Trevicta 263 Mg Im Enjeksiyon İçin Uzun Salımlı Süspansiyon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TREVICTA 263 mg IM enjeksiyon için uzun salımlı süspansiyon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her kullanıma hazır dolu enjektörün 1,32'sinde;

Paliperidon palmitat 410 mg (263 mg paliperidona eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat: 7,89 mg

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için): 7,10 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektör içinde uzun salımlı süspansiyon

Süspansiyon, beyaz ila beyaza yakın renktedir. Süspansiyon nötr pH değerine sahiptir (yaklaşık 7).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Üç aylık bir enjeksiyon olan TREVICTA, 1 aylık paliperidon palmitat enjektabl ürünüyle klinik olarak stabil olan yetişkin hastalarda şizofreninin idame tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

1 aylık paliperidon palmitat enjektabl (tercihen 4 aylık veya daha fazla) ile yeterli düzeyde tedavi edilen ve doz ayarlaması gerekli olmayan hastalar TREVICTA'ya geçebilirler.

TREVICTA, 1 aylık enjektabl paliperidon palmitatın planlanan bir sonraki dozunun yerine başlanmalıdır (±7 gün). TREVICTA dozu, aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi 3,5 kat dahayüksek bir doz kullanılarak önceki 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat dozuna göreayarlanmalıdır:

1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile yeterli düzeyde tedavi edilmiş olan hastalar

için TREVIC C TA dozları 1 aylık enjektabl paliperidon palmitatın son dozu aşağıdaki ise TREVICTA'ya aşağıdaki dozda başlanır 50 mg 175 mg 75 mg 263 mg 100 mg 350 mg 150 mg 525 mg

Üzerinde çalışma yapılmayan 1 aylık paliperidon palmitat enjektabl formülünün 25 mg'lık dozuna karşılık gelen eşdeğer bir TREVICTA dozu mevcut değildir.

İlk TREVICTA dozundan sonra, TREVICTA 3 ayda bir (±2 hafta, ayrıca bkz Atlanan doz bölümü) intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır.

Gerektiğinde, TREVICTA dozu hastanın bireysel tolerabilitesi ve/veya hastadaki etkililiğe bağlı olarak 175 ile 525 mg aralığında kademeli olarak 3 ayda bir ayarlanabilir. TREVICTA'nın uzun etkili yapısı nedeniyle, hastanın ayarlanmış bir doza yanıtı birkaç ay görülmeyebilir(bkz. Bölüm 5.2). Hasta belirtileri sergilemeye devam ederse, klinik uygulamaya uygun şekildekontrol altına alınmalıdır.

Diğer antipsikotik ilaçlardan geçiş:

Hastaların 3 aylık paliperidon palmitat enjektabl tedavisine başlamadan önce 1 aylık paliperidon palmitat enjektabl tedavisi ile stabil hale gelmeleri gerektiğinden, doğrudan başkaantipsikotik ilaçlardan geçiş yapmamaları gerekmektedir.

TREVICTA tedavisinden diğer antipsikotik ilaçlara geçiş:

TREVICTA tedavisinin bırakılması halinde, uzun süreli salınım özelliği dikkate alınmalıdır.

TREVICTA tedavisinden 1 aylık enjektabl paliperidon palmitata geçiş:

TREVICTA tedavisinden 1 aylık enjektabl paliperidon palmitata geçiş için, 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat aşağıdaki tabloda gösterilen 3,5 kat daha düşük bir doz ile bir sonrakiTREVICTA dozunun uygulanacağı zamanda uygulanmalıdır. Bir aylık enjektabl paliperidonpalmitat reçeteleme bilgisinde tanımlanan başlangıç dozlaması gerekmemektedir. Daha sonra1 aylık enjektabl paliperidon palmitat, reçeteleme bilgisi dahilinde tanımlanan aylık aralıklardauygulanmaya devam edilmelidir.

TREVICTA tedavisinden geçiş yapan hastalar için 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat dozları

Son TREVICTA dozu şu ise	1 aylık enjektabl paliperidon palmitat uygulamasına 3 ay sonra şu dozda başlanır
175 mg	50 mg
263 mg	75 mg
350 mg	100 mg
525 mg	150 mg

TREVICTA'dan oral günlük paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlere geçiş:

TREVICTA'dan paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlere geçiş için, paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlerin günlük dozlamasına son TREVICTA dozundan 3 ay sonra başlanmalı vepaliperidon uzatılmış salınımlı tabletler ile tedaviye aşağıdaki tabloda tanımlandığı şekildedevam edilmelidir. Daha önce farklı TREVICTA dozları ile denge sağlanmış hastalarınpaliperidon uzatılmış salınımlı tabletler ile benzer paliperidon maruziyetine erişmesinisağlamak için tavsiye edilen doz dönüşüm rejimleri aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

TREVICTA tedavisinden geçiş yapan hastalar için paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlerin dozları

Son TREVICTA dozu (Hafta 0) Son TREVICTA dozundan sonra geçen hafta 12 hafta ila 18 hafta, dahil 19 hafta ila 24 hafta, dahil 25 haftadan itibaren Paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlerin günlük dozu 175 mg 3 mg 3 mg 3 mg 263 mg 3 mg 3 mg 6mg 350 mg 3 mg 6 mg 9mg 525 mg 6mg 9 mg 12 mg

* Günde bir kez paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlerin tüm dozları; tedaviye geçiş nedeni, önceki paliperidon tedavisine yanıt, psikotik belirtilerin şiddeti ve/veya yanetkilere yatkınlık gibi değişkenler göz önüne alınarak hastalar için bireysel olarakayarlanmalıdır.

Atlanan dozlar Dozlama penceresi

TREVICTA enjeksiyonu 3 ayda bir uygulanmalıdır. Bir TREVICTA dozunun atlanmaması için, hastalara enjeksiyon 3 aylık zaman noktasından 2 hafta öncesine veya sonrasına kadaruygulanabilir.

Atlanan dozlar

Planlanan dozun unutulması durumunda ve son enjeksiyondan bu yana geçen süreaşağıdaki gibiyse	Eylem
> 3,5 ila 4 ay	Enjeksiyon mümkün olan en kısa sürede uygulanmalı ve ardından 3 aylık enjeksiyonplanına devam edilmelidir.
4 ay ila 9 ay	Aşağıdaki tabloda gösterilen tavsiye edilen yeniden başlama rejimi kullanılır.
>9 ay	Bir aylık enjektabl paliperidon palmitat reçeteleme bilgisinde tanımlandığı şekilde,ilgili ürün ile tedaviye yeniden başlanır.TREVICTA tedavisine, hasta en az 4 aysüreyle 1 aylık enjektabl paliperidon palmitatile yeterli düzeyde tedavi edildikten sonradevam edilmelidir.

