların çoğu düşük titreli olup 60 haftaya kadar tedavide klinik yanıtta azalmayla ilişkilendirilmemiştir. Bununla birlikte, COPELLOR iletedavi gören hastaların yaklaşık %1'inde düşük ilaç konsantrasyonu ve klinik yanıtta azalmaylailişkili nötralizan antikor varlığı doğrulanmıştır. Elli iki haftaya kadar önerilen dozlama rejiminde COPELLOR tedavisi alan psöriyatik artrit hastalarının yaklaşık %11'inde büyük kısmı düşük titreli olmak üzere anti-ilaç antikorlarıgelişirken yaklaşık %8'inde nötralizan antikorlar doğrulanmıştır. Nötralizan antikor varlığı ileilaç konsantrasyonu veya etkililiği üzerindeki etki arasında belirgin bir ilişki gözlenmemiştir. On iki haftaya kadar önerilen doz rejiminde COPELLOR ile tedavi edilen pediyatrik psöriyazis hastalarında, 21 hastada (%18) anti-ilaç antikorları gelişmiştir, yaklaşık yarısı düşük titrelidirve 5 hastada (%4) düşük ilaç konsantrasyonlarıyla ilişkili doğrulanmış nötralize edici antikorlargörülmüştür. Klinik yanıt veya advers olaylarla ilişki gözlenmemiştir. On altı haftaya kadar önerilen dozlama rejiminde COPELLOR tedavisi alan radyografik aksiyel spondiloartrit hastalarının %5,2'sinde büyük kısmı düşük titreli olmak üzere anti-ilaçantikorları gelişirken yaklaşık %1,5'inde (3 hasta) nötralizan antikorlar (NAb) görülmüştür. Bu3 hastada NAb-pozitif numuneleri düşük ixekizumab konsantrasyonları göstermiştir ve buhastaların hiçbiri bir ASAS40 yanıtı elde etmemiştir. Elli iki haftaya kadar önerilen dozlamarejiminde COPELLOR tedavisi alan non-radyografik aksiyel spondiloartrit hastalarının%8,9'unda büyük kısmı düşük titreli olmak üzere anti-ilaç antikorları gelişirken, hiçbir hastadanötralizan antikorlar görülmemiştir ve anti-ilaç antikorlarının varlığı ile ilaç konsantrasyonu,etkililiği veya güvenliği arasında hiçbir belirgin ilişki gözlenmemiştir. Tüm endikasyonlarda, immünojenisite ve acil tedavi edilmesi gereken advers olaylar arasında açıkça bir ilişki kurulmamıştır. Pediyatrik popülasyon Her 4 haftada bir COPELLOR ile tedavi edilen plak psöriyazisli çocuklarda gözlenen güvenlik profili, yaygın olan konj onktivit, grip ve ürtiker sıklıkları dışında, plak psöriyazisli yetişkinhastalardaki güvenlik profili ile tutarlıdır. Enflamatuvar bağırsak hastalığı da yine nadirolmasına rağmen pediyatrik hastalarda daha sık görülmüştür. Pediyatrik klinik çalışmada, 12haftalık, plasebo kontrollü dönemde COPELLOR grubundaki hastaların %0,9'unda ve plasebogrubundaki hastaların %0'ında Crohn hastalığı meydana gelmiştir. Pediyatrik klinik çalışmanınkombine plasebo kontrollü ve idame dönemlerinde COPELLOR ile tedavi edilen toplam 4kişide (%2) Crohn hastalığı meydana gelmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9 Doz Aşımı ve tedavisiKlinik çalışmalarda doz sınırlayıcı toksisite olmaksızın 180 mg'a varan dozlar subkütan olarak uygulanmıştır. Subkütan yoldan, klinik çalışmalarda tek bir uygulama olarak 240 mg'ı bulandoz aşımlarında ciddi advers olay olmadığı bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hastanınadvers reaksiyon belirti ve bulguları yönünden izlenmesi ve uygun semptomatik tedaviyederhal başlanması önerilmektedir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik ÖzelliklerFarmakoterapötik grup: İmmünosüpresanlar, interlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC13 Etki mekanizmasıIxekizumab, interlökin 17A'ya (IL-17A ve IL-17A/F) yüksek afinite (< 3 pM) ve özgüllükle bağlanan bir IgG4 monoklonal antikorudur. IL-17A'nın yüksek konsantrasyonları, keratinositproliferasyonu ve aktivasyonunu uyararak psöriyazis patogenezinden olduğu gibi eroziv kemikhasarına ve patolojik yeni kemik oluşumuna yol açan inflamasyonu tetikleyerek aksiyelspondiloartrit ve psöriyatik artrit patogenezinden de sorumlu tutulmuştur. Ixekizumabın IL-17A'yı nötralize etmesi bu etkileri inhibe etmektedir. Ixekizumab IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ya da IL-17F ligandlarına bağlanmaz. İn vitrobağlanma testleri ixekizumabın insan Fcy reseptörleri I, Ila ve IlIa'ya veya kompleman bileşeni C1q'ya bağlanmadığını doğrulamıştır.Farmakodinamik etkilerIxekizumab, IL-17A ile indüklenen ya da düzenlenen biyolojik yanıtları modüle eder. Yapılan bir faz I çalışmasından elde edilen psöriyatik deri biyopsisi verilerine dayanarak, başlangıçtan43. güne kadar epidermis kalınlığında ve prolifere olan keratinosit sayısında, T hücreleri vedendritik hücre sayısında azalmanın yanı sıra lokal enflamatuvar belirteçlerde azalma yönündedoza bağımlı bir eğilim bulunmuştur. Doğrudan sonuç olarak ixekizumab tedavisi psöriyazisplak lezyonlarında bulunan eritem, endurasyon ve deskuamasyonu azaltmaktadır. COPELLOR'un inflamasyon belirteçlerinden C reaktif protein düzeylerini düşürdüğü (tedavinin 1 haftası içinde) gösterilmiştir. Klinik etkililik ve güvenlilikYetişkinlerde plak psöriyazisCOPELLOR'un etkililik ve güvenliliği fototerapi ya da sistemik tedavi önerilen orta ila ağır plak tipi psöriyazisli yetişkin hastaların (N=3.866) yer aldığı randomize, çift kör, plasebokontrollü üç faz III çalışmada değerlendirilmiştir (UNCOVER-1, UNCOVER-2 veUNCOVER-3). COPELLOR'un etkililik ve güvenliliği etanerseptle karşılaştırılarak dadeğerlendirilmiştir (UNCOVER-2 ve UNCOVER-3). COPELLOR almak üzere randomizeedilen ve 12. haftada sPGA (static Physician Global Assessment) (0,1) yanıtı olan hastalar 48haftalık ekstra bir süre boyunca plasebo ya da COPELLOR almak üzere tekrar randomizeedilmiş (UNCOVER-1 ve UNCOVER-2); plasebo, etanersept ya da COPELLOR almak üzererandomize edilmiş olup sPGA (0,1) yanıtı görülmeyen hastalara ise 48 hafta daha COPELLORuygulanmıştır. Ek olarak, çalışmanın tamamına katılan hastalarda toplam 5 yıla kadar, uzundönem etkililik ve güvenlilik her üç çalışmada da değerlendirilmiştir. Hastaların %64'ünün daha önce sistemik tedavi (biyolojik, konvansiyonel sistemik ya da psoralen ve ultaviyole A (PUVA)), %43,5'inin fototerapi, %49,3'ünün konvansiyonel sistemiktedavi ve %26,4'ünün biyolojik tedavi almış olduğu kaydedilmiştir. %14,9'unun en az bir anti-TNF alfa ajan ve %8,7'sinin bir anti-IL-12/IL-23 almış olduğu belirlenmiştir. Hastaların%23,4'ünde başlangıçta psöriyatik artrit öyküsü kaydedilmiştir. Üç çalışmada da bileşik primer sonlanım noktaları 12. haftada plaseboya kıyasla PASI (Psöriyazis Alan Şiddet İndeksi) 75 yanıtına ve “0” ("temiz") ya da 1 ("minimal") sPGAyanıtına ulaşan hasta oranı olarak belirlenmiştir. Medyan başlangıç PASI skoru 17,4 ile 18,3arasında değişmiş; hastaların %48,3 ila %51,2'sinde başlangıç sPGA skorunun şiddetli ila çokşiddetli olup ortalama başlangıç kaşıntı Sayısal Derecelendirme Ölçeğinin (kaşıntı NRS) 6,3ile 7,1 arasında olduğu kaydedilmiştir. 12. haftada Klinik YanıtUNCOVER-1 çalışmasında 1296 hasta, 12 hafta süresince plasebo ya da COPELLOR (160 mg başlangıç dozunun ardından iki ya da dört haftada bir 80 mg [Q2W ya da Q4W]) almak üzererandomize (1:1:1) edilmiştir.
