Xeljanz 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XELJANZ® 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her film kaplı tablet, 5 mg tofasitinibe eşdeğer 8,078 mg tofasitinib sitrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her tablet ayrıca 62,567 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) içermektedir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında “Pfizer” ve diğer tarafında “JKI 5” basılı, beyaz, yuvarlak, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit (RA)

XELJANZ, erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal (DMARD) ilaca yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan orta veya şiddetli aktif romatoidartritte (RA) bir veya daha fazla TNF (tümör nekroz faktörü) blokeri kullanımına yetersiz cevapolması veya intolerans olması durumunda endikedir.

XELJANZ monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potentimmünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Psöriatik artrit (PsA)

XELJANZ, erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca (DMARD) yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan aktif psöriatik artrit (PsA) tedavisinde birveya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olmasıdurumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Ülseratif kolit (ÜK)

XELJANZ, konvansiyonel tedaviye ve bir biyolojik ajana yetersiz yanıt veren, yanıtın kaybedildiği veya intolerans gösteren orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti (ÜK) bulunan erişkinhastaların tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, ülseratif kolit için kullanılan biyolojik terapiler veya azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Poliartiküler Juvenil idi^^atik artrit (pJİA)

XELJANZ, metotreksata yanıtsız, 40 kg ve üzeri aktif poliartiküler juvenil idiopatik artriti (pJİA) olan hastalarda bir veya daha fazla TNF blokeri ve anti interlökin 6 kullanımına yetersizcevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kullanım ile ilgili önemli talimatlar

• 5 mg film kaplı tablet ve 11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tablet ile arasındakigeçiş hekim tarafından yapılmalıdır.

• Mutlak lenfosit sayısı <500 hücre/ mm³'ün altında, mutlak nötrofil sayısı (ANC)<1000 hücre/ mm³ altında ve hemoglobin seviyeleri 9 g/dL'nin altında olan hastalardatofasitinib ile tedaviye başlanmamalıdır.

• Lenfopeni, nötropeni ve anemi olması durumunda tedaviye ara verilmesi önerilir (bkz.bölüm 4.4 ve 4.8).

• Ciddi enfeksiyon gelişen hastalarda enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tofasitinibkullanımı kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

• XELJANZ, yemeklerle birlikte veya tek başına alınmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

XELJANZ tedavisi, XELJANZ'm endike olduğu durumların teşhis ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Romatoid artrit ve psöriatik artrit

Aşağıdaki tablo 1 XELJANZ'in RA ve PsA endikasyonlarında yetişkin hastalardaki günlük doz önerisini ve CYP2C19 ve/veya CYP3A4 inhibitörü alan hastalarda, orta veya şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda (hemodiyalize giren şiddetli yetmezlik hastalarını da içerir amabunlarla sınırlı değildir) veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve lenfopeni,nötropeni ve anemi durumlarındaki doz önerilerini göstermektedir.

Yetişkin hastalarda tavsiye edilen doz, günde 2 kez uygulanan 5 mg film kaplı tablettir. Bu doz aşılmamalıdır.

Tablo 1: RA ve PsA1 hastalarında XELJANZ için doz önerileri

XELJANZ film kaplı tablet Yetişkin hastalar Günde 2 kez 5 mg • Güçlü CYP3A4 inhibitörü (örn.ketokonazol) veya • Orta derecede CYP3A4inhibitörü(leri) ile beraber güçlüCYP2C19 inhibitörü (örnflukonazol) kullanan hastalar (bkzilaç etkileşimleri) Günde 1 kez 5 mg •(bkz. özel popülasyonlar ile ilgili ekbilgiler) •(bkz. özelpopülasyonlar ile ilgili ek bilgiler ) Günde 1 kez 5 mg Hemodiyalize giren hastalarda doz diyaliz uygulamasından sonra aynı gün verilmelidir.Eğer diyaliz prosedüründen önce doz alındı isediyaliz sonrası ek doz önerilmez. Tekrarlanan testlerle lenfosit sayısının <500 hücre/ mm3'ün altında olduğudoğrulanan hastalar Tedavi kesilir. ANC değeri 500-1000 hücre/mm3 olan hastalar Tedavi kesilir. ANC>1.000 hücre/mm3 olduğunda günde 2 kez 5 mg ile devam edilir. ANC<500 hücre/mm3 olan hastalar Tedavi kesilir. Hemoglobin <8,0 g/dL veya 2 g/dL'den fazla düşüş Hemoglobin değerleri normalleşene kadar uygulamaya ara verilir.

¹ XELJANZ, psoriatik artritte biyolojik olmayan hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD) ile kombinasyon halinde kullanılır. XELJANZ'm PsA'da monoterapi olaraketkililiği çalışılmamıştır.

• XELJANZ'ın şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanımı önerilmez.

5 mg film kaplı tablet ile 11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tablet arasındaki geçiş

Günde 2 kez 5 mg XELJANZ tablet kullanan hastalar 5 mg dozlarını aldıkları günü takip eden günde, günde 1 kez XELJANZ XR 11 mg uzatılmış salımlı tablet kullanmaya başlayabilirler.

Ülseratif kolitte doz önerisi

Aşağıdaki tablo 2 XELJANZ'in ÜK endikasyonunda yetişkin hastalardaki günlük doz önerisini ve CYP2C19 ve/veya CYP3A4 inhibitörü alan hastalarda, orta veya şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda (hemodiyalize giren şiddetli yetmezlik hastalarını da içerir ama bunlarla sınırlıdeğildir) veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve lenfopeni, nötropeni veanemi durumlarındaki doz önerilerini göstermektedir.

Tablo 2: ÜK hastalarında XELJANZ için doz önerileri

ANC<500 hücre/mm3 olan hastalar Tedavi kesilir. Hemoglobin <8,0 g/dL veya 2 g/dL'den fazla düşüş Hemoglobin değerleri normalleşene kadar uygulamaya ara verilir.

*XELJANZ'm şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanımı önerilmez.

Poliartiküler Juvenil idiopatik artritte doz önerisi

Aşağıdaki tablo 3 XELJANZ'in pJİA endikasyonunda vücut ağırlığına dayalı doz önerisini ve CYP2C19 ve/veya CYP3A4 inhibitörü alan hastalarda, orta veya şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda (hemodiyalize giren şiddetli yetmezlik hastalarını da içerir ama bunlarla sınırlıdeğildir) veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve lenfopeni, nötropeni veanemi durumlarındaki doz önerilerini göstermektedir.

Tablo 3: pJİA hastalarında XELJANZ için doz önerileri

XELJANZ film kaplı tablet pJİA hastaları Vücut ağırlığı > 40 kg olan hastalarda günde 2 kez 5 mg • Güçlü CYP3A4 inhibitörü (örn.ketokonazol) veya • Orta derecede CYP3A4 inhibitörü(leri)ile beraber güçlü CYP2C19 inhibitörü(örn flukonazol) kullanan hastalar (bkzilaç etkileşimleri) Günde 2 kez 5 mg alınıyorsa günde 1 kez 5 mg'a düşürülmelidir. •(bkz. özel popülasyonlar ile ilgili ekbilgiler) •bkz. özel popülasyonlar ileilgili ek bilgiler ) Günde 2 kez 5 mg alınıyorsa günde 1 kez 5 mg'a düşürülmelidir. Hemodiyalize giren hastalarda doz diyaliz uygulamasından sonra aynı gün verilmelidir.Eğer diyaliz prosedüründen önce doz alındıise diyaliz sonrası ek doz önerilmez. Tekrarlanan testlerle lenfosit sayısının <500 hücre/ mm3'ün altında olduğu doğrulananhastalar Tedavi kesilir. ANC değeri 500-1000 hücre/mm3 olan hastalar ANC>1.000 hücre/mm3 olana kadar uygulamaya ara verilir. ANC<500 hücre/mm3 olan hastalar Tedavi kesilir. Hemoglobin <8,0 g/dL veya 2 g/dL'den fazla düşüş Hemoglobin değerleri normalleşene kadar uygulamaya ara verilir.

''XELJANZ'ın şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanımı önerilmez.

Uygulama şekli:

XELJANZ, oral yoldan yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Yutma güçlüğü çeken hastalar için XELJANZ 5 mg tabletler ezilerek ve su ile alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Orta ve şiddetli yetmezlik

XELJANZ ile tedavi gören orta veya şiddetli böbrek yetmezliği hastaları normal böbrek fonksiyonu (bkz. bölüm 5.1) olan XELJANZ hastaları ile karşılaştırıldığında daha yüksektofasitinib kan konsantrasyonuna sahiptir. Bu nedenle orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda (hemodiyalize giren şiddetli yetmezlik hastalarını da içerir ama bunlarla sınırlıdeğildir) XELJANZ'ın dozunun ayarlanması önerilmektedir (bkz. pozoloji/uygulama sıklığı vesüresi-tablo 1,2,3).

Hafif yetmezlik

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli yetmezlik

XELJANZ şiddetli karaciğer yetmezliği hastalarında çalışılmamıştır. Bu nedenle XELJANZ'ın şiddetli karaciğer yetmezliği hastalarında kullanımı önerilmez.

Orta şiddette yetmezlik

XELJANZ ile tedavi gören orta karaciğer yetmezliği hastaları normal karaciğer fonksiyonu (bkz. bölüm 5.1) olan XELJANZ hastaları ile karşılaştırıldığında daha yüksek tofasitinib kankonsantrasyonuna sahiptir. Yüksek kan konsantasyonu bazı yan etkilerin görülme riskiniarttırabilir. Bu nedenle orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda XELJANZ'ın dozununayarlanması önerilmektedir (bkz. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi-tablo 1,2,3).

Hafif yetmezlik

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlması gerekli değildir.

Hepatit B veya C serolojisi

Hepatit B virüs veya hepatit C virüs serolojik tanısı pozitif olan hastalarda XELJANZ'ın güvenliliği veya etkililiği çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

XELJANZ 5 mg film kaplı tabletin 40 kg ve üstü pediyatrik hastalarda kullanımına ilişkin doz önerisi tablo 3'te verilmiştir.

XELJANZ'm aktif pJIA tedavisi için güvenliliği ve etkililiği, 2 ila 17 yaşındaki hastalarda belirlenmiştir. XELJANZ bu yaş grubundaki aktif pJIA'lı pediyatrik hastaların tedavisi içinkullanımı, XELJANZ'ın yetişkin RA hastalarında yürütülen yeterli ve iyi kontrollüçalışmalarından elde edilen kanıtlarla ve XELJANZ'ın aktif pJIA'lı pediyatrik hastalarda (2 ila17 yaş arası) yürütülen, 18 haftalık, açık etiketli, alıştırma dönemi ve ardından 26 haftalıkplasebo kontrollü, randomize yoksunluk döneminden oluşan klinik çalışmasından elde edilenek verilerle desteklenmektedir. XELJANZ 2 yaşın altındaki pJIA hastalarında güvenliliği veetkililiği belirlenmemiştir.

XELJANZ alan pediyatrik hastalarda gözlemlenen advers reaksiyonlar, RA hastalarında bildirilenlerle benzer bulunmuştur (bkz. bölüm 4.8).

XELJANZ'ın pediyatrik hastalarda pJIA dışındaki endikasyonlar (örn. ülseratif kolit) için güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

RA çalışmalarına katılan 3.315 hastadan 505 RA hastası 65 yaş ve üzeri olup bunun 71 tanesi 75 yaş ve üzeridir. Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ciddi enfeksiyonların görülme sıklığı65 yaş ve üzeri hastalarda 65 yaş ve altındakilere kıyasla daha yüksektir.

ÜK programı dahilinde XELJANZ ile tedavi edilen 1156 hasta içerisinden, toplamda 77'si (%7) 65 yaş ve üzerindedir. 65 yaş ve üzeri hasta sayısı bu yaş grubundaki kişilerin genç hastalarakıyasla farklı yanıt verip vermediğini değerlendirebilmek için yeterli değildir.

Genel olarak yaşlı hastalarda enfeksiyon insidansındaki yükseklik nedeniyle bu yaş grubunu tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. böüm 4.4).

Diyabetik hastalar:

Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık durumunda.

• Aktif tüberküloz (TB), sepsis veya fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonlarda(bkz. bölüm 4.4).

• Ciddi karaciğer yetmezliğinde (bkz. bölüm 4.2).

• Hamilelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tofasitinib aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır.

-65 yaş ve üstü hastalar,

- Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar,

- Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar,

- Yukarıda listelenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar

65 yaş üzeri hastalarda kullanım

65 yaş üstü hastalardaki artmış ciddi enfeksiyon, miyokardiyal enfarktüs ve malignite riski nedeniyle bu grup hastada tofasitinib başka uygun tedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır (dahafazla detay için bölüm 4.4 ve 5.1 başlıklarına bakınız).

Mortalite

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit (RA) hastalarıyla yapılan geniş, randomize, pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında,tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörlerine kıyasla günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya günde 2kez 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ani kardiyovasküler ölümler dahil olmak üzeretüm nedenlere bağlı ölüm oranı daha yüksektir. Tüm nedenlere bağlı ölümlerin insidans oranı100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,88; günde 2 kez 10 mgtofasitinib kullanımında 1,23 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,69'dur. Tofasitinibkullanımına başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce hastalar risk yarar açısındanbireysel olarak değerlendirilmelidir.

RA veya PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

ÜK tedavisinde XELJANZ, terapötik yanıt elde etmek/sürdürmek için gereken en düşük etkili dozda ve en kısa süre ile kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Diğer ilaçlarla kombine kullanım

Tofasitinibin TNF antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif kostimulan modülatörler ve azatiopirin, 6-merkaptopürin, siklosporin ve takrolimusgibi güçlü immunsüpresan tedavilerle beraber kullanılması denenmemiştir ve artmışimmunsüpresyon ve artmış enfeksiyon riski nedeniyle önerilmemektedir.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, tofasitinibin MTX kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı tofasitinib monoterapisine kıyasla daha yüksektir.

Tofasitinibin fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı klinik olarak çalışılmamıştır.

Tromboz

İnflamatuvar koşulları tedavi etmek için tofasitinib ve diğer Janus kinaz (JAK) inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda bazılarının ölümle sonuçlandığı pulmoner emboli (PE), derin ventrombozu (DVT) ve arteriyel trombozun da dahil olduğu ciddi tromboz olayları görülmüştür.Bu olayların birçoğu ciddi olup bazıları ölümle sonuçlanmıştır.

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması 1'de, TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullananlarda tromboz olaylarının insidansındaartış gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). DVT insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,22; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,28 veTNF blokerlerinin kullanımında ise 0,16'dır. PE insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,18; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,49 veTNF blokerlerinin kullanımında ise 0,05'dir.

RA, PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

ÜK hastalarında yürütülen uzun süreli bir uzatma çalışmasında, günde 2 kez XELJANZ 10 mg alan hastalarda, ileri evre kanserli bir hastada ölüm de dahil olmak üzere beş pulmoner embolivakası bildirilmiştir.

Çalışma sonrası gözlemsel analizde bilinen tromboz risk faktörleri olan hastalarda tekrar trombozun ortaya çıkması tofasitinib alan hastalarda 12. ay D-dimer seviyesi >2x ULNolanlarda D-dimer seviyesi <2^ULN olanlara göre daha yüksek çıkmıştır, bu risk TNFinhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda belirgin değildir. Az sayıdaki tromboz olayları ve sınırlıD-Dimer testi yapılmış olması (yalnızca başlangıçta, 12. ayda ve çalışma bitimindedeğerlendirilmiştir) nedeniyle sınırlı yorum yapılabilmektedir. Çalışma boyunca trombozgelişmeyen hastalarda, 12. ayda tüm tedavi kollarında ortalama D-dimer seviyesi başlangıçseviyesine göre anlamlı ölçüde azalmıştır. Ancak hastaların yaklaşık %30'unda 12. ayda D-dimer seviyesi >2x ULN olmasına karşın tromboz olayları gözlenmemiştir. Bu durum buçalışmadaki D-dimer testinin duyarlılığının sınırlı olduğunu göstermektedir.

ÜK'nın idame tedavisi sırasında tofasitinib 2 kez 10 mg (2x2) bilinen venöz tromboemboli (VTE), major kardiyovasküler olaylar (MAKO) ve malignite risk faktörleri olan hastalardabaşka uygun tedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Tromboz için bilinen risk faktörleri olan RA'lı hastalar için yaklaşık 12 aylık tedaviden sonra D-dimer seviyesinin test edilmesi düşünülmelidir. D-dimer test seviyesi >2x ULN isetofasitinib ile tedaviye devam etme kararından önce klinik yararların risklerden fazla olduğudoğrulanmalıdır.

MAKO veya malignite risk faktörleri olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4 “Major advers kardiyovasküler olaylar” ve “Malignite ve lenfoproliferatif hastalık”) tofasitinib yalnızca uyguntedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır.

MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz risk faktörlerine sahip hastalarda tofasitinib dikkatli kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz riskfaktörleri; daha önceden geçirilmiş tromboz, major bir ameliyat geçirecek olması,immobilizasyon, kombine hormonal kontraseptifler veya hormon replasman tedavisi kullanımı,kalıtımsal koagülasyon bozukluğu içerir Hastaların tofasitinib tedavisi boyunca tromboz riskfaktörlerinde değişim için periyodik olarak tekrar değerlendirilmesi önerilir.

Doza veya endikasyona bakılmaksızın tromboz belirti ve bulguları olan hastalar hemen değerlendirilmeli ve tromboz belirtileri olan hastalarda tofasitinibe devam edilmemelidir.

Tofasitinib tromboz riski artmış olan hastalarda kullanılmamalıdır. ÜK tedavisinde XELJANZ, terapötik yanıt elde etmek/sürdürmek için gereken en düşük etkili dozda ve en kısa süre ilekullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Bilinen VTE, MAKO ve malignite riski olan ÜK hastalarındatofasitinib 2 x 10 mg ÜK idame tedavi için önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

Retinal venöz tromboz

Retinal venöz tromboz (RVT) tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8). RVT'yi işaret eden herhangi bir durumu tecrübe eden hastalara derhal medikal yardımalmaları tavsiye edilmelidir.

Ciddi enfeksiyonlar

Tofasitinib tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazen fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).Tofasitinib ile bildirilen en yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, selülit, herpes zoster,idrar yolu enfeksiyonu, divertikülit ve apandisittir. Fırsatçı enfeksiyonlar arasından tüberkülozve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz, özofageal kandidiyaz,pnömosistoz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları velisteriyoz tofasitinib kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmışenfeksiyon göstermiştir ve genellikle metotreksat veya kortikosteroid gibi immünomodülatörajanlar ile birlikte kullanmışlardır.

ÜK popülasyonunda, günde 2 kez 10 mg (2x2) XELJANZ tedavisi, günde 2 kez 5 mg tedavisine kıyasla ciddi enfeksiyonlar bakımından daha yüksek risk ile ilişkilendirilmiştir. Buna ek olarak,günde 2 kez XELJANZ 10 mg (2x2) ile tedavi edilen hastalarda, fırsatçı herpes zosterenfeksiyonları (meningoensefalit, oftalmolojik ve dissemine kütanöz dahil) gözlemlenmiştir.

Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz).

Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafi bölgelerinde daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8). Kortikosteroid alan romatoid artrit hastaları enfeksiyona yatkın olabilir.

Tofasitinib, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

• Kronik veya tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar,

• Tüberküloza maruz kalmış hastalar,

• Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar,

• Endemik tüberküloz veya endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralaraseyahat etmiş olan hastalar,

• Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar

Tofasitinib ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyonya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. Tofasitinib tedavisi sırasında yeni birenfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testlerderhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakındanizlenmelidir.

Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8). 65 yaş üstühastalarda tofasitinib sadece başka uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır (bkz.bölüm 5.1).

Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir vehastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinindurdurulması ve lenfopeni kriterlerinin gözlenmesi bölüm 4.2'de tartışılmıştır.

Tüberküloz

Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

• Tüberküloza maruz kalmış hastalar,

• Endemik tüberküloz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar.

Tofasitinib tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından uygun kılavuzlara göre değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir.

Yeterli tedavi almış olduğu doğrulanamayan, TB testi negatif latent ya da aktif TB geçmişi olan hastalarda veya testi negatif olduğu halde TB enfeksiyonu açısından risk faktörleri bulunanhastalar için tofasitinib tedavisinden önce anti-tüberküloz tedavi gerekliliğideğerlendirilmelidir. TB tedavisinde deneyimli bir uzman tarafından yapılan konsültasyon ilehastaların anti-tüberküloz tedavisi için uygunluk kararının verilmesi önerilmektedir.

Tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalar da dahil olmak üzere hastalar TB belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir.

Latent TB enfeksiyonu olan hastalar tofasitinib uygulaması öncesi standart bir antimikobakteriyel ajan ile tedavi edilmelidir.

Viral reaktivasyon

Tofasitinib ile yapılan klinik çalışmalarda herpes virüs reaktivasyonu (örneğin herpes zoster) dahil olmak üzere viral reaktivasyon gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası araştırmalarda tofasitinib ile tedavi gören hastalarda hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Tofasitinibin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisibilinmemektedir. Tarama sırasında Hepatit B ya da C için pozitif sonuç veren hastalar, klinikçalışmalardan çıkarılmıştır. Tofasitinib ile tedaviye başlanmadan önce klinik kılavuzlardoğrultusunda viral hepatit için tarama yapılmalıdır.

Tofasitinib ile tedavi edilen aşağıdaki hasta gruplarında herpes zoster insidansında artış görülmüştür.

• Japon ve Koreli hastalar

• ALC 1.000 hücre/mm³'den az olan hastalarda (bkz. bölüm 4.2),

• Daha önceden 2 veya daha fazla biyolojik DMARD alan uzun süreli RA hastalarında,

• Günde 2 kere 10 mg kullanan hastalarda

Major advers kardiyovasküler olaylar

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan güvenlilik çalışması 1'de, TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg ve günde 2kez 10 mg tofasitinib kullananlarda kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokardiyalenfarktüs (MI) ve ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan majör advers kardiyovaskülerolayların (MAKO) oranında artış olmuştur. MAKO insidans oranı 100 hasta yılı başına günde2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,91; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 1,11 veTNF blokerlerinin kullanımında ise 0,79'dur. Ölümcül veya ölümcül olmayan miyokardiyalenfarktüs insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,36;günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,39 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise0,20'dir. Geçmişte ya da halen sigara içen hastalar ek risk altındadır.

65 yaş ve üzerinde halen veya geçmişte uzun süredir sigara içen hastalarda ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü veya diğer kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalardatofasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifi yok ise kullanılmalıdır (bkz bölüm 5.1).

RA veya PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

Malignite ve lenfoproliferatif hastalık

Tofasitinib kişinin malignitelere karşı savunma mekanizmasını etkileyebilir.

Tofasitinib ile yapılan klinik çalışmalarda lenfomalar ve katı tümörler dahil olmak üzere maligniteler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

RA güvenlilik çalışması 1'de TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg veya günde 2 kez 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek oranda malignite(melanom dışı cilt kanserleri (MDCK) hariç) oranı gözlenmiştir. Malignitelerin (MDCK hariç)insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 1,13; günde 2kez 10 mg tofasitinib kullanımında 1,13 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,77'dir.Geçmişte ya da halen sigara içen hastalar ek risk altındadır.

RA güvenlilik çalışması 1'de tüm malignitelerin bir alt kümesi olan lenfomalar ve akciğer kanserleri TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg veya günde 2 kez 10 mgtofasitinib ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek oranda görülmüştür. Lenfomaların insidansoranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,07; günde 2 kez 10 mgtofasitinib kullanımında 0,11 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,02'dir. Geçmişte ya dahalen sigara içen hastalar arasında akciğer kanserlerinin insidans oranı 100 hasta yılı başınagünde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,48; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında0,59 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,27'dir.

Tofasitinib kullanımına başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce özellikle bilinen malignitesi olan (başarılı bir şekilde tedavi edilen MDCK dışında), tedavi sırasında malignitegeliştiren ve geçmişte ya da halen sigara içen hastalar risk yarar açısından bireysel olarakdeğerlendirilmelidir. RA veya PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımıönerilmez (bkz. bölüm 4.2).

De novo

böbrek nakli hastalarında yapılan kontrollü doz-aralıklandırma çalışmalarında (Faz 2B), tümü basiliksimab, yüksek doz kortikosteroidler ve mikofenolik asit ürünleri ileindüksiyon tedavisi alan 218 tofasitinib hastasının (%2,3) 5 tanesinde Epstein Barr Virüsü ileilişkili nakil sonrası lenfoproliferatif bozukluk gözlemlenirken 111 siklosporin hastasınınhiçbirinde bu bozukluk gözlenmemiştir.

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda akciğer kanseri, meme kanseri, melanom, prostat kanseri ve pankreas kanseri dahil fakat bunlarla sınırlı olmamak üzere klinik çalışmalarda ve pazarlamasonrası araştırmalarda diğer maligniteler gözlenmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri (MDCK)

Tüm hastalar için ama özellikle cilt kanseri için artmış risk taşıyan hastalar için periyodik cilt muayenesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

ÜK popülasyonunda, günde 2 kez 10 mg (2x2) ile tedavi daha yüksek MDCK riskiyle ilişkilendirilmiştir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Kronik akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda veya interstisyel akciğer hastalığı geliştirmiş hastalarda enfeksiyona daha yatkın olmaları nedeniyle dikkatli olunması önerilir. RA klinikçalışmalarında ve pazarlama sonrasında tofasitinib kullanan hastalarda interstisyel akciğerhastalığı (bazıları ölüm ile sonuçlanmıştır) raporlanmıştır. Janus kinaz (JAK) inhibisyonununbu olaylardaki rolü bilinmemektedir. Asyalı RA hastalarının interstisyel akciğer hastalığı

açısından daha yüksek risk altında olduğu bilindiğinden bu hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

Gastrointestinal perforasyon

Tofasitinib ile yürütülen klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olguları rapor edilmiştir ancak bu olaylarda JAK inhibisyonunun rolü bilinmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon riski artmış olan (örneğin divertikülit geçmişi, non steroidal antiinflamatuvar ilaç kullanımı) hastalarda tofasitinib dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Yenibaşlayan abdominal belirti ve bulgular ile hastaneye başvuran hastalar, gastrointestinalperforasyonunun erken tanısı için derhal değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

ÜK hastalarının yer aldığı klinik çalışmalarda plasebo ve XELJANZ grupları arasında gastrointestinal perforasyon sıklığı açısından belirgin bir fark yoktur ve birçoğu kortikosteroidtedavisi almaktaydı.

Kırıklar

Tofasitinib alan hastalarda kırık gelişimi gözlenmiştir.

Tofasitinib ileri yaşta hastalar, kadın hastalar ve kortikosteroid kullanan hastalar gibi bilinen kırık risk faktörleri olan hastalarda doz ve endikasyondan bağımsız dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer enzimlerinde artış

Tofasitinib ile tedavi bazı hastalarda karaciğer enzimlerinde yükselme insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 karaciğer enzim testleri). Yüksek alanin aminotransferaz(ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) seviyeleri olan hastalarda tofasitinib tedavisiözellikle MTX gibi potansiyel hepatotoksik ilaçlarla birlikte başlatılması düşünülüyorsadikkatli olunmalıdır. Potansiyel ilaca bağlı karaciğer hasarı olgularını belirleyebilmek içinkaraciğer testleri rutin olarak takip edilmeli ve karaciğer enzimlerindeki yükselmenin sebeplerihızlıca araştırılmalıdır. Eğer ilaca bağlı karaciğer hasarından şüphelenilirse, bu teşhis ortadankalkana kadar tofasitinib tedavisine ara verilmelidir.

Hipersensitivite

Tofasitinib kullanan hastalarda ilaca aşırı duyarlılığın işareti olabilen anjiyoödem ve ürtiker gibi reaksiyonlar gözlenmiştir. Bazı olaylar ciddidir. Ciddi hipersensitivite reaksiyonunungörülmesi durumunda potansiyel neden veya reaksiyona neyin sebep olduğu değerlendirilirkentofasitinib tedavisi derhal kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Laboratuvar anomalileri Lenfosit anomalileri

Tofasitinib tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında lenfopeni insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir. 750 hücre/mm³'ün altındaki lenfosit sayıları ciddi enfeksiyon insidansındaartış ile ilişkilendirilmiştir. Lenfosit satısı 750 hücre/mm³'ün altında olan hastalarda tofasitinibtedavisine başlanması veya devam edilmesi önerilmez.

17

Lenfosit seviyesi başlangıçta ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. Lenfosit sayısı baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2'ye bakınız.

Nötropeni

Tofasitinib tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında artmış nötropeni (<2.000 hücre/mm³) insidansı ile ilişkilendirilmiştir. ANC'si 1.000 hücre/mm³'ün altında olan yetişkin hastalarda veANC'si 1.200 hücre/mm³'ün altında olan pediyatrik hastalarda tofasitinib tedavisinebaşlanması önerilmez.

Tedavi başlangıcında, 4-8 hafta sonra ve ardından her 3 ayda bir ANC izlenmelidir. ANC baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2'ye bakınız.

Anemi

Tofasitinib tedavisi, hemoglobin seviyelerinde düşüşler ile ilişkilendirilmiştir. Hemoglobin değeri 9 g/dL'nin altında olan yetişkin hastalarda ve hemoglobin değeri 10 g/dL'nin altındaolan pediyatrik hastalarda tofasitinib tedavisinden kaçınılmalıdır.

Hemoglobin seviyesi; başlangıçta, tedavi başlangıcından 4-8 hafta sonra ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. Hemoglobin seviyesi baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2'yebakınız.

Lipid değerlerinde artış

Tofasitinib tedavisi; total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol gibi lipid parametrelerindeki artışlar ileilişkilendirilmiştir. Maksimum etkiler genellikle 6 hafta içinde gözlenmiştir. Tofasitinibtedavisinin başlamasından 8 hafta sonra lipid parametrelerinin değerlendirilmesi yapılmalıdır.Hastalar, hiperlipidemi tedavisine yönelik klinik kılavuzlara (uluslararası kolesterol eğitimprogramı (NCEP)) göre tedavi edilmelidir. Tofasitinib tedavisi ile ilişkili olan toplam kolesterolve LDL kolesterol seviyelerindeki artış statin tedavisi ile tofasitinib öncesi seviyeleredüşürülebilir.

Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi

Diyabet tedavisi gören hastalarda tofasitinib başlanmasını takiben hipoglisemi raporlanmıştır. Hipogliseminin görülmesi durumunda anti-diyabetik ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir.

Aşılamalar

Tofasitinib tedavisine başlamadan önce tüm hastaların, uygun olarak bağışıklamaları güncellenmelidir.

Canlı aşıların, tofasitinib ile birlikte uygulanmasından kaçınınız. Tofasitinib tedavisinden önce canlı aşı uygulama kararı verilirken, hastada var olan immünosüpresyon dikkate alınmalıdır.

18

Profilaktik zoster aşısı aşılama kılavuzlarına göre değerlendirilmelidir. Daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış, uzun süreli RA'lı hastalara özellikle dikkat edilmelidir.

Canlı zoster aşısı yapılıyorsa; sadece su çiçeği öyküsü olan veya varicella zoster virüsü (VZV) için seropozitif olan hastalara uygulanmalıdır. Su çiçeği geçmişi şüpheli veya güvenilir değilse,VZV'ye karşı antikorların test edilmesi önerilir. Canlı aşılarla aşılama, tofasitinibbaşlangıcından en az 2 hafta, tercihen 4 hafta önce veya immünomodülatör tıbbi ürünlerle ilgiligüncel aşılama kılavuzlarına uygun olarak yapılmalıdır. Tofasitinib alan hastalara canlı aşılaryoluyla enfeksiyonun sekonder bulaşmasına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir.

Deforme olmayan uzatılmış salım formülasyonu ile gastrointestinal obstrüksiyon riski

Hali hazırda ciddi gastrointestinal daralma (patalojik yada iatrojenik) problemi olan hastalardaXELJANZ XR 11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tablet uygularken dikkatli olunmalıdır.Bozulmayan bir uzatılmış salım formülasyonu kullanan diğer ilaçların yutulması ile bağlantılıolarak bilinen darlıklara sahip hastalarda obstrüktif semptomlar nadir olarak bildirilmiştir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün, her tablette 62,567 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktoz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalarınbu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların tofasitinibin farmakokinetiğini (PK) etkileme potansiyelleri

Tofasitinib, CYP3A4 ile metabolize edildiğinden, CYP3A4'ü inhibe eden ya da indükleyen ilaçlar ile etkileşimi olabilir. Tofasitinib maruziyeti, potent CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol)ya da orta derecede CYP3A4 ve potent CYP2C19 (örn. flukonazol) inhibisyonuna sebep olanbir veya birkaç ilacın beraber kullanılması ile artar (bkz. bölüm 4.2).

Tofasitinib maruziyeti potent CYP indükleyicileri (örn. rifampin) ile birlikte uygulandığında azalmaktadır. Tek başına CYP2C19 ya da P-glikoprotein inhibitörlerinin tofasitinibfarmakokinetiğini belirgin bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü), flukonazol (orta derecede bir CYP3A4 ve potent CYP2C19 inhibitörü), takrolimus (hafif CYP3A4 inhibitörü) ve siklosporin (orta derecede birCYP3A4 inhibitörü) ile birlikte kullanımı tofasitinib EAA'sını arttırırken rifampisin (potentCYP indükleyicisi) tofasitinib EAA'sını düşürmektedir. Tofasitinibin potent CYPindükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması klinik cevap alınamamasına veya klinikcevabın azalmasına sebep olabilir (bkz. şekil 1). Tofasitinibin potent CYP3A4 indükleyicileriile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Ketokonazol ve flukonazol ile birlikte kullanılmasıtofasitinibin Cmaks değerini arttırırken takrolimus, siklosporin ve rifampisin ile birliktekullanılması tofasitinibin Cmaks değerini azaltmaktadır.

RA hastalarında MTX ile eşzamanlı olarak uygulamanın (haftada 1 kez 15-25 mg MTX), tofasitinib farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır (bkz. şekil 1).

I—I—^—I—I—I—^^—I—I—I o 0.51

1.522.5

Referansa bağıl oran

Not: Referans gruba tofasitinib tek başına uygulanmıştır.

^a Günde 2 kez 10 mg kullanan hastalarda tofasitinib dozu günde 2 kez 5 mg'a düşürülmelidir. Günde 2 kez 5 mg alan kullanan hastalarda tofasitinib dozu günde 1 kez 5 mg'a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Tofasitinibin diğer ilaçların PK'larını etkileme potansiyeli

Sağlıklı kadın gönüllülerde tofasitinibin birlikte uygulandığı oral kontraseptiflerin levonorgestrel ve etinil estradiol farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

RA hastalarında tofasitinibin haftada bir kez 15-25 mg MTX ile birlikte uygulanması, MTX EAA ve Cmaks değerlerini sırasıyla %10 ve %13 oranında düşürmüştür. MTX maruziyetindekidüşüş miktarı, bireysel MTX dozunda ayarlama yapılmasını gerektirmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi : C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tofasitinib tedavisi sırasında ve son dozdan 4 hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Tofasitinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Tofasitinibin sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olduğu ve doğumu ve peri/postnatal gelişimi etkilediği gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Önlem olarak tofasitinib gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Risk özeti

Hamile kadınlarda XELJANZ kullanımına dair mevcut veriler, ilaç ile ilişkili majör doğum defektleri, düşük veya advers maternal ya da fetal sonuç riskinin belirlenmesi için yeterlideğildir. Hamilelik sırasında romatoid artrit ve ülseratif kolit ile ilişkili anne ve fetüsü etkileyenriskler söz konusudur (bkz.

klinik endişeler).

Hayvan üreme çalışmalarında tofasitinib,maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg dozunun sırasıyla 73 ve 6,3 katı maruziyetdüzeyi durumunda, organogenez dönemindeki hamile sıçanlar ve tavşanlarda, fetosidal veteratojenik etkilere sebep olmuştur. Ayrıca sıçanlarda gerçekleştirilen peri- ve post-natal birçalışmada tofasitinib, önerilen günlük 2 kez 5 mg dozun yaklaşık 73 kat ve maksimum önerilendoz olan günde 2 kez 10 mg dozun yaklaşık 36 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde, canlıyavru boyutunda, postnatal sağkalımda ve yavru vücut ağırlıklarında düşüşe sebep olmuştur(bkz. veriler).

İlacın endike olduğu popülasyonlardaki tahmini majör doğum defekti ya da düşük riski bilinmemektedir. Tüm gebelikler altta yatan bir doğum kusuru ya da kaybı riski veya diğeradvers sonuçlara ait riskler taşımaktaydır. Genel ABD popülasyonunda klinik olarak tanınmışolan gebeliklerde majör doğum defektleri ve düşükler için risk düzeyi sırasıyla %2-4 ve %15-20 düzeyindedir.

Klinik endişeler

Hastalık ile ilişkili maternal ve/veya embriyo/fetal risk

Yayımlanmış olan veriler, romatoid artrit ya da ülseratif kolit hastası kadınlarda hastalık aktivitesindeki artışın advers gebelik sonuçlarının gelişimi ile ilişkili olduğuna işaretetmektedir. Advers gebelik sonuçları arasında preterm doğum (gestasyonun 37. haftasındanönce), düşük doğum ağırlıklı (< 2500 g) ve doğumdaki gestasyonel yaşa kıyasla küçük infantlaryer almaktadır.

Veriler

Hayvan verileri

Hamile sıçanlara organogenez sırasında tofasitinib uygulanan sıçan embriyofetal gelişim çalışmasında tofasitinibin, günlük önerilen doz olan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık 146 katüzerindeki ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg'ın (sıçanlarda 100 mg/kg/günoral dozlardaki EAA bazında) yaklaşık 73 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde teratojenikolduğu gösterilmiştir.