4 ila 9 ay süreyle TREVICTA uygulamasını kaçırdıktan sonra tavsiye edilen yenidenbaşlama rejimi

Son TREVICTA dozu şu ise Bir aylık enjektabl paliperidon palmitat, aralarında bir hafta olacak şekilde ikidoz halinde uygulanır (deltoid kasına) Ardından TREVICTA uygulanır (deltoida veyagluteal kasına) 1. Gün 8. Gün 8. günden 1 ay sonra 175 mg 50 mg 50 mg 175 mg 263 mg 75 mg 75 mg 263 mg 350 mg 100 mg 100 mg 350 mg 525 mg 100 mg 100 mg 525 mg

Ayrıca, vücut ağırlığına göre deltoid enjeksiyonu iğne seçimi için sağlık profesyonellerine yönelik bilgiler bölümüne bakınız. a

Uygulama şekli:

TREVICTA yalnızca intramüsküler yoldan kullanıma yöneliktir. Diğer yollardan uygulanmamalıdır. Her enjeksiyon sadece, tek bir enjeksiyonda tam doz veren bir sağlıkprofesyoneli tarafından uygulanmalıdır. Deltoid veya gluteal kasının içerisine yavaşça enjekteedilmelidir. Enjeksiyon bölgesinde rahatsızlık durumunda, bir sonraki enjeksiyon için glutealkasından deltoid kasına geçiş

(ve tam tersi)

yapılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

TREVICTA yalnızca TREVICTA ambalajında temin edilen ince duvarlı iğneleri kullanarak uygulanmalıdır. TREVICTA uygulanırken 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ambalajındançıkan iğneler veya piyasada bulunan diğer iğneler kullanılmamalıdır (“Sağlık profesyonellerineyönelik bilgiler” bölümüne bakınız).

Kullanıma hazır dolu enjektörün içeriği, uygulamadan önce yabancı madde ve renk bozukluğu açısından görsel olarak incelenmelidir. Enjektörün ucu yukarı bakacak şekilde, en az 15 saniyesüreyle homojen bir süspansiyon elde edinceye kadar gevşek bilek hareketiyle kuvvetliceçalkalanması önemlidir. TREVICTA, çalkalandıktan sonra 5 dakika içerisinde uygulanmalıdır.Enjeksiyondan önce 5 dakikadan fazla süre geçerse, ilacın yeniden süspansiyon haline getirmekiçin en az 15 saniye süreyle tekrar kuvvetlice çalkalanır (“Sağlık profesyonellerine yönelikbilgiler” bölümüne bakınız).

Deltoid kasına uygulama

TREVICTA'nın deltoid kasına uygulanması için belirlenen iğne boyutu, hastanın vücut ağırlığına göre kararlaştırılır.

• Kilosu > 90 kg olan kişiler için, ince duvarlı 1,5 inç, 22 numara (0,72 mm x 38,1 mm)iğne kullanılmalıdır.

• Kilosu < 90 kg olan kişiler için, ince duvarlı 1 inç, 22 numara (0,72 mm x 25,4 mm) iğnekullanılmalıdır.

Enjeksiyon, deltoid kasının merkezine uygulanmalıdır. Deltoid enjeksiyonları, iki deltoid kası arasında dönüşümlü olarak uygulanmalıdır.

Gluteal kasına uygulama

TREVICTA'nın gluteal kasına kasa uygulanması için kullanılacak iğne, vücut ağırlığından bağımsız olarak ince duvarlı 1,5 inç 22 numara (0,72 mm x 38,1 mm) iğnedir.

Enjeksiyon, gluteal kasının üst dış kadranına uygulanmalıdır. Gluteal enjeksiyonları, iki gluteal kası arasında dönüşümlü olarak uygulanmalıdır.

Eksik uygulama

TREVICTA'nın eksik uygulanmasını önlemek için, kullanıma hazır dolu enjektör uygulamadan önceki 5 dakika içerisinde homojen bir süspansiyon elde edinceye kadar en az 15saniye süreyle kuvvetlice çalkalanmalıdır (“Sağlık profesyonellerine yönelik bilgiler”bölümüne bakınız).

Bununla birlikte, bir dozun eksik enjekte edilmesi durumunda, gerçekte uygulanan dozun oranını tahmin etmek zor olacağından, enjektörde kalan doz tekrar enjekte edilmemeli ve başkabir doz verilmemelidir. Hasta, planlanan bir sonraki 3 aylık TREVICTA enjeksiyonuna kadaryakından izlenmeli ve klinik olarak uygun şekilde kontrol altına alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

TREVICTA, böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi > 50 ila < 80 ml/dk) için, doz ayarlanarakhasta 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile stabilize edilmeli ve ardından TREVICTAtedavisine geçiş yapılmalıdır.

TREVICTA, orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 50 ml/dk) olan hastalarda tavsiye edilmez.

Karaciğer yetmezliği:

TREVICTA, karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Oral paliperidon ile edinilen deneyimlere göre, hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekmemektedir. Paliperidon şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaincelenmemiş olduğundan, bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm5.2).

Pediyatrik popülasyon:

TREVICTA tedavisinin güvenliliği ve etkinliği, 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Genel olarak, normal böbrek fonksiyonuna sahip yaşlı hastalar için tavsiye edilen TREVICTA dozlaması, normal böbrek fonksiyonuna sahip genç yetişkin hastalar için olanın aynısıdır. Yaşlıhastaların böbrek fonksiyonu azalmış olabileceğinden, böbrek yetmezliği olan hastalara yöneliktavsiyeler için yukarıda “Böbrek yetmezliği” bölümüne bakınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye, risperidona veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut olarak ajite veya şiddetli psikotik durumda olan hastalarda kullanım

TREVICTA, acil semptom kontrolü gerekli olduğunda akut olarak ajite veya şiddetli psikotik

durumları kontrol altına almak için kullanılmamalıdır.

QT aralığı

Paliperidon, bilinen kardiyovasküler hastalığı veya aile öyküsünde QT uzaması öyküsü olan hastalara reçete edilirken ve QT aralığını uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile eş zamanlı olarakkullanılırken dikkat edilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom

Paliperidon ile hipertermi, kas sertliği, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve serum kreatin fosfokinaz düzeylerinde artış ile karakterize edilen Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ortayaçıktığı bildirilmiştir. Ek belirtiler olarak miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliği sayılabilir. Bir hastada NMS'yi gösteren bulgu ve belirtiler gelişirse, paliperidontedavisi bırakılmalıdır. TREVICTA'nın uzun etkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Tardif diskinezi/ ekstrapiramidal semptomlar

Dopamin reseptörleri için antagonistik özellikler taşıyan tıbbi ürünler, ağırlıklı olarak dilin ve/veya yüzün ritmik, istem dışı hareketleri ile karakterize edilen tardif diskinezinin başlamasıile ilişkilendirilmiştir. Tardif diskinezi bulgu ve belirtilerinin görülmesi durumunda,paliperidon da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçların bırakılması düşünülmelidir.TREVICTA'nın uzun etkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Psikostimulanlarla (örneğin metilfenidat) paliperidonu birlikte kullanan hastalarda, tıbbi ürünlerden birini veya her ikisini ayarlarken

ekstrapiramidal

semptomlar ortaya çıkabileceğiiçin dikkatli olunmalıdır. Stimulan tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm.4.5)

Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Paliperidon ile lökopeni, nötropeni ve agranülositoz olayları bildirilmiştir. Klinik olarak anlamlı düşük lökosit (BKH) sayısı veya ilaca bağlı lökopeni/nötropeni öyküsü bulunanhastalar, tedavinin ilk birkaç ayı izlenmeli ve başka nedensel faktörlerin yokluğunda BKHsayısında klinik olarak anlamlı azalma ile ilgili ilk bulguda TREVICTA tedavisinin bırakılmasıdüşünülmelidir. Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyonsemptom ya da belirtileri için dikkatle izlenmeli ve bu tür semptom veya belirtiler ortaya çıkarsaderhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropeni olan hastalar (mutlak nötrofil sayımı < 1 x 10⁹/L)TREVICTA tedavisini bırakmalı ve iyileşene kadar BKH değerleri izlenmelidir.TREVICTA'nın uzun etkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Daha önce oral risperidon veya oral paliperidon tedavisini tolere etmiş olan hastalarda da, aşırı duyarlılık reaksiyonları görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hiperglisemi ve diyabet

Paliperidon ile hiperglisemi, diyabet ve diyabet koması ve ketoasidoz dahil önceden var olan diyabetin alevlenmesi bildirilmiştir. Yararlanılan antipsikotik kılavuzlar gereğince, uygunklinik monitorizasyon gerçekleştirilmesi tavsiye edilir. TREVICTA ile tedavi edilen hastalarhiperglisemi (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirtileri için izlenmeli ve diyabetlihastalar ise glukoz kontrolünün kötüleşmesi bakımından düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo artışı

TREVICTA kullanımı ile anlamlı kilo artışı bildirilmiştir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir.

