Xeljanz Xr 11 Mg Uzaltılmış Salımlı Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XELJANZ® XR 11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her uzatılmış salımlı film kaplı tablet, 11 mg tofasitinibe eşdeğer 17,771 mg tofasitinib sitrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her uzatılmış salımlı film kaplı tablet 152,229 mg sorbitol (E420) içermektedir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı film kaplı tablet.

Oval, pembe, bir ucu delikli, uzatılmış salımlı film kaplı bir tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit (RA)

XELJANZ, erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal (DMARD) ilaca yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan orta veya şiddetli aktif romatoidartritte (RA) bir veya daha fazla TNF (tümör nekroz faktörü) blokeri kullanımına yetersizcevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir.

XELJANZ monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potentimmünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Psöriatik artrit (PsA)

XELJANZ, erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca (DMARD) yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan aktif psöriatik artrit (PsA) tedavisindebir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olmasıdurumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Ankilozan spondilit (AS)

XELJANZ XR, konvansiyonel tedaviye yanıtsız ankilozan spondilit (AS) tedavisinde bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olmasıdurumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kullanım ile ilgili önemli talimatlar

• 11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tablet ile 5 mg film kaplı tablet arasındaki geçişhekim tarafından yapılmalıdır.

• Mutlak lenfosit sayısı <500 hücre/ mm³'ün altında, mutlak nötrofil sayısı (ANC)<1000 hücre/ mm³ altında ve hemoglobin seviyeleri 9 g/dL'nin altında olanhastalarda tofasitinib ile tedaviye başlanmamalıdır.

• Lenfopeni, nötropeni ve aneminin kontrol altına alınmasında doz kesilmesiönerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

• Ciddi enfeksiyon gelişen hastalarda enfeksiyon kontrol altına alınana kadartofasitinib kullanımı kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

• XELJANZ XR, yemeklerle birlikte veya tek başına alınmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

• XELJANZ XR bütün olarak yutulmalıdır. Ezilmemeli, parçalanmamalı ya daçiğnenmemelidir.

XELJANZ XR tedavisi, XELJANZ XR'ın endike olduğu durumların teşhis ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit

Aşağıdaki tablo 1 XELJANZ XR'in RA, PsA ve AS endikasyonlarında yetişkin hastalardaki günlük doz önerisini ve CYP2C19 ve/veya CYP3A4 inhibitörü alanhastalarda, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (hemodiyalize giren şiddetliyetmezlik hastalarını da içerir ama bunlarla sınırlı değildir) veya orta şiddette karaciğer

yetmezliği olan hastalarda ve lenfopeni, nötropeni ve anemi durumlarındaki doz önerilerini göstermektedir.

Yetişkin hastalarda tavsiye edilen doz, günde bir kez uygulanan 11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tablettir. Bu doz aşılmamalıdır.

Tablo 1: RA, PsA1 ve AS hastalarında XELJANZ XR için doz önerileri

XELJANZ XR uzatılmış salımlı film kaplı tablet Yetişkin hastalar Günde bir kez 11 mg • Güçlü CYP3A4 inhibitörü (örn.ketokonazol) veya • Orta derecede CYP3A4inhibitörü(leri) ile beraber güçlüCYP2C19 inhibitörü (örn flukonazol)kullanan hastalar (bkz ilaçetkileşimleri) RA ve PsA endikasyonu için doz günde bir kez 5 mg film kaplı tablete düşürülmelidir AS endikasyonu için doz her iki günde bir 11 mg uzatılmış salımlı tablet olarakdevam edilmelidir. •(bkz. özel popülasyonlar ile ilgili ekbilgiler) •bkz. özel popülasyonlarile ilgili ek bilgiler ) RA ve PsA endikasyonu için doz günde bir kez 5 mg film kaplı tablete düşürülmelidir. AS endikasyonu için doz her iki günde bir 11 mg uzatılmış salımlı tablet olarakdevam edilmelidir. Hemodiyalize giren hastalarda doz diyaliz uygulamasından sonra aynı günverilmelidir. Eğer diyaliz prosedüründenönce doz alındı ise diyaliz sonrası ek dozönerilmez. Tekrarlanan testlerle lenfosit sayısının <500 hücre/ mm1 2 3'ün altında olduğudoğrulanan hastalar Tedavi kesilir. ANC değeri 500-1000 hücre/mm3 olan hastalar Tedavi kesilir. ANC>1,000 hücre/mm3 olduğunda günde tek doz 11 mg ile devam edilir. ANC<500 hücre/mm3 olan hastalar Tedavi kesilir. Hemoglobin <8,0 g/dL veya 2 g/dL'den fazla düşüş Hemoglobin değerleri normalleşene kadar uygulamaya ara verilir.

11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tablet ile 5 mg film kaplı tablet arasındaki geçiş

Günde 2 kez 5 mg tablet kullanan hastalar 5 mg dozlarını aldıkları günü takip eden günde, günde 1 kez XELJANZ XR 11 mg uzatılmış salımlı tablet kullanmaya başlayabilirler.

Uygulama şekli:

XELJANZ XR, oral yoldan yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

XELJANZ XR 11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tablet, dozun doğru miktarda alındığından emin olunabilmesi için bütün olarak yutulmalıdır. Ezilmemeli,parçalanmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Orta ve şiddetli yetmezlik

XELJANZ ile tedavi gören orta veya şiddetli böbrek yetmezliği hastaları normal böbrek fonksiyonu (bkz. bölüm 5.1) olan XELJANZ hastaları ile karşılaştırıldığında daha yüksektofasitinib kan konsantrasyonuna sahiptir. Bu nedenle orta veya şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda (hemodiyalize giren şiddetli yetmezlik hastalarını da içerir ama bunlarlasınırlı değildir) XELJANZ XR'ın dozunun ayarlanması önerilmektedir (bkz.pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi-tablo 1).

Hafif yetmezlik

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli yetmezlik

XELJANZ XR şiddetli karaciğer yetmezliği hastalarında çalışılmamıştır. Bu nedenle XELJANZ XR'ın şiddetli karaciğer yetmezliği hastalarında kullanımı önerilmez.

Orta şiddette yetmezlik

XELJANZ ile tedavi gören orta karaciğer yetmezliği hastaları normal karaciğer fonksiyonu (bkz. bölüm 5.1) olan XELJANZ hastaları ile karşılaştırıldığında daha yüksek tofasitinibkan konsantrasyonuna sahiptir. Yüksek kan konsantasyonu bazı yan etkilerin görülmeriskini arttırabilir. Bu nedenle orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda XELJANZXR'ın dozunun ayarlanması önerilmektedir (bkz. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi-tablo1).

Hafif yetmezlik

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlması gerekli değildir.

Hepatit B veya C serolojisi

Hepatit B virüs veya hepatit C virüs serolojik tanısı pozitif olan hastalarda XELJANZ XR'ın güvenliliği veya etkililiği çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Tofasitinibin pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

RA çalışmalarına katılan 3315 hastadan 505 RA hastası 65 yaş ve üzeri olup bunun 71 tanesi 75 yaş ve üzeridir. Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ciddi enfeksiyonlarıngörülme sıklığı 65 yaş ve üzeri hastalarda 65 yaş ve altındakilere kıyasla daha yüksektir.

Genel olarak yaşlı hastalarda enfeksiyon insidansındaki yükseklik nedeniyle bu yaş grubunu tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Diyabetik hastalar:

Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık durumunda.

• Aktif tüberküloz (TB), sepsis veya fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonlarda(bkz. bölüm 4.4).

• Ciddi karaciğer yetmezliğinde (bkz. bölüm 4.2).

• Hamilelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tofasitinib aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır.

-65 yaş ve üstü hastalar,

- Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar,

- Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar,

- Yukarıda listelenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar

65 yaş ve üzeri hastalarda kullanım

65 yaş ve üzeri hastalardaki artmış ciddi enfeksiyon, miyokardiyal enfarktüs, malignite ve tüm nedenlere bağlı mortalite riski nedeniyle bu grup hastada tofasitinib başka uygun tedavialternatifi yoksa kullanılmalıdır (daha fazla detay için bölüm 4.4 ve 5.1 başlıklarınabakınız).

Mortalite

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit (RA) hastalarıyla yapılan geniş, randomize, pazarlama sonrası güvenlilikçalışmasında, tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörlerine kıyasla günde 2 kez 5 mgtofasitinib veya günde 2 kez 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda anikardiyovasküler ölümler dahil olmak üzere tüm nedenlere bağlı ölüm oranı daha yüksektir.Tüm nedenlere bağlı ölümlerin insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mgtofasitinib kullanımında 0,88; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 1,23 ve TNFblokerlerinin kullanımında ise 0,69'dur. Tofasitinib kullanımına başlamadan veya tedaviyedevam etmeden önce hastalar risk yarar açısından bireysel olarak değerlendirilmelidir.

RA, PsA veya AS tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

Diğer ilaçlarla kombine kullanım

Tofasitinibin TNF antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif kostimulan modülatörler ve azatiopirin, 6-merkaptopürin, siklosporinve takrolimus gibi güçlü immunsüpresan tedavilerle beraber kullanılması denenmemiştirve yüksek immunsüpresyon ve artmış enfeksiyon riski nedeniyle önerilmemektedir.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, tofasitinibin MTX kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı tofasitinib monoterapisine kıyasla daha yüksektir.

Tofasitinibin fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı klinik olarak çalışılmamıştır.

Tromboz

İnflamatuvar koşulları tedavi etmek için tofasitinib ve diğer Janus kinaz (JAK) inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda bazılarının ölümle sonuçlandığı pulmoner emboli (PE), derindamar trombozu (DVT) ve arteriyel trombozun da dahil olduğu ciddi tromboz olaylarıgörülmüştür. Bu olayların birçoğu ciddi olup bazıları ölümle sonuçlanmıştır.

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması 1'de, TNF inhibitörü alan hastalara kıyaslagünde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullananlarda tromboz olaylarınıninsidansında artış gözlenmiştir (bölüm 4.8 ve 5.1'e bakınız). DVT insidans oranı 100 hastayılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,22; günde 2 kez 10 mg tofasitinibkullanımında 0,28 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,16'dır. PE insidans oranı 100hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,18; günde 2 kez 10 mgtofasitinib kullanımında 0,49 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,05'dir.

RA, PsA ve AS tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm

4.2).

Çalışma sonrası gözlemsel analizde bilinen tromboz risk faktörleri olan hastalarda tekrar trombozun ortaya çıkması tofasitinib alan hastalarda 12. ay D-dimer seviyesi >2x ULNolanlarda D-dimer seviyesi <2^ULN olanlara göre daha yüksek çıkmıştır, bu risk TNFinhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda belirgin değildir. Az sayıdaki tromboz olayları vesınırlı D-Dimer testi yapılmış olması (yalnızca başlangıçta, 12. ayda ve çalışma bitimindedeğerlendirilmiştir) nedeniyle sınırlı yorum yapılabilmektedir. Çalışma boyunca trombozgelişmeyen hastalarda, 12. ayda tüm tedavi kollarında ortalama D-dimer seviyesi başlangıçseviyesine göre anlamlı ölçüde azalmıştır. Ancak hastaların yaklaşık %30'unda 12. aydaD-dimer seviyesi >2x ULN olmasına karşın tromboz olayları gözlenmemiştir. Bu durumbu çalışmadaki D-dimer testinin duyarlılığının sınırlı olduğunu göstermektedir.

Tromboz için bilinen risk faktörleri olan RA'lı hastalar için yaklaşık 12 aylık tedaviden sonra D-dimer seviyesinin test edilmesi düşünülmelidir.

D-dimer test seviyesi >2x ULN ise tofasitinib ile tedaviye devam etme kararından önce klinik yararların risklerden fazla olduğu doğrulanmalıdır.

MAKO veya malignite risk faktörleri olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4 “Major advers kardiyovasküler olaylar” ve “Malignite ve lenfoproliferatif hastalık”) tofasitinib yalnızcauygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır.

MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz risk faktörlerine sahip hastalarda tofasitinib dikkatli kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki trombozrisk faktörleri; daha önceden geçirilmiş tromboz, major bir ameliyat geçirecek olması,immobilizasyon, kombine hormonal kontraseptifler veya hormon replasman tedavisikullanımı, kalıtımsal koagülasyon bozukluğu içerir Hastaların tofasitinib tedavisi boyuncatromboz risk faktörlerinde değişim için periyodik olarak tekrar değerlendirilmesi önerilir.

Doza veya endikasyona bakılmaksızın tromboz belirti ve bulguları olan hastalar hemen değerlendirilmeli ve tromboz belirtileri olan hastalarda tofasitinibe devam edilmemelidir.

Tofasitinib tromboz riski artmış olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Retinal venöz tromboz

Retinal venöz tromboz (RVT) tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8). RVT'yi işaret eden herhangi bir durumu tecrübe eden hastalara derhal medikalyardım almaları tavsiye edilmelidir.

Ciddi enfeksiyonlar

Tofasitinib tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazen fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm4.8). Tofasitinib ile bildirilen en yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, selülit,herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, divertikülit ve apandisittir. Fırsatçı enfeksiyonlararasından tüberküloz ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz,özofageal kandidiyaz, pnömosistoz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BKvirüsü enfeksiyonları ve listeriyoz tofasitinib kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar,lokalize yerine yayılmış enfeksiyon göstermiştir ve genellikle metotreksat veyakortikosteroid gibi immünomodülatör ajanlar ile birlikte kullanmışlardır.

Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafi bölgelerinde daha yüksektir. Kortikosteroid alan romatoid artrit hastaları enfeksiyona yatkın olabilir.

Tofasitinib, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

• Kronik veya tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar,

• Tüberküloza maruz kalmış hastalar,

• Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar,

• Endemik tüberküloz veya endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralaraseyahat etmiş olan hastalar,

• Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar

Tofasitinib ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçıenfeksiyon ya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. Tofasitinib tedavisisırasında yeni bir enfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta içingerekli, tanısal testler derhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavibaşlamalı ve hasta yakından izlenmelidir.

Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).65 yaş ve üzerindeki hastalarda tofasitinib sadece başka uygun tedavi alternatifleri yok isekullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir ve hastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinindurdurulması ve lenfopeni kriterlerinin gözlenmesi bölüm 4.2'de tartışılmıştır.

Tüberküloz

Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

• Tüberküloza maruz kalmış hastalar,

• Endemik tüberküloz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olanhastalar.

Tofasitinib tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından uygun kılavuzlara göre değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir.

Yeterli tedavi almış olduğu doğrulanamayan, TB testi negatif latent ya da aktif TB geçmişi olan hastalarda veya testi negatif olduğu halde TB enfeksiyonu açısından risk faktörleribulunan hastalar için tofasitinib tedavisinden önce anti-tüberküloz tedavi gerekliliğideğerlendirilmelidir. TB tedavisinde deneyimli bir uzman tarafından yapılan konsültasyonile hastaların anti-tüberküloz tedavisi için uygunluk kararının verilmesi önerilmektedir.

Tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalar da dahil olmak üzere hastalar TB belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakındanizlenmelidir.

Latent TB enfeksiyonu olan hastalar tofasitinib uygulaması öncesi standart bir antimikobakteriyel ajan ile tedavi edilmelidir.