UNCOVER-2 çalışmasında 1224 hasta, 12 hafta süresince plasebo, COPELLOR (160 mg başlangıç dozunun ardından iki veya dört haftada bir 80 mg [Q2W ya da Q4W]) veya haftadaiki kez etanersept 50 mg almak üzere randomize (1:2:2:2) edilmiştir.
UNCOVER-3 çalışmasında 1346 hasta, 12 hafta süresince plasebo, COPELLOR (160 mg başlangıç dozunun ardından iki veya dört haftada bir 80 mg [Q2W ya da Q4W]) veya haftadaiki kez etanersept 50 mg almak üzere randomize (1:2:2:2) edilmiştir.
'bEtanersepte kıyaslap<0,001^ Başlangıçta kaşıntı NRS >= 4 olan hastalar: plasebo N = 158, COPELLOR 80 mg Q4WN = 313, COPELLOR 80 mg Q2WN = 320, Etanersept N = 312COPELLOR 2. haftada ortalama PASI'de >%50 azalmayla hızlı başlangıçlı etkililik göstermiştir (Şekil 1). COPELLOR ile PASI 75'e ulaşan hasta yüzdesi daha 1. haftada plasebove etanersepte kıyasla anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur. COPELLOR ile tedavi edilenhastaların yaklaşık %25'inde 2. haftada <5 PASI skoruna ulaşılmış, 4. haftada %55'tenfazlasında <5 PASI skoruna ulaşılmış ve 12. haftada bu oran %85'e çıkmıştır (etanersept için%3, %14 ve %50). COPELLOR ile tedavi edilen hastalarda 1. haftada kaşıntıda anlamlıdüzelmeler görülmüştür. Şekil 1. indüksiyon Dozlama Döneminde Tedavi Yönelimli Popülasyonda Başlangıç Sonrası Her Vizitte (mBOCF) PASI Skoru, Düzelme Yüzdesi - UNCOVER-2ve UNCOVER-3
COPELLOR'un etkililik ve güvenliliği yaş, cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı, başlangıçtaki PASI şiddet derecesi, plak bölgesi, eş zamanlı psöriyatik artrit ve önceden uygulanan biyolojiktedaviden bağımsız olarak ortaya konmuştur. COPELLOR sistemik tedavi görmemiş, biyolojikürün kullanmamış, biyolojik/anti-TNF'ye maruz kalmış ve biyolojik/anti-TNF'yle başarısızolunmuş hastalarda etkili olmuştur. UNCOVER-2 çalışmasında 12. haftada sPGA (0,1) etanersepte yanıtsız olduğu belirlenen (N = 200) ve 4 haftalık arınma döneminden sonra COPELLOR 80 mg Q4W'ye geçen hastalarınsırasıyla %73 ve %83,5'inde 12 haftalık COPELLOR tedavisinden sonra sPGA (0,1) ve PASI75 elde edilmiştir. Aktif komparatörün yer aldığı 2 klinik çalışmada (UNCOVER-2 ve UNCOVER-3), ciddi advers olayların oranı etanersept ve COPELLOR için %1,9 olup advers olaylara bağlı ilacıbırakma oranı etanersept için %1,2 ve COPELLOR için %2 bulunmuştur. Enfeksiyon oranıetanersept için %21,5 ve COPELLOR için %26 olup ciddi enfeksiyon oranı etanersept için%0,4 ve COPELLOR için %0,5 olmuştur. Yanıtın 60. Haftada ve 5 Yıla Kadar KorunmasıUNCOVER-1 ve UNCOVER-2'de normalde COPELLOR için randomize edilen ve 12. haftada yanıt veren hastalar (sPGA skoru 0,1) 48 hafta daha plasebo ya da COPELLOR (dört ila on ikihaftada bir 80 mg [Q4W ya da Q12W]) tedavi rejimlerinden birini almak üzere tekrarrandomize edilmiştir. On ikinci haftada sPGA (0,1) yanıtı veren ve tedaviden çekilmek üzere yeniden randomize edilenlerde relapsa kadar geçen medyan süre UNCOVER-1 ve UNCOVER-2 çalışmalarıentegre edildiğinde (sPGA > 3) 164 gün olarak belirlenmiştir. Bu hastaların %71,5'iCOPELLOR 80 mg Q4W ile tekrar tedaviye başlandıktan sonra 12 hafta içinde en az sPGA(0,1) yanıtını geri kazanmıştır. Tablo 5. 60. Haftada Yanıt ve Etkililiğin Korunması (UNCOVER-1 ve UNCOVER-2 çalışmaları)
Kısalt^malar: N = analiz p^^ülasy^^u^daki hasta sayısıNot: Eksik veriye sahip olan hastalar cevap vermeyen olarak sayılmıştır“ Plaseboya kıyasla p < 0,001COPELLOR'un sistemik tedavi görmemiş, biyolojik ajan kullanmamış, biyolojik/anti-TNF'ye maruz kalmış ve biyolojik/anti-TNF'yle başarısız olunmuş hastalardaki etkililiği korunmuştur. Tırnak psöriyazisinde (Tırnak Psöriyazis Şiddet İndeksi [NAPSI] ile değerlendirilen), kafa derisi psöriyazisinde (Psöriyazis Kafa Derisi Şiddet İndeksi [PSSI] ile değerlendirilen) vepalmoplantar psöriyaziste (Psöriyazis Palmoplantar Şiddet İndeksi [PPASI] ile değerlendirilen)plaseboya ve etanersepte kıyasla 12. haftada başlangıca göre anlamlı derecede yüksekdüzelmeler olduğu ortaya konmuştur ve COPELLOR ile tedavi edilip 12. haftada sPGA (0,1)yanıtı veren hastalarda 60. haftada korunmuştur. UNCOVER-1, UNCOVER-2 ve UNCOVER-3 çalışmasında, Başlangıç Dönemi sırasında Copellor Q2W ve sonrasında Q4W alan 591 kişiden 427'si 5 yıllık Copellor tedavisinitamamlamıştır ve bunlardan 101'inde doz artışı gerekmiştir. İki yüz altmış dördüncü haftadeğerlendirmesini tamamlayan hastalardan (N=427), 295 (%69), 289 (%68) ve 205 (%48)hastada, 264. haftada sırasıyla sPGA (0,1), PASI 90 ve PASI 100 yanıtı olduğu görülmüştür.UNCOVER-1 ve UNCOVER-2'de İndüksiyon Döneminden sonra DLQI toplanmıştır, 113hastada (%66) DLQI (0,1) yanıtı olduğu gözlenmiştir. Yaşam Kalitesi/Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar12. haftada ve çalışmaların tamamında COPELLOR, Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksinde (DLQI) başlangıca göre ortalama azalma aralıklarıyla değerlendirilen Sağlıkla İlgili YaşamKalitesinde istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler ile ilişkili bulunmuştur (COPELLOR 80 mgQ2W -10,2'den -11,1'e, COPELLOR 80 mg Q4W -9,4'ten - 10,7'ye, etanersept -7,7'den -8,0'ave plasebo -1,0'dan -2,0'a). COPELLOR ile tedavi edilen hastaların anlamlı ölçüde yüksek birbölümünde DLQI 0 veya 1 elde edilmiştir. Çalışmalar genelinde COPELLOR ile tedavi edilenhastaların anlamlı ölçüde yüksek bir bölümünde 12. Haftada Kaşıntı NRS>4 noktalarındaazalma