Teratojenik etkiler arasında, sırasıyla anasarka ve membranöz ventriküler septal defektler olmak üzere eksternal ve yumuşak doku malformasyonları; ve iskelet malformasyonları veyavaryasyonları yer almaktadır (servikal ark eksikliği; bükülmüş femur, fibula, humerus, radius,skapula, tibia ve ulna; sternokizi; kaburga eksikliği; deforme femur; dallanmış kaburga,kaynaşmış kaburga; kaynaşmış sternebra; ve hemisentrik torasik merkez). Buna ek olarak, canlıfetüs sayısında azalma ile sonuçlanan, erken ve geç rezorpsiyonlar ile karakterize implantasyonsonrası kayıplarda bir artış gözlenmiştir. Ortalama fetal vücut ağırlığı düşmüştür. Sıçanlardatofasitinibin, günlük önerilen doz olan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık 58 kat üzerindeki vemaksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg'ın (hamile sıçanlarda 30 mg/kg/gün oraldozlardaki EAA bazında) yaklaşık 29 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde herhangi birgelişimsel toksisite gözlemlenmemiştir.

Hamile tavşanlara organogenez sırasında tofasitinib uygulanan tavşan embriyofetal gelişim çalışmasında tofasitinibin, günlük önerilen doz olan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık 13 katüzerindeki ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg'ın (tavşanlarda 30 mg/kg/günoral dozlardaki EAA bazında) yaklaşık 6,3 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde maternaltoksisiste belirtisi olmaksızın teratojenik olduğu gösterilmiştir. Teratojenik etkiler arasında;torakogastroşizis, omfalosel, membranöz ventriküler septal defektler ve kranial / iskeletmalformasyonları (mikrostomi, mikroftalmi), orta hat ve kuyruk defektleri yer almaktadır.Buna ek olarak, geç rezorpsiyonlar ile ilişkili olarak implantasyon sonrası kayıplarda bir artışgözlenmiştir. Tavşanlarda tofasitinibin, günlük önerilen doz olan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık3 kat üzerindeki ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg'ın (hamile tavşanlarda 10mg/kg/gün oral dozlardaki EAA bazında) yaklaşık 1 ,5 kat üzerindeki maruziyet düzeylerindeherhangi bir gelişimsel toksisite gözlemlenmemiştir.

Hamile sıçanlarda gerçekleştirilen peri- ve post-natal bir gelişim çalışmasında 6. gestasyon gününden laktasyonun 20. gününe kadar tofasitinib, önerilen günde 2 kez 5 mg dozunyaklaşık 73 kat ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg dozun (sıçanlarda 50mg/kg/gün oral dozlarda EAA bazında) yaklaşık 36 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde,canlı yavru boyutunda, postnatal sağkalımda ve yavru vücut ağırlıklarında düşüşe sebepolmuştur. Sıçanlarda önerilen günde 2 kez 5 mg dozun yaklaşık 17 katı ve maksimumönerilen doz olan günde 2 kez 10 mg dozun (sıçanlarda 10 mg/kg/gün oral dozlardaki EAAbazında). yaklaşık 8,3 katı maruziyet düzeylerinde canlı F2 jenerasyon fetüslerinüretilmesinde ve F1 jenerasyon sıçanların davranışsal ve öğrenme değerlendirmelerinde,seksüel olgunlaşmasında ya da çiftleşme yetenekleri üzerinde herhangi bir etkisaptanmamıştır.

Laktasyon dönemi

Risk özeti

Tofasitinibin insan sütüne geçip geçmediği, emzirilen infant üzerindeki etkileri ya da süt üretimi üzerindeki etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. Tofasitinib emzirmekteolan sıçanların sütüne geçmiştir (bkz. veriler). Emzirme durumunda çocuk için riskdışlanamaz. Önlem olarak tofasitinib emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsan doğurganlığı üzerindeki potansiyel etkiye ilişkin resmi çalışmalar yapılmamıştır. Tofasitinib, sıçanlarda dişi fertilitesini bozmuş ancak erkek fertilitesini etkilememiştir (bkz.bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tofasitinibin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Romatoid artrit

En yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlar olmuştur (bkz. bölüm 4.4). Tüm maruziyet popülasyonunda uzun dönem güvenlilik verilerine göre tofasitinib kullanımı ileen yaygın bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni (%1,7), herpes zoster (%0,6), idrar yoluenfeksiyonları (%0,4), selülit (%0,4), divertikülit (%0,3) ve apandisittir (%0,2). Fırsatçıenfeksiyonlar arasından TB ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz,özofageal kandidiyaz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsüenfeksiyonları ve listeriyoz tofasitinib kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerineyayılmış enfeksiyon bulguları ile başvurmuştur. Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddienfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz).

Çift kör, plasebo veya MTX kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı (%3,9), üst solunum yolu enfeksiyonları (%3,8), viral üstsolunum yolu enfeksiyonları (%3,3), diyare (%2,9), mide bulantısı (%2,7) ve hipertansiyon(%2,2) olmuştur.

Çift-kör, plasebo veya MTX kontrollü çalışmaların ilk 3 ayında herhangi bir advers reaksiyona bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı tofasitinib alan hastalar için %3,8'dir. Kontrollü klinikçalışmaların ilk 3 ayında tedavinin bırakılması ile sonuçlanan en yaygın enfeksiyonlar; herpeszoster (%0,19) ve pnömonidir (%0,15).

Ps^^iatik artrit

Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen aktif PsA hastalarında gözlenen güvenlilik profili tofasitinib ile tedavi edilen RA hastalarında gözlenen güvenlilik profili ile uyumludur.

Ülseratif kolit

İndüksiyon çalışmalarında günde 2 kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı, nazofarenjit, mide bulantısı ve artraljidir.

İndüksiyon ve idame çalışmalarında, tofasitinib ve plasebo tedavi gruplarında ciddi advers reaksiyonların en yaygın kategorileri, gastrointestinal bozukluklar ve enfeksiyonlardır ve enyaygın ciddi advers reaksiyon ÜK'in kötüleşmesidir.

Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen ÜK'li hastalarda gözlenen güvenlilik profili, RA endikasyonunda tofasitinibin güvenlilik profili ile tutarlıdır.

RA, PsA ve ÜK hastalarında yapılan klinik çalışmalara göre advers ilaç reaksiyonları, sistem/organ sınıfı ve aşağıda belirtilen sisteme göre belirlenmiş sıklık kategorisine göresınıflandırılmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalanciddiyet sırasına göre yer almaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Pnömoni, influenza, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit, bronşit, nazofarenjit, farenjit

Tüberküloz, divertikülit, piyelonefrit, selülit, herpes simpleks, viral gastroenterit, viral enfeksiyon

Sepsis, ürosepsis, dissemine tüberküloz, bakteriyemi,

Pnömosistis jiroveci

pnömonisi, pnömokokal pnömoni, bakteriyel pnömoni,sitomegalovirüs enfeksiyonu, bakteriyel artrit ,

Merkezi sinir sistemi tüberkülozu, kriptokokal menenjit, nekrotizan fasit, ensefalit, stafilokokal bakteremi,

Mikobakter^^um avium(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın olmayan : Akciğer kanseri, melanom dışı cilt kanseri Seyrek:Lenfoma

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Lenfopeni, anemi

Yaygın olmayan : Lökopeni, nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : İlaca aşırı duyarlılık*, anjiyoödem*, ürtiker*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Dislipidemi, hiperlipidemi, dehidratasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı

Yaygın olmayan : Parestezi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Miyokardiyal enfarktüs

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipertansiyon

Yaygın olmayan : Venöz tromboemboli**

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Öksürük

Yaygın olmayan : Dispne, sinüs konjesyonu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Abdominal ağrı, kusma, diyare, bulantı, gastrit, dispepsi

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan : Hepatik steatoz, hepatik enzim artışı, transaminaz artışı, gama -glutamiltransferaz artışı

Seyrek :Anormal karaciğer test sonuçları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Döküntü

Yaygın olmayan : Eritem, pruritus

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Artralji

Yaygın olmayan : Eklem şişliği, tendinit

Seyrek : Muskuloskeletal ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Periferik ödem

Yaygın olmayan : Pireksi, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın : Kan kreatin fosfokinaz düzeyi artışı

Yaygın olmayan : Kan kreatinin artışı, kan kolesterol düzeyi artışı, düşük yoğunluklu lipoprotein artışı, kilo artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan : Ligamentte burkulma, kas gerilmesi * Spontan raporlanan veri

** Venöz tromboemboli PE, DVT ve Retinal Venöz Tromboz'u içerir.

Seçilmiş yan etkilerin açıklanması Venöz tromboemboliRomatoid artrit

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında,TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda doza bağımlı olarak artaninsidansta VTE gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu olayların çoğu ciddidir ve bazıları ölümlesonuçlanmıştır. Günde iki kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNFinhibitörleri için PE insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 0,17 (0,08;0,33),0,50 (0,32;0,74) ve 0,06 (0,01;0,17)'dır. TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında PE risk oranı(HR), günde iki kez 5 mg tofatinib ve günde iki kez 10 mg tofasitinib için sırasıyla 2,93(0,79;10,83) ve 8,26 (2,49;27,43)'dur (bkz. bölüm 5.1). Tofasitinib ile tedavi edilen ve PEgörülen hastaların çoğunluğunda (%97) VTE risk faktörü bulunmaktadır.

Ülseratif kolit (ÜK)

Devam eden ÜK uzatma çalışmasında, altta yatan VTE risk faktörü(leri) olan ve günde 2 kez 10 mg ve tofasitinib kullanan hastalarda PE ve DVT vakaları gözlemlenmiştir.

Genel enfeksiyonlarRomatoid artrit

0-3 ay boyunca, kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarında, günde 2 kez 5 mg (toplam 616 hasta) ve günde 2 kez 10 mg (toplam 642 hasta) tofasitinib monoterapi gruplarındaki enfeksiyon oranlarısırasıyla %16,2 (100 hasta) ve %17,9 (115 hasta) iken, plasebo grubunda (toplam 122 hasta) buoran %18,9 (23 hasta) olmuştur. DMARD kombinasyon tedavisi içeren kontrollü Faz 3 klinikçalışmalarında, günde 2 kez 5 mg (toplam 973 hasta) ve günde 2 kez 10 mg (toplam 969 hasta)tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ilk 3 aydaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %21,3 (207hasta) ve %21,8 (211 hasta) iken plasebo artı DMARD grubunda (toplam 559 hasta) bu oran%18,4 (103 hasta) olmuştur.

En yaygın rapor edilen enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjit olmuştur (sırasıyla %3,7 ve %3,2).

Uzun süreli tüm güvenlilik maruziyet popülasyonunda (toplam 4.867 hasta) tofasitinib ile genel enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 46,1 olay olmuştur (günde iki kez 5 mg ve 10 mg içinsırasıyla 43,8 ve 47,2 hasta). Monoterapi alan hastalar için (toplam 1.750) oran 100 hasta yılıbaşına günde 2 kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 48,9 ve 41,9 olaydır. DMARD'lar ilekombinasyon tedavisi alan hastalar için (toplam 3.117), enfeksiyon oranları 100 hasta yılıbaşına günde 2 kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 41,0 ve 50,3 olay olarak gerçekleşmiştir.

Ülseratif kolit

Randomize 8 haftalık Faz 2/3 indüksiyon çalışmalarında enfeksiyonu olan hastaların oranları plasebo grubunda %15,2 (43 hasta) iken günde 2 kez 10 mg tofasitinib grubunda %21,1 (198hasta)'dır. Randomize 52 haftalık faz 3 idame çalışmasında enfeksiyonu olan hastaların oranıplasebo grubunda %24,2 (48 hasta), günde 2 kez 5 mg tofasitinib grubunda %35,9 (71 hasta)ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib grubunda ise %39,8 (78 hasta) olmuştur.

Tofasitinib ile tüm tedavi deneyiminde, en yaygın raporlanan enfeksiyonlar hastaların %18,2'sinde (211 hasta) meydana gelen nazofarenjittir.

Tofasitinib ile tüm tedavi deneyiminde, enfeksiyonların genel insidans oranı 100 hasta yılı başına (hastaların %49,4'ünü kapsayan; toplam 572 hasta) 60,3 olay olmuştur.

Ciddi enfeksiyonlarRomatoid artrit

6 ay ve 24 ay süreli 2 kontrollü klinik çalışmada, günde 2 kez 5 mg tofasitinib monoterapisi grubunda gözlenen ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 1,7 olaydır. Aynı oran; günde2 kez 10 mg tofasitinib monoterapisi grubunda, 100 hasta yılı başına 1,6 olay iken, plasebogrubunda 100 hasta yılı başına 0 olay olarak gerçekleşmiştir. MTX grubunda ise bu oran100 hasta yılı başına 1,9 olay olmuştur.

6, 12 veya 24 ay süreli çalışmalarda, günde 2 kez 5 mg ve 10 mg tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ciddi enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına sırasıyla 3,6 ve 3,4 olay iken,plasebo ile birlikte DMARD uygulanan grupta 100 hasta yılı başına 1,7 olay olarakgerçekleşmiştir.

İlaca maruz kalan tüm popülasyonlardaki uzun dönem güvenlilik verilerinde, ciddi enfeksiyonlarm genel oranları günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavisi alangruplar için 100 hasta yılı başına sırasıyla 2,4 ve 3,0 olay olmuştur. En yaygın görülen ciddienfeksiyonlar arasında, pnömoni, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, selülit, gastroenterit vedivertikülit yer almıştır. Fırsatçı enfeksiyonlar da bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında,TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda doza bağımlı olarak artaninsidansta ciddi enfeksiyonlar gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için ciddi enfeksiyon insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 2,86 (2,41;3,37), 3,64(3,11;4,23) ve 2,44 (2,02;2,92)'dur. TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında ciddienfeksiyonların risk oranı (HR), günde 2 kez 10 mg tofatinib ve günde 2 kez 5 mg tofasitinibiçin sırasıyla 1,17 (0,92;1,50) ve 1,48 (1,17;1,87)'dur.

Ülseratif kolit

ÜK klinik çalışmalarındaki ciddi enfeksiyonların insidans oranları ve türleri genel olarak tofasitinib monoterapi tedavi grupları ile yapılan RA klinik çalışmalarında raporlananlar ilebenzerdir.

Yaşlı hastalarda ciddi enfeksiyonlar

Çalışma I ila VI'ya dahil edilmiş olan 4.271 RA hastasının 608'i 65 yaş ve üzerinde, bu hastaların da 85'i 75 ve üzeri yaştadır. Tofasitinib ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalardagözlenen ciddi enfeksiyon sıklığı, 65 yaş altı hastalarda görülenden daha yüksek olmuştur(sırasıyla 100 hasta yılı başına 4,8 olaya karşı 100 hasta yılı başına 2,4 olay).

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında,TNF inhibitörlerine ve günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımına kıyasla günde 2 kez 10 mgtofasitinib ile tedavi edilen 65 yaş ve üstü hastalarda ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmiştir(bkz. bölüm 4.4).

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için 65 yaş ve üstü hastalarda ciddi enfeksiyon insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 4,03(3,02;5,27), 5,85 (4,64;7,30) ve 3,73 (2,81;4,85)'dur.

TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstü hastalarda ciddi enfeksiyonların risk oranı (HR), günde 2 kez 5 mg tofatinib ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib için sırasıyla 1,08(0,74;1,58) ve 1,55 (1,10;2,19)'dur.

Girişimsel olmayan onay sonrası güvenlilik çalışmasından kaynaklanan ciddi enfeksiyonlar

Bir kayıttan (US Corrona) RA hastalarında tofasitinibi değerlendiren onay sonrası girişimsel olmayan bir güvenlik çalışmasından elde edilen veriler, günde bir kez uygulanan 11 mgtofasitinib için günde iki kez uygulanan 5 mg tofasitinibe kıyasla sayısal olarak daha yüksekciddi enfeksiyon insidansı gözlemlendiğini göstermiştir.

Tedavinin başlangıcından 12 ay sonra her bir formülasyonun uygunluğundan elde edilen ham insidans oranları (%95 GA) (örneğin yaş ve cinsiyete göre ayarlanmamış) günde 1 kez 11 mgtofasitinib ve günde 2 kez 5 mg tofasitinib gruplarında sırasıyla 100 hasta yılı başına 3,45 (1,93;5,69) ve 2,78 (1,74; 4,21) ve 36. ayda 4,71 (3,08; 6,91) ve 2,79 (2,01; 3,77) olaydır. Günde 2kez 5 mg tofasitinibe kıyasla günde 1 kez 11 mg tofasitinib için ayarlanmamış risk oranı 12.ayda 1,30 (%95GA:0,67; 2,50) ve 36. ayda 1,93 (%95GA: 1,15; 3,24)'tür. Veriler, nispetenbüyük güven aralıkları ve sınırlı takip süresi ile gözlemlenen olaylara sahip az sayıda hastayadayanmaktadır.

Viral reaktivasyon

Tofasitinib ile tedavi edilen Japon ve Koreli hastalarda veya daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış olan uzun süreli RA hastalarında, ALC değeri 1.000 hücre/mm³'tenaz olan hastalarda ve günde 2 kez 10 mg doz alan hastalarda herpes zoster riski daha yüksekolabilir (bkz. bölüm 4.4).

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında,TNF inhibitörlerine ve tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda herpes zoster olaylarında artışgözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib veTNF inhibitörleri için herpes zoster insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla3,75 (3,22;4,34), 3,94 (3,38;4,57) ve 1,18 (0,90;1,52)'dur.

Laboratuvar testleri

Lenfositler

Kontrollü RA klinik çalışmalarında, günde 2 kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %0,3'ünde ALC değerleri 500 hücre/mm³ seviyesinin altınadüşmüş ve %1,9 hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm³ arasında çıkmıştır.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, günde 2 kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %1,3'ünde ALC değerleri 500 hücre/mm³ seviyesinin altınadüşmüş ve %8,4 hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm³ arasında çıkmıştır.

ALC değerinin 750 hücre/mm³'ün altına inmesi, ciddi enfeksiyonların artışı ile ilişkili bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).

ÜK klinik çalışmalarında, tofasitinib tedavisi ile ALC'de gözlenen değişiklikler, RA'daki klinik çalışmalarda gözlenen değişiklikler ile benzerdir.

Nötrofiller

Kontrollü RA klinik çalışmalarda, günde 2 kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %0,08'inde ANC değerleri, 1.000 hücre/mm³ seviyesinin altına düşmüştür.Herhangi bir tedavi grubunda ANC değeri 500 hücre/mm³ değerinin altına düşmemiştir.Nötropeni ve ciddi enfeksiyonların oluşumu arasında net bir ilişki izlenmemiştir.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, ANC'deki doğrulanmış düşüş insidansı, kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı bir şekilde seyretmiştir (bkz. bölüm 4.4).

ÜK klinik çalışmalarında, tofasitinib tedavisi ile ALC'de gözlenen değişiklikler, RA'daki klinik çalışmalarda gözlenen değişiklikler ile benzerdir.

Trombositler

Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda kayıt adına uygun olmak için (RA, PsA, ÜK) hastaların trombosit düzeyleri >100.000 hücre/mm³ olmalıdır. Bu nedenle, tofasitinib ile tedaviyebaşlamadan önce trombosit düzeyleri <100.000 hücre/mm³ olan hastalar için herhangi bir bilgimevcut değildir.