Viral reaktivasyon

Tofasitinib ile yapılan klinik çalışmalarda herpes virüs reaktivasyonu (örneğin herpes zoster) dahil olmak üzere viral reaktivasyon gözlenmiştir (bkz.bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası araştırmalarda tofasitinib ile tedavi gören hastalarda hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Tofasitinibin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindekietkisi bilinmemektedir. Tarama sırasında Hepatit B ya da C için pozitif sonuç verenhastalar, klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. Tofasitinib ile tedaviye başlanmadan önceklinik kılavuzlar doğrultusunda viral hepatit için tarama yapılmalıdır.

Tofasitinib ile tedavi edilen aşağıdaki hasta gruplarında herpes zoster insidansında artış görülmüştür.

• Japon ve Koreli hastalar

• ALC 1,000 hücre/mm³'den az olan hastalarda (bkz. bölüm 4.2),

• Daha önceden 2 veya daha fazla biyolojik DMARD alan uzun süreli RA hastalarında,

• Günde 2 kere 10 mg kullanan hastalarda

Major advers kardiyovasküler olaylar

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan güvenlilik çalışması 1'de, TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg ve günde2 kez 10 mg tofasitinib kullananlarda kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayanmiyokardiyal enfarktüs (MI) ve ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan majör adverskardiyovasküler olayların (MAKO) oranında artış olmuştur. MAKO insidans oranı 100hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,91; günde 2 kez 10 mgtofasitinib kullanımında 1,11 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,79'dur. Ölümcülveya ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,36; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,39ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,20'dir. Geçmişte ya da halen sigara içen hastalarek risk altındadır.

65 yaş ve üzerinde halen veya geçmişte uzun süredir sigara içen hastalarda ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü veya diğer kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalardatofasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifi yok ise kullanılmalıdır (bkz bölüm 5.1).

RA veya PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm

4.2).

Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalık

Tofasitinib kişinin malignitelere karşı savunma mekanizmasını etkileyebilir.

Tofasitinib ile yapılan klinik çalışmalarda lenfomalar ve katı tümörler dahil olmak üzere maligniteler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

RA güvenlilik çalışması 1'de TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg veya günde 2 kez 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek oranda malignite(özellikle MDCK) oranı gözlenmiştir. Malignitelerin insidans oranı 100 hasta yılı başınagünde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 1,13; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında1,13 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,77'dir. Geçmişte ya da halen sigara içenhastalar ek risk altındadır.

RA güvenlilik çalışması 1'de tüm malignitelerin bir alt kümesi olan lenfomalar ve akciğer kanserleri TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg veya günde 2 kez 10 mgtofasitinib ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek oranda görülmüştür. Lenfomalarıninsidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,07; günde2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,11 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,02'dir.Geçmişte ya da halen sigara içen hastalar arasında akciğer kanserlerinin insidans oranı 100hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,48; günde 2 kez 10 mgtofasitinib kullanımında 0,59 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,27'dir.

Tofasitinib kullanımına başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce özellikle bilinen malignitesi olan (başarılı bir şekilde tedavi edilen MDCK dışında), tedavi sırasındamalignite geliştiren ve geçmişte uzun süre içmiş ya da halen sigara içen hastalar risk yararaçısından bireysel olarak değerlendirilmelidir. RA veya PsA tedavisinde günde 2 kez 10mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

De novo

böbrek nakli hastalarında yapılan kontrollü doz-aralıklandırma çalışmalarında (Faz 2B), tümü basiliksimab, yüksek doz kortikosteroidler ve mikofenolik asit ürünleri ileindüksiyon tedavisi alan 218 tofasitinib hastasının (%2,3) 5 tanesinde Epstein Barr Virüsüile ilişkili nakil sonrası lenfoproliferatif bozukluk gözlemlenirken 111 siklosporinhastasının hiçbirinde bu bozukluk gözlenmemiştir.

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda akciğer kanseri, meme kanseri, melanom, prostat kanseri ve pankreas kanseri dahil fakat bunlarla sınırlı olmamak üzere klinik çalışmalardave pazarlama sonrası araştırmalarda diğer maligniteler gözlenmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri (MDCK)

Tüm hastalar için ama özellikle cilt kanseri için artmış risk taşıyan hastalar için periyodik cilt muayenesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Kronik akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda veya interstisyel akciğer hastalığı geliştirmiş hastalarda enfeksiyona daha yatkın olmaları nedeniyle dikkatli olunmasıönerilir. RA klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrasında tofasitinib kullanan hastalardainterstisyel akciğer hastalığı (bazıları ölüm ile sonuçlanmıştır) raporlanmıştır. Janus kinaz(JAK) inhibisyonunun bu olaylardaki rolü bilinmemektedir. Asyalı RA hastalarınıninterstisyel akciğer hastalığı açısından daha yüksek risk altında olduğu bilindiğinden buhastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

Gastrointestinal perforasyon

Tofasitinib ile yürütülen klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olguları rapor edilmiştir ancak bu olaylarda JAK inhibisyonunun rolü bilinmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon riski artmış olan (örneğin divertikülit geçmişi, eş zamanlı kortikosteroid ve/veya non steroidal antiinflamatuvar ilaç kullanımı) hastalarda tofasitinibdikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Yeni başlayan abdominal belirti ve bulgular ilehastaneye başvuran hastalar, gastrointestinal perforasyonunun erken tanısı için derhaldeğerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Kırıklar

Tofasitinib alan hastalarda kırık gelişimi gözlenmiştir.

Tofasitinib ileri yaşta hastalar, kadın hastalar ve kortikosteroid kullanan hastalar gibi bilinen kırık risk faktörleri olan hastalarda doz ve endikasyondan bağımsız dikkatlikullanılmalıdır.

Karaciğer enzimlerinde artış

Tofasitinib ile tedavi plasebo ile karşılaştırıldığında karaciğer enzimlerinde yükselme insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir. Bu anormalliklerin çoğu öncesinde DMARD(öncelikle metotreksat) tedavisi olan çalışmalarda meydana gelmiştir. Yüksek alaninaminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) seviyeleri olan hastalardatofasitinib tedavisi özellikle MTX gibi potansiyel hepatotoksik ilaçlarla birliktebaşlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. Potansiyel ilaca bağlı karaciğer hasarıolgularını belirleyebilmek için karaciğer testleri rutin olarak takip edilmeli ve karaciğerenzimlerindeki yükselmenin sebepleri hızlıca araştırılmalıdır. Eğer ilaca bağlı karaciğerhasarından şüphelenilirse, bu teşhis ortadan kalkana kadar tofasitinib tedavisine araverilmelidir.

Hipersensitivite

Tofasitinib kullanan hastalarda ilaca aşırı duyarlılığın işareti olabilen anjiyoödem ve ürtiker gibi reaksiyonlar gözlenmiştir. Bazı olaylar ciddidir. Ciddi hipersensitivite reaksiyonunungörülmesi durumunda potansiyel neden veya reaksiyona neyin sebep olduğudeğerlendirilirken tofasitinib tedavisi derhal kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Laboratuvar anomalileri Lenfosit anomalileri

Tofasitinib tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında lenfopeni insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir. 750 hücre/mm³'ün altındaki lenfosit sayıları ciddi enfeksiyoninsidansında artış ile ilişkilendirilmiştir. Lenfosit satısı 750 hücre/mm³'ün altında olanhastalarda tofasitinib tedavisine başlanması veya devam edilmesi önerilmez.

Lenfosit seviyesi başlangıçta ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. Lensofit sayısı baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2'ye bakınız.

Nötropeni

Tofasitinib tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında artmış nötropeni (<2,000 hücre/mm³) insidansı ile ilişkilendirilmiştir. ANC'si 1.000 hücre/mm³'ün altında olan hastalardatofasitinib tedavisine başlanması önerilmez.

Tedavi başlangıcında, 4-8 hafta sonra ve ardından her 3 ayda bir ANC izlenmelidir. ANC baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2'ye bakınız.

Anemi

Tofasitinib tedavisi, hemoglobin seviyelerinde düşüşler ile ilişkilendirilmiştir. Hemoglobin değeri 9 g/dL'nin altında olan yetişkin hastalarda tofasitinib tedavisinden kaçınılmalıdır.

Hemoglobin seviyesi; başlangıçta, tedavi başlangıcından 4-8 hafta sonra ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. Hemoglobin seviyesi baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm4.2'ye bakınız.

Lipid değerlerinde artış

Tofasitinib tedavisi; total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol gibi lipid parametrelerindeki artışlar ileilişkilendirilmiştir. Maksimum etkiler genellikle 6 hafta içinde gözlenmiştir. Tofaistinibtedavisinin başlamasından 8 hafta sonra lipid parametrelerinin değerlendirilmesiyapılmalıdır. Hastalar, hiperlipidemi tedavisine yönelik klinik kılavuzlara (uluslararasıkolesterol eğitim programı (NCEP)) göre tedavi edilmelidir.

Tofasitinib tedavisi ile ilişkili olan toplam kolesterol ve LDL kolesterol seviyelerindeki artış statin tedavisi ile tofasitinib öncesi seviyelere düşürülebilir.

Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi

Diyabet tedavisi gören hastalarda tofasitinib başlanmasını takiben hipoglisemi raporlanmıştır. Hipogliseminin görülmesi durumunda anti-diyabetik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir.

Aşılamalar

Tofasitinib tedavisine başlamadan önce mevcut bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak bağışıklamaları güncelleyiniz.

Canlı aşıların, tofasitinib ile birlikte uygulanmasından kaçınınız. Tofasitinib tedavisinden önce canlı aşı uygulama kararı verilirken, hastada var olan immünosüpresyon dikkatealınmalıdır.

Profilaktik zoster aşısı aşılama kılavuzlarına göre değerlendirilmelidir. Daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış, uzun süreli RA'lı hastalara özellikle dikkatedilmelidir.

Canlı zoster aşısı yapılıyorsa; sadece su çiçeği öyküsü olan veya varicella zoster virüsü (VZV) için seropozitif olan hastalara uygulanmalıdır. Su çiçeği geçmişi şüpheli veyagüvenilir değilse, VZV'ye karşı antikorların test edilmesi önerilir. Canlı aşılarla aşılama,tofasitinib başlangıcından en az 2 hafta, tercihen 4 hafta önce veya immünomodülatör tıbbiürünlerle ilgili güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarak yapılmalıdır. Tofasitinib alanhastalara canlı aşılar yoluyla enfeksiyonun sekonder bulaşmasına ilişkin herhangi bir verimevcut değildir.

Deforme olmayan uzatılmış salım formülasyonu ile gastrointestinal obstrüksiyon riski

Hali hazırda ciddi gastrointestinal daralma (patalojik yada iatrojenik) problemi olanhastalarda tofasitinib uzatılmış salımlı film kaplı tablet uygularken dikkatli olunmalıdır.Bozulmayan bir uzatılmış salım formülasyonu kullanan diğer ilaçların yutulması ilebağlantılı olarak bilinen darlıklara sahip hastalarda obstrüktif semptomlar nadir olarakbildirilmiştir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün, her tablette sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Sorbitol (veya fruktoz) içerenürünler ile diyetle sorbitol (veya fruktoz) alımının birlikte uygulanmasının ilave etkisidikkate alınmalıdır.

Oral kullanılan ürünlerdeki sorbitol miktarı beraber kullanıldığı diğer oral ilaçların biyoyararlanımını etkileyebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların tofasitinibin farmakokinetiğini (PK) etkileme potansiyelleri

Tofasitinib, CYP3A4 ile metabolize edildiğinden, CYP3A4'ü inhibe eden ya da indükleyen ilaçlar ile etkileşimi olabilir. Tofasitinib maruziyeti, potent CYP3A4 inhibitörleri(ketokonazol) ya da orta derecede CYP3A4 ve potent CYP2C19 (örn. flukonazol)inhibisyonuna sebep olan bir veya birkaç ilacın beraber kullanılması ile artar (bkz. bölüm

4.2).

Tofasitinib maruziyeti potent CYP indükleyicileri (örn. rifampin) ile birlikte uygulandığında azalmaktadır. Tek başına CYP2C19 ya da P-glikoprotein inhibitörlerinintofasitinib farmakokinetiğini belirgin bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü), flukonazol (orta derecede bir CYP3A4 ve potent CYP2C19 inhibitörü), takrolimus (hafif CYP3A4 inhibitörü) ve siklosporin (ortaderecede bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte kullanımı tofasitinib EAA'sını arttırırkenrifampisin (potent CYP indükleyicisi) tofasitinib EAA'sını düşürmektedir. Tofasitinibinpotent CYP indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması klinik cevapalınamamasına veya klinik cevabın azalmasına sebep olabilir (bkz. şekil 1). Tofasitinibinpotent CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Ketokonazol veflukonazol ile birlikte kullanılması tofasitinibin Cmaks değerini arttırırken takrolimus,siklosporin ve rifampisin ile birlikte kullanılması tofasitinibin Cmaks değerini azaltmaktadır.

RA hastalarında MTX ile eşzamanlı olarak uygulamanın (haftada bir kez 15-25 mg MTX), tofasitinib farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır (bkz. şekil 1).

Şekil 1. Diğer ilaçların tofasitinib farmakokinetiği (PK) üzerine etkisi

Oran ve 90% GA Öneri

T ^ I I I I I T0.511.52

Referansa bağıl oran

Not: Referans gruba tofasitinib tek başına uygulanmıştır.

^a Tofasitinib dozu günde 1 kere 11 mg uzatılmış salımlı tablet alan hastalarda RA ve PsA tedavisinde günde 1 kere 5 mg film kaplı tablete AS tedavisinde ise 2 günde bir alınacak 11 mguzatılmış salımlı tablete düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Tofasitinibin diğer ilaçların PK'larını etkileme potansiyeli

Sağlıklı kadın gönüllülerde tofasitinibin birlikte uygulandığı oral kontraseptiflerin levonorgestrel ve etinil estradiol farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

RA hastalarında tofasitinibin haftada bir kez 15-25 mg MTX ile birlikte uygulanması, MTX EAA ve Cmaks değerlerini sırasıyla %10 ve %13 oranında düşürmüştür. MTXmaruziyetindeki düşüş miktarı, bireysel MTX dozunda ayarlama yapılmasınıgerektirmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi : C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tofasitinib tedavisi sırasında ve son dozdan 4 hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Tofasitinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Tofasitinibin sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olduğu ve doğumu ve peri/postnatal gelişimi etkilediği gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

Önlem olarak tofasitinib gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Risk özeti

Hamile kadınlarda XELJANZ XR kullanımına dair mevcut veriler, ilaç ile ilişkili majör doğum defektleri, düşük veya advers maternal ya da fetal sonuç riskinin belirlenmesi içinyeterli değildir. Hamilelik sırasında romatoid artrit ve ülseratif kolit ile ilişkili anne vefetüsü etkileyen riskler söz konusudur (bkz.

klinik endişeler).