elde edilmiş (COPELLOR Q2W için %84,6, COPELLOR Q4W için %79,2 ve plaseboiçin %16,5) ve COPELLOR ile tedavi edilen 12. haftada sPGA (0 veya 1) yanıtı olan hastalarda60. haftaya kadar yarar sürdürülmüştür. Hızlı Depresif Belirti Envanteri Özbildirim Formu ile değerlendirilen 60. haftaya kadar COPELLOR ile tedavide depresyonun kötüleştiğine dair bir kanıt bulunamamıştır. Pazarlama Sonrası doğrudan karşılaştırma çalışmalarıIXORA-S: Çift kör bir çalışmada, Copellor'un primer çalışma amacı 12. haftada PASI 90 yanıtı (Tablo 6) bakımından ustekinumaba üstün olduğu gösterilmiştir. Yanıt başlangıcı PASI75 için 2. hafta gibi erken bir süreyle (p <0,001), PASI 90 ve PASI 100 için de 4. haftaya kadarolmak üzere üstün bulunmuştur (p <0,001). Copellor'un ustekinumaba kıyasla üstünlüğü vücutağırlığına göre gruplanan alt gruplarda da ortaya konmuştur. Tablo 6. OranlarıIxekizumab ve Ustekinumab Karşılaştırma Çalışmasında PASI Yanıt
* Ixekizumab 160 mg yükleme dozu olarak verilmiş, ardından 2, 4, 6, 8, 10 ve 12. haftalarda 80 mg, daha sonra da Q4W 80 mg verilmiştir** Vücut ağırlığına dayalı dozlama: Ustekinumab tedavisi alan hastalara 0 ve 4. haftalarda ve daha sonra 52. haftaya kadar 12. haftada bir 45 mg veya 90 mg uygulanmıştır (onaylıpozolojiye göre vücut ağırlığına bağlı olarak)§ Ustekinumaba kıyasla p <0,001 (p değeri yalnızca primer sonlanım noktası için sunulmuştur)IXORA-R: Copellor'un etkililiği ve güvenliliği, Copellor'u guselkumab ile karşılaştıran 24 haftalık randomize, çift kör, paralel gruplu bir çalışmada da araştırılmıştır; Copellor, 4.haftadan itibaren tam cilt temizliği elde etmede ve birincil çalışma hedefinde (12. haftada PASI100) üstündür ve 24. haftada PASI 100'de daha düşük değildir (Tablo 7). Tablo 7. ixekizumab ile Guselkumab Karşılaştırmalı Çalışmasından Etkililik Yanıtları, Tedavi Amaçlı Popülasyona
Kısalt^malar: GA = güve^n aralığı; GUS = guselku^ab; IXE = i^ekizumab; N = analiz popüla^^onundaki hasta sayısı; n = belirtilen kategorideki hasta sayısı; PASI = PsöriyazisAlan Şiddet İndeksi; sPGA = statik Hekimin Genel Değerlendirmesi.aSonlanım noktaları bu sırada kısıtlandı.Şekil 2: 4, 8, 12 ve 24. Haftalarda PASI 100, NRI8060
4030*14^ il204. hafta8. haftaIguselkutnab (N=507)*4, 8 ve 12. haftalardaguselkumab'a karşıp<0,001 NRI = Yanıt Vermeyen İmputasyonuGenital Psöriyaziste EtkililikOrta ila şiddetli genital psöriyazis (Genital sPGA skoru >3) bulunan, vücut yüzey alanının (VYA) minimum %1'i etkilenmiş (%60,4'ünde etkilenen VYA >%10) ve genital psöriyazisiçin önceden en az bir topikal tedaviyle başarısızlık ya da intolerans kaydedilmiş 149 yetişkinhastanın (%24 kadın) yer aldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma (IXORA-Q)yapılmıştır. Hastalarda en az 6 aydır ve en az orta dereceli olmak üzere plak psöriyazis (sPGAskoru >3 ve fototerapi ve/veya sistemik tedavi adayı olma şeklinde tanımlı) kaydedilmiştir. COPELLOR tedavisine randomize edilen hastalar ilk doz olarak 160 mg ve ardından 12 hafta süreyle 2 haftada bir 80 mg almıştır. Primer sonlanım noktası genital organlarda sPGA için enaz "0” (temiz) veya “1” (minimal) yanıt (genital sPGA 0/1) elde eden hastaların oranıdır. Onikinci haftada, COPELLOR grubunda plasebo grubuna kıyasla anlamlı derecede daha fazlasayıda hasta genital sPGA 0/1 ve başlangıç VYA değerinden bağımsız genital sPGA 0/1 eldeetmiştir (sırasıyla başlangıçta VYA %1 - <%10, >%10: genital sPGA '0' veya '1': COPELLOR%71, plasebo %75: %0, %13). COPELLOR tedavisi alan hastaların anlamlı derecede dahabüyük bir bölümü genital organlarda ağrı, genital organlarda kaşıntı, genital psöriyazisincinsellik üzerine etkisi, Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) ve hasta tarafındanbildirilen sonuçlarda (Patient Reported Outcomes - PRO) azalma elde etmiştir. Tablo 8. IXORA-Q Çalışmasında Genital Psöriyazisli Yetişkinlerde 12. Haftada Etkililik Bulguları; NRI a
'a Kısaltmalar: NRI = Yanıt Ve^^meyen I^mp-^^tasy^^u; sPGA = statik Hekimin Genel Değerlendirmesi; GPSS = Genital Psöriyazis Semptom Ölçeği; SFQ = Cinsel ilişki SıklıkAnketi; DLQI = Dermatoloji Yaşam Kalitesi indeksi; b Toplam DLQI skorunun 0,1 olması derihastalığının hastanın yaşamı üzerinde hiç etki göstermediği anlamına gelir. sPGA “0" veya“1" ise“temiz" veya “minimal" ile eşdeğerdir; NRS = Sayısal Değerlendirme ÖlçeğiPediyatrik plak psöriyazisRandomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü bir çalışma (IXORA-Peds), orta ila şiddetli plak psöriyazisli (sPGA skoru >3, vücut yüzey alanının >%10'unu kapsayan ve PASIskoru > 12), fototerapi veya sistemik tedaviye aday olan veya topikal ilaçlarla yetersiz kontroledilen 6 ila 18 yaş arası 201 çocuğu içermektedir. Hastalar, ağırlığa göre kademeli dozlama ile plasebo (n=56), etanersept (n=30) veya Copellor'a (n=115) randomize edildi: <25 kg: 0. haftada 40 mg, ardından 20 mg Q4W (n=4) 25 kg ila 50 kg: 0. haftada 80 mg, ardından 40 mg Q4W (n=50) >50 kg: 0. haftada 160 mg, ardından 80 mg Q4W (n=147) Etanersepte randomize edilen hastalar (şiddetli psöriyazisi olan hastalar), 0. haftadan 11. haftaya kadar her hafta doz başına 50 mg'ı geçmeyecek şekilde 0,8 mg/kg almıştır. Tedaviye yanıt, 12 haftalık tedaviden sonra değerlendirilmiştir ve başlangıca göre en az 2 puan iyileşmeyle "0" (temiz) veya "1" (minimal) sPGA skorunun eş birincil sonlanım noktasınaulaşan hastaların oranı olarak tanımlanmıştır ve PASI skorunda başlangıca göre en az %75 Hastalar, 12-49 arasında değişen 17 puanlık bir medyan başlangıç PASI değerine sahiptir. Başlangıç sPGA skoru %49'unda şiddetli veya çok şiddetlidir. Tüm hastaların %22'si öncedenfototerapi ve %32'si psöriyazis hastalığının tedavisi için önceden konvansiyonel sistemiktedavi almıştır. Hastaların %25'i (n=43) 12 yaşın altındadır (hastaların %14'ü [n=24] 6-9 yaşındadır ve %11'i [n=19] 10-11 yaşındadır); %75'i (n=128) 12 yaş ve üzeridir. Klinik yanıt verileri Tablo 9'da sunulmaktadır. Tablo 9. Plak Psöriyazisli Pediyatrik Hastalarda Etkililik sonuçları, NRI