Karaciğer enzimi testleri

RA hastalarında, karaciğer enzimlerinde normalin üst limitinin (ULN) üç katından daha fazla artış (3xULN) nadiren gözlenmiştir. Karaciğer enzimi artışı görülen bu hastalarda, eşlik edenDMARD dozunun azaltılması, tofasitinib tedavisine ara verilmesi ya da tofasitinib dozununazaltılması gibi tedavi modifikasyonları, karaciğer enzimi seviyelerinin düşüşü ya da normalhale gelmesi ile sonuçlanmıştır.

RA Faz 3 monoterapi çalışmasının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma I, bkz. bölüm 5.1), plasebo, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,65,%0,41 ve %0'ında >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, plasebo, tofasitinib günde2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,65, %0,41 ve %0'ında >3x ULNAST artışı gözlenmiştir.

RA Faz 3 monoterapi çalışmasında (0-24 ay) (VI no.lu çalışma, (bkz. bölüm 5.1), MTX, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla %7,1, %3,0 ve %3,0'ünde>3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, MTX, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %3,3, %1,6 ve %1,5'inde >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği RA Faz 3 çalışmalarının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma II-V, bkz. bölüm 5.1) plasebo, tofasitinib günde 2 kez 5 mg vegünde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %0,9, %1,24 ve %1,14'ünde >3xULN ALT artışıgözlenmiştir. Bu çalışmalarda plasebo, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alanhastaların sırasıyla %0,72, %0,5 ve %0,31'inde >3x ULN AST artışı gözlenmiştir.

Monoterapi ile yapılan uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,1 ve %1,4'ünde >3xULN ALT artışıgözlenmiştir. Tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg gruplarının her ikisinde de<%1,0 oranında >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,8 ve %1,6'sında>3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Tofasitinib günde2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mggruplarının ikisinde de <%1,0 oranında >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında,>3xULN ALT yükselişi günde2 kez tofasitinib 5 mg, günde2 kez tofasitinib 10 mg ve TNFinhibitörleri alan hastalarda sırasıyla %6,01, %6,54 ve %3,77 hastada görülmüştür. >3xULNAST yükselişi günde2 kez tofasitinib 5 mg, günde 2 kez tofasitinib 10 mg ve TNF inhibitörlerialan hastalarda sırasıyla %3,21, %4,57 ve %2,38 hastada görülmüştür.

ÜK klinik çalışmalarında, tofasitinib tedavisi ile gözlenen karaciğer enzim testlerindeki değişiklikler RA'deki klinik çalışmalarda gözlemlenen değişikliklere benzerdir.

Lipidler

Lipid parametrelerindeki artışlar (toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) ilk olarak kontrollü çift-kör RA klinik çalışmalarında tofasitinib başlanmasındansonraki birinci ayda değerlendirilmiştir. Bu zaman noktasında gözlenen artışlar ardından stabilseyretmiştir.

Kontrollü RA klinik çalışmalarında çalışmanın başlangıcından sonuna kadar (6-24 ay) olan süredeki lipid parametrelerinde ortaya çıkan değişiklikler aşağıda özetlenmiştir:

• Ortalama LDL kolesterol değeri 12.ayda tofasitinib günde2 kez 5 mg kolunda %15 vetofasitinib günde 2 kez 10 mg kolunda %20 ve 24. ayda tofasitinib günde 2 kez 5 mgkolunda %16 ve tofasitinib günde 2 kez 10 mg kolunda %19 artmıştır.

• Ortalama HDL kolesterol değeri 12.ayda tofasitinib günde2 kez 5 mg kolunda %17 vetofasitinib günde 2 kez 10 mg kolunda %18 ve 24. ayda tofasitinib günde 2 kez 5 mgkolunda %19 ve tofasitinib günde 2 kez 10 mg kolunda %20 artmıştır.

Tofasitinib tedavisinin bırakılmasını takiben lipid seviyeleri başlangıç düzeyine dönmüştür.

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ortalama LDL/HDL kolesterol oranları ve Apolipoprotein B (ApoB)/ApoA

1

oranları esasen değişmemiştir.

Kontrollü bir RA klinik çalışmasında, LDL kolesterol ve Apo B seviyelerindeki artışlar, statin tedavisi ile tedavi öncesi seviyelere düşmüştür.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, lipid parametrelerdeki artışlar, kontrollü klinik çalışmalarda gözlenenler ile tutarlı bir şekilde seyretmiştir.

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında 24ay boyunca lipid parametrelerinde değişiklikler aşağıda özetlenmiştir.

• Ortalama LDL kolesterol değerinde artış 12.ayda tofasitinib günde 2 kez 5 mg tofasitinib,günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitöründe sırasıyla %13,80, %17,04 ve %5,50hastada görülmüştür. 24. ayda artış sırasıyla %12,71, %18,14 ve %3,64 oranındadır.

• Ortalama HDL kolesterol değerinde artış 12.ayda tofasitinib günde 2 kez 5 mg tofasitinib,günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitöründe sırasıyla %11,71, %13,63 ve %2,82hastada görülmüştür. 24. ayda artış sırasıyla %11,58, %13,54 ve %1,42 oranındadır.

ÜK klinik çalışmalarında, tofasitinib tedavisi ile lipid parametrelerinde gözlenen değişiklikler, RA klinik çalışmalarında gözlemlenen değişikliklere benzerdir.

Miyokardiyal enfarktüsü

Romatoid artrit

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan geniş (N=4.362) randomize ruhsat onayı sonrası güvenlilik çalışmasında, günde 2 kez 5 mgtofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için ölümcül olmayanmiyokardiyal enfarktüs insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yılı başına sırasıyla 0,37(0,22;0,57), 0,33 (0,19;0,53) ve 0,16 (0,07;0,31) olaylı hastadır. TNF inhibitörlerine kıyaslatofasitinib ile tedavi edilen hastalarda az sayıda ölümcül miyokardiyal enfarktüsü benzeroranlarda raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Bu çalışma, en az 1.500 hastanın 3 yıl boyuncatakip edilmesini gerektirmiştir.

MDCK harici maligniteler

Romatoid artrit

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan geniş (N=4.362) randomize ruhsat onayı sonrası güvenlilik çalışmasında, günde 2 kez 5 mgtofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için akciğer kanseri insidansoranları (%95 GA) her 100 hasta yılı başına sırasıyla 0,23 (0,12;0,40), 0,32 (0,18;0,51) ve 0,13(0,05;0,26) olaylı hastadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Bu çalışma, en az 1.500 hastanın 3 yılboyunca takip edilmesini gerektirmiştir.

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için lenfoma insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yılı için sırasıyla 0,07 (0,02;0,18), 0,11 (0;04;0,24)ve 0,02 (0,00;0,10) olaylı hastadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Pediyatrik popülasyon

Poliartiküler juvenil idiyopatik artrit ve jüvenil PsA

Klinik geliştirme programında JIA hastalarında görülen advers reaksiyonlar, bazı enfeksiyonlar (grip, farenjit, sinüzit, viral enfeksiyon) ve gastrointestinal veya genel bozukluklar (karın ağrısı,mide bulantısı, kusma, yüksek ateş, baş ağrısı, öksürük) haricinde yetişkin RA hastalarındagörülen tip ve sıklık ile tutarlıdır. Bunlar JIA pediyatrik popülasyonunda daha yaygın olarakgörünür. MTX; en sık birlikte kullanılan csDMARD'tır (1. günde, csDMARD kullanan 157hastanın 156'sı MTX almıştır). Tofasitinibin diğer herhangi bir csDMARD ile birliktekullanıldığındakigüvenlilik profiline ilişkin yeterli veri yoktur.

Enfeksiyonlar

Pivot Faz 3 çalışmasının (Çalışma JIA-I) çift-kör kısmında, en yaygın bildirilen advers reaksiyon (%44,3) enfeksiyondur. Enfeksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddetteydi.

Entegre güvenlilik popülasyonunda, 7 hastada tofasitinib tedavisi sırasında raporlama dönemi içinde ciddi enfeksiyonlar görülmüştür (çalışma ilacının son dozundan sonra 28 güne kadar).Temsil eden 100 hasta yılı başına 1,92 hasta insidans oranı: pnömoni, epidural ampiyem (sinüzitve subperiostal apse ile), pilonidal kist, apandisit, escherichia piyelonefrit, uzuv apsesi ve ULT.

Entegre güvenlilik popülasyonunda, 100 hasta yılı başına olaylarla birlikte 0,82 hasta insidans oranını temsil eden raporlama penceresi kapsamında 3 hastada ciddi olmayan herpes zoster(HZ) olayları görülmüştür. Bir tane (1) ilave hasta, raporlama penceresinin dışında ciddi bir HZolayı yaşamıştır.

Hepatik olaylar

JIA pivot çalışmasındaki hastaların AST ve ALT düzeylerinin; üst değerin 1,5 katından az olması kayıt için uygun olmak adına normal sınırdır. Entegre güvenlik popülasyonunda, ardışık2 ziyarette ALT yükselmeleri ULN'nin > 3 katı ile 2 hasta vardı. Hiçbir olay Hy'nin Yasakriterini karşılamadı. İki hasta da arka planda MTX tedavisi alıyordu ve her olay MTXkesildikten ve tofasitinibin kalıcı olarak kesilmesinden sonra çözüldü.

Laboratuvar testleri

Klinik geliştirme programındaki JIA hastalarında laboratuvar testlerindeki değişiklikler, yetişkin RA hastalarında görülenle tutarlıdır. JIA pivot çalışmasındaki hastaların kayıt içinuygun olabilmesi adına trombosit sayımı > 100.000 hücre/mm³ sahip olmaları gerekmiştir.

Bu nedenle tofasitinib tedavisine başlamadan önce trombosit sayısı <100.000 hücre/mm³ olan JIA hastalar için herhangi bir bilgi mevcut değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

XELJANZ ile doz aşımı durumunda kullamlabilecek olan spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda hastanın advers reaksiyonlara ilişkin belirti vebulgular bakımından izlenmesi önerilir.

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'lık tek bir doza kadar olan farmakokinetik veriler, uygulanan dozun %95'inden fazlasının 24 saat içinde elimine edilmesinin beklendiğini göstermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik

Immünosupresanlar

ATC kodu: L04AA29

Etki mekanizması

Tofasitinib, JAK ailesinin güçlü, selektif bir inhibitörüdür. Enzim tayinlerinde tofasitinib, JAK1, JAK2, JAK3 ve daha düşük oranda olmak üzere TyK2'yi inhibe eder. Buna karşılık,tofasitinib, insan genomundaki diğer kinazlara karşı yüksek derecede seçiciliğe sahiptir.Tofasitinib, insan hücrelerinde, tercihen fonksiyonel seçicilik göstererek JAK2 çiftleri olaraksinyal ileten sitokin reseptörleri yerine JAK3 ve/veya JAK1 ile ilişkili heterodimerik sitokinreseptörleri ile sinyal iletimini inhibe eder. Tofasitinib ile JAK1 ve JAK3'ün inhibisyonu,interlökinlerin (IL-2, -4, -7,- 9, -15 ve -21) ve tip I ve tip II interferonların ilettiği sinyalleriazaltır ve bu da immün ve inflamatuvar yanıtın modülasyonu ile sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler

RA hastalarında 6 aya kadar olan tofasitinib tedavisi, dolaşımdaki CD16/56+ doğal öldürücü (NK) hücre sayısında doza bağlı düşüşler ile ilişkilidir, tahmini maksimum düşüşler tedavibaşlangıcından yaklaşık 8-10 hafta sonra gerçekleşir. Bu değişiklikler genellikle tedavininsonlandırılmasından 2-6 hafta sonra ortadan kalkar. Tofasitinib ile tedavi, B hücre sayılarındadoza bağlı artış ile ilişkilidir. Dolaşımdaki T-lenfosit sayıları ve T-lenfosit alt tiplerindeki(CD3+, CD4+, CD8+) değişiklikler az miktarda ve tutarsız karakterdedir.

Uzun süreli tedaviyi (tofasitinib tedavisinin ortalama süresi yaklaşık 5 yıl) takiben CD4+ ve CD8+ sayılarında ortalama azalma başlangıçtan itibaren sırasıyla %28 ve %27 oranındagözlenmiştir. Kısa süreli dozlamayı takiben gözlemlenen düşüşün aksine, CD16/56+ doğalöldürücü hücre sayılarında başlangıçtan itibaren ortalama %73'lük bir artış gözlenmiştir.CD19+B hücrelerinin sayısında uzun süreli tofasitinib tedavisinden sonra başka artışlargözlenmemiştir. Lenfosit alt tiplerindeki tüm değişiklikler, tedavinin geçici olarak kesilmesinitakiben başlangıç değerine doğru geri dönmüştür. Ciddi veya fırsatçı enfeksiyonlar veya herpes

34

zoster ve lenfosit alt tiplerinin sayısı arasında ilişki olduğuna dair bir kanıt yoktur (mutlak lenfosit sayımı takibi için bkz. bölüm 4.2).

RA hastalarına 6 aylık tofasitinib dozu sonrası toplam serum IgG, IgM ve IgA seviyelerindeki değişiklikler küçüktür, doz bağımlı değildir ve plaseboda görülenlerle benzerdir ki bu dasistemik humoral supresyonun yokluğuna işaret etmiştir.

RA hastalarında tofasitinib ile tedaviyi takiben, serum C-reaktif proteini seviyelerinde (CRP) hızlı bir düşüş gözlenmiş ve bu düşüş tedavi boyunca sürdürülmüştür. Tofasitinib tedavisi ilegözlenen CRP değişiklikleri, tedavi durdurulduktan sonraki 2 hafta içinde tam olarak eskihaline dönmemiştir, bu da ilacın yarı ömrü ile karşılaştırıldığında daha uzun birfarmakodinamik aktivite süresini işaret etmektedir.

Aşı çalışmaları

Günde 2 kez 10 mg tofasitinib veya plasebo ile tedavi başlatılan RA hastaları üzerinde gerçekleştirilen kontrollü bir klinik çalışmada, influenza aşısına yanıt verenlerin sayısı her ikigrupta benzerdir: Tofasitinib (%57) ve plasebo (%62). Pnömokokal polisakkarit aşısına yanıtverenlerin sayısı şöyledir: hem tofasitinib hem de MTX alan hastalarda %32; tofasitinibmonoterapisi alan hastalarda %62; MTX monoterapisi alan hastalarda %62 ve plasebo alanhastalarda %77'dir. Bunun klinik açıdan anlamı bilinmemekle beraber, uzun süre boyuncagünde 2 kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda influenza ve pnömokokal polisakkarit aşıları ileyapılan ayrı bir aşı çalışmasında da yine benzer sonuçlar alınmıştır.

RA hastalarında, günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya plasebo ile 12 haftalık tedavi başlatılmadan 2 ila 3 hafta öncesinde canlı atenüe bir herpes virüs aşısı ile immünize edilmiş daha önce MTXkullanan hastalar üzerinde kontrollü bir çalışma yapılmıştır. 6. haftada hem tofasitinib ve hemde plasebo ile tedavi edilen hastalarda VZV'ye humoral ve hücresel yanıtlara dair kanıtlargörülmüştür. Bu yanıtlar 50 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülerde gözlemlenmiş olanlara benzerdir.Geçmişte varisella enfeksiyonu öyküsü ve başlangıç seviyesinde anti-varisella antikorubulunmayan bir hastada aşılamadan 16 gün sonra varisellanın aşı suşunun yayılımıgözlenmiştir. Tofasitinib tedavisi kesilmiş ve hasta standart antiviral ilaç tedavisi sonrasıiyileşmiştir. Bu hasta daha sonra aşıya gecikmiş olsa da sağlam, hümoral ve hücresel bir yanıtvermiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik etkililik ve güvenlilikRomatoid artrit

Tofasitinib film kaplı tabletin etkililik ve güvenliliği, 18 yaşından büyük ve Amerikan Romatoloji Derneğinin kriterlerine göre aktif RA tanısı konmuş hastaların dahil olduğu 6randomize, çift-kör, çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Tablo 4'te çalışmatasarımına ve popülasyonun özelliklerine dair bilgiler bulunmaktadır.

Tablo 4: RA'lı hastalarda günde 2 kez 5 mg ve 10 mg tofasitinib dozlarının faz 3 klinik çalışmaları

Çalışmalar Çalışma I (ORAL Solo) Çalışma II (ORAL Sync) Çalışma III (ORAL Standard) Çalışma IV (ORAL Scan) Çalışma V (ORAL Step) Çalışma VI (ORAL Start) Çalışma VII (ORAL Strategy) Popülasyon DMARD- IR DMARD- IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTX-naifa MTX-IR Kontrol Plasebo Plasebo Plasebo Plasebo Plasebo MTX MTX, ADA Önceki tedavi Yokb csDMARD 'lar MTX MTX MTX Yokb 3 Paralel kollu: • Tofasitinibmonoterapi • Tofasitinib+MTX • ADA+MTX Önemli özellikler Monoterapi Çeşitli csDMARD 'lar Aktif kontrol (ADA) X-Ray TNFi-IR Monoterapi , Aktifkomperatör(MTX),X-Ray MTX'li ve MTX'siztofasitinibinMTX'li ADAile karşılaştırılma Tedavi alan hasta sayısı) 610 792 717 797 399 956 1,146 Toplam çalışma 6 ay 1 yıl 1 yıl 2 yıl 6 ay 2 yıl 1 yıl Koprimer etkil iliksonlanımnoktasıc 3. ay: ACR20HAQ-DIDAS28-4(ESR)<2,6 6. ay: ACR20DAS28- 4(ESR)<2,63. ay:HAQ-DI 6. ay: ACR20DAS28- 4(ESR)<2,63. ay:HAQ-DI 6. ay: ACR20mTSSDAS28- 4(ESR)<2,63. ay:HAQ-DI 3. ay: ACR20HAQ-DIDAS28- 4(ESR)<2,6 6. ay: mTSS ACR 70 6. ay: ACR50 Günde 2 kez 5 mg veya10 mgtofasitinibiçin zo runlu pslaüsrebsio kurtarma zamanı 3. ay 6. ay (3. ay'da tofasinitibe kıyasla şiş ve hassas eklem sayısında <%20gelişme görünen plasebo denekleri) 3. ay NA NA

a. <3 haftalık dozlar (MTX-naif). b. Antimalariyallere izin verilmiştir. c. Koprimer sonlanım noktaları: mTSS'de başlangıç noktasından ortalama değişim; ACR20 veya ACR70 cevabınıbaşaran hasta oranı; HAQ-DI'de başlangıç noktasından ortalama değişim; DAS28-4(ESR) <2,6 (remisyon) cevabınıbaşaran hasta oranı. mTSS= modifiye total sharp skoru, ACR20(70) =Amerikan Romatoloji Cemiyeti Romatoloji

iyileşme >% 20 (>% 70), DAS28=Hastalık aktivite skoru 28 eklem, ESR=Eritrosit Sedimentasyon Hızı, HAQ-DI=Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi, DMARD=hastalık modifiye edici antiromatik ilaçlar IR=yetersiz yanıt, csDMARD=konvansiyonel sentetik DMARD, TNFi=tümör nekrozu faktörü inhibitörü,NA=bulunmamaktadır, ADA=adalimumab, MTX=metotreksat

Klinik yanıt

ACR yanıtı

ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start ve ORAL Strategy çalışmalarında ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtları alınan tofasitinib ile tedavi görenhastaların yüzdeleri tablo 5'te verilmiştir. Tüm çalışmalarda, günde 2 kez 5 mg veya 10 mgtofasitinib ile tedavi gören hastalarda plasebo (veya ORAL Start çalışmasında MTX) ile tedaviedilen hastalara göre 3 ve 6. ayda istatistiksel olarak anlamlı ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtoranları görülmüştür.