Hayvan üreme çalışmalarındatofasitinib, maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg dozunun sırasıyla 73 ve 6,3katı maruziyet düzeyi durumunda, organogenez dönemindeki hamile sıçanlar vetavşanlarda, fetosidal ve teratojenik etkilere sebep olmuştur. Ayrıca sıçanlardagerçekleştirilen peri- ve post-natal bir çalışmada tofasitinib, önerilen günlük 2 kez 5 mgdozun yaklaşık 73 kat ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg dozun yaklaşık36 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde, canlı yavru boyutunda, postnatal sağkalımda veyavru vücut ağırlıklarında düşüşe sebep olmuştur (bkz. veriler).

İlacın endike olduğu popülasyonlardaki tahmini majör doğum defekti ya da düşük riski bilinmemektedir. Tüm gebelikler altta yatan bir doğum kusuru ya da kaybı riski veya diğeradvers sonuçlara ait riskler taşımaktaydır. Genel ABD popülasyonunda klinik olaraktanınmış olan gebeliklerde majör doğum defektleri ve düşükler için risk düzeyi sırasıyla%2-4 ve %15-20 düzeyindedir.

Klinik endişeler

Hastalık ile ilişkili maternal ve/veya embriyo/fetal risk

Yayımlanmış olan veriler, romatoid artrit ya da ülseratif kolit hastası kadınlarda hastalık aktivitesindeki artışın advers gebelik sonuçlarının gelişimi ile ilişkili olduğuna işaretetmektedir. Advers gebelik sonuçları arasında preterm doğum (gestasyonun 37. haftasındanönce), düşük doğum ağırlıklı (< 2500 g) ve doğumdaki gestasyonel yaşa kıyasla küçükinfantlar yer almaktadır.

Veriler

Hayvan verileri

Hamile sıçanlara organogenez sırasında tofasitinib uygulanan sıçan embriyofetal gelişim çalışmasında tofasitinibin, günlük önerilen doz olan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık 146 katüzerindeki ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg'ın (sıçanlarda 100mg/kg/gün oral dozlardaki EAA bazında) yaklaşık 73 kat üzerindeki maruziyetdüzeylerinde teratojenik olduğu gösterilmiştir.

Teratojenik etkiler arasında, sırasıyla anasarka ve membranöz ventriküler septal defektler olmak üzere eksternal ve yumuşak doku malformasyonları; ve iskelet malformasyonlarıveya varyasyonları yer almaktadır (servikal ark eksikliği; bükülmüş femur, fibula,humerus, radius, skapula, tibia ve ulna; sternokizi; kaburga eksikliği; deforme femur;dallanmış kaburga, kaynaşmış kaburga; kaynaşmış sternebra; ve hemisentrik torasikmerkez). Buna ek olarak, canlı fetüs sayısında azalma ile sonuçlanan, erken ve geçrezorpsiyonlar ile karakterize implantasyon sonrası kayıplarda bir artış gözlenmiştir.Ortalama fetal vücut ağırlığı düşmüştür. Sıçanlarda tofasitinibin, günlük önerilen doz olangünde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık 58 kat üzerindeki ve maksimum önerilen doz olan günde 2kez 10 mg'ın (hamile sıçanlarda 30 mg/kg/gün oral dozlardaki EAA bazında) yaklaşık 29kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde herhangi bir gelişimsel toksisite gözlemlenmemiştir.

Hamile tavşanlara organogenez sırasında tofasitinib uygulanan tavşan embriyofetal gelişim çalışmasında tofasitinibin, günlük önerilen doz olan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık13 kat üzerindeki ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg'ın (tavşanlarda 30mg/kg/gün oral dozlardaki EAA bazında) yaklaşık 6,3 kat üzerindeki maruziyetdüzeylerinde maternal toksisiste belirtisi olmaksızın teratojenik olduğu gösterilmiştir.Teratojenik etkiler arasında; torakogastroşizis, omfalosel, membranöz ventriküler septaldefektler ve kranial / iskelet malformasyonları (mikrostomi, mikroftalmi), orta hat vekuyruk defektleri yer almaktadır. Buna ek olarak, geç rezorpsiyonlar ile ilişkili olarakimplantasyon sonrası kayıplarda bir artış gözlenmiştir. Tavşanlarda tofasitinibin, günlükönerilen doz olan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık 3 kat üzerindeki ve maksimum önerilendoz olan günde 2 kez 10 mg'ın (hamile tavşanlarda 10 mg/kg/gün oral dozlardaki EAAbazında) yaklaşık 1,5 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde herhangi bir gelişimseltoksisite gözlemlenmemiştir.

Hamile sıçanlarda gerçekleştirilen peri- ve post-natal bir gelişim çalışmasında 6. gestasyon gününden laktasyonun 20. gününe kadar tofasitinib, önerilen günde 2 kez 5 mg dozunyaklaşık 73 kat ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg dozun (sıçanlarda 50mg/kg/gün oral dozlarda EAA bazında) yaklaşık 36 kat üzerindeki maruziyetdüzeylerinde, canlı yavru boyutunda, postnatal sağkalımda ve yavru vücut ağırlıklarındadüşüşe sebep olmuştur. Sıçanlarda önerilen günde 2 kez 5 mg dozun yaklaşık 17 katı vemaksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg dozun (sıçanlarda 10 mg/kg/gün oraldozlardaki EAA bazında). yaklaşık 8,3 katı maruziyet düzeylerinde canlı F2 jenerasyonfetüslerin üretilmesinde ve F1 jenerasyon sıçanların davranışsal ve öğrenmedeğerlendirmelerinde, seksüel olgunlaşmasında ya da çiftleşme yetenekleri üzerindeherhangi bir etki saptanmamıştır.

Laktasyon dönemi

Risk özeti

Tofasitinibin insan sütüne geçip geçmediği, emzirilen infant üzerindeki etkileri ya da süt üretimi üzerindeki etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. Tofasitinibemzirmekte olan sıçanların sütüne geçmiştir (bkz. veriler). Emzirme durumunda çocukiçin risk dışlanamaz. Önlem olarak tofasitinib emzirme döneminde kontrendikedir (bkz.bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsan doğurganlığı üzerindeki potansiyel etkiye ilişkin resmi çalışmalar yapılmamıştır. Tofasitinib, sıçanlarda dişi fertilitesini bozmuş ancak erkek fertilitesini etkilememiştir (bkz.bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tofasitinibin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Romatoid artrit

En yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlar olmuştur (bkz. bölüm 4.4). Tüm maruziyet popülasyonunda uzun dönem güvenlilik verilerine göre tofasitinibkullanımı ile en yaygın bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni (%1,7), herpes zoster(%0,6), idrar yolu enfeksiyonları (%0,4), selülit (%0,4), divertikülit (%0,3) ve apandisittir(%0,2). Fırsatçı enfeksiyonlar arasından TB ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar,kriptokok, histoplasmoz, özofageal kandidiyaz, multidermatomal herpes zoster,sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları ve listeriyoz tofasitinib kullanımı ilebildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmış enfeksiyon bulguları ile başvurmuştur.Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn.koksidiyoidomikoz).

Çift kör, plasebo veya MTX kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı (%3,9), üst solunum yolu enfeksiyonları (%3,8), viralüst solunum yolu enfeksiyonları (%3,3), diyare (%2,9), mide bulantısı (%2,7) vehipertansiyon (%2,2) olmuştur.

Çift-kör, plasebo veya MTX kontrollü çalışmaların ilk 3 ayında herhangi bir advers reaksiyona bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı tofasitinib alan hastalar için %3,8'dir.Kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında tedavinin bırakılması ile sonuçlanan en yaygınenfeksiyonlar; herpes zoster (%0,19) ve pnömonidir (%0,15).

Psöriatik artrit

Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen aktif PsA hastalarında gözlenen güvenlilik profili tofasitinib ile tedavi edilen RA hastalarında gözlenen güvenlilik profili ile uyumludur.

Ankilozan spondilit

Genel olarak, XELJANZ XR ile tedavi edilen AS hastalarında gözlenen güvenlilik profili XELJANZ ile tedavi edilen RA ve PsA hastalarında gözlenen güvenlilik profili ileuyumludur.

RA, PsA ve AS hastalarında yapılan klinik çalışmalara göre advers ilaç reaksiyonları, sistem/organ sınıfı ve aşağıda belirtilen sisteme göre belirlenmiş sıklık kategorisine göresınıflandırılmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, istenmeyen etkilerazalan ciddiyet sırasına göre yer almaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Pnömoni, influenza, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit, bronşit, nazofarenjit, farenjit

Tüberküloz, divertikülit, piyelonefrit, selülit, herpes simpleks, viral gastroenterit, viral enfeksiyon

Sepsis, ürosepsis, dissemine tüberküloz, bakteriyemi,

Pnömosistis jiroveci

pnömonisi, pnömokokal pnömoni, bakteriyel pnömoni,sitomegalovirüs enfeksiyonu, bakteriyel artrit

Merkezi sinir sistemi tüberkülozu, kriptokokal menenjit, nekrotizan fasit, ensefalit, stafilokokal bakteremi

Mikobakteriyum avium(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın olmayan : Akciğer kanseri, melanom dışı cilt kanseri Seyrek:Lenfoma

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Lenfopeni, anemi

Yaygın olmayan : Lökopeni, nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : İlaca aşırı duyarlılık*, anjiyoödem*, ürtiker*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Dislipidemi, hiperlipidemi, dehidratasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı

Yaygın olmayan : Parestezi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Miyokardiyal enfarktüs

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipertansiyon

Yaygın olmayan : Venöz tromboemboli**

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Öksürük

Yaygın olmayan : Dispne, sinüs konjesyonu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Abdominal ağrı, kusma, diyare, bulantı, gastrit, dispepsi

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan : Hepatik steatoz, hepatik enzim artışı, transaminaz artışı, gama -glutamiltransferaz artışı,

Seyrek : Anormal karaciğer test sonuçları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Döküntü

Yaygın olmayan : Eritem, pruritus

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Artralji

Yaygın olmayan : Eklem şişliği, tendinit : Muskuloskeletal ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Periferik ödem

Yaygın olmayan : Pireksi, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın : Kan kreatin fosfokinaz düzeyi artışı

Yaygın olmayan : Kan kreatinin artışı, kan kolesterol düzeyi artışı, düşük yoğunluklu lipoprotein artışı, kilo artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan : Ligamentte burkulma, kas gerilmesi * Spontan raporlanan veri

** Venöz tromboemboli PE, DVT ve Retinal Venöz Tromboz'u içerir.

Seçilmiş yan etkilerin açıklanması Venöz tromboemboliRomatoid artrit

En az bir ek kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilikçalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda dozabağımlı olarak artan insidansta VTE gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu olayların çoğuciddidir ve bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için PE insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta-yıliçin sırasıyla 0,17 (0,08;0,33), 0,50 (0,32;0,74) ve 0,06 (0,01;0,17)'dur. TNF inhibitörleriile karşılaştırıldığında PE risk oranı (HR), günde 2 kez 5 mg tofatinib ve günde 2 kez 10mg tofasitinib için sırasıyla 2,93 (0,79;10,83) ve 8,26 (2,49;27,43)'dur (bkz. bölüm 5.1).Tofasitinib ile tedavi edilen ve PE görülen hastaların çoğunluğunda (%97) VTE risk faktörübulunmaktadır.

Ankilozan spondilit

Birleştirilmiş faz 2 ve faz 3 randomize kontrollü klinik çalışmalarda 48 hafta kadar tofasitinib alan 420 hastada (233 hasta-yıl gözlem) VTE görülmemiştir.

Genel enfeksiyonlarRomatoid artrit

0-3 ay boyunca, kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarında, günde 2 kez 5 mg (toplam 616 hasta) ve günde 2 kez 10 mg (toplam 642 hasta) tofasitinib monoterapi gruplarındaki enfeksiyonoranları sırasıyla %16,2 (100 hasta) ve %17,9 (115 hasta) iken, plasebo grubunda (toplam122 hasta) bu oran %18,9 (23 hasta) olmuştur. DMARD kombinasyon tedavisi içerenkontrollü Faz 3 klinik çalışmalarında, günde 2 kez 5 mg (toplam 973 hasta) ve günde 2 kez10 mg (toplam 969 hasta) tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ilk 3 aydaki enfeksiyonoranları, sırasıyla %21,3 (207 hasta) ve %21,8 (211 hasta) iken plasebo artı DMARDgrubunda (toplam 559 hasta) bu oran %18,4 (103 hasta) olmuştur.

En yaygın rapor edilen enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjit olmuştur (sırasıyla %3,7 ve %3,2).

Uzun süreli tüm güvenlilik maruziyet popülasyonunda (toplam 4.867 hasta) tofasitinib ile genel enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 46,1 olay olmuştur (günde 2 kez 5 mg ve 10mg için sırasıyla 43,8 ve 47,2 hasta). Monoterapi alan hastalar için (toplam 1.750) oran 100hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 48,9 ve 41,9 olaydır. DMARD'larile kombinasyon tedavisi alan hastalar için (toplam 3.117), enfeksiyon oranları 100 hastayılı başına günde 2 kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 41,0 ve 50,3 olay olarakgerçekleşmiştir.

Ankilozan spondilit

Birleştirilmiş faz 2 ve faz 3 randomize kontrollü klinik çalışmalarda, 16 haftaya kadar ki placebo kontrollü çalışma periyodunda günde 2 kere 5 mg tofasitinib grubunda (185 hasta)enfeksiyonların görüme sıklığı % 27,6 iken placebo grubunda (187 hasta) bu oran %23'dür.Birleştirilmiş faz 2 ve faz 3 randomize kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftaya kadar günde2 kez tofasitinib 5 mg alan 316 hastada enfeksiyon görülme oranı % 35,1'dir.

Ciddi enfeksiyonlar

Romatoid artrit

6 ay ve 24 ay süreli 2 kontrollü klinik çalışmada, günde 2 kez 5 mg tofasitinib monoterapisi grubunda gözlenen ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 1,7 olaydır. Aynı oran;günde 2 kez 10 mg tofasitinib monoterapisi grubunda, 100 hasta yılı başına 1,6 olay iken,plasebo grubunda 100 hasta yılı başına 0 olay olarak gerçekleşmiştir. MTX grubunda isebu oran 100 hasta yılı başına 1,9 olay olmuştur.

6, 12 veya 24 ay süreli çalışmalarda, günde 2 kez 5 mg ve 10 mg tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ciddi enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına sırasıyla 3,6 ve 3,4 olay iken,plasebo ile birlikte DMARD uygulanan grupta 100 hasta yılı başına 1,7 olay olarakgerçekleşmiştir.

İlaca maruz kalan tüm popülasyonlardaki uzun dönem güvenlilik verilerinde, ciddi enfeksiyonların genel oranları günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavisialan gruplar için 100 hasta yılı başına sırasıyla 2,4 ve 3,0 olay olmuştur. En yaygın görülenciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, selülit,gastroenterit ve divertikülit yer almıştır. Fırsatçı enfeksiyonlar da bildirilmiştir (bkz. bölüm4.4).

En az bir ek kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilikçalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda dozabağımlı olarak artan insidansta ciddi enfeksiyonlar gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için ciddi enfeksiyon insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta-yıl için sırasıyla 2,86(2,41;3,37),3,64(3,11;4,23) ve 2,44(2,02;2,92)'dur. TNF inhibitörleri ile

karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonların risk oranı (HR), günde 2 kez 10 mg tofatinib ve günde 2 kez 5 mg tofasitinib için sırasıyla 1,17 (0,92;1,50) ve 1,48 (1,17;1,87)'dur.