Kısalt^malar: N = Tedavi amaçlı p^^üla^^^^daki hasta sayısı; NRI = Yanıt Ve^^m^^en İmputasyonua 0. haftada hastalar 12 hafta boyunca ağırlık kategorisine bağlı olarak 160 mg, 80 mg veya 40 mg Copellor ve ardından her 4 haftada bir 80 mg, 40 mg veya 20 mg almıştır.b Etanersept ile karşılaştırmalar, şiddetli Ps'li ABD ve Kanada dışındaki hastaların altpopülasyonunda gerçekleştirilmiştir (Copellor için N= 38).c Bileşikprimer sonlanım noktaları.d 12. haftadaki sonuçlar.e Başlangıçta Kaşıntı NRS >4 olan hastalarda Kaşıntı NRS (>4 iyileşme). Başlangıçta KaşıntıNRS Skoru >4 olan ITT hastalarının sayısı aşağıdaki gibidir: C^^ellor, n = 83; PBO, n = 40.f p<0,001Şekil 3. Pediyatrik Psöriyaziste 12 Hafta Boyunca PASI 75'e Ulaşan Hastaların Yüzdesi
Plasebo COPELLOR Q4Wİxekizumab tedavi grubundaki hastalar, plaseboya kıyasla 12. haftada (NRI) klinik olarak anlamlı daha yüksek CDLQI (Çocuk Dermatoloji Yaşam Kalite İndeksi)/DLQI (0,1)yanıtlarına sahiptir. Tedavi grupları arasındaki fark, 4. haftadan itibaren belirgindir. Tırnak psöriyazisinde (Tırnak Psöriyazis Şiddet İndeksi [NAPSI=0: Copellor %18 (6/34), plasebo %0 (0/12)] ile ölçüldüğü üzere), kafa derisi psöriyazisinde (Psöriyazis Kafa DerisiŞiddet İndeksi [PSSI=0: Copellor %69 (70/102), plasebo %16 (8/50)]) ve palmoplantarpsöriyaziste (Psöriyazis Palmoplantar Şiddet İndeksi [PPASI 75: Copellor %53 (9/17), plasebo%11 (1/9)]) plaseboya kıyasla başlangıca göre 12. haftada daha yüksek iyileşmelergözlenmiştir. Psöriyatik artritCOPELLOR aktif psöriyatik artrit (>3 şiş eklem ve >3 hassas eklem) bulunan 780 hastanın yer aldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü iki faz III çalışmada değerlendirilmiştir.Hastalarda medyan 5,33 yıldır psöriyatik artrit tanısı (Psöriyatik Artrit Sınıflandırma Kriterleri[CASPAR]) olduğu kaydedilmiştir ve mevcut plak psöriyazis deri lezyonları (%94,0) veyabelgelenmiş plak psöriyazis öyküsü olduğu, hastaların %12,1'inde başlangıçta orta ila şiddetliplak psöriyazis bulunduğu belirlenmiştir. Psöriyatik artrit hastalarının sırasıyla %58,9 ve%22,3'ünden fazlasında başlangıçta entezit ve daktilit olduğu saptanmıştır. Her iki çalışmadada primer sonlanım noktası olarak 24. haftadaki Amerikan Romatoloji Derneği (ACR) 20 yanıtıdeğerlendirilmiştir ve bunu 24. haftadan 156. haftaya (3 yıl) kadar bir uzatma dönemi takipetmiştir. Psöriyatik Artrit Çalışması 1'de (SPIRIT-P1), aktif psöriyatik artrit bulunan ve biyolojik tedavi almamış hastalar; plasebo, 2 haftada bir 40 mg adalimumab (aktif kontrol referans kolu), 2 haftada bir (Q2W) 80 mg COPELLOR veya 4 haftada bir (Q4W) 80 mg COPELLOR almaküzere randomize edilmiştir. Her iki COPELLOR rejimine 160 mg'lik bir başlangıç dozu dahiledilmiştir. Bu çalışmada hastaların %85,3'ü önceden >1 cDMARD tedavisi almıştır. Eşzamanlı MTX, hastaların %53'ünde haftalık ortalama 15,8 mg dozda kullanılmıştır. Eş zamanlıMTX kullanan hastaların %67'sinde dozun 15 mg ya da daha fazla olduğu görülmüştür. 16.haftada yetersiz yanıt alınan hastalar kurtarma tedavisi almıştır (arka plan tedavisindemodifikasyon). COPELLOR Q2W veya Q4W alan hastalar orijinal olarak atandıklarıCOPELLOR dozuna devam etmişlerdir. Adalimumab veya plasebo alan hastalar, yanıt vermedurumlarına göre 16. ya da 24. haftada COPELLOR Q2W veya Q4W almak üzere 1:1 oranındayeniden randomize edilmiştir. Copellor'da 243 hasta 3 yıllık uzatma dönemini tamamlamıştır. Psöriyatik Artrit Çalışması 2'ye (SPIRIT-P2) önceden bir anti-TNF ajanıyla tedavi alan ve etkisizlik ya da intolerans sebebiyle anti-TNF ajanı kullanımına devam etmeyen hastalar (anti-TNF-IR hastalar) alınmıştır. Hastalar plasebo, 2 haftada bir (Q2W) 80 mg COPELLOR veya 4haftada bir (Q4W) 80 mg COPELLOR almak üzere randomize edilmiştir. Her iki COPELLORrejimine 160 mg'lik bir başlangıç dozu dahil edilmiştir. Hastaların sırasıyla %56 ve %35'i 1anti-TNF'ye veya 2 anti-TNF'ye yetersiz yanıt almıştır. SPIRIT-P2 çalışmasında 363 hastadeğerlendirilmiş; hastaların %41'inde haftalık ortalama doz 16,1 mg olmak üzere eş zamanlıMTX kullanımı kaydedilmiştir. Eş zamanlı MTX, hastaların %73,2'sinde 15 mg ya da dahafazla dozda kullanılmıştır. 16. haftada yetersiz yanıt alınan hastalar kurtarma tedavisi almıştır(arka plan tedavisinde modifikasyon). COPELLOR Q2W ya da Q4W alan hastalar orijinalolarak atandıkları COPELLOR dozuna devam etmişlerdir. Plasebo alan hastalar, yanıt vermedurumlarına göre 16. ya da 24. haftada COPELLOR Q2W veya Q4W almak üzere 1:1 oranındayeniden randomize edilmiştir. Copellor'da 168 hasta 3 yıllık uzatma dönemini tamamlamıştır. Bulgu ve semptomlar COPELLOR tedavisi 24. haftada hastalık aktivitesi ölçütlerinde plaseboya kıyasla anlamlı iyileşmeyle sonuçlanmıştır (bkz. Tablo 10).