ORAL Strategy süreci boyunca günde 2 kez 5 mg tofasitinib+ MTX'e verilen yanıt, 40 mg adalimumab + MTX'e verilen yanıt ile karşılaştırıldığında sayısal olarak benzer olup, her ikiside günde 2 kez 5 mg tofasitinibe verilen yanıttan sayısal olarak daha fazladır.

Tedavinin etkisi hastalarda romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk veya hastalık statüsünden bağımsız olarak benzerdir. Klinik yanıta kadar geçen süre kısadır (ORAL Solo, ORAL Sync veORAL Step çalışmalarında 2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavinin süresi ileiyileşmeyi sürdürmüştür. Günde 2 kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalardakigenel ACR yanıtı için olduğu gibi, ACR yanıtının bileşenlerinin her biri aşağıdakiler de dahilolmak üzere başlangıçtan itibaren istikrarlı olarak iyileşmiştir: tüm çalışmalarda plasebo artıMTX veya diğer DMARD'lar alan hastalara kıyasla hassas ve şiş eklem sayıları; hasta ve hekimglobal değerlendirmesi, engellilik indeks skorları; ağrı değerlendirmesi ve CRP.

Tablo 5: ACR yanıtı elde edilen hastaların oranı (%) ORAL Solo: DMARD yetersiz yanıt verenler

Sonlanım noktası Zaman Plasebo N=122 Günde 2 kez 5 mg tofasitinib monoterapi N=241 Günde 2 kez 10 mg tofasitinib monoterapi N=243 ACR20 3. ay 26 60*** 65*** 6. ay NA 69 71 ACR50 3. ay 12 31*** 37*** 6. ay NA 42 47 ACR70 3. ay 6 15* 20*** 6. ay NA 22 29

ORAL Sync: DMARD yetersiz yanıt verenler

Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo + DMARD(s) N=158	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib +DMARD(s) N=312	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib +DMARD(s)N=315
ACR20	3. ay	27	56***	63***
	6. ay	31	53***	57***
	12. ay	NA	51	56
ACR50	3. ay	9	27***	33***
	6. ay	13	34***	36***
	12. ay	NA	33	42
ACR70	3. ay	2	8**	14***
	6. ay	3	13***	16***
	12. ay	NA	19	25

		DRAL Standard: MTX yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo	Günde 2 kez tofasitinib + MTX		Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR20		N=105	5 mg N=198	10 mg N=197	N=199
	3. ay	26	59***	57***	56***
	6. ay	28	51***	51***	46**
	12. ay	NA	48	49	48
ACR50	3. ay	7	33***	27***	24***
	6. ay	12	36***	34***	27**
	12. ay	NA	36	36	33
ACR70	3. ay	2	12**	15***	9*
	6. ay	2	19***	21***	9*
	12. ay	NA	22	23	17

ORAL Scan: MTX yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo + MTX N=156	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX N=316	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib + MTXN=309
	3. ay	27	55***	66***
ACR20	6. ay	25	50***	62***
	12. ay	NA	47	55
	24. ay	NA	40	50

ACR50	3. ay	8	28***	36***
	6. ay	8	32***	44***
	12. ay	NA	32	39
	24. ay	NA	28	40
ACR70	3. ay	3	10**	17***
	6. ay	1	14***	22***
	12. ay	NA	18	27
	24. ay	NA	17	26
O]		İAL Step: TNF inhibi	t or yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo + MTX N=132	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX N=133	Günde2 kez 10 mg tofasitinib + MTX N=134
ACR20	3. ay	24	41*	48***
	6. ay	NA	51	54
ACR50	3. ay	8	26***	28***
	6. ay	NA	37	30
ACR70	3. ay	2	14***	10*
	6. ay	NA	16	16

ORAL Start: MTX-naif
Sonlanım noktası	Zaman	MTX N=184	Günde 2 kez 5 mg tofasitinibmonoterapi N=370	Günde 2 kez 10 mg tofasitinibmonoterapi N=394
ACR20	3. ay	52	69***	77***
	6. ay	51	71***	75***
	12. ay	51	67**	71***
	24. ay	42	63***	64***
ACR50	3. ay	20	40***	49***
	6. ay	27	46***	56***
	12. ay	33	49**	55***
	24. ay	28	48***	49***
ACR70	3. ay	5	20***	26***
	6. ay	12	25***	37***
	12. ay	15	28**	38***
	24. ay	15	34***	37***
ORAL Strategy: MTX yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib N=384	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX N=376		Adalimumab + MTX N=386

ACR20 3. ay 62,5 70,481 69,17 6. ay 62,84 73,141 70,98 12. ay 61,72 70,211 67,62 ACR50 3. ay 31,51 40,961 37,31 6. ay 38,28 46,011 43,78 12. ay 39,31 47,611 45,85 ACR70 3. ay 13,54 19,411 14,51 6. ay 18,23 251 20,73 12. ay 21,09 28,991 25,91

*p<0,05 **p<0,001 ***p<0,0001 plasebo oram (ORAL Start için MTX'e oranı) tp<0,05- ORAL Strategy için 5 mg tofasitinibe karşı 5 mg tofasitinib + MTX (çoklu karşılaştırma ayarı olmayan normal p değerleri) QOW=her bir sonraki hafta N=analiz edilen hasta sayısı ACR20/50/70= Amerikan Romatoloji Koleji >%20, %50, %70 gelişim NA=bulunmamaktadır. MTX=metotreksat

DAS28-4(ESR) yanıtı

Faz 3 çalışmalardaki hastaların başlangıçtaki ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28-4[ESR]) 6,1-6,7'dir. Başlangıçtan itibaren, DAS28-4(ESR) açısından 3. ayda plasebo ile tedavi edilen hastalara (0,7-1,1) kıyasla günde 2 kere 5 mg ve 10 mg dozları ile tedavi edilen hastalardasırasıyla 1,8-2 ve 1,9-2,2'lik anlamlı düşüşler gözlenmiştir. ORAL Step, ORAL Sync ve ORALStandard çalışmalarında bir DAS28 klinik düzelmesi (DAS28-4(ESR) <2,6) görülen hastalarınoranı tablo 6'da sunulmuştur.

Tablo 6: 3. ve 6. aylarda DAS28-4(ESR) <2,6 oranında düzelme görülen gönüllülerin sayısı (%)

Zaman Noktası N % ORAL Step: TNF inhibitörüne yetersiz yanıt verenler Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX 3. ay 133 6 Günde 2 kez 10 mg tofasitinib + MTX 3. ay 134 8* Plasebo + MTX 3. ay 132 2 ORAL Sync : DMARD'a yetersiz yanıt verenler Günde 2 kez 5 mg tofasitinib 6. ay 312 8* Günde 2 kez 10 mg tofasitinib 6. ay 315 11* Plasebo 6. ay 158 3 ORAL Standard : MTX'e yetersiz yanıt verenler Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX 6. ay 198 6* Günde 2 kez 10 mg tofasitinib + MTX 6. ay 197 11* 40 mg adalimumab SC QOW + MTX 6. ay 199 6* Plasebo + MTX 6. ay 105 1

Plaseboya karşılık *p <0,05, ***p<0,0001, SC=deri altı, QOW=iki haftada bir, N=analiz edilen gönüllülerin sayısı, DAS28=Hastalık Aktivite Ölçeği 28 eklem, ESR=Eritrosit Sedimantasyon Hızı.

Radyografik yanıt

ORAL Scan ve ORAL Start çalışmalarında, yapısal eklem hasarının ilerlemesinin inhibisyonu radyolojik olarak değerlendirilmiş ve mTSS ve bileşenleri, erozyon skoru ve eklem boşluğudaralması (JSN) skorunda 6. ve 12. aylarda başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olarakifade edilmiştir.

ORAL Scan çalışmasında, günde 2 kez 10 mg tofasitinib artı daha önce MTX kullanımı ile yapısal hasarın ilerlemesinin inhibisyonu 6. ve 12. aylarda plasebo artı MTX'e kıyasla dahafazla olmuştur. Günde 2 kez 5 mg dozda uygulandığında, tofasitinib artı MTX yapısal hasarınortalama ilerlemesi üzerinde (istatistiksel olarak anlamlı değildir) benzer etkiler göstermiştir.Erozyon ve JSN skorlarının analizi genel sonuçlar ile uyumludur.

Plasebo artı MTX grubunda, 6. ayda hastaların %78'inde radyolojik olarak ilerleme görülmezken (mTSS'de 0,5'e eşit veya bundan az değişiklik) günde 2 kez 5 veya 10 mgtofasitinib (artı MTX) ile tedavi edilen hastalarda bu oranlar sırasıyla %89 ve %87 olmuştur(her ikisi de plasebo artı MTX'e karşı anlamlıdır).

ORAL Start çalışmasında, tofasitinib monoterapisi sonucunda tablo 7'de görüldüğü gibi 6. ve 12. aylarda MTX'e kıyasla yapısal hasarın ilerlemesinde anlamlı olarak daha yüksek orandainhibisyon görülmüş ve bu inhibisyon 24. ayda da muhafaza edilmiştir. Erozyon ve JSN skoruanalizleri genel sonuçlar ile uyumludur.

MTX grubunda, 6. ayda hastaların %70'i radyolojik ilerleme yaşamazken bu oran günde 2 kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalarda sırasıyla %83 ve %90 olmuştur ki buoranların her ikisi de MTX'e kıyasla anlamlıdır.

Tablo 7: 6. ay ve 12. aydaki radyografik değişiklikler

ORAL Scan: MTX'e yetersiz yanıt verenler Plasebo + MTX N=139 Ortalama (SD) a Günde 2 kez 5 mg tofasitinib +MTXN=277Ortalama (SD) a Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTXplasebodan ortalama fark b (GA) Günde 2 kez 10 mg tofasitinib + MTX N=290ortalama (SD) a Günde 2 kez 10 mg tofasitinib +MTX plasebodan ortalama fark b (GA) mTSSc Başlangıç6. Ay12. Ay 33 (42) 0,5 (2) 1 (3,9) 31 (48) 0,1 (1,7) 0,3 (3) -0,3 (-0,7; 0) -0,6 (-1,3; 0) 37 (54) 0,1 (2) 0,1 (2,9) -0,4 (-0,8; 0) -0,9 (-1,5; -0,2) ORAL Start: MTX ile tedavi görmemiş hastalar

MTX N=168 Ortalama (SD)a Günde2 kez 5 mg tofasitinibN=344 ortalama (SD) a Günde 2 kez 5 mg tofasitinibinMTX'ten ortalama fark d (GA) Günde2 kez 10 mgtofasitinibN=368ortalama (SD) a Günde 2 kez 10 mg tofasitinibinMTX'ten ortalama fark d (GA) mTSSc Başlangıç6. Ay12. Ay 16 (29) 0,9 (2,7) 1,3 (3,7) 20 (41) 0,2 (2,3) 0,4 (3) -0,7 (-1; -0,3) -0,9 (-1,4; -0,4) 19 (39) 0 (1,2) 0 (1,5) -0,8 (-1,2; -0,4) -1,3 (-1,8; -0,8)

a SD = Standart Sapma b En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi plasebo manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı) c 6. ay ve 12. ay verileri başlangıçtan itibaren ortalama değişikliktir. d En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi MTX manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı)

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonlanımlar

HOQ-DI ile ölçüldüğü gibi, tofasitinib, tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde fiziksel fonksiyonda iyileşmeler göstermiştir. Günde2 kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib alan hastalarda3. ayda (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Step çalışmaları) ve 6. ayda(ORAL Sync ve ORAL Standard çalışmaları) plaseboya kıyasla fiziksel fonksiyon açısındanbaşlangıçtan itibaren anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme görülmüştür. Günde 2 kez 5 mg veya10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ORAL Solo ve ORAL Sync çalışmalarında daha2. haftada fiziksel fonksiyon açısından plaseboya kıyasla daha fazla iyileşme görülmüştür.ORAL Standard, ORAL Step ve ORAL Sync çalışmalarında HAQ-DI açısından başlangıçtanitibaren değişiklikler tablo 8'de sunulmuştur.

Tablo 8: 3. ayda başlangıçtan itibaren HAQ-DI'deki ortalama LS değişikliği

Plasebo + MTX Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTX Günde2 kez 10 mg tofasitinib +MTX 40 mg adalimumab QOW + MTX ORAL Standard: MTX'e yetersiz yanıt verenler N=96 N=185 N=183 N=188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0,5*** ORAL Step: TNF inhibitörüne yetersiz yanıt verenler N=118 N=117 N=125 Geçersiz -0,18 -0 43*** -0 46*** Geçersiz Plasebo + DMARD(s) Günde 2 kez 5 mg tofasitinib +DMARD(s) Günde 2 kez 10 mg tofasitinib +DMARD(s) ORAL Sync: DMARD'a yetersiz yanıt verenler N=147 N=292 N=292 Geçersiz -0,21 -0 46*** -0,56*** Geçersiz

*** p<0,0001, tofasitinibe karşılık plasebo + MTX, LS = en küçük kareler, N = hastaların sayısı, QOW = iki haftada bir, HAQ-DI = Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi Kısa Sağlık Anket Formu (SF-36) ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib alan hastalarda ORAL Solo, ORAL Scan ve ORAL Stepçalışmalarında 3. ayda 8 alanın tümünün yanı sıra Fiziksel Bileşen Özeti ve Zihinsel BileşenÖzeti skorlarında plaseboya göre başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşmegörülmüştür. ORAL Scan çalışmasında, tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ortalama SF-36düzelmeleri 12. aya kadar korunmuştur.

Yorgunluktaki azalma tüm çalışmalarda 3. ayda Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi-Yorgunluk (FACIT-F) ölçeği ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 mg veya10 mg tofasitinib alan hastalar yorgunluk açısından 5 çalışmanın tümünde plasebo ilekarşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme göstermiştir. ORALStandard ve ORAL Scan çalışmalarında, FACIT-F skorlarındaki ortalama iyileşmeler tofasitinibile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.

Uykudaki iyileşme tüm çalışmalarda 3. ayda Tıbbi Sonlanımlar Çalışması Uyku (MOS-Uyku) ölçütünün Uyku Problemleri indeksi I ve II özet ölçekleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Günde2 kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib alan hastalar ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Scançalışmalarında her iki ölçekte plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüdedaha fazla iyileşme göstermiştir. ORAL Standard ve ORAL Scan çalışmalarında, her ikiölçekteki ortalama iyileşmeler tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.

Klinik yanıtların devamlılışı

Etkinin devamlılığı iki yıla kadar süren devamlılık çalışmalarındaki ACR20, ACR50, ACR70 yanıt oranları ile değerlendirilmiştir. Ortalama HAQ-DI ve DAS28-4(ESR)'deki değişikliklertofasitinib ile tedavi gören her iki grupta da çalışmaların sonuna kadar korunmuştur.

Tofasitinib tedavisinin 5 yıla kadar etkililiğinin devam ettiği 50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan randomize ruhsat onayı sonrasıgüvenlilik çalışmasındaki verilerden ayrıca 8 seneye kadar olan tamamlanmış açık etiketli, uzundönem takip çalışmasından da elde edilmiştir.

Uzun dönem kontrollü güvenlilik verileri

ORAL gözetim çalışması (A3921133), en az bir ek kardiyovasküler risk faktörü (KV risk faktörleri: mevcut sigara kullanımı, hipertansiyon tanısı, diabetes mellitus, prematür koronerkalp hastalığı öyküsü, revaskülarizasyon prosedürü öyküsü dahil olmak üzere koroner arterhastalığı öyküsü, koroner arter bypass greftleme, miyokardiyal enfarktüsü, kalp yetmezliği,kardiyak arrest, kararsız angina, akut koroner sendrom ve nodüller, Sjögren sendromu, kronikhastalık anemisi, pulmoner belirtiler gibi RA ile ilişkilendirilen ekstra artiküler hastalığınvarlığı) görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş(N=4362), randomize, aktif kontrollü, ruhsat onayı sonrası güvenlilik surveyans çalışmasıdır.Tofasitinib hastaların büyük çoğunluğu (%90'dan fazla) hali hazırda sigara içmekte veyageçmişte 10 yıldan fazla süre sigara içmişlerdir (ortalama sigara içme yılı sırasıyla 35-39 yıldır).Hastaların çalışma başlangıcında stabil dozda metotreksat kullanmaları gerekmektedir, çalışmasüresince doz ayarlamasına izin verilmiştir.

Hastalar, açık etiketli olmak üzere günde 2 kez 10 mg tofasitinib, günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya bir TNF inhibitörü (TNF inhibitörü, haftada bir kez 50 mg etanersept veya iki haftada bir40 mg adalimumab) almak üzere 1:1:1 oranla randomize edilmiştir. Eş primer sonlanımnoktaları, MDCK hariç malignite ve geçirilmiş majör kardiyovasküler advers olaylardır(MAKO). Sonlanım noktalarının kümülatif insidansı ve istatistik değerlendirmesikörleştirilmiştir. Çalışma, en az 1500 hastanın 3 yıl boyunca takip edilmesini gerektiren olayile güçlendirilen bir çalışmadır. Günde 2 kez 10 mg tofasitinib çalışma tedavisi sonlandırılmışve hastalara, doza bağlı venöz tromboembolik olay (VTE) bulguları nedeniyle günde 2 kez 5mg tofasitinib tedavisine başlanmıştır.

Çalışma kombine tofasitinib dozlarının TNF inhibitörleri ile birincil karşılaştırması için non-inferiyorite kriterini karşılamamıştır. Çünkü HR için %95 GA'nın üst sınırı, karar verilmiş MAKO ve MDCK harici maligniteler için önceden belirlenmiş non-inferiyorite kriteri olan1,8'i aşmıştır. MAKO, maligniteler (MDCK hariç) ve seçilmiş diğer olaylar ile ilgili sonuçlaraşağıda verilmiştir.