Prolaktine bağlı tümörleri olan hastalarda kullanım

Doku kültürü çalışmalarında, insan meme tümörlerindeki hücre büyümesinin prolaktin tarafından stimüle edilebileceği öne sürülmektedir. Klinik ve epidemiolojik çalışmalarda şu anakadar antipsikotiklerin uygulanması ile açık bir ilişki kurulmamış olmakla birlikte, ilgili tıbbiöyküsü bulunan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir. Paliperidon, prolaktine bağlıolabilecek önceden var olan tümörü bulunan hastalarda da dikkatle kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon

Paliperidon, alfa adrenerjik bloke edici etkisi nedeniyle bazı hastalarda ortostatik hipotansiyonu tetikleyebilir. TREVICTA ile yapılan klinik çalışmalarda, gönüllülerin %0,3'ünde ortostatikhipotansiyon ile ilişkili advers reaksiyon bildirilmiştir. TREVICTA, bilinen kardiyovaskülerhastalığı (örn. kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü veya iskemi, iletim anormallikleri),serebrovasküler hastalığı veya hastayı hipotansiyona yatkın hale getiren rahatsızlıkları (örn.dehidrasyon ve hipovolemi) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Nöbetler

TREVICTA, nöbet öyküsü veya nöbet eşiğini düşürme potansiyeli olan başka hastalıkları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda paliperidon plazma konsantrasyonları artış gösterir. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi > 50 ml/dk ila < 80 ml/dk) için, dozayarlanarak hasta 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile stabilize edilmeli ve ardındanTREVICTA tedavisine geçiş yapılmalıdır. TREVICTA, orta ila şiddetli böbrek yetmezliği(kreatinin klirensi < 50 ml/dk) olan hastalarda tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir. Bu gibi hastalarda paliperidon kullanırken dikkatli olunması tavsiye edilir.

Demansı olan yaşlı hastalar

TREVICTA, demanslı yaşlı hastalarda araştırılmamıştır. TREVICTA, genel mortalite ve serebrovasküler advers reaksiyonlara yönelik artmış risk nedeniyle demanslı yaşlı hastalarıntedavisinde tavsiye edilmez.

Aşağıda alıntı yapılan risperidona ilişkin deneyimler, paliperidon için de geçerli kabul edilmektedir.

Genel mortalite

On yedi kontrollü klinik çalışmanın bir meta-analizinde, risperidon, aripiprazol, olanzapin ve ketiapin de dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotikler ile tedavi edilen demanslı yaşlıhastalarda, plaseboya kıyasla artmış mortalite riski gözlenmiştir. Risperidon tedavisi alanhastalar arasında mortalite %4 iken; bu oran plasebo için %3,1 olarak bulunmuştur.

Serebrovasküler advers reaksiyonlar

Randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda; demans popülasyonunda risperidon, aripiprazol ve olanzapin gibi bazı atipik antipsikotikler ile serebrovasküler advers reaksiyonlarayönelik yaklaşık 3 kat daha yüksek bir risk olduğu görülmüştür. Risk artışına ilişkin mekanizmabilinmemektedir.

Parkinson hastalığı ve Lewy cisimli demans

Hekimler, Parkinson hastalığı veya Lewy Cisimli Demansı (LCD) olan hastalara TREVICTA reçete ederken, her iki grup da Nöroleptik Malign Sendrom ve ayrıca antipsikotiklere artmışduyarlılık ile ilgili yüksek risk altında olabileceğinden, tedavinin risklerini yararları karşısındadeğerlendirmelidir. Bu artmış duyarlılığın belirtileri arasında ekstrapiramidal belirtilere ekolarak konfüzyon, bilinç bulanıklığı, sık düşmelerin eşlik ettiği postüral instabilite yer alabilir.

Priapizm

Alfa adrenerjik bloke edici etkiye sahip antipsikotik ilaçların (paliperidon dahil), priapizme yol açtığı bildirilmiştir. Hastalara, priapizmin 4 saat içerisinde düzelmemesi durumunda acil tıbbiyardım istemeleri söylenmelidir.

Vücut ısısı düzenlemesi

Antipsikotik ilaçlar, vücudun vücut ısısını azaltma becerisinin bozulması ile ilişkilendirilmiştir. Ağır egzersiz, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktiviteye sahip eşzamanlı ilaç kullanımıveya dehidrasyona maruziyet gibi vücut ısısında bir artışa neden olabilecek durumlarıyaşayacak olan hastalara TREVICTA'nın dikkatle reçete edilmesi tavsiye edilmektedir.

Venöz tromboemboli

Antipsikotik ilaçlar ile venöz tromboemboli (VTE) vakaları bildirilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE için edinilmiş risk faktörleri sıkça görüldüğünden, TREVICTAile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve önleyicitedbirler alınmalıdır.

Antiemetik etki

Paliperidon ile gerçekleştirilen klinik öncesi çalışmalarda bir antiemetik etki gözlenmiştir. Bu etki insanlarda meydana gelirse, bazı tıbbi ürünler ile doz aşımının veya intestinal obtrüksiyon,Reye sendromu ve beyin tümörü gibi hastalıkların bulgu ve belirtilerini maskeleyebilir.

Uyku apnesi sendromu

TREVICTA kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesiriski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda TREVICTA kullanılırkendikkatli olunmalıdır.

Uygulama

TREVICTA'nın yanlışlıkla bir kan damarına enjekte edilmemesine özen gösterilmelidir.

Intraoperatif Floppy Iris Sendromu

TREVICTA gibi alfa 1a-adrenerjik antagonist etkiye sahip ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda, katarakt ameliyatı sırasında İntraoperatif Floppy Iris Sendrom (IFIS) gözlenmiştir (bkz. Bölüm4.8).

IFIS, ameliyat sırasında ve sonrasında göz komplikasyonları riskini artırabilir. Alfa 1a-adrenerjik antagonist etkiye sahip tıbbi ürünlerin şimdiki veya geçmişteki kullanımı,ameliyattan önce göz cerrahına söylenmelidir. Katarakt ameliyatından önce alfa 1 blokörtedavisini durdurmanın potansiyel yararı belirlenmemiştir ve antipsikotik tedaviyi durdurmariski karşısında değerlendirilmelidir.

TREVICTA normal doz aralığı, her dozda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TREVICTA'nın, sınıf IA antiaritmikler (örn., kinidin, disopiramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn., amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazı antibiyotikler (örn., florokinolonlar),bazı diğer antipsikotikler ve bazı antimalaryaller (örn., meflokin) gibi QT aralığını uzattığıbilinen ilaçlar ile dikkatle reçete edilmesi tavsiye edilmektedir. Bu liste gösterim amaçlıdır vekapsamlı değildir.

TREVICTA'nın diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Paliperidonun, sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler ile klinik olarak önemli farmakokinetik etkileşimlere yol açması beklenmemektedir.