Kısaltmalar: ACR 20/50/70 = AmerikanR^^atoloji De^-neği %20/%50/%70yanıt o^arn; ADA = adalimumab; VYA = vücut yüzey alanı; GA = güven aralığı; Q4W = 4 haftada birCOPELLOR 80 mg; Q2W = 2 haftada bir COPELLOR 80 mg; N = analiz popülasyonundakihasta sayısı; n = belirlenen kategorideki hasta sayısı; NRI = yanıt vermeyen impütasyonu;PASI 100 = psöriyazis alan şiddet indeksinde %100 iyileşme; PBO = plasebo.Not: 16. haftada kurtarma tedavisi uygulanan, tedaviyi bırakan ya da verileri eksik olan hastalar için 24. hafta analizlerinde yanıt vermeyenler olarak impütasyon yapılmıştır.Eş zamanlı cDMARD 'lar arasında MTX, leflunomid ve sülfasalazin yer almıştır. aplaseboya kıyaslap<0,05; bp<0,01;cp<0,001.Önceden var olan daktilit veya entezit bulunan hastalarda, COPELLOR Q4W tedavisi plaseboya kıyasla 24. haftada daktilit ve entezitte iyileşmeyle sonuçlanmıştır (düzelme:sırasıyla %78'e %24; p<0,001 ve %39'a %21; p<0,01). VYA >%3 olan hastalarda 12. hafta PASI 75 ölçümüne göre, derinin temizlenmesindeki iyileşmenin Q4W rejimi ile tedavi edilenler için %67 (94/141), plasebo ile tedavi edilenler için%9 (12/134) olmuştur (p<0,001). 24. haftada PASI 75, PASI 90 ve PASI 100 yanıtı elde edenhastaların oranı, COPELLOR Q4W ile plaseboya kıyasla daha yüksek olmuştur (p<0,001). Eşzamanlı orta ila şiddetli psöriyazis ve psöriyatik artrit bulunan hastalarda COPELLOR Q2W,plaseboya kıyasla PASI 75, PASI 90 ve PASI 100 için anlamlı derecede daha yüksek yanıtoranı sergilemiş (p<0,001) ve Q4W rejimine kıyasla klinik açıdan anlamlı yarar sağlamıştır. COPELLOR tedavisi sırasındaki tedavi yanıtları plaseboya kıyasla, ACR 20 için 1. hafta gibi erken bir zamanda, ACR 50 için 4. haftada ve ACR 70 için 8. haftada anlamlı derecede yüksekolmuş ve 24 hafta süresince korunmuştur; çalışmada kalan hastalar için etkiler 3 yıl boyuncadevam etmiştir. SPIRIT-P1 ve SPIRIT-P2 çalışmalarında psöriyatik artrit hastalarında MTX tedavisi dahil eş zamanlı cDMARD kullanımı olup olmamasından bağımsız şekilde ACR 20/50/70 yanıtlarıbenzerdir. SPIRIT-P1 ve SPIRIT-P2 çalışmalarında hastanın ağrı değerlendirmesi dahil ACR yanıtlarının tüm bileşenlerinde iyileşmeler gösterilmiştir. 24. haftada modifiye Psöriyatik Artrit YanıtKriterleri (PsARC) yanıtı elde eden hastaların oranı, COPELLOR tedavisi alan hastalardaplasebo alanlara kıyasla daha yüksek olmuştur. SPIRIT-P1 çalışmasında ACR 20/50/70, MDA, entezitin giderilmesi, daktillitin giderilmesi ve PASI 75/90/100 yanıt oranlarıyla değerlendirilen etkililik 52. haftaya kadar korunmuştur. COPELLOR'un etkililik ve güvenliliği yaş, cinsiyet, ırk, hastalık süresi, başlangıçtaki vücut ağırlığı, başlangıçtaki psöriyazis tutulumu, başlangıçtaki CRP, başlangıçtaki DAS28-CRP; eşzamanlı kortikosteroid kullanımı ve önceden uygulanan biyolojik tedaviden bağımsız olarakortaya konmuştur. COPELLOR; biyolojik kullanmamış, biyolojik maruziyeti bulunan vebiyolojik tedavinin başarısız olduğu hastalarda etkili bulunmuştur. SPIRIT-Pl'de 63 hasta 3 yıllık Q4W ixekizumab tedavisini tamamlamıştır. İxekizumab Q4W'ye (ITT popülasyonunda NRI analizi) randomize edilen 107 hastanın 54'ünde (%50),41'inde (%38), 29'unda (%27) ve 36'sında (%34) 156. haftada sırasıyla ACR20, ACR50,ACR70 ve MDA yanıtı gözlenmiştir. SPIRIT-P2'de 70 hasta 3 yıllık Q4W ixekizumab tedavisini tamamlamıştır. İxekizumab Q4W'ye (ITT popülasyonunda NRI analizi) randomize edilen 122 hastanın 56'sında (%46),39'unda (%32), 24'ünde (%20) ve 33'ünde (%27) 156. haftada sırasıyla ACR20, ACR50,ACR70 ve MDA yanıtı gözlenmiştir. Radyografik yanıt SPIRIT-P1 çalışmasında, yapısal hasar progresyonunun inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye toplam Sharp Skorunda (mTSS) ve skorun bileşenleri, ErozyonSkoru (ES) ve Eklem Boşluğu Daralması (JSN) skoru bakımından 24. ve 52. haftada başlangıcagöre görülen değişiklik olarak ifade edilmiştir. 24. hafta verileri Tablo 11'de sunulmuştur.
Kısaltmalar: ADA = adali'^'^'mab; GA = güven aralığı; Q4W = 4 haftada bir COPELLOR 80 mg; Q2W = 2 haftada bir COPELLOR 80 mg; LSM = en küçük kareler ortalaması; N = analizpopülasyonundaki hasta sayısı; PBO = plasebo; SH = standart hata; SS = standart sapma.bplaseboya kıyaslap<0,01; cp<0,001.COPELLOR, radyografik eklem hasarı progresyonunu 24. haftada inhibe etmiş (Tablo 11) ve randomizasyondan 24. haftaya kadar radyografik eklem hasarı progresyonu (başlangıca göre<0,5 mTSS değişikliği olarak tanımlanmıştır) bulunmayan hastaların oranı, COPELLOR Q2Wiçin %94,8 (p<0,001), COPELLOR Q4W için %89 (p=0,026), adalimumab için %95,8(p<0,001) olurken, bunlara kıyasla plasebo için %77,4'tür. Elli ikinci haftada mTSS'debaşlangıca göre ortalama değişiklik plasebo/COPELLOR için 0,27, COPELLORQ2W/COPELLOR Q4W için 0,54, adalimumab/COPELLOR Q4W için 0,32 olmuştur.Randomizasyondan 52. haftaya kadar radyografik eklem hasarı progresyonu olmayanhastaların oranı, plasebo/COPELLOR Q4W için %90,9, COPELLOR Q2W/COPELLORQ4W için %85,6, adalimumab/COPELLOR Q4W için %89,4'tür. Hastalarda başlangıca göre(mTSS<0,5 olarak tanımlanan) aşağıdaki tedavi kollarında yapısal ilerleme olmamıştır:Plasebo/Copellor Q4W %81,5 (N=22/27), Copellor Q4W/Copellor Q4W %73,6 (N=53/72), veadalimumab/Copellor Q4W %88,2 (N=30/34). Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi SPIRIT-P1 ve SPIRIT-P2 çalışmalarında COPELLOR Q2W (p<0,001) ve Q4W (p<0,001) tedavisi alan ve Sağlık Değerlendirme Anketi-Engellilik İndeksi (HAQ-DI) ile fizikselfonksiyon bakımından değerlendirilen hastalar 24. haftada, plasebo tedavisi alanlara kıyaslaanlamlı iyileşme göstermiş ve bu iyileşmeler SPIRIT-P1 çalışmasında 52. haftaya kadarkorunmuştur. COPELLOR tedavisi alan hastalarda Kısa Form-36 Sağlık Anketi'nin (SF-36 PCS) Fiziksel Bileşenler Özeti skoruyla ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde iyileşmeler bildirilmiştir(p<0,001). Ayrıca Yorgunluk şiddeti NRS skorlarıyla değerlendirilen yorgunluk bakımından da iyileşmeler olduğu görülmüştür (p<0,001). Pazarlama sonrası Faz 4, doğrudan karşılaştırmalı çalışmaCOPELLOR'un etkililik ve güvenliliği daha önce biyolojik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç (bDMARD) almamış PsA'lı 566 hastada adalimumaba (ADA) kıyaslayürütülen çok merkezli, randomize, açık etiketli, kör değerlendiricili, paralel grup çalışmasında(SPIRIT-H2H) araştırılmıştır. Hastalar başlangıçta eşzamanlı cDMARD kullanımı ve ortadereceli ile şiddetli psöriyazis varlığına (PASI>12, BSA>10 ve sPGA>3) göregruplandırılmıştır. COPELLOR, çalışmanın primer sonlanım noktasında ADA'ya üstünlük göstermiştir: 24. haftada aynı anda ACR 50 ve PASI 100 yanıtının elde edilmesi (COPELLOR %36 ve ADA%27,9; p=0,036; %95 güven