MAKO (miyokardiyal enfarktüsü dahil) ve venöz tromboemboli (VTE)

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüsünde artış gözlenmiştir. TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedaviedilen hastalarda VTE olaylarında doza bağımlı artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Tablo 9: MAKO, miyokardiyal enfarktüs ve venöz tromboemboli (VTE) için insidans ve risk oranları

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib Günde 2 kez 10 mg tofasitiniba Bütün tofasitiniblerb TNF inhibitörü (TNFi) MAKOc IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94) Ölümcül MIc IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17) HR (%95 GA) karşı TNFi 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49) Ölümcül olmayan MIc IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31) HR (%95 GA) karşı TNFi 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75) VTEd IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37)

HR (%95 GA) karşı TNFi 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05) PEd IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17) HR (%95 GA) karşı TNFi 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70;18,02) DVTd IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30)

a Günde2 kez 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği sonucu günde 2 kez 10 mg tofasitinibten günde 2 kez 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir.b Kombine günde 2 kez 5 mg tofasitinib ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib. c Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 60 gün içerisinde meydana gelen olaylara dayanır. d Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 28 gün içerisinde meydana gelen olaylara dayanır. Kısaltmalar: MAKO = major advers kardiyovasküler olaylar, MI = miyokardiyal enfarktüsü, VTE= venöz tromboemboli PE= pulmoner emboli, DVT= derin ven trombozu TNF = tümör nekroz faktörü, IR = insidans oranı, HR = risk oranı, GA =güven aralığı,

MI (ölümcül ve ölümcül olmayan) gelişimi için aşağıdaki tahmin edilebilir faktörler geriye doğru seçim ile çok değişkenli Cox modeli kullanılarak tanımlanmıştır: yaş > 65 yıl, erkek,mevcut veya geçmişte sigara kullanımı, diyabet öyküsü ve koroner arter hastalığı öyküsü(miyokardiyal enfarktüsü, koroner kalp hastalığı, stabil angina pektoris veya coroner arterprosedürlerini içerir) (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Maligniteler

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda MDCK harici malignitelerde özellikle akciğer kanseri, lenfoma ve MDCK'da artış gözlenmiştir.

Tablo 10: Malignitelera için indisans ve risk oranları

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib Günde 2 kez 10 mg tofasitinibb Bütün tofasitiniblerc TNF inhibitörü (TNFi) MDCK harici maligniteler IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09) Akciğer kanseri IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93) Lenfoma

IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10) HR (%95 GA) karşı TNFi 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78) MDCK IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50)

a MDCK harici maligniteler (akciğer kanseri ve lenfoma) için tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra çalışmanın sonuna kadar meydana gelen olaylara dayanır. MDCK için tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 28 gün içerisinde meydanagelen olaylara dayanır. b Günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği sonucu günde 2 kez 10 mg tofasitinibten günde 2 kez 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir.c Kombine günde 2 kez 5 mg tofasitinib ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib. Kısaltmalar MDCK = melanoma dışı cilt kanseri, TNF = tümör nekroz faktörü, IR = insidans oranı, HR =risk oranı, GA = güven aralığı

MDCK harici malignitelerin gelişimi için aşağıdaki tahmin edilebilir faktörler geriye doğru seçim ile çok değişkenli Cox modeli kullanılarak tanımlanmıştır: yaş > 65 yıl ve mevcut veyageçmişte sigara kullanımı (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Mortalite

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda artan mortalite gözlenmiştir. Mortalite temelde kardiyovasküler olay, enfeksiyon ve malignite kaynaklıdır.

Tablo 11: Mortalitea için insidans ve risk oranı

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib Günde 2 kez 10 mg tofasitinibb Bütün tofasitiniblerc TNF inhibitörü (TNFi) Mortalite (tüm nedenler) IR (%95 GA) her 100 hastayılı 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27) Ölümcül enfeksiyon IR (%95 GA) her 100 hastayılı 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62) Ölümcül CV olaylar

IR (%95 GA) her 100 hastayılı 0,25 0,43) (0,13; 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 0,36) (0,10; HR (%95 GA) karşı TNFi 1,26 2,88) (0,55; 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34) Ölümcül maligniteler IR (%95 GA) her 100 hastayılı 0,10 0,23) (0,03; 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 0,11) (0,00; HR (%95 GA) karşı TNFi 4,88 41,74) (0,57; 0 (0,00; In^ 2,53 (0,30; 21,64)

a Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 28 gün içerisinde meydana gelen olaylara dayanır. b Günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği sonucu günde 2 kez 10 mg tofasitinibten günde 2 kez 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir. c Kombine günde 2 kez 5 mg tofasitinib ve günde iki kere 10 mg tofasitinib. Kısaltmalar: TNF = tümör nekroz faktörü, IR = insidans oranı, HR = risk oranı, GA = güven aralığı, CV=kardiyovasküler, Inf=sonsuz

Psoriatik artrit

Tofasitinib film kaplı tabletin etkililiği ve güvenliliği aktif PsA (>3 şiş eklem >3 hassas eklem) hastası erişkinlerde yapılan 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalarda tarama viziti sırasında aktif plak psoriazis olması gerekiyordu.Her iki çalışma için de birincil sonlanım noktaları ACR20 yanıt oranı idi ve 3. ayda HAQ-DIskorunda başlangıca göre değişim olmuştur.

PsA-I (OPAL BROADEN) çalışması daha önce csDMARD tedavisine (hastaların %92,7'sinde MTX) yanıtı yetersiz olan (etkisizlik ya da intolerans nedeniyle) 422 hastayı değerlendirmiştir.Bu çalışmadaki hastaların %32,7'si daha önce 1'den fazla csDMARD ya da 1 csDMARD vebir hedefe yönelik sentetik DMARD (tsDMARD) tedavisine yetersiz yanıt vermiştir. OPALBROADEN çalışmasına daha önce TNF inhibitörü ile tedavi gören hastalar alınmamıştır. Tümhastaların eş zamanlı olarak bir csDMARD kullanması gerekmektedir. Hastaların %83,9'u eşzamanlı MTX, hastaların %9,5'i eş zamanlı sulfasalazin ve hastaların %5,7'si eş zamanlıleflunomid almışlardır. Medyan PsA hastalık süresi 3,8 yıldır. Başlangıçta, hastaların%79,9'unda ve %56,2'sinde sırasıyla entezit ve daktilit vardır. Tofasitinib almaya randomizeedilen hastalar 12 ay süreyle günde 2 kez 5 mg tofasitinib ya da günde 2 kez 10 mg tofasitinibalmışlardır. Plasebo almaya randomize edilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarak günde 2 kez5 mg tofasitinib ya da 10 mg tofasitinib almaya başlamışlardır ve 12. aya kadar devametmişlerdir. Adalimumab almaya randomize edilen hastalar (aktif kontrol kolu) adalimumabısubkutan uygulama ile 12 ay boyunca her iki haftada bir 40 mg olarak almışlardır.

PsA-II (OPAL BEYOND) çalışması etkisizlik ya da intolerans nedeniyle bir TNF inhibitörünü bırakan 394 hastayı değerlendirmiştir. Hastaların %36'sı daha önce birden fazla biyolojikDMARD'a yetersiz yanıt vermiştir. Tüm hastaların eş zamanlı olarak 1 csDMARD kullanmasıgerekmiştir. Hastaların %71,6'sı eş zamanlı MTX kullanırken %15,7'si eş zamanlı sülfasalazinve %8,6'sı eş zamanlı leflunomid kullanmıştır. Medyan PsA hastalık süresi 7,5 yıldır.Başlangıçta hastaların %80,7 ve %49,2'sinde sırasıyla entezit ve daktilit vardır. Tofasitinibalmaya randomize edilen hastalar 6 ay süreyle günde 2 kez 5 mg tofasitinib ya da günde 2 kez10 mg tofasitinib almışlardır. Plaseboya randomize edilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarakgünde 2 kez 5 mg tofasitinib ya da günde 2 kez 10 mg tofasitinib almaya başlamış ve 6. ayakadar devam etmişlerdir.

Belirti ve semptomlar

3. ayda ACR20 yanıt kriterleri ile yapılan değerlendirmede plasebo ile karşılaştırıldığında tofasitinib ile tedavi bazı PsA belirti ve bulgularında anlamlı iyileşmelere yol açmıştır.Değerlendirilen önemli sonlanım noktaları için etkililik sonuçları Tablo 12'de gösterilmektedir.

Tablo 12: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında klinik yanıt elde edilen PsA hastalarının oranı (%) ve başlangıca göre ortalama değişiklik

Geleneksel sentetik DMARD'a yetersiz yanıt verenlera (TNFi-Naif) TNFi'ye yetersiz yanıt verenlerb OPAL BROADEN OPAL BEYONDc Tedavi grubu Plasebo Günde 2 kez 5 mg tofasitinib 40 mg Adalimumab SC q2W Plasebo Günde 2 kez 5 mg tofasitinib N 105 107 106 131 131 ACR20 3. ay %33 %50d,* %52* %24 %50d,*** 6. ay NA %59 %64 NA %60 12. ay NA %68 %60 - - ACR50 3. ay %10 %28e,** %33*** %15 %30e,* 6. ay NA %38 %42 NA %38 12. ay NA %45 %41 - - ACR70 3. ay %5 %17e,* %19* %10 %17 6. ay NA %18 %30 NA %21 12. ay NA %23 %29 - - ALEIf 3. ay -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3* 6. ay NA -1,3 -1,3 NA -1,5 12. ay NA -1,7 -1,6 - - ADSSf 3. ay -2 -3,5 -4 -1,9 -5,2* 6. ay NA -5,2 -5,4 NA -6 12. ay NA -7,4 -6,1 - -

PASI75 g %15 %43d,*** %39** %14 %21 3. ay NA %46 %55 NA %34 6. ay NA %56 %56 - - 12. ay

3. ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05, ** Nominal p<0,001; ***Nominal p<0,0001. Kısaltmalar: BSA=Vücut yüzey alanı; ALEI=Leeds Entezit İndeksinde başlangıca göre değişiklik, ADSS=Daktilit Şiddeti Skorunda başlangıca göre değişiklik; ACR20/50/70=Amerikan Romatoloji Derneği > %20, %50, %70 iyileşme;csDMARD=geleneksel sentetik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç; N=randomize edilen ve tedavi edilen hastalarınsayısı; NA=Plasebo alan hastaların günde iki kez tofasitinib 5 mg ya da tofasitinib 10 mg alarak devam etmeleri nedeniyle 3.aydan sonrası için plasebo tedavisi verileri mevcut olmadığından geçerli değildir. SC q2w=2 haftada bir subkutan, TNF i=tümörnekroz faktörü inhibitörü, PASI=Psoriazis Alanı ve Şiddeti İndeksi, PASI75=> PASI'de %75 iyileşme. a Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 csDMARD'a yetersiz yanıt b Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 TNFi'ye yetersiz yanıt.c OPAL BEYOND çalışmasının süresi 6 aydır. d Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı. e ACR ailesi (ACR50 ve ACR70) içinde global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.f Başlangıç skoru >0 olan hastalar için.g Başlangıç BSA skoru > %3 ve PASI >0 olan hastalar için.

Hem TNF inhibitörü naif hem de TNF inhibitörüne yanıtı yetersiz olan ve günde 2 kez 5 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 3. ayda ACR20 yanıt oranları plaseboya göre anlamlıolarak daha yüksektir. Yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç hastalık aktivitesi ve PsA alt grubudeğerlendirmesi tofasitinibe yanıttaki farklılıklarda belirleyici olmamıştır. Artrit mutilans ya daaksiyel tutulumu olan hasta sayısı anlamlı bir değerlendirme yapabilmek için çok azdır. Plaseboile karşılaştırıldığında her iki çalışmada da 2. hafta (başlangıç sonrası ilk değerlendirme) gibierken bir dönemde günde 2 kez 5 mg tofasitinib ile gözlenen ACR20 yanıt oranları istatistikselolarak anlamlıdır.

OPAL BROADEN çalışmasında günde 2 kez 5 mg tofasitinib, adalimumab ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %26,2, %25,5 ve %6,7'si 3.ayda Minimal Hastalık Aktivitesi(MDA) yanıtına ulaşmıştır (günde 2 kez 5 mg tofasitinib ile plasebo arasındaki tedavi farkı%19,5 [%95 GA:9,9; 29,1]). OPAL BEYOND çalışmasında günde 2 kez 5 mg tofasitinib veplasebo ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %22,9'u ve %14,5'i MDA yanıtına ulaşmasınarağmen, günde 2 kez 5 mg tofasitinib nominal istatistiksel anlamlılık seviyesine ulaşmamıştır(3. ayda plasebodan tedavi farkı %8,4 [%95 GA: -1; 17,8]).

Radyografik yanıt

OPAL BROADEN çalışmasında yapısal eklem hasarının progresyonu van der Heijde modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) kullanılarak radyografik olarak değerlendirilmiştir ve radyografikprogresyonu (başlangıca göre mTSS artışı 0,5'ten fazla) olan hastaların oranı 12. aydadeğerlendirilmiştir. 12. ayda günde 2 kez 5 mg tofasitinib alan hastaların %96'sında ve ikihaftada bir subkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastaların %98'inde radyografikprogresyon (başlangıca göre mTSS artışı 0.5 ya da daha az) yoktur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi

Fiziksel fonksiyonda iyileşme HAQ-DI ile ölçülmüştür. Günde 2 kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 3. ayda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca göre daha fazla iyileşmegöstermişlerdir (p< 0,05) (bakınız tablo 13).

Tablo 13: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında PsA'da HAQ-DI başlangıca göre değişiklik

HAQ-DI başlangıca göre en küçük kareler ortalama değişikliği Geleneksel sentetik DMARD'a yetersiz yanıt verenlera (TNFi-Naif) TNFi'ye yetersiz yanıt verenlerb OPAL BROADEN OPAL BEYOND Tedavi Grubu Plasebo Günde 2 kez 5 mg tofasitinib 40 mg Adalimumab SC q2W Plasebo Günde 2 kez 5 mg tofasitinib N 104 107 106 131 129 3. ay -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,*** 6. ay NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12. ay NA -0,54 -0,45 NA NA

3. Ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05; ***Nominal p<0,0001. Kısaltmalar: DMARD hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç; HAQ-DI=Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi; N=istatiksel analizdeki toplam hasta sayısı; SC q2w=iki haftada bir subkutan uygulama TNFi=tümör nekrozfaktörü inhibitörü a Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir csDMARD'a yetersiz yanıt b Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir TNFi'ye yetersiz yanıt. c Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.

OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında 3. ayda HAQ-DI yanıt oranı (yanıt, >0,35 başlangıcından düşme olarak tanımlanır) günde 2 kez 5 mg tofasitinib alan hastalardasırasıyla %53 ve %50 iken plasebo alan hastalarda sırasıyla %31 ve %28 olup, 2 haftada birsubkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastalarda ise %53'tür (sadece OPAL BROADEN).

Sağlık ile ilgili yaşam kalitesi SF-36v2 ile yorguluk ise FACIT-F ile değerlendirilmiştir. OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (nominal p< 0,05) çalışmalarındaki 3. ayda yapılan SF-36v2fiziksel fonksiyon, SF-36v2 fiziksel bileşen özet skoru ve FACIT-F skoru değerlendirildiğindegünde 2 kez 5 mg tofasitinib alan hastalardaki iyileşme başlangıca göre plaseboya kıyasla dahaiyidir.

SF-36v2 ve FACIT-F'deki başlangıca göre düzelmeler 6. aya (OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND) ve 12. aya (OPAL BROADEN) kadar korunmuştur.

OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (p< 0,05 değerinde) çalışmalarında; artrit ağrısında günde 2 kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 2. haftadan (başlangıç sonrası ilk değerlendirme) 3.aya kadar plaseboya kıyasla daha büyük bir iyileşme (0-100 görsel analog skalada ölçüldüğügibi) göstermiştir.

Ülseratif kolit

Tofasitinib film kaplı tabletlerin yetişkin hastaların tedavisinde etkililiği ve güvenliliği orta ila şiddetli aktif ÜK (endoskopi alt skoru > 2 ve rektal kanama alt skoru > 1 ile Mayo skoru 6 ila12) 3 çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda değerlendirilmiştir: 2özdeş indüksiyon çalışması (OCTAVE İndüksiyon 1 ve OCTAVE İndüksiyon 2) ve ardından1 devam çalışması (OCTAVE Sustain). Kayıtlı hastalar kortikosteroidler, immünomodülatörlerve/veya bir TNF inhibitörü dahil en az 1 konvansiyonel tedavisinde başarısız olmuştur.Hastaların stabil dozda eş zamanlı olarak oral aminosalisilat ve kortikosteroid (prednizongünlük dozu 25 mg'a eş değer) kullanmalarına idame çalışmasına katıldıktan sonraki 15 haftaiçinde kortikosteroidlerin azaltılması ve kesilmesi zorunlu olmak kaydıyla izin verilmiştir.Tofasitinib monoterapi (örn. biyolojik ve immünosüpresan ile birlikte kullanılmamıştır) olarakuygulanmıştır.

Tablo 14: ÜK'lı hastalarda günde 2 kez 5 mg ve 10 mg tofasitinib dozlarının faz 3 klinik çalışmaları

	.OCTAVE İndüksiyon 1	.OCTAVE İndüksiyon 2	OCTAVE Sustain
Tedavi grubu	Günde 2 kez	Günde 2 kez	Günde 2 kez
(randomizasyon	tofasitinib 10	tofasitinib 10	tofasitinib 5 mg
oranı)	mg plasebo (4:1)	mg plasebo (4:1)	Günde 2 kez tofasitinib 10 mgplasebo(1:1:1)
Kayıtlı hasta sayısı	598	541	593
Çalışma süresi	8 hafta	8 hafta	52 hafta
Primer etkililik sonlanım noktası	Remisyon	Remisyon	Remisyon
Önemli sekonder	Mukozanın	Mukozanın	Mukozanın endoskobik
etkililik sonlanım noktası	endoskobik görünüşünde iyileşme	endoskobik görünüşünde iyileşme	görünüşünde iyileşme Başlangıçta remisyondaki hastalardakortikosteroidsizremisyonun devamlılığı
Önceki TNFi başarısızlık	%51,3	%52,1	%44,7
Önceki kortikosteriodde başarısızlık	%74,9	%71,3	%75,0
Önceki immünosüpresanda başarısızlık	%74,1	%69,5	%69,6
Başlangıç kortikosteroid kullanımı	%45,5	%46,8	%50,3

Ek olarak tofasitinibin etkililiği ve güvenliliği açık etiketli uzun dönem uzatma çalışması (OCTAVE Open) ile değerlendirilmiştir. İndüksiyon çalışmalarından birini (OCTAVEİndüksiyon 1 ve OCTAVE İndüksiyon 2) tamamlayan fakat klinik cevap elde edemeyenhastalar ya da devam çalışmasını (OCTAVE Sustain) tamamlayan veya tedavi başarısızlığınedeniyle erkenden çekilen hastalar OCTAVE Open için uygundu. OCTAVE İndüksiyon 1veya OCTAVE İndüksiyon 2'den gelen hastalar, OCTAVE Open'da 8 hafta sonra klinik yanıtelde edemedilerse OCTAVE Open'dan çıkarılacaktı. Ayrıca, OCTAVE Open'a katılırkenkortikosteroid azaltma da gerekliydi.

İndüksiyon etkililik verileri (OCTAVE İndüksiyon 1 ve OCTAVE İndüksiyon 2)

OCTAVE İndüksiyon 1 ve OCTAVE İndüksiyon 2'nin birincil sonlanım noktası 8. haftada remisyonda olan hastaların oranı iken temel ikincil sonlanım noktası ise 8. haftada mukozanınendoskopik görünümünde iyileşme olan hastaların oranıdır. Remisyon klinik remisyon (toplamMayo skoru < 2 ve hiçbir alt skorun > 1 olmaması) ve rektal kanama alt skorunun 0 olmasıolarak tanımlanmıştır. Mukozanın endoskopik görünümündeki iyileşme endoskopi altskorunun 0 veya 1 olması olarak tanımlanmıştır.