Ankilozan spondilit

Birleştirilmiş faz 2 ve faz 3 randomize kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftaya kadar günde 2 kez tofasitinib 5 mg alan 316 hastada sadece 1 tane ciddi enfeksiyon görülmüştür (aseptikmenenjit). Bu sayı oranlandığında 100 hasta yılı başına 0,43 olay denk gelmektedir.

Yaşlı hastalarda ciddi enfeksiyonlar

Çalışma I ila VI'ya dahil edilmiş olan 4,271 RA hastasının 608'i 65 yaş ve üzerinde, bu hastaların da 85'i 75 ve üzeri yaştadır. Tofasitinib ile tedavi edilen 65 yaş ve üzerihastalarda gözlenen ciddi enfeksiyon sıklığı, 65 yaş altı hastalarda görülenden daha yüksekolmuştur (sırasıyla 100 hasta yılı başına 4,8 olaya karşı 100 hasta yılı başına 2,4 olay).

En az bir ek kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilikçalışmasında, TNF inhibitörlerine ve günde iki kere 5 mg tofasitinib kullanımına kıyaslagünde iki kere 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen 65 yaş ve üstü hastalarda ciddienfeksiyonlarda artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için 65 yaş ve üstü hastalarda ciddi enfeksiyon insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta-yıl içinsırasıyla 4,03 (3,02;5,27), 5,85 (4,64;7,30) ve 3,73 (2,81;4,85)'dur.

TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstü hastalarda ciddi enfeksiyonların risk oranı (HR), günde 2 kez 5 mg tofatinib ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib için sırasıyla 1,08(0,74;1,58) ve 1,55 (1,10;2,19)'dur.

Girişimsel olmayan onay sonrası güvenlilik çalışmasından kaynaklanan ciddi enfeksiyonlar

Bir kayıttan (US Corrona) RA hastalarında tofasitinibi değerlendiren onay sonrası girişimsel olmayan bir güvenlik çalışmasından elde edilen veriler, günde bir kez uygulanan11 mg tofasitinib için günde 2 kez uygulanan 5 mg tofasitinibe kıyasla sayısal olarak dahayüksek ciddi enfeksiyon insidansı gözlemlendiğini göstermiştir.

Tedavinin başlangıcından 12 ay sonra her bir formülasyonun uygunluğundan elde edilen ham insidans oranları (%95 GA) (örneğin yaş ve cinsiyete göre ayarlanmamış) günde birkez 11 mg tofasitinib ve günde 2 kez 5 mg tofasitinib gruplarında sırasıyla 100 hasta yılıbaşına 3,45 (1,93;5,69) ve 2,78 (1,74; 4,21) ve 36. ayda 4,71 (3,08; 6,91) ve 2,79 (2,01;3,77) olaydır. Günde 2 kez 5 mg tofasitinibe kıyasla günde 1 kez 11 mg tofasitinib içinayarlanmamış risk oranı 12. ayda 1,30 (%95 GA:0,67; 2,50) ve 36. ayda 1,93 (%95 GA:1,15;3,24)'tür. Veriler, nispeten büyük güven aralıkları ve sınırlı takip süresi ilegözlemlenen olaylara sahip az sayıda hastaya dayanmaktadır.

Viral reaktivasyon

Tofasitinib ile tedavi edilen Japon ve Koreli hastalarda veya daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış olan uzun süreli RA hastalarında, ALC değeri 1,000hücre/mm³'ten az olan hastalarda ve günde 2 kez 10 mg doz alan hastalarda herpes zosterriski daha yüksek olabilir (bkz. bölüm 4.4).

En az bir ek kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilikçalışmasında, TNF inhibitörlerine ve tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda herpes zosterolaylarında artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için herpes zoster insidans oranları (%95 GA) her100 hasta-yıl için sırasıyla 3,75 (3,22;4,34), 3,94 (3,38;4,57) ve 1,18 (0,90;1,52)'dur.

Laboratuvar testleri

Lenfositler

Kontrollü RA klinik çalışmalarında, günde iki kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %0,3'ünde ALC değerleri 500 hücre/mm³ seviyesinin altınadüşmüş ve %1,9 hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm³ arasında çıkmıştır.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, günde 2 kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %1,3'ünde ALC değerleri 500 hücre/mm³seviyesinin altına düşmüş ve %8,4 hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm³ arasındaçıkmıştır.

ALC değerinin 750 hücre/mm³'ün altına inmesi, ciddi enfeksiyonların artışı ile ilişkili bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Nötrofiller

Kontrollü RA klinik çalışmalarda, günde 2 kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %0,08'inde ANC değerleri, 1,000 hücre/mm³ seviyesininaltına düşmüştür. Herhangi bir tedavi grubunda ANC değeri 500 hücre/mm³ değerininaltına düşmemiştir. Nötropeni ve ciddi enfeksiyonların oluşumu arasında net bir ilişkiizlenmemiştir.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, ANC'deki doğrulanmış düşüş insidansı, kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı bir şekilde seyretmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Trombositler

Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda kayıt adına uygun olmak için (RA, PsA, AS) hastaların trombosit düzeyleri >100,000 hücre/mm³ olmalıdır. Bu nedenle, tofasitinib ile tedaviyebaşlamadan önce trombosit düzeyleri <100,000 hücre/mm³ olan hastalar için herhangi birbilgi mevcut değildir.

Karaciğer enzimi testleri

RA hastalarında, karaciğer enzimlerinde normalin üst limitinin (ULN) üç katından daha fazla artış (3xULN) nadiren gözlenmiştir. Karaciğer enzimi artışı görülen bu hastalarda,eşlik eden DMARD dozunun azaltılması, tofasitinib tedavisine ara verilmesi ya datofasitinib dozunun azaltılması gibi tedavi modifikasyonları, karaciğer enzimi seviyelerinindüşüşü ya da normal hale gelmesi ile sonuçlanmıştır.

RA Faz 3 monoterapi çalışmasının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma I, bkz. bölüm 5.1), plasebo, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla%1,65, %0,41 ve %0'ında >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, plasebo,tofasitinib günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,65,%0,41 ve %0'ında >3x ULN AST artışı gözlenmiştir.

RA Faz 3 monoterapi çalışmasında (0-24 ay) (VI no.lu çalışma, (bkz. bölüm 5.1), MTX, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla %7,1, %3,0 ve %3,0'ünde>3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, MTX, tofasitinib günde 2 kez 5 mg vegünde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %3,3, %1,6 ve %1,5'inde >3xULN AST artışıgözlenmiştir.

Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği RA Faz 3 çalışmalarının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma II-V, bkz. bölüm 5.1) plasebo, tofasitinib günde 2 kez 5 mgve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %0,9, %1,24 ve %1,14'ünde >3xULN ALTartışı gözlenmiştir. Bu çalışmalarda plasebo, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez10 mg alan hastaların sırasıyla %0,72, %0,5 ve %0,31'inde >3x ULN AST artışıgözlenmiştir.

Monoterapi ile yapılan uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,1 ve %1,4'ünde >3xULN ALT artışıgözlenmiştir. Tofasitinib günde2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg gruplarının her ikisindede <%1,0 oranında >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,8 ve%1,6'sında >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez10 mg gruplarının ikisinde de <%1,0 oranında >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilikçalışmasında, >3xULN ALT yükselişi günde 2 kez tofasitinib 5 mg, günde 2 kez tofasitinib10 mg ve TNF inhibitörleri alan hastalarda sırasıyla %6,01, %6,54 ve %3,77 hastadagörülmüştür. >3xULN AST yükselişi günde 2 kez tofasitinib 5 mg, günde 2 kez tofasitinib10 mg ve TNF inhibitörleri alan hastalarda sırasıyla %3,21, %4,57 ve %2,38 hastadagörülmüştür.

Lipidler

Lipid parametrelerindeki artışlar (toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) ilk olarak kontrollü çift-kör RA klinik çalışmalarında tofasitinibbaşlanmasından sonraki birinci ayda değerlendirilmiştir. Bu zaman noktasında gözlenenartışlar ardından stabil seyretmiştir.

Kontrollü RA klinik çalışmalarında çalışmanın başlangıcından sonuna kadar (6-24 ay) olan süredeki lipid parametrelerinde ortaya çıkan değişiklikler aşağıda özetlenmiştir:

• Ortalama LDL kolesterol değeri 12.ayda tofasitinib günde 2 kez 5 mg kolunda %15ve tofasitinib günde 2 kez 10 mg kolunda %20 ve 24. ayda tofasitinib günde 2 kez 5mg kolunda %16 ve tofasitinib günde 2 kez 10 mg kolunda %19 artmıştır.

• Ortalama HDL kolesterol değeri 12.ayda tofasitinib günde 2 kez 5 mg kolunda %17ve tofasitinib günde 2 kez 10 mg kolunda %18 ve 24. ayda tofasitinib günde 2 kez 5mg kolunda %19 ve tofasitinib günde 2 kez 10 mg kolunda %20 artmıştır.

Tofasitinib tedavisinin bırakılmasını takiben lipid seviyeleri başlangıç düzeyine dönmüştür.

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ortalama LDL/HDL kolesterol oranları ve Apolipoprotein B (ApoB)/ApoA

1

oranları esasen değişmemiştir.

Kontrollü bir RA klinik çalışmasında, LDL kolesterol ve Apo B seviyelerindeki artışlar, statin tedavisi ile tedavi öncesi seviyelere düşmüştür.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, lipid parametrelerdeki artışlar, kontrollü klinik çalışmalarda gözlenenler ile tutarlı bir şekilde seyretmiştir.

En az bir ek kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilikçalışmasında 24 ay boyunca lipid parametrelerinde değişiklikler aşağıda özetlenmiştir.

• Ortalama LDL kolesterol değerinde artış 12.ayda tofasitinib günde 2 kez 5 mgtofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitöründe sırasıyla %13,80,%17,04 ve %5,50 hastada görülmüştür. 24. ayda artış sırasıyla %12,71, %18,14 ve%3,64 oranındadır.

Ortalama HDL kolesterol değerinde artış 12.ayda tofasitinib günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitöründe sırasıyla %11,71,%13,63 ve %2,82 hastada görülmüştür. 24. ayda artış sırasıyla %n,58, %13,54 ve%1,42 oranındadır.

Miyokardiyal enfarktüsü

Romatoid artrit

50 yaş ve üstü ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan geniş (N=4,362) randomize ruhsat onayı sonrası güvenlilik çalışmasında, günde iki kez 5mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için ölümcül olmayanmiyokardiyal enfarktüs insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yılı başına sırasıyla 0,37(0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53) ve 0,16 (0,07, 0,31) olaylı hastadır. TNF inhibitörlerinekıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda az sayıda ölümcül miyokardiyal enfarktüsübenzer oranlarda raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Bu çalışma, en az 1500 hastanın 3yıl boyunca takip edilmesini gerektirmiştir.

MDCK harici maligniteler

Romatoid artrit

50 yaş ve üstü ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan geniş (N=4,362) randomize ruhsat onayı sonrası güvenlilik çalışmasında, günde 2 kez 5 mgtofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için akciğer kanseri insidansoranları (%95 GA) her 100 hasta yılı başına sırasıyla 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) ve0,13 (0,05, 0,26) olaylı hastadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Bu çalışma, en az 1500 hastanın3 yıl boyunca takip edilmesini gerektirmiştir.

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için lenfoma insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yılı için sırasıyla 0,07 (0,02, 0,18), 0,11(0,04, 0,24) ve 0,02 (0,00, 0,10) olaylı hastadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

XELJANZ XR ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek olan spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda hastanın advers reaksiyonlara ilişkin belirti vebulgular bakımından izlenmesi önerilir.

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'lık tek bir doza kadar olan farmakokinetik veriler, uygulanan dozun %95'inden fazlasının 24 saat içinde elimine edilmesinin beklendiğinigöstermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik

Immünosüpresanlar

ATC kodu: L04AA29

Etki mekanizması

Tofasitinib, JAK ailesinin güçlü, selektif bir inhibitörüdür. Enzim tayinlerinde tofasitinib, JAK1, JAK2, JAK3 ve daha düşük oranda olmak üzere TyK2'yi inhibe eder. Buna karşılık,tofasitinib, insan genomundaki diğer kinazlara karşı yüksek derecede seçiciliğe sahiptir.Tofasitinib, insan hücrelerinde, tercihen fonksiyonel seçicilik göstererek JAK2 çiftleriolarak sinyal ileten sitokin reseptörleri yerine JAK3 ve/veya JAK1 ile ilişkili heterodimeriksitokin reseptörleri ile sinyal iletimini inhibe eder. Tofasitinib ile JAK1 ve JAK3'üninhibisyonu, interlökinlerin (IL-2, -4, -7,- 9, -15 ve -21) ve tip I ve tip II interferonlarınilettiği sinyalleri azaltır ve bu da immün ve inflamatuvar yanıtın modülasyonu ilesonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler

RA hastalarında 6 aya kadar olan tofasitinib tedavisi, dolaşımdaki CD16/56+ doğal öldürücü (NK) hücre sayısında doza bağlı düşüşler ile ilişkilidir, tahmini maksimumdüşüşler tedavi başlangıcından yaklaşık 8-10 hafta sonra gerçekleşir. Bu değişikliklergenellikle tedavinin sonlandırılmasından 2-6 hafta sonra ortadan kalkar. Tofasitinib iletedavi, B hücre sayılarında doza bağlı artış ile ilişkilidir. Dolaşımdaki T-lenfosit sayıları veT-lenfosit alt tiplerindeki (CD3+, CD4+, CD8+) değişiklikler az miktarda ve tutarsızkarakterdedir.

Uzun süreli tedaviyi (tofasitinib tedavisinin ortalama süresi yaklaşık 5 yıl) takiben CD4+ ve CD8+ sayılarında ortalama azalma başlangıçtan itibaren sırasıyla %28 ve %27 oranındagözlenmiştir. Kısa süreli dozlamayı takiben gözlemlenen düşüşün aksine, CD16/56+ doğalöldürücü hücre sayılarında başlangıçtan itibaren ortalama %73'lük bir artış gözlenmiştir.CD19+B hücrelerinin sayısında uzun süreli tofasitinib tedavisinden sonra başka artışlargözlenmemiştir. Lenfosit alt tiplerindeki tüm değişiklikler, tedavinin geçici olarakkesilmesini takiben başlangıç değerine doğru geri dönmüştür. Ciddi veya fırsatçıenfeksiyonlar veya herpes zoster ve lenfosit alt tiplerinin sayısı arasında ilişki olduğunadair bir kanıt yoktur (mutlak lenfosit sayımı takibi için bkz. bölüm 4.2).

RA hastalarına 6 aylık tofasitinib dozu sonrası toplam serum IgG, IgM ve IgA seviyelerindeki değişiklikler küçüktür, doz bağımlı değildir ve plaseboda görülenlerlebenzerdir ki bu da sistemik humoral supresyonun yokluğuna işaret etmiştir.