Paliperidonun merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri göz önüne alındığında (bkz. Bölüm 4.8), TREVICTA merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olan diğer ilaçlar (anksiyolitikler, birçokantipsikotik, hipnotik, opiat, vb. veya alkol) ile kombinasyon halinde dikkatle kullanılmalıdır.

Paliperidon, levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Özellikle son evre Parkinson hastalığında, bu kombinasyon gerekli görülürse, her tedavinin en düşüketkili dozu reçete edilmelidir.

Ortostatik hipotansiyonu indükleme potansiyeli (bkz. Bölüm 4.4) nedeniyle, TREVICTA bu potansiyele sahip diğer tıbbi ürünler (örn. diğer antipsikotikler, trisiklikler) ile birlikteuygulandığında ilave bir etki gözlenebilir.

Paliperidon, nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer tıbbi ürünler (fenotiyazinler veya butirofenonlar, trisiklikler veya SSRI'ler, tramadol, meflokin, vb.) ile kombinasyon halindekullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Oral uzatılmış salınımlı paliperidon tabletlerin kararlı durumda (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salınımlı divalproeks sodyum tabletler (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg) ile birlikteuygulandığında, valproatın kararlı durum farmakokinetiği etkilenmemiştir.

TREVICTA ile lityum arasında etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiş olmakla birlikte, farmakokinetik etkileşimin ortaya çıkması olası değildir.

Diğer ilaçların TREVICTA'yı etkileme potansiyeli

İn vitroin vitroin vivo

bulgular mevcut değildir. Oral paliperidon ile güçlübir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinin birlikte uygulanması, paliperidon farmakokineğiüzerinde klinik olarak anlamlı bir etki sergilememiştir.

Günde bir kez uzatılmış salınımlı oral paliperidon ile günde iki kez 200 mg karbamazepinin birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cmaks ve EAA değerinde yaklaşık%37 oranında azalmaya neden olmuştur. Bu azalmaya önemli ölçüde, olasılıkla karbamazepintarafından renal P-gp indüksiyonunun sonucunda paliperidonun renal klirensinde meydanagelen %35 oranında artış yol açmıştır. İdrarda değişmeden atılan etkin madde miktarındagörülen küçük azalma, karbamazepin ile eşzamanlı uygulandığında paliperidonun CYPmetabolizması veya biyoyararlanımı üzerindeki etkisinin az olduğunu öne sürmektedir. Dahayüksek karbamazepin dozları ile paliperidon plazma konsantrasyonlarında daha büyükazalmalar meydana gelebilir. Karbamazepin tedavisine başlanırken, TREVICTA dozu tekrardeğerlendirilmeli ve gerekirse artırılmalıdır. Bunun aksine, karbamazepin tedavisi bırakılırken,TREVICTA dozu tekrar değerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır. TREVICTA'nın uzunetkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Tek bir doz oral uzatılmış salınımlı paliperidon tabletin (12 mg) ile uzatılmış salınımlı divalproeks sodyum tabletler ile (günde bir kez iki 500 mg tablet) birlikte uygulanması,olasılıkla oral emilimin artması sonucunda paliperidonun Cmaksve EAA değerinde yaklaşık %50oranında bir artışa yol açmıştır. Sistemik klirens üzerinde hiçbir etki gözlenmediğinden,uzatılmış salınımlı divalproeks sodyum tabletler ile intramüsküler TREVICTA enjeksiyonuarasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim olması beklenmemektedir. Bu etkileşim,TREVICTA ile araştırılmamıştır.

TREVICTA ile risperidon veya oral paliperidonun eşzamanlı kullanımı

Paliperidon risperidonun majör aktif metaboliti olduğundan, TREVICTA uzun süreler boyunca risperidon veya oral paliperidon ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır. TREVICTA'nındiğer antipsikotikler ile birlikte kullanımına ilişkin güvenlilik verileri sınırlıdır.

TREVICTA'nın psikostimülanlarla birlikte kullanımı

Psikostimülanların (örn., Metilfenidat) paliperidon ile birlikte kullanımı, tedavilerin birinde ya da her ikisinde de değişiklik yapıldığında ekstrapiramidal semptomlara yol açabilir (bkz Bölüm4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TREVICTA'nın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli bilgi mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Paliperidonun gebelik sırasında kullanımına dair yeterli veri mevcut değildir.

Hayvan çalışmalarında, intramüsküler yoldan enjekte edilen paliperidon palmitat ve oral yoldan uygulanan paliperidon teratojenik etki sergilememiş, ancak başka üreme toksisitesi tiplerigörülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin üçüncü trimesterinde paliperidona maruz kalan fetus,doğumdan sonraki süreçte şiddeti ve süresi değişkenlik gösterebilen ekstrapiramidal ve/veyayoksunluk belirtileri de dahil olmak üzere advers reaksiyonlara yönelik risk taşır. Ajitasyon,hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluğubildirilmiştir. Sonuç olarak, yenidoğanlar dikkatle izlenmelidir. TREVICTA, kesin olarakgerekmedikçe, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Paliperidon, tek bir TREVICTA dozundan 18 ay sonrasına kadar plazmada tespit edilmiş olduğundan, annenin gebelikten önce ve gebelik sırasında TREVICTA'ya maruziyetininyenidoğanda advers reaksiyonlara yol açabilmesi nedeniyle TREVICTA'nın uzun etkili yapısıgöz önünde bulundurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

Paliperidon, terapötik dozda emziren kadınlara uygulandığı takdirde anne sütüne geçtiği için bebek üzerine etkileri muhtemeldir.

TREVICTA, emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Paliperidon, tek bir TREVICTA dozundan 18 ay sonrasına kadar plazmada tespit edilmiş olduğundan, emzirilen bebeklerin emzirmeden uzun süre önce TREVICTA kaynaklı riskaltında olabilmesi nedeniyle TREVICTA'nın uzun etkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik dışı çalışmalarda ilişkili etkiler görülmemiştir. Ancak başka üreme toksisitesi tipleri görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Paliperidon sedasyon, somnolans, senkop, bulanık görme gibi potansiyel sinir sistemi ve görme etkileri nedeniyle araç ve makine kullanımı üzerinde hafif veya orta dereceli etkilere yol açabilir(bkz. Bölüm 4.8). Dolayısıyla hastalara TREVICTA'ya bireysel duyarlılıkları bilinene kadararaç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

TREVICTA ile yürütülen iki çift kör kontrollü klinik çalışmada hastaların > %5'inde bildirilen en sık gözlenen advers reaksiyonları kilo artışı, üst solunum yolu enfeksiyonu, anksiyete, başağrısı, uykusuzluk ve enjeksiyon bölgesi reaksiyonu idi.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Paliperidon ile bildirilen tümadvers reaksiyonlar, paliperidon palmitat ile yürütülen çalışmalarda öngörülen sıklık kategorisine göre aşağıda sunulmaktadır.