aralığı [%0,5, %15,8]). COPELLOR aynı zamanda ADA'yakıyasla 24. haftada çalışmadaki temel sekonder sonlanım noktaları olan ACR 50'de benzeretkililik (önceden belirlenmiş sınır -%12) (ITT analiz: COPELLOR %50,5 ve ADA %46,6;ADA'ya göre %3,9 fark; %95 güven aralığı [-%4,3; %12,1]; PPS analiz COPELLOR: %52,3,ADA: %53,1, fark: -%0,8 [GA: -%10,3; %8,7]) ve PASI 100'de üstünlük (COPELLOR: %60,1ve ADA: %46,6, p=0,001) göstermiştir. Elli ikinci haftada, ADA'ya kıyasla Copellor ile tedaviedilen hastaların daha yüksek bir oranı aynı anda ACR50 ve PASI 100'e [%39 (111/283)kıyasla %26 (74/283)] ve PASI 100'e [%64 (182/283) kıyasla %41 (117/283)] ulaşmıştır.Copellor ve ADA tedavisi, ACR50 için benzer yanıtlarla sonuçlanmıştır [%49,8 (141/283)kıyasla %49,8 (141/283)]. Copellor'a verilen yanıtlar, monoterapi olarak veya metotreksat ilebirlikte kullanıldığında tutarlı olmuştur. Şekil 5: 0-24. Hafta Primer Sonlanım Noktası (Aynı anda ACR 50 ve PASI 100) ve Başlıca Sekonder Sonlanım Noktaları (ACR 50; PASI 100) Yanıt Oranları [ITT popülasyon,NRI]**lACR SOK PASI lOO: ADA İN=233)¦ ACRSO; ADA-PASI 100; ADA [N-2S3)
lÜO -
3ACRS0K PASI 100: COPELLOR (N=JS3) -* - ACR SO; COPELLOR [N=2S3)-•-PASI 100:COPELLOR (NsJSR]so
** COPELLOR: Orta ila şiddetli plakps^^i^yazisli hastalarda 0. haftada 160 mg ve s^^rasında 12. haftaya kadar 2 haftada bir, daha sonra 4 haftada bir 80 mg ya da diğer hastalarda 0.haftada 160 mg, sonra 4 haftada bir 80 mg; ADA: orta ila şiddetli plak psöriyazisli hastalarda0. haftada 80 mg, sonra 1. haftadan itibaren 2 haftada bir 40 mg ya da diğer hastalarda 0.haftada 40 mg, sonra 2 haftada bir 40 mg.Yalnızca önceden tanımlanmış ve çoklu aralığa göre test edilmiş sonlanım noktası için anlamlılık düzeyi verilmiştir.Aksiyel spondiloartritCOPELLOR aksiyel spondiloartritli toplam 960 yetişkin hastanın yer aldığı randomize, plasebo kontrollü üç çalışmada (ikisi radyografik ve biri non-radyografik aksiyelspondiloartrit) değerlendirilmiştir. Radyografik aksiyel spondiloartritCOPELLOR aksiyel spondiloartritli toplam 657 yetişkin hastanın yer aldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü iki çalışmada (COAST-V ve COAST-W) değerlendirilmiştir. Hastalar,NSAİİ tedavisine rağmen, Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi (BathAnkylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) >4 ve sayısal derecelendirmeölçeğinde toplam bel ağrısı >4 ile tanımlanmış aktif hastalığa sahiptir. Başlangıçta her ikiçalışmada da, hastalar ortalama 17 yıl boyunca (medyan 16 yıl) semptomlara sahiptir.Başlangıçta, hastaların yaklaşık %32'si eşzamanlı cDMARD kullanmaktadır. COAST-V'de 0.haftada COPELLOR 80 mg veya 160 mg ardından 2 haftada bir (Q2W) veya 4 haftada bir(Q4W) 80 mg, 2 haftada bir adalimumab 40 mg veya plasebo ile tedavi edilen 341 biyolojikürün kullanmamış hasta değerlendirilmiştir. Plasebo alan hastalar 16. haftada COPELLOR(160 mg başlangıç dozu ardından 80 mg Q2W veya Q4W) almak üzere yeniden randomizeedilmiştir. Adalimumab alan hastalar 16. haftada COPELLOR (80 mg Q2W veya Q4W) almaküzere yeniden randomize edilmiştir. COAST-W'da 1 veya 2 TNF inhibitörü ile daha öncedeneyimi olan 316 hasta değerlendirilmiştir (%90'ı yetersiz yanıt verenlerdir ve %10'u TNFinhibitörlerine intolerans gösterenlerdir). Tüm hastalar 0. haftada COPELLOR 80 mg veya 160mg ve ardından 80 mg Q2W veya Q4W ile veya plasebo ile tedavi edilmiştir. Plasebo alanhastalar 16. haftada COPELLOR (160 mg başlangıç dozu ardından 80 mg Q2W veya Q4W)almak üzere yeniden randomize edilmiştir. Her iki çalışmada da birincil sonlanım noktası, 16.haftada Spondiloartrit Değerlendirme Uluslararası Çalışma Grubu 40 (Assessment ofSpondyloarthritis International Society 40 - ASAS40) yanıtı elde eden hastaların yüzdesidir. Klinik yanıtHer iki çalışmada da COPELLOR 80 mg Q2W veya 80 mg Q4W ile tedavi edilen hastalar, 16. haftada plaseboya kıyasla ASAS40 ve ASAS20 yanıtlarında daha fazla iyileşme göstermiştir(Tablo 12). Eşzamanlı tedavilerden bağımsız olarak hastalarda yanıtlar benzerdir. COAST-W'da, önceki TNF inhibitörlerinin sayısına bakılmaksızın yanıtlar görülmüştür. Tablo 12. 16. Haftada COAST-V ve COAST-W'da Etkililik Sonuçları
Kısaltmalar: N = Tedavi yönelimli popülasyondaki hasta sayısı; NRI = yanıt vermeyen impütasyonu; Eksik veriye sahip olan hastalar yanıt vermeyen olarak sayılmıştır.ASAS HI = Spondiloartrit Değerlendirme Uluslararası Çalışma Grubu Sağlık İndeksi (Assessment ofSpondyloArthritis International Society Health Index); ASDAS = Ankilozan Spondilit Hastalık AktiviteSkoru (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit HastalıkAktivite İndeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); CFB = 16. haftada başlangıcagöre en küçük kareler ortalaması değişimi; MRI Spine SPARCC = Kanada MRI Omurga SpondiloartritSkorlama Konsorsiyumu (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic ResonanceImaging Scoring of the Spine) (23 discovertebral birim ölçeği)a 0. haftada hastalar 80 mg veya 160 mg COPELLOR almıştır.b ASAS20 yanıtı, >%20 iyileşme ve 4 alanın (hasta global değerlendirmesi, spinal ağrı, işlev ve enflamasyon) >3'ünde başlangıç değerinden >1 birimlik (0 ila 10 aralığında) mutlak iyileşme ve gerikalan alanlarda >%20 ve >1 birim (0 ila 10 aralığında) kötüleşme olmaması olarak tanımlanır.ASAS40 yanıtı, >%40 i^yileşme ve geri kalan alanlarda herhangi bir kötüleşme olmaksızın 4 alanın >3'ünde başlangıca göre >2 birimlik mutlak iyileşme olarak tanımlanır.^ Primer sonlanım noktasıd Başlangıçta MRI verileri olan ITT hastalarının sayıları: COAST-V: COPELLOR, n=81; PBO, n=82; ADA, n=85. COAST-W: COPELLOR, n=58; PBO, n=51.e BASDAI50 yanıtı, BASDAIpuanında başlangıca göre >%50'lik bir iyileşme olarak tanımlanır.f ASAS HI: Tüm alanlarda Spondiloartrit Değerlendirme Uluslararası Çalışma Grubu Sağlık İndeksi(Assessment of SpondyloArthritis International Society Health)g Rapor edilen değerler, kategorik değişkenler için % (%95 CI) ve sürekli değişkenler için LSM'deki(%95 CI) farklılıktır.h post hoc analizi, çokluk düzeltilmemiş' Önceden belirlenmiş, ancak multiplisite gated değil.*p<0,05;p <0,01;Plasebo ile karşılaştırıldığındap<0,001.16. haftada ASAS40 yanıt kriterlerinin ana bileşenlerinde (spinal ağrı, BASFI, hasta global değerlendirmesi, sertlik) ve CRP dahil olmak üzere diğer hastalık aktivitesi ölçümlerindedüzelmeler olmuştur. Şekil 6. COAST-V ve COAST-W'da 16. Haftaya Kadar ASAS40 Yanıtına Ulaşan Hastaların Yüzdeleri, NRI“