RA hastalarında tofasitinib ile tedaviyi takiben, serum C-reaktif proteini seviyelerinde (CRP) hızlı bir düşüş gözlenmiş ve bu düşüş tedavi boyunca sürdürülmüştür. Tofasitinibtedavisi ile gözlenen CRP değişiklikleri, tedavi durdurulduktan sonraki 2 hafta içinde tamolarak eski haline dönmemiştir, bu da ilacın yarı ömrü ile karşılaştırıldığında daha uzun birfarmakodinamik aktivite süresini işaret etmektedir.

Aşı çalışmaları

Günde 2 kez 10 mg tofasitinib veya plasebo ile tedavi başlatılan RA hastaları üzerinde gerçekleştirilen kontrollü bir klinik çalışmada, influenza aşısına yanıt verenlerin sayısı heriki grupta benzerdir: Tofasitinib (%57) ve plasebo (%62). Pnömokokal polisakkarit aşısınayanıt verenlerin sayısı şöyledir: hem tofasitinib hem de MTX alan hastalarda %32;tofasitinib monoterapisi alan hastalarda %62; MTX monoterapisi alan hastalarda %62 veplasebo alan hastalarda %77'dir. Bunun klinik açıdan anlamı bilinmemekle beraber, uzunsüre boyunca günde 2 kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda influenza ve pnömokokalpolisakkarit aşıları ile yapılan ayrı bir aşı çalışmasında da yine benzer sonuçlar alınmıştır.

RA hastalarında, günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya plasebo ile 12 haftalık tedavi başlatılmadan 2 ila 3 hafta öncesinde canlı atenüe bir herpes virüs aşısı ile immünizeedilmiş daha önce MTX kullanan hastalar üzerinde kontrollü bir çalışma yapılmıştır. 6.haftada hem tofasitinib ve hem de plasebo ile tedavi edilen hastalarda VZV'ye humoral vehücresel yanıtlara dair kanıtlar görülmüştür. Bu yanıtlar 50 yaş ve üzeri sağlıklıgönüllülerde gözlemlenmiş olanlara benzerdir. Geçmişte varisella enfeksiyonu öyküsü vebaşlangıç seviyesinde anti-varisella antikoru bulunmayan bir hastada aşılamadan 16 günsonra varisellanın aşı suşunun yayılımı gözlenmiştir. Tofasitinib tedavisi kesilmiş ve hastastandart antiviral ilaç tedavisi sonrası iyileşmiştir. Bu hasta daha sonra aşıya gecikmiş olsada sağlam, hümoral ve hücresel bir yanıt vermiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik etkililik ve güvenlilikRomatoid artrit

Tofasitinib film kaplı tabletin etkililik ve güvenliliği, 18 yaşından büyük ve Amerikan Romatoloji Derneğinin kriterlerine göre aktif RA tanısı konmuş hastaların dahil olduğu 6randomize, çift-kör, çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Tablo 2'te çalışmatasarımına ve popülasyonun özelliklerine dair bilgiler bulunmaktadır.

Tablo 2: RA'lı hastalarda günde 2 defa 5 mg ve 10 mg tofasitinib dozlarının faz 3 klinik çalışmaları

Çalışmalar Çalışma I (ORAL Solo) Çalışma II (ORAL Sync) Çalışma III (ORAL Standard) Çalışma IV (ORALScan) Çalışma V (ORALStep) Çalışma VI (ORAL Start) Çalışma VII (ORAL Strategy) Popülasyon DMARD- IR DMARD- IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTX- naif^ MTX-IR Kontrol Plasebo Plasebo Plasebo Plasebo Plasebo MTX MTX, ADA

Önceki tedavi	Yokb	csDMARD 'lar	MTX	MTX	MTX	Yokb	3 Paralel kollu: • Tofasitinibmonoterapi • Tofasitinib+MTX • ADA+MTX
Önemli özellikler	Monoterap i	Çeşitli csDMARD 'lar	Aktif kontrol (ADA)	X-Ray	TNFi-IR	Monotera pi, Aktifkomperatör (MTX), X-Ray	MTX'li ve MTX'siztofasitinibinMTX'li ADAile karşılaştırılma
Tedavi alan hasta sayısı)	610	792	717	797	399	956	1,146
Toplam çalışma	6 ay	1 yıl	1 yıl	2 yıl	6 ay	2 yıl	1 yıl
Koprimer etkililik sonlanım noktasıc	3. ay: ACR20HAQ-DIDAS28-4(ESR)<2,6	6. ay: ACR20DAS28- 4(ESR)<2,63. ay:HAQ-DI	6. ay: ACR20DAS28- 4(ESR)<2,63. ay:HAQ-DI	6. ay: ACR20mTSSDAS28- 4(ESR)<2,63. ay:HAQ-DI	3. ay: ACR20HAQ-DIDAS28- 4(ESR)<2,6	6. ay: mT SS AC R7 0	6. ay: ACR50
Günde 2 kez 5 mg veya10 mgtofasitinibiçin zo runlu pslaüsrebsio kurtarma zamanı	3. ay	6. ay (3. ay'da tofasinitibe kıyasla şiş ve hassas eklem sayısında <%20gelişme görünen plasebo denekleri)			3. ay	NA	NA

a. <3 haftalık dozlar (MTX-naif).

b. Antimalariyallere izin verilmiştir.

c. Koprimer sonlanım noktaları: mTSS'de başlangıç noktasından ortalama değişim; ACR20 veya ACR70cevabını başaran hasta oranı; HAQ-DI'de başlangıç noktasından ortalama değişim; DAS28-4(ESR) <2,6(remisyon) cevabını başaran hasta oranı. mTSS= modifiye total sharp skoru, ACR20(70) =AmerikanRomatoloji Cemiyeti Romatoloji iyileşme >% 20 (>% 70), DAS28=Hastalık aktivite skoru 28 eklem,ESR=Eritrosit Sedimentasyon Hızı, HAQ-DI=Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi,DMARD=hastalık modifiye edici antiromatik ilaçlar IR=yetersiz yanıt, csDMARD=konvansiyonel sentetikDMARD, TNFi=tümör nekrozu faktörü inhibitörü, NA=bulunmamaktadır, ADA=adalimumab,MTX=metotreksat

Klinik yanıt

ACR yanıtı

ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start ve ORAL Strategy çalışmalarında ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtları alınan tofasitinib iletedavi gören hastaların yüzdeleri tablo 3'te verilmiştir. Tüm çalışmalarda, günde 2 kez 5 mgveya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalarda plasebo (veya ORAL Start çalışmasındaMTX) ile tedavi edilen hastalara göre 3 ve 6. ayda istatistiksel olarak anlamlı ACR20,ACR50 ve ACR70 yanıt oranları görülmüştür.

ORAL Strategy süreci boyunca günde 2 kez 5 mg tofasitinib+ MTX'e verilen yanıt, 40 mg adalimumab + MTX'e verilen yanıt ile karşılaştırıldığında sayısal olarak benzer olup, herikisi de günde 2 kez 5 mg tofasitinibe verilen yanıttan sayısal olarak daha fazladır.

Tedavinin etkisi hastalarda romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk veya hastalık statüsünden bağımsız olarak benzerdir. Klinik yanıta kadar geçen süre kısadır (ORAL Solo,ORAL Sync ve ORAL Step çalışmalarında 2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğütedavinin süresi ile iyileşmeyi sürdürmüştür. Günde 2 kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib iletedavi gören hastalardaki genel ACR yanıtı için olduğu gibi, ACR yanıtının bileşenlerininher biri aşağıdakiler de dahil olmak üzere başlangıçtan itibaren istikrarlı olarak iyileşmiştir:tüm çalışmalarda plasebo artı MTX veya diğer DMARD'lar alan hastalara kıyasla hassasve şiş eklem sayıları; hasta ve hekim global değerlendirmesi, engellilik indeks skorları; ağrıdeğerlendirmesi ve CRP.

Tablo 3: ACR yanıtı elde edilen hastaların oranı (%) ORAL Solo: DMARD^ yetersiz yanıt verenler

Sonlanım noktası Zaman Plasebo N=122 Günde 2 kez 5 mg tofasitinib monoterapi N=241 Günde 2 kez 10 mg tofasitinib monoterapi N=243 ACR20 3. ay 26 60*** 65*** 6. ay NA 69 71 ACR50 3. ay 12 31*** 37*** 6. ay NA 42 47 ACR70 3. ay 6 15* 20*** 6. ay NA 22 29

Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo + DMARD(s) N=158	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib +DMARD(s) N=312	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib + DMARD(s)N=315
ACR20	3. ay	27	56***	63***
	6. ay	31	53***	57***
	12. ay	NA	51	56
ACR50	3. ay	9	27***	33***
	6. ay	13	34***	36***
	12. ay	NA	33	42
ACR70	3. ay	2	8**	14***
	6. ay	3	13***	16***
	12. ay	NA	19	25

		DRAL Standard: MTX yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo	Günde 2 kez tofasitinib + MTX		Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR20		N=105	5 mg N=198	10 mg N=197	N=199
	3. ay	26	59***	57***	56***
	6. ay	28	51***	51***	46**
	12. ay	NA	48	49	48
ACR50	3. ay	7	33***	27***	24***
	6. ay	12	36***	34***	27**
	12. ay	NA	36	36	33
ACR70	3. ay	2	12**	15***	9*
	6. ay	2	19***	21***	9*
	12. ay	NA	22	23	17
ORAL Scan: MTX yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo + MTX N=156	Günde2 kez 5 mg tofasitinib + MTX N=316		Günde 2 kez 10 mg tofasitinib +MTX N=309
ACR20	3. ay	27	55***		66***
	6. ay	25	50***		62***
	12. ay	NA	47		55
	24. ay	NA	40		50
	3. ay	8	28***		36***

ACR50	6. ay	8	32***	44***
	12. ay	NA	32	39
	24. ay	NA	28	40
ACR70	3. ay	3	10**	17***
	6. ay	1	14***	22***
	12. ay	NA	18	27
	24. ay	NA	17	26
O]		İAL Step: TNF inhibi	t or yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo + MTX N=132	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX N=133	Günde2 kez 10 mg tofasitinib +MTX
ACR20	3. ay	24	41*	48***
	6. ay	NA	51	54
ACR50	3. ay	8	26***	28***
	6. ay	NA	37	30
ACR70	3. ay	2	14***	10*
	6. ay	NA	16	16

ORAL Start: MTX-naif
Sonlanım noktası	Zaman	MTX N=184	Günde 2 kez 5 mg tofasitinibmonoterapi N=370	Günde 2 kez 10 mgtofasitinibmonoterapiN=394
ACR20	3. ay	52	69***	77***
	6. ay	51	71***	75***
	12. ay	51	67**	71***
	24. ay	42	63***	64***
ACR50	3. ay	20	40***	49***
	6. ay	27	46***	56***
	12. ay	33	49**	55***
	24. ay	28	48***	49***
ACR70	3. ay	5	20***	26***
	6. ay	12	25***	37***
	12. ay	15	28**	38***
	24. ay	15	34***	37***
ORAL Strategy: MTX yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib N=384	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX N=376		Adalimumab + MTX N=386

ACR20 3. ay 62,5 70,481 69,17 6. ay 62,84 73,141 70,98 12. ay 61,72 70,211 67,62 ACR50 3. ay 31,51 40,961 37,31 6. ay 38,28 46,011 43,78 12. ay 39,31 47,611 45,85 ACR70 3. ay 13,54 19,411 14,51 6. ay 18,23 251 20,73 12. ay 21,09 28,991 25,91

*p<0,05 **p<0,001 ***p<0,0001 plasebo oram (ORAL Start için MTX'e oranı) tp<0,05- ORAL Strategy için 5 mg tofasitinibe karşı 5 mg tofasitinib + MTX (çoklu karşılaştırma ayarı olmayan normal p değerleri) QOW=her bir sonraki hafta N=analiz edilen hasta sayısı ACR20/50/70= Amerikan Romatoloji Koleji >%20, %50, %70 gelişim NA=bulunmamaktadır. MTX=metotreksat

DAS28-4(ESR) yanıtı

Faz 3 çalışmalardaki hastaların başlangıçtaki ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28-4[ESR]) 6,1-6,7'dir. Başlangıçtan itibaren, DAS28-4(ESR) açısından 3. ayda plasebo ile tedavi edilen hastalara (0,7-1,1) kıyasla günde 2 kez 5 mg ve 10 mg dozları ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla 1,8-2 ve 1,9-2,2'lik anlamlı düşüşler gözlenmiştir. ORAL Step, ORALSync ve ORAL Standard çalışmalarında bir DAS28 klinik düzelmesi (DAS28-4(ESR)<2,6) görülen hastaların oranı tablo 4'de sunulmuştur.

Tablo 4: 3. ve 6. aylarda DAS28-4(ESR) <2,6 oranında düzelme görülen gönüllülerin sayısı (%)

Zaman Noktası N % ORAL Step: TNF inhibitörüne yetersiz yanıt verenler Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX 3. ay 133 6 Günde 2 kez 10 mg tofasitinib + MTX 3. ay 134 8* Plasebo + MTX 3. ay 132 2 ORAL Sync : DMARD'a yetersiz yanıt verenler Günde 2 kez 5 mg tofasitinib 6. ay 312 8* Günde 2 kez 10 mg tofasitinib 6. ay 315 11*** Plasebo 6. ay 158 3 ORAL Standard : MTX'e yetersiz yanıt verenler Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX 6. ay 198 6* Günde 2 kez 10 mg tofasitinib + MTX 6. ay 197 11*** 40 mg adalimumab SC QOW + MTX 6. ay 199 6* Plasebo + MTX 6. ay 105 1

Plaseboya karşılık *p <0,05, ***p<0,0001, SC=deri altı, QOW=iki haftada bir, N=analiz edilen gönüllülerin sayısı, DAS28=Hastalık Aktivite Ölçeği 28 eklem, ESR=Eritrosit Sedimantasyon Hızı.

Radyografik yanıt

ORAL Scan ve ORAL Start çalışmalarında, yapısal eklem hasarının ilerlemesinin inhibisyonu radyolojik olarak değerlendirilmiş ve mTSS ve bileşenleri, erozyon skoru veeklem boşluğu daralması (JSN) skorunda 6. ve 12. aylarda başlangıçtan itibaren ortalamadeğişiklik olarak ifade edilmiştir.

ORAL Scan çalışmasında, günde 2 kez 10 mg tofasitinib artı daha önce MTX kullanımı ile yapısal hasarın ilerlemesinin inhibisyonu 6. ve 12. aylarda plasebo artı MTX'e kıyasla dahafazla olmuştur. Günde 2 kez 5 mg dozda uygulandığında, tofasitinib artı MTX yapısalhasarın ortalama ilerlemesi üzerinde (istatistiksel olarak anlamlı değildir) benzer etkilergöstermiştir. Erozyon ve JSN skorlarının analizi genel sonuçlar ile uyumludur.

Plasebo artı MTX grubunda, 6. ayda hastaların %78'inde radyolojik olarak ilerleme görülmezken (mTSS'de 0,5'e eşit veya bundan az değişiklik) günde 2 kez 5 veya 10 mgtofasitinib (artı MTX) ile tedavi edilen hastalarda bu oranlar sırasıyla %89 ve %87 olmuştur(her ikisi de plasebo artı MTX'e karşı anlamlıdır).