Tablo 15'te görüldüğü gibi, günde 2 kez tofasitinib 10 mg ile tedavi edilen hastaların plaseboya kıyasla önemli ölçüde daha büyük bir bölümünde her iki çalışmada da 8. haftada remisyon,mukozanın endoskopik görünümünde iyileşme ve klinik yanıt elde edilmiştir.

Çalışma merkezlerindeki endoskopik sonuçlara dayalı etkililik sonuçları merkezi endoskopi sonuçlarına dayalı olan sonuçlarla tutarlıdır.

Tablo 15: 8. haftada etkililik sonlanım noktasını karşılayan hastaların oranı (OCTAVE indüksiyon çalışması 1 and OCTAVE indüksiyon çalışması 2)

OCTAVE İndüksiyon çalışması 1 Merkezi endoskopi okuması Bölgesel endoskopi okuması Sonlanım noktası Plasebo Günde 2 kez 10 mg tofasitinib Plasebo Günde 2 kez 10 mg tofasitinib N=122 N=476 N=122 N=476 Remisyona %8,2 %18,5* %11,5 %24,8* Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme b %15,6 %31,3^ %23,0 %42,4* Mukozanın endoskobik görünüşünün normalleşmesi c %1,6 %6,7* %2,5 %10,9* Klinik yanıtd %32,8 %59,9* %34,4 %60,7* OCTAVE İndüksiyon çalışması 2 Merkezi endoskopi okuması Bölgesel endoskopi okuması Sonlanım noktası Plasebo Günde 2 kez 10 mg tofasitinib Plasebo Günde 2 kez 10 mg tofasitinib N=112 N=429 N=112 N=429

Remisyona	%3,6	%16,6t	%5,4	%20,7t
Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme b	%11,6	%28,4t	%15,2	%36,4*
Mukozanın endoskobik görünüşünün normalleşmesi c	%1,8	%7,0J	%0,0	%9,1J
Klinik yanıtd	%28,6	%55,0*	%29,5	%58,0*

* p<0.0001; t p<0.001; J p<0.05.

N=analiz setindeki hasta sayısı.

a. Primer sonlanım noktası: Remisyon; klinik remisyon (Mayo skoru < 2 bireysel skor > 1 ile) ve rektal kanama skoru 0olarak tanımlanmıştır

b. Önemli sekonder sonlanım noktası: Mukozanın endoskobik görünümünde iyileşme Mayo endoskopi skoru 0 (normalveya inaktif hastalık) veya 1 (eritem, vasküler paternde azalma) olarak tanımlanmıştır.

c. Mukozanın endoskobik görünüşünün normalleşmesi Mayo endoskobik skoru 0 olarak tanımlanmıştır.

d. Klinik cevap, başlangıç Mayo skorundan > 3 puan ve > %30 oranında düşüş ve buna eşlik eden rektal kanama > 1puan düşüş veya mutlak rektal kanama subskorunun 0 veya 1 olması olarak tanımlanmıştır.

Daha önce TNF inhibitör tedavisi başarısız olan veya olmayan hastalardan oluşan her iki alt grupta da günde 2 kez tofasitinib 10 mg ile tedavi edilen hastaların plaseboya kıyasla dahabüyük bir bölümünde 8. haftada remisyon ve mukozanın endoskopik görünümünde iyileşmesağlanmıştır. Bu tedavi farkı 2 alt grup arasında tutarlıdır (Tablo 16).

Tablo 16. TNF inhibitör tedavi alt gruplarına göre 8. haftada primer ve önemli sekonder etkililik sonlanım noktalarını karşılayan hasta oranları (OCTAVE indüksiyon çalışması 1 ve OCTAVEindüksiyon çalışması 2, merkezi endoskopi değerlendirmesi)

OCTAVE İndüksiyon çalışması 1
Sonlanım noktası	Plasebo N=122	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib N=476
Remisyona
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile	%1,6 (1/64)	%11,1 (27/243)
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı olmadan b	%15,5 (9/58)	%26,2 (61/233)
Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme c
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile	%6,3 (4/64)	%22,6 (55/243)
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı olmadan b	%25,9 (15/58)	%40,3 (94/233)
OCTAVE İndüksiyon çalışması 2
Endpoint	Plasebo N=112	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib N=429

Remisyona Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile %0,0 (0/60) %11,7 (26/222) Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı olmadan b %7,7 (4/52) %21,7 (45/207) Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme c Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile %6,7 (4/60) %21,6 (48/222) Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı olmadan b %17,3 (9/52) %35,7 (74/207)

TNF=tümör nekroz faktörü; N= analiz setindeki hasta sayısı. a. Remisyon; klinik remisyon (Mayo skoru < 2 bireysel skor > 1 ile) ve rektal kanama skoru 0 olarak tanımlanmıştır. b. TNF inhibitörü naif hastalarıda içermektedir. c. Mukozanın endoskobik görünümünde iyileşme Mayo endoskopi skoru 0 (normal veya inaktif hastalık) veya 1 (eritem,vasküler paternde azalma) olarak tanımlanmıştır.

Planlanan en erken çalışma ziyareti olan 2. haftada ve sonraki her ziyarette, günde 2 kez tofasitinib 10 mg ile plasebo arasında rektal kanama ve dışkılama sıklığı ile kısmi Mayoskorunda başlangıçtan itibaren değişim açısından anlamlı farklılıklar gözlenmiştir.

İdame (OCTAVESustain)

İndüksiyon çalışmalarından birinde 8 haftayı tamamlayan ve klinik yanıt alınan hastalar OCTAVE Sustain çalışmasına dahil edilerek yeniden randomize edilmiştir; 593 hastadan 179'u(%30,2) OCTAVE Sustain çalışmasının başlangıcında remisyondadır.

OCTAVE Sustain'in birincil sonlanım noktası 52. haftada remisyonda olan hastaların oranıdır. 2 temel ikincil sonlanım noktası 52. haftada endoskopik görünümde iyileşme olan hastalarınoranı ve OCTAVE Sustain çalışmasının başlangıcında remisyonda olan hastalar arasında hem24. haftada hem de 52. haftada aralıksız kortikosteroidsiz remisyonda olan hastaların oranıdır.

Hem günde 2 kez tofasitinib 5 mg hem de günde 2 kez tofasitinib 10 mg tedavi gruplarındaki hastaların plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha büyük bir bölümü 52. haftada aşağıdakisonlanım noktalarına ulaşmıştır: Tablo 17'de görüldüğü gibi remisyon, mukozanın endoskopikgörünümünde iyileşme, mukozanın endoskopik görünümünde normalleşme, klinik yanıtınkorunması, başlangıçta remisyonda olan hastalar arasında remisyon ve başlangıçta remisyondaolan hastalar arasında hem 24. haftada hem de 52. haftada aralıksız kortikosteroidsiz remisyon.

Tablo 17: 52. haftada etkililik sonlanım noktalarını karşılayan hastaların oranı (OCTAVE sustain)

Merkezi endoskopi okuması Bölgesel endoskopi okuması Sonlanım noktası Plasebo N=198 Günde 2 kez tofasitinib 5 mgN=198 Günde 2 kez tofasitinib10 mg N=197 Plasebo N=198 Günde 2 kez tofasitinib 5 mgN=198 Günde 2 kez tofasitinib10 mg N=197 Remisyona %11,1 %34,3* %40,6* %13,1 %39,4* %47,7*

Mukozanın endoskobik	%13,1	%37,4*	%45,7*	%15,7	%44,9*	%53,8*
görünüşünde iyileşme b
Mukozanın endoskobik	%4,0	%14,6**	%16,8*	%5,6	%22,2*	%29,4*
görünüşünün normalleşmesi c
Klinik cevabın korunmasıd	%20,2	%51,5*	%61,9*	%20,7	%51,0*	%61,4*
Başlangıçta remisyondakihastalar arasındaremisyona,f	%10,2	%46,2*	%56,4*	%11,9	%50,8*	%65,5*
Başlangıçta remisyondakihastalar arasında hem24. hafta ve 52.haftada kortikosteroidsiz sürdürülmüş remisyone,f	%5,1	%35,4*	%47,3*	%11,9	%47,7*	%58,2*
Başlangıçta kortikosteriod almışhastalar arasındakortikosteroidsizremisyona,g	%10,9	%27,7^	%27,6^	%13,9	%32,7^	%31,0^

* p<0.0001; **p<0.001; fp<0.05 tofasitinib vs plasebo. N= analiz setindeki hasta sayısı.

a. Remisyon; klinik remisyon (Mayo skoru < 2 bireysel skor > 1 ile) ve rektal kanama skoru 0 olarak tanımlanmıştır.

b. Mukozanın endoskobik görünümünde iyileşme Mayo endoskopi skoru 0 (normal veya inaktif hastalık) veya 1 (eritem,vasküler paternde azalma) olarak tanımlanmıştır.

c. Mukozanın endoskobik görünüşünün normalleşmesi Mayo endoskobik skoru 0 olarak tanımlanmıştır.

d. Klinik cevabın korunması; indüksiyon çalışması (OCTAVE İndüksiyon 1, OCTAVE İndüksiyon 2) başlangıç Mayoskorundan > 3 puan veya > %30 oranında düşüş ve buna eşlik eden rektal kanama > 1 puan düşüş veya rektal kanamasubskorunun 0 veya 1 olması olarak tanımlanmıştır. Hastaların, OCTAVE Sustain çalışmasının başlangıcında klinik yanıttaolmaları gerekiyordu.

e. Kortikosteriodsiz remisyonun sürdürülmesi; hem 24. hafta hem de 52. hafta kontrolleri öncesi en az 4 hafta boyuncaremisyonda olma ve kortikosteriod almamış olmak olarak tanımlanmıştır.

f. N=59 plasebo için, N=65 günde 2 kez 5 mg tofasitinib için, N=55 for günde 2 kez 10 mg tofasitinib için

g. N=101 plasebo için, N=101 günde 2 kez 5 mg tofasitinib için, N=87 f günde 2 kez 10 mg tofasitinib için

Daha önce TNF inhibitörü tedavisi başarısız olan veya olmayan hastalardan oluşan her iki alt grupta da günde 2 kez tofasitinib 5 mg veya günde 2 kez tofasitinib 10 mg ile tedavi edilenhastaların plaseboya göre daha büyük bir bölümü OCTAVE Sustain çalışmasının 52. haftasındaşu sonlanım noktalarına ulaşmıştır: remisyon, mukozanın endoskopik görünümünde iyileşmeveya başlangıçta remisyonda olan hastalar arasında hem 24. haftada hem de 52. haftadaaralıksız kortikosteroidsiz remisyon (Tablo 18). Plaseboya kıyasla tedavideki bu fark daha önceTNF inhibitörü tedavisi başarısız olmayan hasta alt grubunda günde 2 kez tofasitinib 5 mg ilegünde 2 kez tofasitinib 10 mg arasında benzerdir. Önceden TNF inhibitörü tedavisi başarısızolan hastalardan oluşan alt grupta plaseboya göre gözlenen tedavi farkı, günde 2 kez tofasitinib

55

10 mg için günde 2 kez tofasitinib 5 mg'a göre birincil ve temel ikincil sonlanım noktalarında sayısal olarak 9,7 ila 16,7 yüzde puanı daha büyüktür.

Tablo 18: TNF inhibitör tedavi alt gruplarına göre 52. haftada primer ve önemli sekonder etkililik sonlanım noktalarını karşılayan hasta oranları (OCTAVE sustain, merkezi endoskopideğerlendirmesi)

Sonlanım noktası	Plasebo N=198	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib N=198	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib N=197
Remisyona
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile	10/89	20/83	34/93
	(%11,2)	(%24,1)	(%36,6)
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı	12/109	48/115	46/104
olmadan b
	(%11,0)	(%41,7)	(%44,2)
Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme c
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile	11/89	25/83	37/93
	(%12,4)	(%30,1)	(%39,8)
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı	15/109	49/115	53/104
olmadan b
	(%13,8)	(%42,6)	(%51,0)
Başlangıçta remisyondaki hastalar arasında hem 24.		afta ve 52. haftad	a kortikosteroidsiz
sürdürülmüş remisyond
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile	1/21	4/18	7/18
	(%4,8)	(%22,2)	(%38,9)
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı	2/38	19/47	19/37
olmadan b
	(%5,3)	(%40,4)	(%51,4)

TNF=tümör nekroz faktörü; N= analiz setindeki hasta sayısı.

a. Remisyon; klinik remisyon (Mayo skoru < 2 bireysel skor > 1 ile) ve rektal kanama skoru 0 olarak tanımlanmıştır.

b. TNF inhibitörü naif hastalarıda içermektedir.

c. Mukozanın endoskobik görünümünde iyileşme Mayo endoskopi skoru 0 (normal veya inaktif hastalık) veya 1 (eritem,vasküler paternde azalma) olarak tanımlanmıştır.

d. Kortikosteriodsiz remisyonun sürdürülmesi; hem 24. hafta hem de 52. hafta kontrolleri öncesi en az 4 hafta boyuncaremisyonda olma ve kortikosteriod almamış olmak olarak tanımlanmıştır.

Her iki tofasitinib grubunda da tedavi başarısızlığı olan hastaların oranı, şekil 2'de görüldüğü gibi tedavi başarısızlığının değerlendirildiği ilk zaman noktası olan 8. haftadan itibaren her birzaman noktasında plaseboya kıyasla daha düşüktür.

Şekil 2. OCTAVE sustain devam çalışmasında tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (Kaplan-Meier Eğrisi)

0^-

PLASEBO

0.7-

0.0-1

p<0.0001 günde 2 kez tofasitinib 5 mg vs plasebo p<0.0001 günde 2 kez tofasitinib 10 mg vs plasebo

Tedavi başarısızlığı, çalışmada minimum 8 hafta sonra devam çalışması başlangıcıdan > 3 puanlık bir Mayo skoru artışı ve buna eşlik eden, anüs kanama subskorunda > 1 puanlık bir artış ve endoskopik alt puanında > 1 puanlık bir artış ile birlikte > 2mutlak endoskopik alt puanına yol açan bir artış olarak tanımlanmıştır.

Sağlıkla ilgili ve yaşam kalitesi sonuçları

Günde 2 kez 10 mg tofasitinib, indüksiyon çalışmalarında (OCTAVE İndüksiyon 1, OCTAVE İndüksiyon 2) fiziksel bileşen özeti (PCS) ve zihinsel bileşen özeti (MCS) skorlarında ve SF-36'nın 8 alanının tümünde plaseboya kıyasla başlangıçtan itibaren daha fazla iyileşmegöstermiştir. İdame çalışmasında (OCTAVE Sustain) günde 2 kez tofasitinib 5 mg veya günde2 kez tofasitinib 10 mg ile PCS ve MCS skorlarında ve SF-36'nın 8 alanının tümünde 24. haftave 52. haftada plaseboya kıyasla daha fazla iyileşmenin korunduğu görülmüştür.

Günde 2 kez 10 mg tofasitinib, indüksiyon çalışmalarında (OCTAVE İndüksiyon 1, OCTAVE İndüksiyon 2) İnflamatuar Bağırsak Hastalığı Anketinin (IBDQ) toplam ve 4 alanın tümününbireysel skorlarında (bağırsak semptomları, sistemik fonksiyon, duygusal fonksiyon ve sosyalfonksiyon) 8. haftada plaseboya kıyasla başlangıçtan daha fazla iyileşme göstermiştir. İdameçalışmasında (OCTAVE Sustain), günde 2 kez tofasitinib 5 mg veya günde 2 kez tofasitinib 10mg ile 24. hafta ve 52. haftada IBDQ'nun toplam ve 4 alanın tümünün bireysel skorlarındaplaseboya kıyasla daha fazla iyileşmenin korunduğu görülmüştür.

Hem indüksiyon hem de idame çalışmalarında EuroQoL 5-Boyut (EQ-5D) ve İş Üretkenliği ve Aktivite Bozukluğu (WPAI-UC) anketinin çeşitli alanlarında da plaseboya kıyasla iyileşmelergözlenmiştir.

Açık etiketli uzatma çalışması (OCTAVE Open)

İndüksiyon çalışmalarından birinde (OCTAVE İndüksiyon 1 veya OCTAVE İndüksiyon 2) 8 haftalık günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımından sonra klinik yanıt elde edemeyenhastaların açık etiketli bir uzatma çalışmasına (OCTAVE Open) girmelerine izin verilmiştir.OCTAVE Open çalışmasında 8 hafta daha günde 2 kez 10 mg tofasitinib uygulandıktan sonra,hastaların %53'ünde (154/293) klinik yanıt ve %14'ünde (42/293) remisyon sağlanmıştır.

İndüksiyon çalışmalarından birinde (OCTAVE İndüksiyon 1 veya OCTAVE İndüksiyon 2) günde 2 kez 10 mg tofasitinib ile klinik yanıt elde eden ancak dozları günde 2 kez 5 mgtofasitinibe düşürüldükten veya OCTAVE Sustain çalışmasında tedaviye ara verildikten sonratedavi başarısızlığı yaşayan (yani plaseboya randomize edilen) hastaların dozu OCTAVE Opençalışmasında günde 2 kez 10 mg tofasitinibe yükseltilmiştir. OCTAVE Open çalışmasında 8hafta süresince günde 2 kez 10 mg tofasitinib uygulandıktan sonra, OCTAVE Sustainçalışmasında günde 2 kez 5 mg tofasitinib alan hastaların %35'inde (20/58) ve OCTAVESustain çalışmasında doz kesintisi yapılan hastaların %40'ında (40/99) remisyon sağlanmıştır.OCTAVE Open çalışmasında 12. ayda bu hastaların sırasıyla %52'si (25/48) ve %45'inde(37/83) remisyon elde edilmiştir.

Ayrıca, OCTAVE Open çalışmasının 12. ayında, OCTAVE Sustain çalışmasının sonunda günde 2 kez tofasitinib 5 mg veya günde 2 kez tofasitinib 10 mg ile remisyon elde edilenhastaların %74'ü (48/65) günde iki kez tofasitinib 5 mg alırken remisyonda kalmıştır.

Poliartiküler juvenil idiyopatik artrit ve juvenil PsA

JIA için tofasitinib Faz 3 programı, tamamlanmış bir Faz 3 çalışmasından (JIA-I [A3921104] Çalışması) ve devam eden bir uzun süreli uzatma (LTE) (A3921145) çalışmasındanoluşmaktadır. Bu çalışmalara aşağıdaki JIA alt grupları dahil edilmiştir: RF+ veya RF-poliartriti olan hastalar, genişletilmiş oligoartrit, (pJIA veri seti olarak anılan) aktif artriti olanve mevcut sistemik semptomları olmayan sistemik JIA ile juvenil PsA ve entezitle ilişkili artriti(ERA) olan iki ayrı hasta alt grubu. Ancak pJIA etkililik popülasyonu yalnızca RF+ veya RF-poliartriti veya genişletilmiş oligoartriti olan alt grupları içermektedir; aktif artriti olan vemevcut sistemik semptomları olmayan sistemik JIA hastalarının alt grubunda kesin olmayansonuçlar görülmüştür. Juvenil PsA hastaları ayrı bir etkililik alt grubu olarak dahil edilmiştir.ERA hastaları etkililik analizine dahil edilmemiştir.