a Eksik veriye sahip olan hastalar yanıt vermeyen olarak sayılmıştır.* p< 0,05;p< 0,01;Plasebo ile karşılaştırıldığında p< 0,001.Hastalarda, başlangıçtaki CRP seviyeleri, başlangıç ASDAS skorları ve MRI Spine SPARCC skorlarından bağımsız olarak benzer ASAS40 yanıtı görülmüştür. ASAS40 yanıtı yaş, cinsiyet,ırk, hastalık süresi, başlangıç vücut ağırlığı, başlangıç BASDAI skoru ve önceki biyolojiktedavilerden bağımsız olarak gösterilmiştir. COAST-V ve COAST-W'da etkililik, ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI ve ASAS HI yanıt oranları dahil olmak üzere Tablo 12'de sunulan sonlanım noktaları ile değerlendirildiği üzere52. haftaya kadar korunmuştur. Sağlıkla ilişkili sonuçlarSpinal ağrı, 1. hafta kadar erken bir sürede plaseboya göre iyileşme göstermiştir ve 16. haftaya kadar sürmüştür (COPELLOR vs plasebo: COAST-V -3,2 vs -1,7; COAST-W -2,4 vs -1,0);yorgunluk ve omurga mobilitesi plaseboya göre 16. haftada iyileşme göstermiştir. Spinal ağrı,yorgunluk ve omurga mobilitesindeki iyileşmeler 52 hafta boyunca sürdürülmüştür. Non-radyografik aksiyel spondiloartritCOPELLOR en az 3 ay boyunca aktif aksiyel spondiloartritli 303 yetişkin hastanın yer aldığı randomize, 52 haftalık periyotta plasebo kontrollü çift kör bir çalışmada (COAST-X)değerlendirilmiştir. Hastalar, yüksek CRP ve/veya MRI'de sakroiliit ile gösterilen objektifinflamasyon belirtilerine sahip olmalı ve sakroiliak eklemlerde yapısal hasara ilişkin kesinradyografik kanıt olmamalıdır. Hastalar, NSAİİ tedavisine rağmen BASDAI >4 ve 0 ila 10arasında NRS >4 olan spinal ağrı ile tanımlanan aktif hastalığa sahiptir. Hastalar, 0. haftadaCOPELLOR 80 mg veya 160 mg, ardından 2 haftada bir (Q2W) 80 mg veya 4 haftada bir(Q4W) 80 mg, veya plasebo ile tedavi edilmiştir. Doz ayarlaması ve/veya eşzamanlı ilaçların(NSAİİ'ler, cDMARD'lar, kortikosteroidler, analjezikler) başlatılmasına 16. haftadan itibarenizin verilmiştir. Başlangıçta, hastalar ortalama 11 yıldır non-radyografik aksiyel spondiloartrit semptomlarına sahiptir. Hastaların yaklaşık %39'u eşzamanlı bir cDMARD kullanmaktaydı. Birincil sonlanım noktası, 16. haftada ASAS40 yanıtı elde eden hastaların yüzdesidir. Klinik yanıt16. haftada plaseboya kıyasla COPELLOR 80 mg Q4W ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek oranda, ASAS40 yanıtı elde edilmiştir. (Tablo 13). Yanıtlar, eşlik eden tedavilerden bağımsızolarak benzerdir.
a Kısaltmalar: N = Tedavi y^^eli^li p^^ülasy^^daki hasta sayısı; NRI = yanıt ve^^m^^en impütasyonu. ASDAS = Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite Skoru (Ankylosing SpondylitisDisease Activity Score); BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi (BathAnkylosing Spondylitis Disease Activity Index); Başlangıca göre değişiklik = 16. haftadabaşlangıca göre en küçük kareler ortalaması değişimi; MRI SIJ SPARCC = Sakroiliakeklemin Kanada MRI Omurga Spondiloartrit Skorlama Konsorsiyumu (SpondyloarthritisResearch Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring).b Eksik veriye sahip olan hastalar cevap vermeyen olarak sayılmıştır.^ 0. haftada hastalar 80 mg veya 160 mg COPELLOR almıştır.dASAS20 yanıtı, %20 iyileşme ve 4 alanın (hasta global değerlendirmesi, spinal ağrı, işlev ve enflamasyon) >3'ünde başlangıç değerinden >1 birimlik (0 ila 10 aralığında) mutlak iyileşmeve geri kalan alanlarda >%20 ve >1 birim (0 ila 10 aralığında) kötüleşme olmaması olaraktanımlanır. ASAS40 yanıtı, %40 iyileşme ve geri kalan alanlarda herhangi bir kötüleşmeolmaksızın 4 alanın >3'ünde başlangıca göre >2 birimlik mutlak iyileşme olarak tanımlanır.® 16. haftada primer sonlanım noktasıf Başlangıçta ve 16. haftada MRI verileri olan ITT hastalarının sayıları: COPELLOR, n = 85; PBO, n = 90.g Eksik veriye sahip olan hastalar yanıt vermeyen olarak sayılmıştır. Yüzdeler, başlangıç ASDAS >2,1 olan ITTpopülasyonundaki hasta sayısına dayanmaktadır.h Rapor edilen değerler, kategorik değişkenler için % (%95 CI) ve sürekli değişkenler için LSM'deki (%95 CI) farklılıktır.* p<0,05;p <0,01;Plasebo ile karşılaştırıldığındap<0,001.16. haftada ASAS40 yanıt kriterlerinin ana bileşenlerinde (spinal ağrı, BASFI, hasta genel değerlendirmesi, sertlik) ve diğer hastalık aktivitesi ölçümlerinde önemli klinik düzelmelerolmuştur. Şekil 7. COAST-X'de 16. Haftaya Kadar ASAS40 Yanıtına Ulaşan Hastaların Yüzdeleri, NRI“01281216
Zaman (Hafta) COPELLOR 80 mg Q4W ,^Plaseboa Eksik veriye sahip olan hastalar cevap vermeyen olarak sayılmıştır.** Plasebo ile karşılaştırıldığındap<0,01Etkililik Tablo 13'de sunulan sonlanım noktaları ile değerlendirildiği üzere 52. haftaya kadar sürdürülmüştür. Sağlıkla ilişkili sonuçlarSpinal ağrı, 1. hafta kadar erken bir sürede plaseboya kıyasla iyileşme göstermiştir ve bu iyileşme 16. haftaya kadar sürmüştür (COPELLOR vs plasebo: COAST-X: -2,4 vs -1,5). Ekolarak, plaseboya kıyasla COPELLOR kullanan daha fazla hasta, 16. ve 52. haftalarda ASASSağlık İndeksi'ne göre iyi sağlık durumuna (ASAS HI <5) ulaşmıştır. Uzun vadeli sonuçlar aksiyal spondiloartrit Üç önemli COAST-V/W/X çalışmasından (52 hafta) birini tamamlayan hastalara, uzun vadeli bir uzatma ve randomize geri çekme çalışmasına katılması teklif edilmiştir (COAST-Y,Copellor Q4W ve Q2W'ye kayıtlı sırasıyla 350 ve 423 hasta ile). Remisyon 157/773 (%20,3)elde edenler arasında (16. ve 20. haftalarda Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivite Skoru[ASDAS] en az bir kez <1,3 ve >2,1 ASDAS skoru mevcut değildir), 76 haftaya kadarCopellor'a maruz kalan 155 hasta COAST-Y çalışmasının 24. haftasında randomize edilmiştir(Plasebo, N=53; Copellor Q4W, N=48; ve Copellor Q2W, N=54); bunlardan 148'i (%95,5) 64.hafta ziyaretini tamamlamıştır (Plasebo, N=50; Copellor Q4W, N=47; Copellor Q2W, N=51).Primer sonlanım noktası, randomize yoksunluk popülasyonunda 24-64. haftalarda alevlenmeyaşamayan hastaların oranıdır (plaseboya karşı kombine Copellor Q2W ve Copellor Q4Wgrupları). Kombine Copellor gruplarında (%83,3 (85/102), p<0,001) ve Copellor Q4W'de(%83,3 (40/48), p=0,003) hastaların anlamlı ölçüde daha yüksek bir oranında (NRI),Copellor'dan plaseboya geçenlerle (%54,7 (29/53)) karşılaştırıldığında 24-64. haftalardaalevlenme olmamıştır. Copellor (hem kombine Copellor gruplarında hem de Copellor Q4Wgrubunda), plasebo ile karşılaştırıldığında alevlenme süresini önemli ölçüde geciktirmiştir(sırasıyla Log-Rank Testi p<0,001 ve p<0,01). Sürekli olarak Copellor Q4W alan hastalarda (N=157), ASAS40, ASDAS <2,1 ve BASDAI50 yanıtları 116. haftaya kadar korunmuştur. immünizasyonSağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, iki doz ixekizumab sonrasında alınan (160 mg'ı takiben ikinci doz olarak 2 hafta sonra 80 mg) iki inaktif aşıda (tetanoz ve pnömokok) herhangibir güvenlilik endişesi belirlenmemiştir. Ancak, COPELLOR uygulandıktan sonra bu aşılarakarşı yeterli immün yanıt hakkında karar vermek için immünizasyon ile ilgili veriler yeterlideğildir. 