ORAL Start çalışmasında, tofasitinib monoterapisi sonucunda tablo 5'de görüldüğü gibi 6. ve 12. aylarda MTX'e kıyasla yapısal hasarın ilerlemesinde anlamlı olarak daha yüksekoranda inhibisyon görülmüş ve bu inhibisyon 24. ayda da muhafaza edilmiştir. Erozyon veJSN skoru analizleri genel sonuçlar ile uyumludur.

MTX grubunda, 6. ayda hastaların %70'i radyolojik ilerleme yaşamazken bu oran günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalarda sırasıyla %83 ve %90 olmuştur kibu oranların her ikisi de MTX'e kıyasla anlamlıdır.

Tablo 5: 6. ay ve 12. aydaki radyografik değişiklikler

ORAL Scan: MTX'e yetersiz yanıt verenler Plasebo + MTX N=139 Ortalama(SD) a Günde 2 kez 5 mg tofasitinib +MTXN=277Ortalama (SD) a Günde2 kez 5 mg tofasitinib + MTXplasebodan ortalama fark b (GA) Günde 2 kez 10 mg tofasitinib + MTX N=290ortalama (SD) a Günde 2 kez 10 mg tofasitinib +MTX plasebodan ortalama fark b (GA) mTSSc Başlangıç6. Ay12. Ay 33 (42) 0,5 (2) 1 (3,9) 31 (48) 0,1 (1,7) 0,3 (3) -0,3 (-0,7, 0) -0,6 (-1,3, 0) 37 (54) 0,1 (2) 0,1 (2,9) -0,4 (-0,8, 0) -0,9 (-1,5, -0,2) ORAL Start: MTX ile tedavi görmemiş hastalar

MTX N=168 Ortalama (SD)a Günde 2 kez 5 mg tofasitinibN=344 ortalama (SD) a Günde2 kez 5 mg tofasitinibinMTX'ten ortalama fark d (GA) Günde 2 kez 10 mgtofasitinibN=368ortalama (SD) a Günde 2 kez 10 mg tofasitinibinMTX'ten ortalama fark d (GA) mTSSc Başlangıç6. Ay12. Ay 16 (29) 0,9 (2,7) 1,3 (3,7) 20 (41) 0,2 (2,3) 0,4 (3) -0,7 (-1, -0,3) -0,9 (-1,4, -0,4) 19 (39) 0 (1,2) 0 (1,5) -0,8 (-1,2, -0,4) -1,3 (-1,8, -0,8)

a SD = Standart Sapma b En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi plasebo manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı) c 6. ay ve 12. ay verileri başlangıçtan itibaren ortalama değişikliktir. d En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi MTX manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı)

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonlanımlar

HOQ-DI ile ölçüldüğü gibi, tofasitinib, tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde fiziksel fonksiyonda iyileşmeler göstermiştir. Günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib alanhastalarda 3. ayda (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Step çalışmaları)ve 6. ayda (ORAL Sync ve ORAL Standard çalışmaları) plaseboya kıyasla fizikselfonksiyon açısından başlangıçtan itibaren anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme görülmüştür.Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ORAL Solo ve ORALSync çalışmalarında daha 2. haftada fiziksel fonksiyon açısından plaseboya kıyasla dahafazla iyileşme görülmüştür. ORAL Standard, ORAL Step ve ORAL Sync çalışmalarındaHAQ-DI açısından başlangıçtan itibaren değişiklikler tablo 6'de sunulmuştur.

Tablo 6: 3. ayda başlangıçtan itibaren HAQ-DI'deki ortalama LS değişikliği

Plasebo + MTX Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX Günde 2 kez 10 mg tofasitinib +MTX 40 mg adalimumab QOW + MTX ORAL Standard: MTX'e yetersiz yanıt verenler N=96 N=185 N=183 N=188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0,5*** ORAL Step: TNF inhibitörüne yetersiz yanıt verenler N=118 N=117 N=125 Geçersiz -0,18 -0 43*** -0 46*** Geçersiz Plasebo + DMARD(s) Günde iki kez 5 mg tofasitinib +DMARD(s) Günde iki kez 10 mg tofasitinib +DMARD(s) ORAL Sync: DMARD'a yetersiz yanıt verenler N=147 N=292 N=292 Geçersiz -0,21 -0 46*** -0,56*** Geçersiz

*** p<0,0001, tofasitinibe karşılık plasebo + MTX, LS = en küçük kareler, N = hastaların sayısı, QOW = iki haftada bir, HAQ-DI = Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi Kısa Sağlık Anket Formu (SF-36) ile değerlendirilmiştir. Günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalarda ORAL Solo, ORAL Scan ve ORALStep çalışmalarında 3. ayda 8 alanın tümünün yanı sıra Fiziksel Bileşen Özeti ve ZihinselBileşen Özeti skorlarında plaseboya göre başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazlaiyileşme görülmüştür. ORAL Scan çalışmasında, tofasitinib ile tedavi edilen hastalardaortalama SF-36 düzelmeleri 12. aya kadar korunmuştur.

Yorgunluktaki azalma tüm çalışmalarda 3. ayda Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi-Yorgunluk (FACIT-F) ölçeği ile değerlendirilmiştir. Günde 2 kez 5 veya10 mg tofasitinib alan hastalar yorgunluk açısından 5 çalışmanın tümünde plasebo ilekarşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme göstermiştir.ORAL Standard ve ORAL Scan çalışmalarında, FACIT-F skorlarındaki ortalamaiyileşmeler tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.

Uykudaki iyileşme tüm çalışmalarda 3. ayda Tıbbi Sonlanımlar Çalışması Uyku (MOS-Uyku) ölçütünün Uyku Problemleri indeksi I ve II özet ölçekleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalar ORAL Sync, ORALStandard ve ORAL Scan çalışmalarında her iki ölçekte plasebo ile karşılaştırıldığındabaşlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme göstermiştir. ORAL Standard veORAL Scan çalışmalarında, her iki ölçekteki ortalama iyileşmeler tofasitinib ile tedaviedilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.

Klinik yanıtların devamlılığı

Etkinin devamlılığı iki yıla kadar süren devamlılık çalışmalarındaki ACR20, ACR50, ACR70 yanıt oranları ile değerlendirilmiştir. Ortalama HAQ-DI ve DAS28-4(ESR)'dekideğişiklikler tofasitinib ile tedavi gören her iki grupta da çalışmaların sonuna kadarkorunmuştur.

Tofasitinib tedavisinin 5 yıla kadar etkililiğinin devam ettiği 50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan randomize ruhsat onayısonrası güvenlilik çalışmasındaki verilerden ayrıca 8 seneye kadar olan tamamlanmış açıketiketli, uzun dönem takip çalışmasından da elde edilmiştir.

Uzun dönem kontrollü güvenlilik verileri

ORAL gözetim çalışması (A3921133), en az bir ek kardiyovasküler risk faktörü (KV risk faktörleri: mevcut sigara kullanımı, hipertansiyon tanısı, diabetes mellitus, prematürkoroner kalp hastalığı öyküsü, revaskülarizasyon prosedürü öyküsü dahil olmak üzerekoroner arter hastalığı öyküsü, koroner arter bypass greftleme, miyokardiyal enfarktüsü,kalp yetmezliği, kardiyak arrest, kararsız angina, akut koroner sendrom ve nodüller,Sjögren sendromu, kronik hastalık anemisi, pulmoner belirtiler gibi RA ile ilişkilendirilenekstra artiküler hastalığın varlığı) görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrithastalarıyla yapılan geniş (N=4362), randomize, aktif kontrollü, ruhsat onayı sonrasıgüvenlilik surveyans çalışmasıdır. Tofasitinib hastaların büyük çoğunluğu (%90'dan fazla)hali hazırda sigara içmekte veya geçmişte 10 yıldan fazla süre sigara içmişlerdir (ortalamasigara içme yılı sırasıyla 35-39 yıldır). Hastaların çalışma başlangıcında stabil dozda

metotreksat kullanmaları gerekmektedir, çalışma süresince doz ayarlamasına izin verilmiştir.

Hastalar, açık etiketli olmak üzere günde 2 kez 10 mg tofasitinib, günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya bir TNF inhibitörü (TNF inhibitörü, haftada bir kez 50 mg etanersept veyaiki haftada bir 40 mg adalimumab) almak üzere 1:1:1 oranla randomize edilmiştir. Eşprimer sonlanım noktaları, NMSC hariç malignite ve geçirilmiş major kardiyovasküleradvers olaylardır (MACE). Sonlanım noktalarının kümülatif insidansı ve istatistikdeğerlendirmesi körleştirilmiştir. Çalışma, en az 1500 hastanın 3 yıl boyunca takipedilmesini gerektiren olay ile güçlendirilen bir çalışmadır. Günde 2 kez 10 mg tofasitinibçalışma tedavisi sonlandırılmış ve hastalara, doza bağlı venöz tromboembolik olay (VTE)bulguları nedeniyle günde 2 kez 5 mg tofasitinib tedavisine başlanmıştır.

Çalışma kombine tofasitinib dozlarının TNF inhibitörleri ile birincil karşılaştırması için non-inferiyorite kriterini karşılamamıştır. Çünkü HR için %95 GA'nın üst sınırı, kararverilmiş MAKO ve MDCK harici maligniteler için önceden belirlenmiş non-inferiyoritekriteri olan 1,8'i aşmıştır. MAKO, maligniteler (MDCK hariç) ve seçilmiş diğer olaylar ileilgili sonuçlar aşağıda verilmiştir.

MAKO (miyokardiyal enfarktüsü dahil) ve venöz tromboemboli (VTE)

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüsünde artış gözlenmiştir. TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib iletedavi edilen hastalarda VTE olaylarında doza bağımlı artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4ve 4.8).

Tablo 7: MAKO, miyokardiyal enfarktüs ve venöz tromboemboli (VTE) için insidans ve risk oranları

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib Günde 2 kez 10 mg tofasitiniba Bütün tofasitiniblerb TNF inhibitörü (TNFi) MAKOc IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,91 (0,67;1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52;1,01) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91;1,94) Ölümcül MIc IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17) HR (%95 GA) karşı TNFi 0,00 (0,00, Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49) Ölümcül olmayan MIc IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31) HR (%95 GA) karşı TNFi 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02;4,75)

VTEd
IR (%95 GA) her 100 hasta yılı	0,33 (0,19; 0,53)	0,70 (0,49; 0,99)	0,51 (0,38; 0,67)	0,20 (0,10; 0,37)
HR (%95 GA) karşı TNFi	1,66 (0,76; 3,63)	3,52 (1,74; 7,12)	2,56 (1,30; 5,05)
PEd
IR (%95 GA) her 100 hasta yılı	0,17 (0,08; 0,33)	0,50 (0,32; 0,74)	0,33 (0,23; 0,46)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (%95 GA) karşı TNFi	2,93 (0,79; 10,83)	8,26 (2,49; 27,43)	5,53 (1,70;18,02)
DVTd
IR (%95 GA) her 100 hasta yılı	0,21 (0,11; 0,38)	0,31 (0,17; 0,51)	0,26 (0,17; 0,38)	0,14 (0,06; 0,29)
HR (%95 GA) karşı TNFi	1,54 (0,60; 3,97)	2,21 (0,90; 5,43)	1,87 (0,81; 4,30)
a Günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği			sonucu günde 2	ez 10 mg

tofasitinibten günde 2 kez 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir. ^b Kombine günde 2 kez 5 mg tofasitinib ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib.

^c Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 60 gün içerisinde meydana gelen olaylara dayanır. ^d Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 28 gün içerisinde meydana gelen olaylara dayanır.

Kısaltmalar: MAKO = major advers kardiyovasküler olaylar, MI = miyokardiyal enfarktüsü, VTE= venöz tromboemboli PE= pulmoner emboli, DVT= derin ven trombozu TNF = tümör nekroz faktörü,IR = insidans oranı, HR = risk oranı, GA = güven aralığı,

MI (ölümcül ve ölümcül olmayan) gelişimi için aşağıdaki tahmin edilebilir faktörler geriye doğru seçim ile çok değişkenli Cox modeli kullanılarak tanımlanmıştır: yaş > 65 yıl, erkek,mevcut veya geçmişte sigara kullanımı, diyabet öyküsü ve koroner arter hastalığı öyküsü(miyokardiyal enfarktüsü, koroner kalp hastalığı, stabil angina pektoris veya coroner arterprosedürlerini içerir) (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Maligniteler

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda MDCK harici malignitelerde özellikle akciğer kanseri, lenfoma ve MDCK'da artış gözlenmiştir.

Tablo 8: Malignitelera için indisans ve risk oranları

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib Günde 2 kez 10 mg tofasitinibb Bütün tofasitiniblerc TNF inhibitörü (TNFi) MDCK harici maligniteler IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86;1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09)

Akciğer kanseri
IR (%95 GA) her 100 hasta yılı	0,23 (0,12; 0,40)	0,32 (0,18; 0,51)	0,28 (0,19; 0,39)	0,13 (0,05;0,26)
HR (%95 GA) karşı TNFi	1,84 (0,74; 4,62)	2,50 (1,04; 6,02)	2,17 (0,95; 4,93)
Lenfoma
IR (%95 GA) her 100 hasta yılı	0,07 (0,02; 0,18)	0,11 (0,04; 0,24)	0,09 (0,04; 0,17)	0,02 (0,00; 0,10)
HR (%95 GA) karşı TNFi	3,99 (0,45; 35,70)	6,24 (0,75; 51,86)	5,09 (0,65; 39,78)
MDCK
IR (%95 GA) her 100 hasta yılı	0,61 (0,41; 0,86)	0,69 (0,47; 0,96)	0,64 (0,50; 0,82)	0,32 (0,18; 0,52)
HR (%95 GA) karşı TNFi	1,90 (1,04; 3,47)	2,16 (1,19;3,92)	2,02 (1,17; 3,50)

^a MDCK harici maligniteler (akciğer kanseri ve lenfoma) için tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra çalışmanın sonuna kadar meydana gelen olaylara dayanır. MDCK için tedavi sırasında veyatedavi kesildikten sonra 28 gün içerisinde meydana gelen olaylara dayanır.

^b Günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği sonucu günde 2 kez 10 mg tofasitinibten günde 2 kez 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir.

^c Kombine günde 2 kez 5 mg tofasitinib ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib.

Kısaltmalar MDCK = melanoma olmayan cilt kanseri, TNF = tümör nekroz faktörü, IR = insidans oranı, HR =risk oranı, GA = güven aralığı

MDCK harici malignitelerin gelişimi için aşağıdaki tahmin edilebilir faktörler geriye doğru seçim ile çok değişkenli Cox modeli kullanılarak tanımlanmıştır: yaş > 65 yıl ve mevcutveya geçmişte sigara kullanımı (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Mortalite

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda artan mortalite gözlenmiştir. Mortalite temelde kardiyovasküler olay, enfeksiyon ve malignite kaynaklıdır.