Geçerli terim ve sıklıklar şunlardır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonu
	Sıklık
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor®
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yoluenfeksiyonu, grip	pnömoni, bronşit, solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit,sistit, kulak enfeksiyonu,tonsilit, onikomikoz,selülit, cilt altı apsesi	göz enfeksiyonu, akarodermatit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			akyuvar sayısında azalma, anemi	nötropeni, trombositopeni,eozinofil sayısındaartış	agranülositoz
Bağışıklık sistemi hastalıkları			aşırı duyarlılık		anafilaktik reaksiyon
Endokrin hastalıkları		hiperprolaktinemib		uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu,idrarda glikoz varlığı
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		hiperglisemi, kilo artışı, kilo kaybı, iştahsızlık	diyabetd, hiperinsülinemi, iştah artışı, anoreksi, kantrigliserit düzeylerindeartış, kan kolesteroldüzeyinde artış	diyabetik ketoasidoz, hipoglisemi, polidipsi	su zehirlenmesi
Psikiyatrik hastalıklar	uykusuzluk®	ajitasyon, depresyon, anksiyete	uyku bozukluğu, mani, libido azalması, sinirlilik,kabus	katatoni, konfüzyon hali, uyurgezerlik,duygusal küntlük,anorgazmi	uyku ile ilişkili yeme bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları		parkinsonc, akatizic, sedasyon/somnolans,distonic, baş dönmesi,diskinezic, tremor, başağrısı	tardif diskinezi, senkop, psikomotor hiperaktivite,postüral baş dönmesi,dikkat bozukluğu, disartri,disguzi, hipoestezi,parestezi	nöroleptik malign sendrom, serebraliskemiuyaranlaratepkisizlik, bilinçkaybı, bilinçdüzeyinde bozulma,konvülsiyone,denge bozukluğu,koordinasyonanormalliği,sendeleme	diyabet koması
Göz hastalıkları			bulanık görme, konjunktivit, göz kuruluğu	glokom, göz hareket bozukluğu, gözdevirme, fotofobi,göz yaşı salgısındaartış, oküler hiperemi	floppy iris sendromu (operasyon sırasındameydana gelen)
Kulak ve iç kulak hastalıkları			vertigo, kulak çınlaması, kulak ağrısı
Kardiyak hastalıklar		taşikardi	atriyoventriküler blok, iletim bozukluğu,elektrokardiyogramda QTuzaması, postüral ortostatiktaşikardi sendromu,bradikardi,elektrokardiyogramanormalliği, çarpıntı	atrial fibrilasyon, sinüs aritmisi
Vasküler hastalıklar		hipertansiyon	hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon	pulmoner emboli, venöz tromboz,kızarma	iskemi
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar		öksürük, burun tıkanıklığı	dispne, faringolaringeal ağrı, epistaksis	uyku apnesi sendromu, pulmonerkonjesyon, solunumyolu tıkanıklığı,raller, hırıltılısolunum	Hiperventilasyon, pnömoni aspirasyonu, disfoni
Gastrointestinal hastalıklar		karın ağrısı, kusma, bulantı, kabızlık, ishal,dispepsi, diş ağrısı	abdominal rahatsızlık, gastroenterit, disfaji, ağızkuruluğu, şişkinlik	pankreatit, bağırsak tıkanması, dilşişmesi, fekalinkontinans, fekalom,keilitis (kronik dudakinflamasyonu)	ileus
Hepato-bilier hastalıkları		transaminaz düzeylerinde artış	gamma-glutamiltransferaz düzeyinde artış, hepatikenzim düzeyinde artış		sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları			ürtiker, prurit, döküntü, alopesi, egzema, ciltkuruluğu, eritem, akne	ilaç döküntüsü, hiperkeratoz,seboreik dermatit,kepek	Stevens-Johnson sendromu/toksikepidermal nekroliz,anjioödem, ciltte renkdeğişikliği
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları		kas iskelet sistemi ağnsı, sırt ağrısı,artralji	kan kreatin fosfokinaz düzeyinde artış, kasspazmları, eklem sertliği,kas zayıflığı	rabdomiyoliz, eklem şişliği	anormal duruş
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			idrar kaçırma, pollaküri, dizüri	idrar retansiyonu
Gebelik, pueperiyumdurumları veperinatalhastalıkları					neonatal ilaç yoksunluk sendromu(bakınız Bölüm 4.6).
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		amenore	erektil disfonksiyon, ejekülasyon bozukluğu,menstrüasyon bozukluğu®,jinekomasti, galaktore,cinsel disfonksiyon, memeağrısı	priapizm, meme rahatsızlığı, memeninşişmesi, memebüyümesi, vajinalakıntı
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		pireksi, asteni, yorgunluk, enjeksiyonbölgesi reaksiyonu	yüzde ödem, ödeme, vücut ısısında artış, yürümeanormalliği, göğüs ağrısı,göğüs rahatsızlığı,halsizlik, sertlik	hipotermi, üşüme, susuzluk, ilaçyoksunluk sendromu,enjeksiyonbölgesinde apse,enjeksiyonbölgesinde selülit,enjeksiyonbölgesinde kist,enjeksiyonbölgesinde hematom	vücut ısısında azalma, enjeksiyonbölgesinde nekroz,enjeksiyonbölgesinde ülser
Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar			düşme

^a Advers reaksiyonların sıklığı 'bilinmiyor' olarak nitelendirilir çünkü bunlar paliperidon palmitat klinik çalışmalarından elde edilmemiştir.Bu advers reaksiyonlar ya spontan pazarlama sonrası raporlardan kaynaklanıyor ve sıklığı belirlenemedi, ya da risperidon(herhangi bir formülasyon) veya oral paliperidon klinik deney verilerinden ve/veya pazarlama sonrası raporlardan kaynaklanıyor.^b Aşağıda 'Hiperprolaktinemi' kısmına bakınız.^c Aşağıda 'Ekstrapiramidal belirtiler' kısmına bakınız.

^d Plasebo kontrollü çalışmalarda, diyabet 1 aylık paliperidon palmitat enjektabl ile tedavi gören hastalarda % 0,32'e karşın plasebo grubunda % 0,39 olarak oranlanmıştır. Tüm klinik araştırmalardan elde edilen genel insidans, 1 aylık paliperidon palmitat enjektablile tedavi gören tüm hastalarda % 0,65 idi.

^eUykusuzluk şunları içerir:başlangıç uykusuzluğu, orta uykusuzluk;Konvülsiyon şunları içerir:grand mal konvülsiyon;Ödem şunları içerir:yaygın ödem, periferik ödem, çukur oluşturan ödem;Menstrüel bozukluklar şunları içerir:menstrüasyon gecikmesi,menstrüasyon düzensizliği, oligomenore.

Risperidon formülasyonları ile görülen istenmeyen etkiler:

Paliperidon, risperidonun aktif metaboliti olduğundan; bu bileşiklerin (oral ve enjektabl formülasyonlar dahil) advers reaksiyon profilleri birbirleri ile ilişkilidir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı Anafilaktik reaksiyon

Daha önce oral risperidon veya oral paliperidon tedavisini tolere etmiş olan hastalarda, pazarlama sonrası dönemde 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat enjeksiyonunu takibenanafilaktik reaksiyon vakaları nadiren bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

TREVICTA ile yapılan klinik çalışmalarda, gönüllülerin %5,3'ünde enjeksiyon bölgesi ile ilişkili advers reaksiyon bildirilmiştir. Bu olayların hiçbiri ciddi düzeyde olmamış veyatedavinin bırakılmasına yol açmamıştır. Araştırmacıların değerlendirmelerine göre endürasyon,kızarıklık ve şişlik değerlendirmelerin > %95'inde mevcut değildir veya hafif düzeydedir.Görsel analog skalasına göre gönüllü tarafından değerlendirilen enjeksiyon bölgesi ağrısı düşükolup, yoğunluğu zamanla azalmıştır.

Ekstrapiramidal belirtiler (EPS)

TREVICTA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda; gönüllülerin %3,9'unda akatizi, %0,8'inde diskinezi, %0,9'unda distoni, %3,6'sında parkinson ve %1,4'ünde tremor bildirilmiştir.