5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler:Emilim:Psöriyazis hastalarında tek subkütan ixekizumab dozunun ardından ortalama en yüksek konsantrasyonlara 5 ila 160 mg doz aralığında 4 ila 7. günlerde ulaşılmıştır. 160 mg başlangıçdozundan sonra ixekizumabın ortalama (SS) maksimum plazma konsantrasyonu (C maks) 19,9(8,15) mcg/ml olarak bulunmuştur.160 mg başlama dozundan sonra 80 mg Q2W doz rejimiyle kararlı durum (kd) 8. haftada elde edilmiştir. Ortalama (SS) C maks,kddip,kdtahminleri, 21,5 (9,16) mcg/ml ve 5,23 (3,19)^g/ml'dir.On ikinci haftada 80 mg Q2W doz rejiminden 80 mg Q4W doz rejimine geçildikten sonra kararlı duruma yaklaşık 10 haftadan sonra ulaşılacaktır. Ortalama (SS) C maks,kddip,kdtahminleri 14,6 (6,04) mcg/ml ve 1,87 (1,30) gg/ml'dir.Subkütan uygulama sonrası ixekizumabm ortalama biyoyararlanım analizlerde %54 ile %90 arasında hesaplanmıştır. Dağılım:Popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre, kararlı durumdaki ortalama total dağılım hacmi 7,11 L'dir. Biyotransformasyon:Ixekizumab bir monoklonal antikordur ve aynı endojen immünoglobulinler gibi katabolik yolaklarla küçük peptitlere ve aminoasitlere degrade olması beklenir. Eliminasyon:Popülasyon farmakokinetik analizinde, ortalama serum klirensi 0,0161 L/sa olmuştur. Klirens dozdan bağımsızdır. Popülasyon farmakokinetiği analizlerinden hesaplanan ortalamaeliminasyon yarılanma ömrü, plak tipi psöriyazisi olanlarda 13 gündür. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Subkütan enjeksiyonla uygulanan 5 ila 160 mg doz aralığında maruziyet (EAA) orantılı olarak artmıştır. Endikasyonlardaki farmakokinetik özellikler COPELLOR'un farmakokinetik özellikleri, plak psöriyazis, psöriyatik artrit, radyografik aksiyel spondiloartrit ve non-radyografik aksiyel spondilartrit endikasyonlarında benzerdir. Hastalardaki karakteristik özelliklerGeriyatrik popülasyon:Klinik geliştirme çalışmalarında COPELLOR'a maruz kalmış 4204 plak tipi psöriyazis hastasından toplam 301'inin 65 yaş veya üstü ve 36'sının 75 yaş veya üzerinde olduğukaydedilmiştir. Yaşlı hasta sayısının sınırlı olduğu (>65 yaş için n = 94 ve >75 yaş için n = 12)popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanılarak, ileri yaştaki hastalar ile 65 yaşınaltındakilerde klirens aynı bulunmuştur. Sınırlı sayıda yaşlı hastanın yer aldığı bir popülasyon farmakokinetiği analizine göre (>65 yaş için n = 94, >75 yaş için n = 12), yaşlı hastalardaki ve 65 yaş altındakilerdeki klirens benzerbulunmuştur. Böbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliğinin ixekizumabm farmakokinetiği üzerindeki etkilerini değerlendirmeye yönelik spesifik klinik farmakoloji çalışması yapılmamıştır. Bir IgG MAb olan bozulmamışixekizumabm renal eliminasyonunun düşük ve önemsiz olması beklenir. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliğinin ixekizumabın farmakokinetiği üzerindeki etkilerini değerlendirmeye yönelik spesifik klinik farmakoloji çalışması yapılmamıştır. IgG MAb'ler başlıca intraselülerkatabolizmayla elimine olur ve karaciğer yetmezliğinin ixekizumab klirensini etkilemesibeklenmez. Pediyatrik popülasyon Pediyatrik psöriyazis hastalarına (6 ila 18 yaş arası) 12 hafta boyunca önerilen pediyatrik doz rejiminde ixekizumab uygulanmıştır. Ağırlığı >50 kg ve 25 ila 50 kg olan hastalarda 12. haftadasırasıyla 3,8 ±2,2 mikrogram/ml ve 3,9 ±2,4 mikrogram/ml ortalama ±SD kararlı durum dipkonsantrasyonu mevcuttur. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriTekrarlanan doz çalışmaları, güvenlilik farmakoloji değerlendirmeleri ve üremeyle ilgili ve gelişimsel toksisite çalışmalarına göre sinomolgus maymunlarından elde edilen klinik dışıveriler insanlar için spesifik bir risk göstermemiştir. Otuz dokuz hafta süresince subkütan dozlarda 50 mg/kg'a kadar ixekizumab uygulaması organ toksisitesi ya da immün fonksiyon üzerinde istenmeyen etki (örn. T hücresine bağlı antikoryanıtı ve NK hücre aktivitesi) oluşturmamıştır. Maymunlara uygulanan haftalık 50 mg/kgsubkütan doz 160 mg olan COPELLOR başlangıç dozunun yaklaşık 19 katıdır vemaymunlarda, önerilen doz rejimiyle insanlar için öngörülen kararlı durum maruziyetininyaklaşık 61 katı maruziyet (EAA) oluşturmuştur. Ixekizumabın karsinojenik veya mutajenik potansiyeline yönelik klinik dışı çalışma yapılmamıştır. On üç hafta boyunca haftada 50 mg/kg subkütan dozda ixekizumab verilen cinsel olgunluğa sahip sinomolgus maymunlarında üreme organları, menstrüel döngüler ya da sperm üzerindeherhangi bir etki görülmemiştir. Gelişimsel toksisite çalışmalarında, ixekizumabın plasentayı geçtiği ve yavrunun kanında 6 aya kadar bulunduğu gösterilmiştir. Yüksek postnatal mortalite insidansı eş zamanlı kontrollerekıyasla ixekizumab verilen yavru maymunlarda görülmüştür. Bu öncelikle erken doğum veyayavruların anne tarafından ihmali, insan olmayan primat çalışmalarındaki yaygın bulgular ileilişkilidir ve klinik olarak konu dışı olarak değerlendirilmiştir. 6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiSodyum sitrat dihidrat Sitrik asit, anhidrSodyum klorürPolisorbat 80Enjeksiyonluk su 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değildir. 6.3 Raf ömrü24 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirlerBuzdolabında (2 °C - 8 °C'de) saklayınız. COPELLOR 30°C'yi aşmayan sıcaklıklarda buzdolabı dışında 5 güne kadar saklanabilir. Dondurmayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiTip I berrak cam enjektör içinde 1 ml çözelti. Enjektör tek kullanımlık, tek dozluk kalem içerisine yerleştirilir. 1, 2 ya da 3 kullanıma hazır kalem içeren ambalajlar. Tüm ambalajboyutları pazarlanmayabilir. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”'lerine uygun olarak imha edilmedir. Kullanma kılavuzuAmbalaj içinde yer alan kalemlerle ilgili kullanma kılavuzlarına dikkatlice uyulmalıdır. Kullanıma hazır kalem yalnızca tek kullanımlıktır. Partiküller görülmesi halinde ya da çözelti bulanıksa ve/veya kahverengi renk almışsa COPELLOR kullanılmamalıdır. Dondurulmuş COPELLOR kullanılmamalıdır. 7. RUHSAT SAHİBİLilly İlaç Ticaret Ltd Şti Acıbadem Mah. Çeçen SokakAkasya Acıbadem Kent EtabıA Blok Kat: 334660 Üsküdar / İstanbul Tel: 0 216 554 00 00 Faks: 0 216 474 71 99 8. RUHSAT NUMARASI (LARI)2018/1749. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 02.04.2018 Ruhsat yenileme tarihi:- 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ./../. |
İlaç BilgileriCopellor 80 Mg/1 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır KalemEtken Maddesi: İxekizumab Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.