Tablo 9: Mortalitea için insidans ve risk oranı

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib Günde 2 kez 10 mg tofasitinibb Bütün tofasitiniblerc TNF inhibitörü (TNFi) Mortalite (tüm nedenler) IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27) Ölümcül enfeksiyon

a

IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,30 (0,29;5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62) Ölümcil CV olaylar IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34) Ölümcül maligniteler IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,10 (0,03;0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11) HR (%95 GA) karşı TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00, Inf) 2,53 (0,30;21,64) Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 28 gün içerisinde meydana gelen o aylara dayanır.

b Günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği sonucu günde 2 kez 10 mg tofasitinibten günde 2 kez 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir. c Kombine günde 2 kez 5 mg tofasitinib ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib. Kısaltmalar: TNF = tümör nekroz faktörü, IR = insidans oranı, HR = risk oranı, GA = güven aralığı, CV=kardiyovasküler, Inf=sonsuz

Psoriatik artrit

Tofasitinib film kaplı tabletin etkililiği ve güvenliliği aktif PsA (>3 şiş eklem >3 hassas eklem) hastası erişkinlerde yapılan 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalarda tarama viziti sırasında aktif plak psoriazis olmasıgerekiyordu. Her iki çalışma için de birincil sonlanım noktaları ACR20 yanıt oranı idi ve3. ayda HAQ-DI skorunda başlangıca göre değişim olmuştur.

PsA-I (OPAL BROADEN) çalışması daha önce csDMARD tedavisine (hastaların %92,7'sinde MTX) yanıtı yetersiz olan (etkisizlik ya da intolerans nedeniyle) 422 hastayıdeğerlendirmiştir. Bu çalışmadaki hastaların %32,7'si daha önce 1'den fazla csDMARDya da 1 csDMARD ve bir hedefe yönelik sentetik DMARD (tsDMARD) tedavisine yetersizyanıt vermiştir. OPAL BROADEN çalışmasına daha önce TNF inhibitörü ile tedavi görenhastalar alınmamıştır. Tüm hastaların eş zamanlı olarak bir csDMARD kullanmasıgerekmektedir. Hastaların %83,9'u eş zamanlı MTX, hastaların %9,5'i eş zamanlısulfasalazin ve hastaların %5,7'si eş zamanlı leflunomid almışlardır. Medyan PsA hastalıksüresi 3,8 yıldır. Başlangıçta, hastaların %79,9'unda ve %56,2'sinde sırasıyla entezit vedaktilit vardır. Tofasitinib almaya randomize edilen hastalar 12 ay süreyle günde iki kez 5mg tofasitinib ya da günde iki kez 10 mg tofasitinib almışlardır. Plasebo almaya randomizeedilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarak günde 2 kez 5 mg tofasitinib ya da 10 mg tofasitinibalmaya başlamışlardır ve 12. aya kadar devam etmişlerdir. Adalimumab almaya randomizeedilen hastalar (aktif kontrol kolu) adalimumabı subkutan uygulama ile 12 ay boyunca heriki haftada bir 40 mg olarak almışlardır.

PsA-II (OPAL BEYOND) çalışması etkisizlik ya da intolerans nedeniyle bir TNF inhibitörünü bırakan 394 hastayı değerlendirmiştir. Hastaların %36'sı daha önce birdenfazla biyolojik DMARD'a yetersiz yanıt vermiştir. Tüm hastaların eş zamanlı olarak 1csDMARD kullanması gerekmiştir. Hastaların %71,6'sı eş zamanlı MTX kullanırken%15,7'si eş zamanlı sülfasalazin ve %8,6'sı eş zamanlı leflunomid kullanmıştır. MedyanPsA hastalık süresi 7,5 yıldır. Başlangıçta hastaların %80,7 ve %49,2'sinde sırasıyla entezitve daktilit vardır. Tofasitinib almaya randomize edilen hastalar 6 ay süreyle günde iki kez5 mg tofasitinib ya da günde 2 kez 10 mg tofasitinib almışlardır. Plaseboya randomizeedilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarak günde2 kez 5 mg tofasitinib ya da günde 2 kez10 mg tofasitinib almaya başlamış ve 6. aya kadar devam etmişlerdir.

Belirti ve semptomlar

3. ayda ACR20 yanıt kriterleri ile yapılan değerlendirmede plasebo ile karşılaştırıldığında tofasitinib ile tedavi bazı PsA belirti ve bulgularında anlamlı iyileşmelere yol açmıştır.Değerlendirilen önemli sonlanım noktaları için etkililik sonuçları Tablo 10'degösterilmektedir.

Tablo 10: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında klinik yanıt elde edilen PsA hastalarının oranı (%) ve başlangıca göre ortalama değişiklik

Geleneksel sentetik DMARD'a TNFi'ye yetersiz yanıt verenlera (TNFi-Naif) yetersiz yanıt verenlerb OPAL BROADEN OPAL BEYONDc Tedavi grubu Plasebo Günde 2 kez 5 mg tofasitinib 40 mg Adalimumab SC q2W Plasebo Günde 2 kez 5 mg tofasitinib N 105 107 106 131 131 ACR20 3. ay %33 %50d,* %52* %24 %50d,*** 6. ay NA %59 %64 NA %60 12. ay NA %68 %60 - - ACR50 3. ay %10 %28e,** %33*** %15 %30e,* 6. ay NA %38 %42 NA %38 12. ay NA %45 %41 - - ACR70 3. ay %5 %17e,* %19* %10 %17 6. ay NA %18 %30 NA %21 12. ay NA %23 %29 - - ALEIf 3. ay -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3*

6. ay	NA	-1,3	-1,3	NA	-1,5
12. ay	NA	-1,7	-1,6	-	-
ADSSf
3. ay	-2	-3,5	-4	-1,9	-5,2*
6. ay	NA	-5,2	-5,4	NA	-6
12. ay	NA	-7,4	-6,1	-	-
PASI7
5g	%15	%43d,***	%39**	%14	%21
3. ay	NA	%46	%55	NA	%34
6. ay	NA	%56	%56	-	-
12. ay

3. ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05, ** Nominal p<0,001; ***Nominal p<0,0001.

Kısaltmalar: BSA=Vücut yüzey alanı; ALEI=Leeds Entezit İndeksinde başlangıca göre değişiklik, ADSS=Daktilit Şiddeti Skorunda başlangıca göre değişiklik; ACR20/50/70=Amerikan Romatoloji Derneği > %20, %50, %70 iyileşme;csDMARD=geleneksel sentetik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç; N=randomize edilen ve tedavi edilenhastaların sayısı; NA=Plasebo alan hastaların günde iki kez tofasitinib 5 mg ya da tofasitinib 10 mg alarak devam etmelerinedeniyle 3. aydan sonrası için plasebo tedavisi verileri mevcut olmadığından geçerli değildir. SC q2w=2 haftada birsubkutan, TNFi=tümör nekroz faktörü inhibitörü, PASI=Psoriazis Alanı ve Şiddeti İndeksi, PASI75=> PASI'de %75iyileşme.

^a Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 csDMARD'a yetersiz yanıt ^b Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 TNFi'ye yetersiz yanıt.^c OPAL BEYOND çalışmasının süresi 6 aydır.

^d Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.

^e ACR ailesi (ACR50 ve ACR70) içinde global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı. ^f Başlangıç skoru >0 olan hastalar için.^g Başlangıç BSA skoru > %3 ve PASI >0 olan hastalar için.

Hem TNF inhibitörü naif hem de TNF inhibitörüne yanıtı yetersiz olan ve günde iki kez 5 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 3. ayda ACR20 yanıt oranları plaseboya göreanlamlı olarak daha yüksektir. Yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç hastalık aktivitesi ve PsA altgrubu değerlendirmesi tofasitinibe yanıttaki farklılıklarda belirleyici olmamıştır. Artritmutilans ya da aksiyel tutulumu olan hasta sayısı anlamlı bir değerlendirme yapabilmekiçin çok azdır. Plasebo ile karşılaştırıldığında her iki çalışmada da 2. hafta (başlangıçsonrası ilk değerlendirme) gibi erken bir dönemde günde 2 kez 5 mg tofasitinib ile gözlenenACR20 yanıt oranları istatistiksel olarak anlamlıdır.

OPAL BROADEN çalışmasında günde 2 kez 5 mg tofasitinib, adalimumab ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %26,2, %25,5 ve %6,7'si 3.ayda Minimal HastalıkAktivitesi (MDA) yanıtına ulaşmıştır (günde iki kez 5 mg tofasitinib ile plasebo arasındakitedavi farkı %19,5 [%95 GA:9,9; 29,1]). OPAL BEYOND çalışmasında günde iki kez 5mg tofasitinib ve plasebo ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %22,9'u ve %14,5'i MDAyanıtına ulaşmasına rağmen, günde 2 kez 5 mg tofasitinib nominal istatistiksel anlamlılıkseviyesine ulaşmamıştır (3. ayda plasebodan tedavi farkı %8,4 [%95 GA: -1; 17,8]).

Radyografik yanıt

OPAL BROADEN çalışmasında yapısal eklem hasarının progresyonu van der Heijde modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) kullanılarak radyografik olarak değerlendirilmiştirve radyografik progresyonu (başlangıca göre mTSS artışı 0,5'ten fazla) olan hastalarınoranı 12. ayda değerlendirilmiştir. 12. ayda günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastaların%96'sında ve iki haftada bir subkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastaların %98'inderadyografik progresyon (başlangıca göre mTSS artışı 0.5 ya da daha az) yoktur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi

Fiziksel fonksiyonda iyileşme HAQ-DI ile ölçülmüştür. Günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 3. ayda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca göre daha fazla iyileşmegöstermişlerdir (p< 0,05) (bakınız tablo 11).

Tablo 11: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında PsA'da HAQ-DI başlangıca göre değişiklik

HAQ-DI başlangıca göre en küçük kareler ortalama değişikliği Geleneksel sentetik DMARD'a yetersiz yanıt verenlera (TNFi-Naif) TNFi'ye yetersiz yanıt verenlerb OPAL BROADEN OPAL BEYOND Tedavi Grubu Plasebo Günde 2 kez 5 mg tofasitinib 40 mg Adalimumab SC q2W Plasebo Günde 2 kez 5 mgtofasitinib N 104 107 106 131 129 3. ay -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,*** 6. ay NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12. ay NA -0,54 -0,45 NA NA

3. Ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05; ***Nominal p<0,0001. Kısaltmalar: DMARD hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç; HAQ-DI=Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi; N=istatiksel analizdeki toplam hasta sayısı; SC q2w=iki haftada bir subkutan uygulama TNFi=tümör nekrozfaktörü inhibitörü a Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir csDMARD'a yetersiz yanıt b Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir TNFi'ye yetersiz yanıt. c Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.

OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında 3. ayda HAQ-DI yanıt oranı (yanıt, >0,35 başlangıcından düşme olarak tanımlanır) günde 2 kez 5 mg tofasitinib alan hastalardasırasıyla %53 ve %50 iken plasebo alan hastalarda sırasıyla %31 ve %28 olup, 2 haftadabir subkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastalarda ise %53'tür (sadece OPALBROADEN).

Sağlık ile ilgili yaşam kalitesi SF-36v2 ile yorguluk ise FACIT-F ile değerlendirilmiştir. OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (nominal p< 0,05) çalışmalarındaki 3. aydayapılan SF-36v2 fiziksel fonksiyon, SF-36v2 fiziksel bileşen özet skoru ve FACIT-F skorudeğerlendirildiğinde günde 2 kez 5 mg tofasitinib alan hastalardaki iyileşme başlangıcagöre plaseboya kıyasla daha iyidir. SF-36v2 ve FACIT-F'deki başlangıca göre düzelmeler

6. aya (OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND) ve 12. aya (OPAL BROADEN) kadarkorunmuştur.

OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (p< 0,05 değerinde) çalışmalarında; artrit ağrısında günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 2. haftadan (başlangıç sonrası ilkdeğerlendirme) 3. aya kadar plaseboya kıyasla daha büyük bir iyileşme (0-100 görselanalog skalada ölçüldüğü gibi) göstermiştir.

Ankilozan spondilit

Etkililiği ve güvenliliği değerlendirmek için tofasitinib klinik gelişim programına plasebo kontrollü bir doğrulayıcı çalışma (AS-I Çalışması) dahildir. AS-I Çalışması en az 2NSAİİ'ye yetersiz yanıt (yetersiz klinik yanıt veya intolerans) gösteren 269 erişkin hastaüzerinde yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 48 haftalık bir tedavi klinikçalışmasıdır. Hastalar randomize edilmiş, 16 haftalık kör tedavi boyunca günde 2 kez 5 mgtofasitinib veya plasebo ile tedavi görmüş ve daha sonra tümü ek 32 hafta boyunca günde2 kez 5 mg tofasitinib almıştır. Hastalarda, non-steroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ),kortikosteroid veya DMARD tedavisine rağmen hem Bath Ankilozan Spondilit: HastalığıAktivite İndeksi (BASDAI) hem de sırt ağrısı puanı (BASDAI soru 2) uyarınca 4 veya dahayüksek bir puan olarak tanımlanan aktif hastalık mevcuttur.

Hastaların yaklaşık %7'si ve %21'i başlangıçtan 16. haftaya kadar sırasıyla metotreksat veya sülfasalazin ile beraber kullanmıştır. Hastaların başlangıçtan 48. haftaya kadar oralkortikosteroidleri (%8,6) ve/veya NSAİİ'leri (%81,8) stabil düşük bir dozda almasına izinverilmiştir. Hastaların yüzde yirmi ikisi, 1 veya 2 TNF blokerine yetersiz yanıt vermiştir.Birincil sonlanım noktası 16. haftada ASAS20 yanıtı olan hastaların oranınıdeğerlendirmektir.

Klinik yanıt

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastaların ASAS20 ve ASAS40 yanıtlarında 16. haftada plaseboya kıyasla daha fazla iyileşme görülmüştür (tablo 12). Yanıtlar günde 2kez 5 mg tofasitinib alan hastalarda 16. haftadan 48. haftaya kadar sürmüştür.

Tablo 12: 16. haftada ASAS20 ve ASAS40 yanıtları, AS-I çalışması

Plasebo (N=136) Günde 2 kez 5 mg tofasitinib (N=133) Plaseboya göre fark (%95 GA) ASAS20 yanıtı*, % 29 56 27 (16,38) ** ASAS40 yanıtı*, % 13 41 28 (18,38) **

*tip I hata-kontrollü. ** p < 0.0001.

Tofasitinibin etkililiği, bDMARD tedavisi görmemiş hastalar ve TNF'ye yetersiz yanıt verenlerde (IR)/bDMARD tedavisi görmüş (IR dışı) hastalarda gösterilmiştir (tablo 13).