Ekstrapiramidal belirtiler (EPS), aşağıdaki terimlerin birleştirilmiş bir analizini içermiştir: parkinson (ekstrapiramidal bozukluk, ekstrapiramidal belirtiler, on-off fenomeni, Parkinsonhastalığı, parkinson krizi, aşırı tükürük salgısı, kas-iskelet sisteminde sertlik, parkinsonizm,salya artışı, dişli çark rijiditesi, bradikinezi, hipokinezi, maske yüz, kas gerginliği, akinezi, ensesertliği, parkinson tipi yürüyüş, glabellar refleks anormalliği ve parkinson tipi istirahattremorunu içerir), akatizi (akatizi, huzursuzluk, hiperkinezi ve huzursuz bacak sendromunuiçerir), diskinezi (diskinezi, kore, hareket bozukluğu, kas seğirmesi, koreatetoz, atetoz vemiyoklonus içerir), distoni (distoni, boyun spazmı, emprostotonus, okülojirik kriz,oromandibular distoni, sardonik gülme, tetani, hipertoni, tortikolis, istemsiz kas kasılmaları,kas kontraktürü, blefarospazm, okülojirasyon, dil felci, yüz spazmı, laringospazm, miyotoni,opistotonus, orofaringeal spasm, plörototonus, dil spazmı ve çene kilitlenmesini içerir) vetremor.

Kilo Artışı

Uzun dönemli randomize tedavi bırakma çalışmasında, vücut ağırlığında çift kör başlangıç noktasından çift kör sonlanım noktasına >%7 oranında anormal artışlar TREVICTAgrubundaki gönüllülerin %10'unda ve plasebo grubundaki gönüllülerin %1'indebildirilmiştir.Diğer taraftan, çift kör başlangıç ile çift kör sonlanım noktası arasında vücutağırlığında gözlenen anormal azalmalar (> %7), TREVICTA grubundaki gönüllülerin %1'i veplasebo grubundaki gönüllülerin %8'i için bildirilmiştir. Çift kör başlangıç ile çift kör sonlanımnoktası arasında ortalama vücut ağırlığı değişiklikleri, TREVICTA grubu için +0,94 kg veplasebo grubu için -1,28 kg olmuştur.

Hiperprolaktinemi

Uzun dönemli randomize tedavi bırakma çalışmasının çift kör fazında, TREVICTA grubunda plasebo grubundan daha yüksek oranda erkek ve kadın hastada prolaktin düzeylerinin referansaralığın (erkeklerde >13,13 ng/mL ve kadınlarda >26,72 ng/mL) üzerine yükseldiğikaydedilmiştir (sırasıyla %9'a karşın %3 ve %5'e karşın %1). TREVICTA grubunda, çift körbaşlangıç noktasından çift kör sonlanım noktasına ortalama değişiklik erkekler için+2,90 ng/mL (plasebo grubunda -10,26 ng/mL) ve kadınlar için +7,48 ng/mL (plasebogrubunda -32,93 ng/mL) olarak bulunmuştur. TREVICTA grubunda bir kadın gönüllüde(%2,4) amenore advers reaksiyonu ortaya çıkarken, plasebo grubundaki kadın gönüllülerdepotansiyel olarak prolaktin ile ilgili advers reaksiyonlar kaydedilmemiştir. İki gruptaki erkekgönüllülerde de potansiyel olarak prolaktin ile ilgili advers reaksiyonlar bildirilmemiştir.

Sınıf etkileri

Antipsikotikler ile QT uzaması, ventriküler aritmiler (ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi), ani açıklanamayan ölüm, kardiyak arrest ve Torsade de pointes ortaya çıkabilir.

Antipsikotik tıbbi ürünler ile pulmoner emboli ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere venöz tromboembolizm vakaları bildirilmiştir (sıklığı bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Genel olarak, beklenen bulgu ve belirtiler; sersemlik ve sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon, QT uzaması ve ekstrapiramidal belirtiler gibi paliperidonun bilinen farmakolojik etkilerininartmasından kaynaklanmaktadır. Oral paliperidon ile doz aşımı koşullarında, bir hastadatorsade de pointes ve ventriküler fibrilasyon bildirilmiştir. Akut doz aşımı durumunda, birdençok ilacın dahil olabileceği ihtimali düşünülmelidir.

Tedavi

Tedavi ihtiyaçları ve iyileşme değerlendirilirken, ilacın uzun etkili yapısı ve paliperidonun uzun eliminasyon yarılanma ömrü göz önünde bulundurulmalıdır. Paliperidonun spesifik bir antidotuyoktur. Genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Açık bir hava yolu oluşturularak korunurve yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanır.

Derhal kardiyovasküler monitorizasyona başlanmalı ve bu bağlamda, olası aritmiler için sürekli elektrokardiyografik izlem gerçekleştirilmelidir. Hipotansiyon ve dolaşım yetmezliği,intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun tedbirler ile tedavi edilmelidir.Şiddetli ekstrapiramidal belirtilerin görülmesi durumunda, antikolinerjik ajanlaruygulanmalıdır. Yakın gözetim ve takip, hasta iyileşinceye dek devam etmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, Antipsikotikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX13

TREVICTA (+) ve (-)-paliperidonun rasemik bir karışımını içerir.

Etki mekanizması

Paliperidon, monoaminlerin etkilerini selektif olarak bloke eden bir ajanıdır ve geleneksel nöroleptiklerden farklı farmakolojik özelliklere sahiptir. Paliperidon serotonerjik 5-HT2 vedopaminerjik D2 reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır. Ayrıca paliperidon, alfa 1 adrenerjikreseptörleri ve biraz daha az düzeyde H1 histaminerjik ve alpha 2 adrenerjik reseptörleri blokeeder. (+) ve (-) paliperidon enantiyomerlerinin farmakolojik aktivitesi kalitatif ve kantitatifolarak benzerlik gösterir.

Paliperidon, kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Paliperidon, şizofreni belirtilerini hafiflettiği düşünülen güçlü bir D2-antagonisti olmakla beraber; geleneksel nöroleptiklerden daha azkatalepsiye yol açar ve motor fonksiyonları daha düşük oranda azaltır. Merkezi sinir sistemindesantral seratonerjik antagonizmaya hakim olması, paliperidonun ekstrapiramidal yan etkilereyol açma eğilimini azaltabilir.

Klinik etkililik

TREVICTA'nın en az 4 ay süreyle 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ve son iki dozu aynı yitilik ile yeterli düzeyde tedavi edilmiş olan gönüllülerde şizofreninin idame tedavisi içinetkililiği, uzun dönemli randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir tedavi bırakma çalışmasındave uzun dönemli, çift kör, aktif kontrollü bir non-inferiority çalışmasında değerlendirilmiştir.Her iki çalışmada da birincil sonuç relapsa dayalı olmuştur.

Uzun dönemli randomize tedavi bırakma çalışmasında, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan 506 yetişkin gönüllü açık etiketli geçiş fazına kaydedilmiş ve 17 hafta süreyle (5. ve9. haftalarda doz ayarlamaları yapılmıştır) deltoid veya gluteal kasına esnek dozlarda uygulanan1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile tedavi edilmiştir (50-150 mg). Daha sonra, açık etiketlistabilizasyon fazında toplam 379 gönüllüye deltoid veya gluteal kasından tek bir TREVICTAdozu uygulanmıştır (doz, son 1 aylık paliperidon palmitat dozunun 3,5 katıdır). On iki haftalıkstabilizasyon fazının sonunda klinik açıdan stabil olduğu kabul edilen gönüllüler, değişkensüreli bir çift kör fazda TREVICTA veya plaseboya 1:1 oranında randomize edilmiştir(TREVICTA dozu stabilizasyon fazında alınan son dozun aynısıdır; bu doz çift kör fazsüresince sabit kalmıştır). Bu dönemde, belirti açısından stabil olan 305 gönüllü relaps, erkenbırakma veya çalışma sonuna kadar TREVICTA (n=160) veya plasebo (n=145) tedavisinedevam edecek şekilde randomize edilmiştir. Birincil etkinlik değişkeni, ilk relapsa kadar geçensüredir. 283 gönüllü randomize edildiği ve 42 relaps olayı gözlendiği zaman gerçekleştirilenönceden planlanmış ara bir analiz temel alınarak çalışma sonlandırılmıştır.