JIA-I çalışmasındaki tüm uygun hastalar 18 hafta boyunca günde 2 kez açık etiketli tofasitinib 5 mg film kaplı tablet veya günde 2 kez tofasitinib oral solüsyon formunda ağırlık bazlı eşdeğerini almıştır (hazırlık fazı); açık etiketli fazın sonunda en az JIA ACR30 yanıtı elde edenhastalar 26 haftalık çift kör, plasebo kontrollü fazda aktif tofasitinib 5 mg film kaplı tablet veyaplaseboya randomize edilmiştir (1:1). Açık etiketli hazırlık fazının sonunda JIA ACR30 yanıtıelde edemeyen veya herhangi bir zamanda tek bir hastalık alevlenmesi epizodu yaşayan hastalarçalışmadan çıkartılmıştır. Açık etiketli hazırlık fazına toplam 225 hasta dahil edilmiştir.Bunlardan 173'ü (%76,9) çift kör fazda günde 2 kez aktif tofasitinib 5 mg film kaplı tablet veyaplasebo (n=85) alacak şekilde randomize edilmeye uygun bulunmuştur. Çift kör faz esnasında

tofasitinib grubunda 58 (%65,9) ve plasebo grubunda 58 (%68,2) hastanın MTX almasına izin verilse de protokol gereği bu zorunlu tutulmamıştır.

Çalışmanın çift kör fazına randomize edilen ve aşağıda belirtilen etkililik analizlerine dahil edilen 133 pJIA [RF+ veya RF- poliartrit ve genişletilmiş oligoartrit] ve 15 juvenil PsA hastasıvardır.

Belirtiler ve semptomlar

JIA-I çalışmasında günde 2 kez tofasitinib 5 mg film kaplı tablet ile tedavi edilen pJIA hastalarının plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha küçük bir bölümünde44. haftada alevlenme görülmüştür. Tofasitinib 5 mg film kaplı tablet ile tedavi edilen pJIAhastalarının plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha büyük bir bölümü44. Haftada JIA ACR30, 50 ve 70 yanıtlarına erişmiştir (Tablo 19).

Hastalık alevlenmesi ve JIA ACR30/50/70 sonuçları, RF+ poliartrit, RF- poliartrit, genişletilmiş oligoartrit ve jPsA JIA alt tiplerinde plaseboya kıyasla günde 2 kez 5 mgtofasitinib lehinedir ve genel çalışma popülasyonu için olanlar ile tutarlıdır.

Hastalık alevlenmesi ve JIA ACR30/50/70 sonuçları, 1. günde MTX ile birlikte günde iki kez tofasitinib 5 mg alan [n=101 (%76)] ve tofasitinib monoterapisi alan [n=32 (%24)] pJIAhastaları için plaseboya kıyasla günde 2 kez tofasitinib 5 mg lehine olmuştur. Buna ek olarak,hastalık alevlenmesi ve JIA ACR30/50/70 sonuçları da daha önce bDMARD kullanmış olan[n=39 (%29)] ve bDMARD tedavisi almamış [n=94 (%71)] pJIA hastaları için plaseboyakıyasla günde 2 kez 5 mg tofasitinib lehine olmuştur.

JIA-I çalışmasında açık etiketli çalışma fazının 2. haftasında pJIA'lı hastalarda JIA ACR30 yanıtı %45,03 olmuştur.

Tablo 19: Çalışma JIA-I'de (tüm p-değerleri <0,05) 44. haftada* pJIA hastalarında Primer ve sekonder etkililik sonlanım noktaları

Primer sonlanım noktaları (Tip I hata kontrollü)	Tedavi grubu	Görünme oranı	Plasebo ile fark (%) (%95 GA)
Hastalık alevlenmesinin görülmesi	Günde 2 kez tofasitinib 5 mg(N=67)	%28	-24,7 (-40,8; -8,5)
	Plasebo (N=66)	%53
Sekonder sonlanım noktaları (Tip I hata kontrollü)	Tedavi grubu	Cevap oranı	Plasebo ile fark (%) (%95 GA)

JIA ACR30 Günde 2 kez tofasitinib 5 mg(N=67) %72 24,7 (8,50; 40,8) Plasebo (N=66) %47 JIA ACR50 Günde 2 kez tofasitinib 5 mg(N=67) %67 20,2 (3,72; 36,7) Plasebo (N=66) %47 JIA ACR70 Günde 2 kez tofasitinib 5 mg(N=67) %55 17,4 (0,65; 34,0) Plasebo (N=66) %38 Sekonder sonlanım noktaları (Tip I hata kontrollü) Tedavi grubu LS ortalaması (SEM) Plasebo ile fark (%) (%95 GA) CHAQ Engellilik İndeksi'nde Çift-körbaşlangıçtan farklılaşma Günde 2 kez tofasitinib 5 mg(N=67; n=46) -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22;-0,01) Plasebo (N=66; n=31) 0,00 (0,04)

ACR = Amerikan Romotoloji Demeği; CHAQ = çocukluk dönemi sağlık değerlendirme soru seti; GA = güven aralığı; LS = en küçük kareler; n = ziyaret sırasında bulgular görünen hasta sayısı; N = toplam hasta sayısı; JIA = juvenil idiopatik artrit;SEM = ortalamanın standart hatası * 26 haftalık çift kör faz randomizasyon gününden sonra 18. haftadan başlayıp 44. hafta boyunca devam eder. The Tip-I hata kontrollü sonlanım noktaları şu sıra ile test edildi: Hastalık alevlenmesi, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ Engellilik İndeksi.

Çift kör fazda, JIA ACR yanıtının her bir bileşeni JIA-I çalışmasında plasebo alanlara kıyasla günde 2 kez 5 mg ile tedavi edilen pJIA hastalarında 24. hafta ve 44. haftada açık etiketlibaşlangıç düzeyine (1. Gün) göre daha fazla iyileşme göstermiştir.

Fiziksel işlev ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

JIA-I çalışmasındaki fiziksel işlev değişiklikleri CHAQ Engellilik İndeksi ile ölçülmüştür. PJIA hastalarında CHAQ-Engellilik İndeksinde çift kör başlangıca göre ortalama değişim günde 2kez tofasitinib 5 mg film kaplı tablet için 44. haftada plaseboya kıyasla anlamlı olarak dahadüşüktür (Tablo 19). CHAQ Engellilik İndeksi sonuçlarında çift kör başlangıca göre ortalamadeğişim, RF+ poliartrit, RF- poliartrit, genişletilmiş oligoartrit ve jPsA JIA alt tiplerindeplaseboya kıyasla günde 2 kez 5 mg tofasitinib lehinedir ve genel çalışma popülasyonu içinolanlar ile tutarlıdır.

Genel özellikler

Tofasitinibin farmakokinetik profili, hızlı emilim (tepe plazma konsantrasyonlarına 0,5-1 saat içinde erişilmektedir), hızlı eliminasyon (yaklaşık 3 saatlik yarı ömür) ve sistemik maruziyettedoz ile orantılı artışlar ile karakterizedir. Günde iki kez uygulama sonrasında kararlı durumkonsantrasyonlarına 24-48 saat içinde ihmal edilebilir birikme ile erişilmektedir.

Emilim:

Tofasitinib iyi bir şekilde absorbe edilmektedir ve oral biyoyararlanımı %74'tür. Tofasitinibin yüksek yağ içerikli bir yemek ile birlikte alınması, EAA'da herhangi bir değişikliğe nedenolmazken, Cmaks'ı %32 oranında azaltmıştır. Klinik çalışmalarda, tofasitinib yemekten bağımsızolarak uygulanmıştır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra dağılım hacmi 87 L'dir. Kanda dolaşan tofasitinibin yaklaşık %40'ı plazma proteinlerine bağlanır. Tofasitinib, ağırlıklı olarak albümine bağlanmaktadır vea1-asit glikoproteine bağlanıyor gibi görünmemektedir. Tofasitinib, alyuvarlar ve plazmaarasında eşit olarak dağılmaktadır.

Biyotransformasyon:

Tofasitinib için klirens mekanizmaları yaklaşık %70 hepatik metabolizma ve ana ilacın %30'unun böbrek yoluyla atılması şeklindedir. Tofasitinib, esas olarak CYP3A4 aracılığıylametabolize edilir; CYP2C19'un minör bir katkısı vardır. İnsanlar üzerinde yapılan birradyoaktif işaretleme çalışmasında, dolaşımdaki toplam radyoaktivitenin %65'inden fazlasıdeğişmemiş etkin maddeye, geri kalan %35'i, her biri %8'den az radyoaktiviteye karşılık gelen8 metabolite atfedilmiştir. Tüm metabolitler hayvan türlerinde gözlenmiştir ve JAK1/3inhibisyonu için tofasitinibden 10 kat daha düşük bir güce sahip oldukları tahmin edilmektedir.İnsan örneklerinde stereo dönüşüm kanıtları tespit edilmemiştir. Tofasitinibin farmakolojikaktivitesi ana moleküle atfedilmiştir. In vitro ortamda tofasitinib MDR1 için bir substratolmasına karşın meme kanseri direnç proteini (BCRP), OATP1B1/1B3 veya OCT1/2 için birsubstrat inhibitör değildir.

Eliminasyon:

Tofasitinib için klirens mekanizmaları yaklaşık %70 hepatik metabolizma ve ana ilacın %30'unun böbrek yoluyla atılması şeklindedir.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum

:

Geçerli değildir.

Hastalardaki farmakokinetik

CYP enzimlerinin enzimatik aktivitesi RA hastalarında kronik inflamasyon dolayısıyla azalmaktadır. RA hastalarında, tofasitinibin oral klirensi zamanla değişmemektedir ki bu datofasitinib ile tedavinin CYP enzim aktivitesini normalleştirmediğine işaret etmektedir.

RA hastaları üzerinde yapılan popülasyon PK analizi vücut ağırlığının aşırı uçlarında (40 kg, 140 kg) tofasitinibin sistemik maruziyetinin (EAA) 70 kg bir hastanınkine benzer (%5dahilinde) olduğunu göstermiştir. 80 yaşındaki yaşlı hastaların EAA değerinin 55 yaşşeklindeki ortalamaya göre %5'ten düşük bir oranda daha az olduğu tahmin edilmiştir.Kadınların EAA değerinin erkeklere oranla %7 daha düşük olduğu öngörülmektedir. Mevcutveriler, Beyaz, Siyah ve Asyalı hastalar arasında tofasitinib EAA değeri açısından önemlifarklar bulunmadığını göstermiştir. Vücut ağırlığı ve dağılım hacmi arasında, daha hafifhastalarda daha yüksek pik (Cmaks) ve daha düşük dip (Cmin) konsantrasyonlar ile sonuçlanan,neredeyse lineer bir ilişki gözlenmiştir. Ancak, bu fark klinik açıdan ilgili kabul edilmemiştir.Tofasitinibin EAA değeri açısından gönüllüler arasındaki değişkenlik (yüzde varyasyonkatsayısı) yaklaşık %27 olarak tahmin edilmektedir.

Aktif PsA'lı veya orta ila şiddeli ÜK'li hastalarda FK analizi popülasyonundan elde edilen sonuçlar RA hastalarından elde edilenler ile tutarlıdır.

Böbrek yetmezliği

Hafif (kreatinin klirensi 50-80 mL/dak), orta (kreatinin klirensi 30-49 mL/dak) ve şiddetli (kreatinin klirensi <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan bireylerde EAA değerinde, sağlıklıbireylerle karşılaştırıldığında sırasıyla %37, %43 ve %123 oranında artış gözlenmiştir (bkz.bölüm 4.2). Son evre böbrek yetmezliği (SEBY) olan bireylerde, diyalizin tofasitinib toplamklirensine katkısı göreceli olarak az olmuştur. 10 mg'lık tek bir dozu takiben, SEBY'libireylerde diyaliz olmayan günlerde ölçülen konsantrasyonlara dayalı ortalama EAA normalböbrek fonksiyonu olan bireylere kıyasla yaklaşık %40 oranında daha yüksektir (%90 güvenaralıkları: %1,5-95). Klinik çalışmalarda tofasitinib başlangıç kreatinin klirens seviyeleri(Cockroft-Gault denklemi ile tahmin edilen şekilde) 40 mL/dakikadan az olan hastalardadeğerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child Pugh A) ve orta derecede (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan bireylerde EAA değerinde, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan bireylerle karşılaştırıldığında sırasıyla %3ve %65 oranında artış gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, tofasitinib şiddetli (Child Pugh C)karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4), veya hepatit B ya da C için pozitifsonuç alınan hastalarda değerlendirilmemiştir.

İlaç etkileşimi

Tofasitinib CYP'ler için (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4) bir inhibitör veya indükleyici UGT'ler için (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,UGT1A9 ve UGT2B7) bir inhibitör değildir. Tofasitinib klinik olarak anlamlı

OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 veya MRP için bir inhibitör

Uzatılmış salımlı tablet ile film kaplı tabletilerin FK karşılaştırması

Günde 1 kez tofasitinib 11 mg uzatılmış salımlı film kaplı tablet günde 2 kez tofasitinib 5 mg film kaplı tablet ile eşdeğer FK (EAA ve Cmaks) göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil id^^opatik artritli pediatrik hastalarda farmakokinetik

Günde 2 kez tofasitinib 5 mg film kaplı tabletlerden elde edilen sonuçlara dayalı popülasyon FK analizi; tofasitinib klerensinin ve JIA hastalarında vücut ağırlığının azalmasıyla birliktedağılım hacminin her ikisinin de azaldığını göstermiştir. Mevcut veriler; yaşa, ırka, cinsiyete,hasta tipine veya başlangıçtaki hastalık şiddetine bağlı olarak tofasitinib maruziyetinde (EAA)klinik olarak anlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir, Konular arası değişkenlik (% katsayısıdeğişkenliği) (EAA) yaklaşık %24 olarak tahmin edilmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda, bağışıklık ve hematopoietik sistemlerde tofasitinibin farmakolojik özellikleri (JAK inhibisyonu) ile ilişkilendirilen etkiler gözlenmiştir. Klinik ileilişkilendirilebilecek dozlarda, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar ve lenfoma gibiimmünosüpresyondan kaynaklanan ikincil etkiler görülmüştür. Lenfoma 8 yetişkin maymunun3'ünde klinik tofasitinib maruziyet seviyesinin 6 veya 3 katında (insanlarda günde 2 kez 5 mgveya 10 mg dozunda bağlı olmayan EAA) görülmüştür ve günde 2 kez 5 mg veya 10 mgdozlarında klinik maruziyet seviyesinin 5 veya 2,5 katında 14 genç maymunun hiçbirindegörülmemiştir. Lenfomalar için Hiç Advers Etki Gözlenmeyen Seviyede (NOAEL)maymunlarda maruziyet günde 2 kez 5 mg veya 10 mg yaklaşık olarak klinik maruziyetseviyesinin 1 veya 0,5 katına eşittir. İnsanlara uygulanan dozların oldukça üzerinde olan dozlarile ortaya çıkan diğer bulgular arasında karaciğer ve gastrointestinal sistemler üzerindeki etkileryer almıştır.

Gen mutasyonları ve krozomal aberasyonlara yönelik yapılan bir dizi

in vitroin vivo

testlerin bulgularına göre, tofasitinib mutajenik veya genotoksik değildir.

Tofasitinibin karsinojenik potansiyeli 6 aylık rasH2 transjenik fare ve 2 yıl süreli sıçan karsinojenite çalışmalarında değerlendirilmiştir. Tofasitinib günde 2 kez 5 mg veya 10 mgdozlarda maruziyet seviyesinin 38 katı veya 19 katı kadar olan seviyelerde sıçanlardakarsinojenik değildir. Sıçanlarda benign testiküler interstisyel (Leydig) hücre tümörlerigözlenmiştir; sıçanlardaki benign Leydig hücre tümörleri insanlarda Leydig hücre tümörleririski ile bağlantılı değildir. Hibernomalar (kahverengi yağ dokusunun malignitesi) günde ikikez 5 mg veya 10 mg dozlarda maruziyet seviyesinin 83 katı veya klinik maruziyet seviyesinin41 katı seviyelerinde dişi sıçanlarda gözlenmiştir. Dişi sıçanlarda günde 2 kez 5 mg veya günde2 kez 10 mg dozlarda klinik maruziyet seviyesinin 187 veya 94 katı seviyelerinde benigntimomalar görülmüştür.

Tofasitinibin sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik olduğu ve sıçanlarda dişi fertilitesini (azalan gebelik oranı; corpora lutea, implantasyon yeri ve canlı fetüs sayılarında düşüş ve erkenresorpsiyonlarda artış), partürisyonu ve peri/postnatal gelişimi etkilediği gösterilmiştir.Tofasitinibin erkek fertilitesi, sperm motilitesi veya sperm konsantrasyonu üzerinde bir etkisiyoktur. Tofasitinib, emziren sıçanların sütünde dozu takip eden 1 ila 8 saatte, serumdakilerinyaklaşık 2 katı konsantrasyonlarda atılmıştır. Jüvenil sıçanlar ve tavşanlarda yapılançalışmalarda onaylanmış insan dozundaki maruziyetlerde erkek ya da dişilerde kemikgelişiminde tofasitinib ile illişkili bir etki yoktur.

Jüvenil hayvan çalışmalarında, pediyatrik popülasyonların yetişkinlere kıyasla daha yüksek bir duyarlılığa sahip olduğunu gösteren, tofasitinib ile ilişkili hiçbir bulgu gözlenmemiştir. Jüvenilsıçan fertilite çalışmasında, gelişimsel toksisiteye dair bir kanıt bulunmamış, cinsel olgunlaşmaüzerinde hiçbir etki olmamış ve cinsel olgunluktan sonra üreme toksisitesine (çiftleşme vedoğurganlık) dair hiçbir kanıt kaydedilmemiştir.

1 aylık jüvenil sıçan ve 39 haftalık jüvenil maymun çalışmalarında, bağışıklık ve hematoloji parametreleri üzerinde JAK1/3 ve JAK2 inhibisyonu ile uyumlu tofasitinib ile ilişkili etkilergözlenmiştir. Bu etkiler tersine çevrilebilir olup benzer maruziyetlerde yetişkin hayvanlarda dagözlemlenenlerle tutarlıdır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Laktoz monohidratKroskarmelloz sodyum (E468)

Magnezyum stearat (E572)

Film Kaplama: Opadr;y® II Beyaz (33G28523) aşağıdakileri içermektedir:

HPMC 2910 /Hipromelloz 6cP (E464)

Titanyum dioksit (E171)

Laktoz monohidrat Makrogol/PEG3350Triasetin (gliserol triasetat)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

56 film kaplı tablet içeren folyo / folyo blisterleri.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI/NUMARALARI

2015/335

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.05.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 24.10.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