Tablo 13. 16. haftada tedavi öyküsüne göre ASAS20 ve ASAS40 yanıtları, AS-I çalışması

Önceki tedavi öyküsü Etkinlik sonlanım noktası ASAS20 ASAS40 Plasebo N Günde 2 kez 5 mg tofasitinib N Plaseboya göre fark (% 95 GA) Plasebo N Günde 2 kez 5 mgtofasitinib N Plaseboya göre fark (%95 GA) bDMARD tedavisi görmemiş 105 102 28 (15,41) 105 102 31 (19, 43) TNFi-IR veya bDMARD Kullanımı (IR dışı) 31 31 23 (1,44) 31 31 19 (2, 37)

ASAS20 = 0'dan 10'a kadar bir ölçekte en az 3 etki alanında başlangıca göre >%20'lik bir iyileşme ve > 1 birimlik bir artış ve kalan etki alanında %20 ile > 1 birimde kötüleşme olmaması; ASAS40 = 0'dan 10'a kadar bir ölçekte en az 3 etkialanında başlangıca göre >%40'lık bir iyileşme ve > 2 birimlik bir artış ve kalan etki alanında hiç kötüleşme olmaması;bDMARD = biyolojik ilaç; GA= güven aralığı; IR dışı= yetersiz olmayan yanıt; TNFi-IR = tümör veya inhibitör yetersizyanıtı.

ASAS yanıtının bileşenlerindeki iyileşmeler ve diğer hastalık aktivitesi ölçütleri, tablo 14'de görüldüğü gibi 16. haftada plaseboya kıyasla günde iki kez 5 mg tofasitinib ile dahayüksektir.

İyileşmeler günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalarda 16. haftadan 48. haftaya kadar sürmüştür.

Tablo 14: 16. haftada ASAS bileşenleri ve hastalık aktivitesinin diğer ölçütleri, AS-I çalışması

Plasebo (N=136) Günde 2 kez 5 mg tofasitinib (N=133) Başlangıç (ortalama) 16. hafta (başlangıca göre LSMdeğişimi) Başlangıç (ortalama) 16. hafta (başlangıca göre LSMdeğişimi) Plaseboya göre fark (%95 GA) ASAS bileşenleri - Hastalık aktivitesininhasta globaldeğerlendirmesi(0-10)a,* 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 (-2,07,-1,05)** - Toplam spinal ağrı (0-10)a,* 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 (-2,10,-1,14)**

- BASFI (0-10)b,* 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 (-1,66, -0,80)** - İnflamasyon (0- 10)c,* 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 (-2,18, -1,25)** BASDAI puanıd 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4 (-1,88, -1,00)** BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67, -0,37)** hsCRPf,* (mg/dL) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20, -0,72)** ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16, -0,79)**

*tip I hata-kontrollü. ** p < 0.0001. a0 = aktif değil veya ağrı yok, 10 = çok aktif veya en şiddetli ağrı şeklinde bir sayısal derecelendirme ölçeğinde ölçülmüştür. b0 = kolay ve 10 = imkansız şeklindeki sayısal bir derecelendirme ölçeğinde ölçülmüş Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi cİnflamasyon, BASDAI'de hasta tarafından bildirilen iki öz sertlik değerlendirmesinin ortalamasıdır. dBath Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivite İndeksi toplam puanı.eBath Ankilozan Spondilit Metroloji İndeksi.fYüksek duyarlılıklı C-reaktif protein. gC-reaktif protein ile Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivite Skoru LSM= En Küçük Kareler Ortalaması

Sağlıkla ilgili diğer sonuçlar

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi (ASQoL) (-4,0'a karşılık -2,0) ve Kronik Hastalık Tedavisinin FonksiyonelDeğerlendirmesi - Yorgunluk (FACIT-F) (6,5'e karşılık 3,1) toplam puanında başlangıcagöre 16. haftada plasebo tedavisi gören hastalara kıyasla daha fazla iyileşme görülmüştür(p<0,001). Günde 2 kez 5 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 16. haftada plasebo iletedavi edilen hastalara kıyasla Kısa Form sağlık anketi versiyon 2 (SF-36v2), FizikselBileşen Özeti (PCS) alanında başlangıca göre sürekli olarak daha fazla iyileşmegörülmüştür.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tofasitinibin oral yoldan 11 mg uzatılmış salımlı tablet uygulamasını takiben pik plazma konsantasyonuna 4 saatte ulaşmıştır ve yarılanma ömrü yaklaşık 6 saat olmuştur. Gündebir kere alımını takiben ihmal edilebilir düzeydeki akümülasyon ile kararlı durumkonsantasyonuna 48 saat içinde ulaşılmıştır. Kararlı durum tofasitinib EAA ve Cmaksdeğerleri günde iki kere 5 mg tofasitinib film tablet ve günde bir kere 11 mg uzatılmışsalımlı film kaplı tablette aynıdır.

Emilim:

Tofasitinib 11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tabletlerin yüksek yağ içerikli bir yemek ile birlikte alınması, EAA'da herhangi bir değişikliğe neden olmazken, Cmaks'ı %27 oranındaazaltmıştır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra dağılım hacmi 87 L'dir. Kanda dolaşan tofasitinibin yaklaşık %40'ı plazma proteinlerine bağlanır. Tofasitinib, ağırlıklı olarak albüminebağlanmaktadır ve a1-alfa1-asit glikoproteine bağlanıyor gibi görünmemektedir.Tofasitinib, alyuvarlar ve plazma arasında eşit olarak dağılmaktadır.

Biyotransformasyon:

Tofasitinib için klirens mekanizmaları yaklaşık %70 hepatik metabolizma ve ana ilacın %30'unun böbrek yoluyla atılması şeklindedir. Tofasitinib, esas olarak CYP3A4aracılığıyla metabolize edilir; CYP2C19'un minör bir katkısı vardır. İnsanlar üzerindeyapılan bir radyoaktif işaretleme çalışmasında, dolaşımdaki toplam radyoaktivitenin%65'inden fazlası değişmemiş etkin maddeye, geri kalan %35'i, her biri %8'den azradyoaktiviteye karşılık gelen 8 metabolite atfedilmiştir. Tüm metabolitler hayvantürlerinde gözlenmiştir ve JAK1/3 inhibisyonu için tofasitinibden 10 kat daha düşük birgüce sahip oldukları tahmin edilmektedir. İnsan örneklerinde stereo dönüşüm kanıtlarıtespit edilmemiştir. Tofasitinibin farmakolojik aktivitesi ana moleküle atfedilmiştir. Invitro ortamda tofasitinib MDR1 için bir substrat olmasına karşın meme kanseri dirençproteini (BCRP), OATP1B1/1B3 veya OCT1/2 için bir substrat inhibitör değildir.

Eliminasyon:

Tofasitinib için klirens mekanizmaları yaklaşık %70 hepatik metabolizma ve ana ilacın %30'unun böbrek yoluyla atılması şeklindedir.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum

:

Geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Hastalardaki farmakokinetik

CYP enzimlerinin enzimatik aktivitesi RA hastalarında kronik inflamasyon dolayısıyla azalmaktadır. RA hastalarında, tofasitinibin oral klirensi zamanla değişmemektedir ki bu datofasitinib ile tedavinin CYP enzim aktivitesini normalleştirmediğine işaret etmektedir.

RA hastaları üzerinde yapılan popülasyon PK analizi vücut ağırlığının aşırı uçlarında (40 kg, 140 kg) tofasitinibin sistemik maruziyetinin (EAA) 70 kg bir hastanınkine benzer (%5dahilinde) olduğunu göstermiştir. 80 yaşındaki yaşlı hastaların EAA değerinin 55 yaşşeklindeki ortalamaya göre %5'ten düşük bir oranda daha az olduğu tahmin edilmiştir.Kadınların EAA değerinin erkeklere oranla %7 daha düşük olduğu öngörülmektedir.

Mevcut veriler, Beyaz, Siyah ve Asyalı hastalar arasında tofasitinib EAA değeri açısından önemli farklar bulunmadığını göstermiştir. Vücut ağırlığı ve dağılım hacmi arasında, dahahafif hastalarda daha yüksek pik (Cmaks) ve daha düşük dip (Cmin) konsantrasyonlar ilesonuçlanan, neredeyse lineer bir ilişki gözlenmiştir. Ancak, bu fark klinik açıdan ilgilikabul edilmemiştir. Tofasitinibin EAA değeri açısından gönüllüler arasındaki değişkenlik(yüzde varyasyon katsayısı) yaklaşık %27 olarak tahmin edilmektedir.

Aktif PsA'lı veya AS'li hastalarda PK analizi popülasyonundan elde edilen sonuçlar RA hastalarından elde edilenler ile tutarlıdır.

Böbrek yetmezliği

Hafif (kreatinin klirensi 50-80 mL/dak), orta (kreatinin klirensi 30-49 mL/dak) ve şiddetli (kreatinin klirensi <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan bireylerde EAA değerinde, sağlıklıbireylerle karşılaştırıldığında sırasıyla %37, %43 ve %123 oranında artış gözlenmiştir (bkz.bölüm 4.2). Son evre böbrek yetmezliği (SEBY) olan bireylerde, diyalizin tofasitinibtoplam klirensine katkısı göreceli olarak az olmuştur. 10 mg'lık tek bir dozu takiben,SEBY'li bireylerde diyaliz olmayan günlerde ölçülen konsantrasyonlara dayalı ortalamaEAA normal böbrek fonksiyonu olan bireylere kıyasla yaklaşık %40 oranında dahayüksektir (%90 güven aralıkları: %1,5-95). Klinik çalışmalarda tofasitinib başlangıçkreatinin klirens seviyeleri (Cockroft-Gault denklemi ile tahmin edilen şekilde) 40mL/dakikadan az olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child Pugh A) ve orta derecede (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan bireylerde EAA değerinde, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan bireylerle karşılaştırıldığındasırasıyla %3 ve %65 oranında artış gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, tofasitinib şiddetli(Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4), veya hepatitB ya da C için pozitif sonuç alınan hastalarda değerlendirilmemiştir.

İlaç etkileşimi

Tofasitinib CYP'ler için (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4) bir inhibitör veya indükleyici UGT'ler için (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,UGT1A9 ve UGT2B7) bir inhibitör değildir. Tofasitinib klinik olarak anlamlıkonsantrasyonlarda MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 veya MRP için bir inhibitördeğildir.

Uzatılmış salımlı tablet ile film kaplı tabletilerin FK karşılaştırması

Günde bir kere tofasitinib 11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tablet günde 2 kere tofasitinib 5 mg film kaplı tablet ile eşdeğer FK (EAA ve Cmaks) göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda, bağışıklık ve hematopoietik sistemlerde tofasitinibin farmakolojik özellikleri (JAK inhibisyonu) ile ilişkilendirilen etkiler gözlenmiştir. Klinik ileilişkilendirilebilecek dozlarda, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar ve lenfoma gibiimmünosüpresyondan kaynaklanan ikincil etkiler görülmüştür. Lenfoma 8 yetişkinmaymunun 3'ünde klinik tofasitinib maruziyet seviyesinin 6 veya 3 katında (insanlardagünde iki kez 5 mg veya 10 mg dozunda bağlı olmayan EAA) görülmüştür ve günde 2 kere5 mg veya 10 mg dozlarında klinik maruziyet seviyesinin 5 veya 2,5 katında 14 gençmaymunun hiçbirinde görülmemiştir. Lenfomalar için Hiç Advers Etki GözlenmeyenSeviyede (NOAEL) maymunlarda maruziyet günde iki kez 5 mg veya 10 mg yaklaşık olarakklinik maruziyet seviyesinin 1 veya 0,5 katına eşittir. İnsanlara uygulanan dozların oldukçaüzerinde olan dozlar ile ortaya çıkan diğer bulgular arasında karaciğer ve gastrointestinalsistemler üzerindeki etkiler yer almıştır.

Gen mutasyonları ve krozomal aberasyonlara yönelik yapılan bir dizi

in vitroin vivo

testlerin bulgularına göre, tofasitinib mutajenik veya genotoksik değildir.

Tofasitinibin karsinojenik potansiyeli 6 aylık rasH2 transjenik fare ve 2 yıl süreli sıçan karsinojenite çalışmalarında değerlendirilmiştir. Tofasitinib günde iki kere 5 mg veya 10mg dozlarda maruziyet seviyesinin 38 katı veya 19 katı kadar olan seviyelerde sıçanlardakarsinojenik değildir. Sıçanlarda benign testiküler interstisyel (Leydig) hücre tümörlerigözlenmiştir; sıçanlardaki benign Leydig hücre tümörleri insanlarda Leydig hücretümörleri riski ile bağlantılı değildir. Hibernomalar (kahverengi yağ dokusununmalignitesi) günde iki kere 5 mg veya 10 mg dozlarda maruziyet seviyesinin 83 katı veyaklinik maruziyet seviyesinin 41 katı seviyelerinde dişi sıçanlarda gözlenmiştir. Dişisıçanlarda günde iki kere 5 mg veya günde iki kere 10 mg dozlarda klinik maruziyetseviyesinin 187 veya 94 katı seviyelerinde benign timomalar görülmüştür.

Tofasitinibin sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik olduğu ve sıçanlarda dişi fertilitesini (azalan gebelik oranı; corpora lutea, implantasyon yeri ve canlı fetüs sayılarında düşüş veerken resorpsiyonlarda artış), partürisyonu ve peri/postnatal gelişimi etkilediğigösterilmiştir. Tofasitinibin erkek fertilitesi, sperm motilitesi veya sperm konsantrasyonuüzerinde bir etkisi yoktur. Tofasitinib, emziren sıçanların sütünde dozu takip eden 1 ila 8saatte, serumdakilerin yaklaşık 2 katı konsantrasyonlarda atılmıştır. Jüvenil sıçanlar vetavşanlarda yapılan çalışmalarda onaylanmış insan dozundaki maruziyetlerde erkek yadadişilerde kemik gelişiminde tofasitinib ile illişkili bir etki yoktur.

Jüvenil hayvan çalışmalarında, pediyatrik popülasyonların yetişkinlere kıyasla daha yüksek bir duyarlılığa sahip olduğunu gösteren, tofasitinib ile ilişkili hiçbir bulgu gözlenmemiştir.Jüvenil sıçan fertilite çalışmasında, gelişimsel toksisiteye dair bir kanıt bulunmamış, cinselolgunlaşma üzerinde hiçbir etki olmamış ve cinsel olgunluktan sonra üreme toksisitesine(çiftleşme ve doğurganlık) dair hiçbir kanıt kaydedilmemiştir.

1 aylık jüvenil sıçan ve 39 haftalık jüvenil maymun çalışmalarında, bağışıklık ve hematoloji parametreleri üzerinde JAK1/3 ve JAK2 inhibisyonu ile uyumlu tofasitinib ileilişkili etkiler gözlenmiştir. Bu etkiler tersine çevrilebilir olup benzer maruziyetlerdeyetişkin hayvanlarda da gözlemlenenlerle tutarlıdır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Sorbitol (E420)

Hidroksietil selüloz KopovidonMagnezyum stearat

Film kaplama

Selüloz asetat

Hidroksipropil selüloz (E463)

Renk kaplaması (Opadr;y pembe 03K140024)

HPMC 2910 /Hipromelloz (E 464)

Titanyum dioksit (E171)

Triasetin

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet içeren folyo / folyo blisterleri.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI/NUMARALARI

2021 / 436

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
XELJANZ XR, psoriatik artritte biyolojik olmayan hastalık modifiye edici anti-
²

romatizmal ilaç (DMARD) ile kombinasyon halinde kullanılır. XELJANZ XR'ın pSA'da monoterapi olarak etkililiği çalışılmamıştır.
³
• XELJANZ XR'ın şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanımı önerilmez.