Final analizi (N=305) temel alınarak, çift kör faz sırasında plasebo grubundaki 42 gönüllü (%29) ve TREVICTA grubundaki 14 gönüllü (%8,8) bir relaps deneyimlemiştir. Tehlike oranı3,81 olmuş (%95 GA: 2,08, 6,99) ve plasebo karşısında TREVICTA ile relaps riskinde %74oranında bir azalma olduğu görülmüştür. Tedavi grubuna göre relapsa kadar geçen süre birKaplan-Meier eğrisiyle Şekil 1'de gösterilmektedir. İki tedavi grubu arasında relapsa kadargeçen sürede TREVICTA lehinde anlamlı bir farklılık (p<0,0001) vardı. Plasebo grubundaki(medyan 395 gün) relapsa kadar geçen süre, TREVICTA grubuna ait değerden anlamlıderecede daha kısaydı (relaps yaşayan gönüllü oranının [%8,8] düşük olması sebebiyle medyandeğer tahmin edilememektedir).

Randamizasyondan beri geçen süre (gün)

Şekil 1. Zamana karşı relapsı kıyaslayan Kaplan-Meier Grafiği - Final Analizi

Non-inferiority çalışmasında, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan akut olarak hasta olan 1429 gönüllü (başlangıçtaki ortalama PANSS toplam skoru: 85,7) açık etiketli fazakaydedilerek, 17 hafta süreyle 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile tedavi edilmiştir. 5. ve9. hafta enjeksiyonlarında doz ayarlaması yapılabilir (50 mg, 75 mg, 100 mg veya 150 mg) veenjeksiyon bölgesi deltoid veya gluteal olabilirdi. 14. ve 17. haftalarda randomizasyonkriterlerini karşılayan 1016 gönüllü 48 hafta süreyle her ay 1 aylık enjektabl paliperidonpalmitat enjeksiyonlarını almaya devam etmek veya 1 aylık enjektabl paliperidon palmitatın 9.ve 13. haftalardaki dozunun 3,5 katı bir dozda TREVICTA tedavisine geçiş yapmak için 1:1oranında randomize edilmiştir. Gönüllülere, her 3 ayda bir TREVICTA ve körlük özelliğinisürdürmek için diğer aylarda enjektabl plasebo ilaç verilmiştir. Çalışmanın birincil etkinliksonlanım noktası, Kaplan-Meier 48 haftalık tahminine göre 48 haftalık çift kör fazın sonundarelaps yaşamamış olan gönüllülerin yüzdesidir (TREVICTA: %91,2, 1 aylık enjektablpaliperidon palmitat: %90). İki grupta da relapsa kadar geçen medyan süre, relaps yaşayangönüllü oranının düşük olması nedeniyle değerlendirilememiştir. Tedavi grupları arasındakifark (%95 GA) %1,2 (-% 2,7, % 5,1) olmuş, - % 10'luk marja dayanan non-inferiority kriterinikarşılamıştır. Dolayısıyla, TREVICTA tedavi grubu 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ileen azından eşdeğerlik sergilemiştir. Açık etiketli stabilizasyon fazında gözlenmiş olan, Kişiselve Sosyal Performans ölçeği (PSP) ile ölçülen işlevsel düzelmeler, çift kör fazda her iki tedavigrubunda da devam etmiştir.

100

60

ö

•c

0^

Şekil 2: TREVICTA ve 1 aylık enjektabl paliperidon palmitatı karşılaştıran relapsa kadar

geçen Kaplan-Meier süre grafiği

Her iki çalışmada da elde edilen etkililik sonuçları, popülasyon alt grupları (cinsiyet, yaş ve ırk) arasında tutarlı olmuştur.

Pediatrik popülasyon

Pediatrik kullanıma ilişkin bilgiler için Bölüm 4.2'ye bakınız.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Sudaki çözünürlüğü son derece düşük olan 3 aylık paliperidon palmitat formülasyonu, intramüsküler enjeksiyondan sonra paliperidona hidrolize olup sistemik dolaşıma girmedenönce yavaşça çözünür. Etkin maddenin salınımı 1. gün kadar erken başlar ve 18 ay kadar uzunsüre devam eder.

Bu paragrafta sunulan veriler, popülasyon farmakokinetiği analizine dayanmaktadır. İntramüsküler yoldan uygulanan tek bir TREVICTA dozundan sonra, paliperidonun plazmakonsantrasyonları 30-33 günlük medyan sürede (Tmaks) yavaş yavaş artarak maksimum plazmakonsantrasyonlarına ulaşmıştır. Deltoid kasına 175-525 mg dozlarda intramüskülerTREVICTA enjeksiyonu ile gluteal kasına enjeksiyon ile görülenden ortalama %11-12oranında daha yüksek bir Cmaks değeri gözlenmiştir. TREVICTA'nın salınım profili ve dozlamarejimi, uzatılmış terapötik konsantrasyonlara yol açar. TREVICTA uygulamasını takibentoplam paliperidon maruziyeti, 175-525 mg doz aralığında dozla orantılı ve Cmaks için neredeysedozla orantılı olmuştur. TREVICTA dozu için ortalama kararlı durum tepe:vadi oranı, glutealuygulamadan sonra 1,6 ve deltoid uygulamadan sonra 1,7 olarak bulunmuştur.

TREVICTA uygulamasından sonra, paliperidonun (+) ve (-) enantiyomerleri karşılıklı dönüşerek, EAA (+):(-) oranı yaklaşık 1,7-1,8'e ulaşmıştır.

Dağılım:

Rasemik paliperidon plazma proteinlerine %74 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Oral hızlı salınımlı ¹⁴C-paliperidon ile yapılan bir çalışmada, 1 mg hızlı salınımlı ¹⁴C-paliperidon tek bir dozda uygulandıktan sonra, dozun %59'u idrarda değişmeden atılmış,paliperidonun geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilmediğine işaret edilmiştir.

In vivoI^n vitroinvivoin vitro

çalışmalar, paliperidonun CYP1A2, CYP2A6,CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5 gibi sitokrom P450 izoenzimleritarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını önemli ölçüde inhibe etmediğinigöstermektedir.

In vitroIn vivo

veriler mevcut değildir ve klinik ilişkisibilinmemektedir.

Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, 175-525 mg doz aralığında TREVICTA uygulamasını takiben paliperidonun medyan görünür yarılanma ömrü, deltoidenjeksiyonlarından sonra 84-95 gün ve gluteal enjeksiyonlardan sonra 118-139 gün olarakbulunmuştur.

Eliminasyon:

Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i idrarda ve %11'i dışkıda saptanmıştır.

Diğer paliperidon formülasyonları ile uzun etkili 3 aylık paliperidon palmitat enjeksiyonu karşılaştırılması

TREVICTA, 3 aylık bir süre için paliperidon uygulamak için tasarlanmış iken; 1 aylık paliperidon palmitat enjeksiyonu aylık olarak uygulanmaktadır. TREVICTA, 1 aylıkpaliperidon palmitat enjeksiyonunun karşılık gelen dozundan 3,5 kat daha yüksek dozlarda(bkz. Bölüm 4.2) uygulandığında, 1 aylık paliperidon palmitat enjeksiyonunun karşılık gelenaylık dozları ve paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlerin karşılık gelen günlük dozları ile eldeedilenlere benzer paliperidon maruziyetleri ile sonuçlanmıştır. TREVICTA için maruziyetaralığı, paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlerin onaylanmış doz yitiliklerine yönelikmaruziyet aralığı dahilindedir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

TREVICTA uygulamasını takiben toplam paliperidon maruziyeti, 75'den - 525 mg'lık doz aralığının üzerinde, paliperidon Cmaks ve eğri altındaki alan deltoid ve gluteal enjeksiyonbölgelerinin yanı sıra genel olarak doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Paliperidon geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilmemektedir. TREVICTA karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiş olmasına rağmen, hafif veya orta şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Orta şiddetli karaciğer yetmezliğiolan (Child-Pugh sınıf B) gönüllülere oral paliperidon uygulandığında, serbest paliperidonunplazma konsantrasyonları sağlıklı gönüllülerdeki düzeylere benzerlik göstermiştir. Paliperidon,şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

TREVICTA, böbrek yetmezliği olan hastalarda sistematik olarak araştırılmamıştır. Paliperidon 3 mg uzatılmış salınımlı tabletin tek bir oral dozunun atılımı, değişken derecelerde böbrekfonksiyonuna sahip gönüllülerde incelenmiştir. Paliperidonun eliminasyonu, azalan tahminikreatinin klirensi ile azalmıştır. Toplam paliperidon klirensi, hafif böbrek yetmezliği (CrCl = 50ila < 80 mL/dk) olan gönüllülerde ortalama %32, orta şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl = 30 ila< 50 mL/dk) olan gönüllülerde %64 ve şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl = 10 ila < 30 mL/dk)olan gönüllülerde %71 oranında azalmış; sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında maruziyette(EAAalt) sırasıyla 1,5, 2,6 ve 4,8 kat ortalama artışa karşılık gelmiştir.

Yaşlılarda:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşa bağlı farmakokinetik farklılıklara dair bir kanıt görülmemiştir.

Vücut kitle indeksi (VKİ)/vücut ağırlığı:

Fazla kilolu ve obez gönüllülerde daha düşük Cmaks değeri gözlenmiştir. TREVICTA ile görünür kararlı durumda, vadi konsantrasyonlar normal, fazla kilolu ve obez gönüllülerarasında benzer olmuştur.

Irk:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde, ırka bağlı farmakokinetik farklılıklara dair bir kanıt görülmemiştir.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde, cinsiyete bağlı farmakokinetik farklılıklara dair bir kanıt görülmemiştir.

Sigara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzimlerinin kullanıldığı

in vitro5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Intramüsküler paliperidon palmitatın (1 aylık formülasyon) ve oral paliperidonun sıçanlara ve köpeklere uygulandığı tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, sedasyon ve meme bezleri ilegenital organlar üzerinde prolaktin aracılı etkiler gibi çoğunlukla farmakolojik etkilergörülmüştür. Paliperidon palmitat tedavisi uygulanan hayvanlarda, intramüsküler enjeksiyonbölgesinde enflamatuvar reaksiyon gözlenmiştir. Nadiren apse oluşumu görülmüştür.

Sıçanlar ve insanlarda yaygın şekilde paliperidona dönüştürülen oral risperidon ile yürütülen sıçan üreme çalışmalarında, yavruların doğum kilosu ve sağkalımı üzerinde advers etkilermeydana gelmiştir. Paliperidon palmitat, maksimum tavsiye edilen 525 mg dozda insanlardakimaruziyet düzeyinin 2,2 katına karşılık gelen en yüksek doza (160 mg/kg/gün) kadar gebesıçanlara intramüsküler yoldan uygulandığında, embriyotoksisite veya malformasyongözlenmemiştir. Gebe hayvanlara uygulanan diğer dopamin antagonistleri, yavruların öğrenmeve motor gelişimi üzerinde olumsuz etkilere yol açmıştır.

Paliperidon palmitat ve paliperidon genotoksik etki sergilememiştir. Sıçanlar ve farelerde risperidon ile yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında, hipofiz bezi adenomları (farelerde),endokrin pankreas adenomları (sıçanlarda) ve meme bezi adenomlarında (her iki türde de)artışlar görülmüştür. İntramüsküler olarak enjekte edilen paliperidon palmitatın karsinojenikpotansiyeli sıçanlarda değerlendirilmiştir. Dişi sıçanlarda, ayda 10, 30 ve 60 mg/kg dozlardameme bezi adenokarsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir. Erkeksıçanlarda ise, maksimum tavsiye edilen insan dozunun (525 mg) 0,6 ve 1,2 katı olan ayda 30ve 60 mg/kg dozlarda meme bezi adenomları ve karsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı birartış gözlenmiştir. Bu tümörler uzun süren dopamin D2 antagonizması ve hiperprolaktinemi ileilgili olabilir. Kemirgenlerde görülen bu tümör bulgularının insanlara yönelik risk ile ilişkisibilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20 Polietilen glikol 4000Sitrik asit monohidrat

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu ilaç, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerde ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Piston tıpası, geri kaçış kilidi ve ince duvarlı 22G 1,5 inç (0,72 mm x 38,1 mm) emniyetli iğne ve ince duvarlı 22G 1 inç (0,72 mm x 25,4 mm) emniyet iğnesi takılı uç kapak (bromobutillastik) ile birlikte kullanıma hazır dolu enjektörde (siklik-olefin-kopolimer) 1,32 mlsüspansiyon.

Ambalaj büyüklüğü:

Her paket, kullanıma hazır 1 dolu enjektör ve 2 iğne içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Sağlık profesyonellerine yönelik bilgiler

Aşağıda sunulan bilgiler, sadece sağlık profesyonellerine yöneliktir ve tam reçeteleme bilgisi (Kısa Ürün Bilgisi) ile birlikte sağlık profesyonelleri tarafından okunmalıdır.

Uygulamayı 3 ayda bir gerçekleştirin

Şırıngayı en az 15 saniye süreyle kuvvetlice çalkalayın

Yalnızca intramüsküler enjeksiyon içindir.uygulamayınÖnemli

Kullanmadan önce bu talimatların tamamını okuyun. TREVICTA'nın başarılı biçimde uygulanmasına yardımcı olmak için verilen bu adım adım Kullanım Talimatları yakinenizlenmelidir.

TREVICTA, tek enjeksiyon olarak bir sağlık profesyoneli tarafından uygulanmalıdır. Dozu, çoklu enjeksiyonlara

BÖLMEYİN

.

TREVICTA yalnızca intramüsküler yoldan kullanıma yöneliktir. Kan damarının içerisine enjekte etmemeye özen göstererek, kasın içerisine yavaşça enjekte edin.

Dozlama

TREVICTA,

3 ayda bir kez

uygulanmalıdır.

Hazırlama

Etiketi enjektörden çıkartın ve hasta kaydına yapıştırın.

TREVICTA'nın, 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ürününden

daha uzun süre ve daha kuvvetlice çalkalanmasıUygulamadan önceki 5 dakika içerisindeen az 15 saniye süreyle

çalkalayın (bkz. Adım 2).

İnce Duvarlı Emniyetli İğne Seçimi

İnce duvarlı emniyetli iğneler, TREVICTA ile kullanım için tasarlanmıştır.

Yalnızca TREVICTA ambalajında temin edilen iğnelerin kullanılması

önemlidir.