Faslant 250 Mg/5 Ml I.m. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FASLANT 250 mg/5 mL I.M. enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör 5 mL çözeltide etkin madde olarak 250 mg fulvestrant içerir.

Yardımcı maddeler (her 5 mL'de):

Etanol (susuz) 500 mg

Benzil alkol 500 mg

Benzil benzoat 750 mg

Kastor yağı (Hint yağı) k.m. 5 mL

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz ila sarı renkte, viskoz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FASLANT;

Hormon-reseptörü

pozitif, HER2-negatif olan;

• Daha önce endokrin tedavi almamış, lokal ileri veya metastatik postmenopozal memekanserinde,

• Adjuvant veya metastatik hastalık için uygulanan anti-östrojen tedavisi sırasında ya dasonrasında hastalığı nükseden postmenopozal meme kanserinin tedavisinde,

• Daha önce endokrin tedavi almamış lokal ileri veya metastatik postmenopozal memekanseri tedavisinde, bir CDK 4/6 inhibitörü ile kombine olarak kullanımında,

• Daha önce endokrin tedavi görmüş lokal ileri veya metastatik postmenopozal meme kanseritedavisinde, bir CDK 4/6 inhibitörü ile kombine olarak kullanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin yaştaki kadınlar (yaşlılar dahil): Önerilen doz ayda bir kez iki 5 mL'lik enjeksiyon olarak, her iki kalçaya intramüsküler enjeksiyonla uygulanan toplam 500 mg ve bir defayamahsus olarak ilk dozdan iki hafta sonra verilen ilave bir 500 mg dozdur.

FASLANT bir CDK 4/6 inhibitöTügileJfiombiffl&syanehâliftdeıkullanılacak olduğunda lütfen ilgili

Belge i'ng (Jg g^ş^'^^i|^dresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Pre/perimenopozal kadınlar FASLANT + CDK 4/6 inhibitörü kombinasyonu ile tedaviye başlamadan önce ve söz konusu tedavi boyunca yerel klinik uygulamaya uygun şekilde LHRHagonistleriyle tedavi edilmelidir.

Uygulama şekli:

FASLANT, her bir kalçaya (gluteal bölgeye) bir enjeksiyon olmak üzere ardışık iki 5 mL enjeksiyon şeklinde intramüsküler olarak yavaşça (1-2 dk/enjeksiyon) uygulanır.

Dorsogluteal bölgeye FASLANT enjekte edilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır.

Detaylı kullanma talimatı için (Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi > 30 mL/dakika) olan hastalarda doz ayarlanması önerilmez. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 mL/dakika) olanhastalardaki etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir. Bu nedenle bu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmez. Ancak fulvestrant maruziyeti artabileceğinden, FASLANT bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.Ciddi derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaki etkinlik ve güvenlilikdeğerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

0-18 yaş arası çocuk ve adolesanlarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 5.1 ve 5.2'de verilmekte olup, pozoloji bölümünde herhangi bir öneriyapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu yaş grubu hastalarda normal erişkin doz tavsiyelerine uyulur.

4.3. Kontrendikasyonlar

FASLANT, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Fulvestrant veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,

• Gebelikte ve emzirme döneminde (Bkz. Bölüm 4.6),

• İleri derecede karaciğer yetmezliğinde (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

FASLANT hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.2).

FASLANT ileri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi dakikada 30 mL'den düşük) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İntramüsküler uygulama yolu nedeniyle FASLANT, kanama diyatezi veya trombositopenisi olan ya da antikoagülan tedavisi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Meme kanseri ilerlemiş kadınlarda tromboembolik vakalar yaygın olarak gözlenmekte olup, bu vakalar fulvestrant ile yapılan klinik çalışmalarda da gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durumrisk taşıyan hastalara FASLANT'ı reçete ederken göz önünde bulundurulmalıdır.

Siyatik ağrısı, nöralji, nöropatik ağrı ve periferik nöropati dahil enjeksiyon bölgesi ile ilgili olaylar fulvestrant enjeksiyonu ile bildirilmiştir. Dorsogluteal bölgeye FASLANT enjekteedilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve4.8).

Fulvestrantın kemikler üzerine etkileri hakkında uzun süreli veri mevcut değildir. Fulvestrantın etki mekanizması nedeniyle potansiyel bir osteoporoz riski söz konusudur.

Fulvestrantın (monoterapi olarak veya bir CDK 4/6 inhibitörüyle (palbosiklib) kombinasyon halinde) etkililiği ve güvenliliği kritik viseral hastalığa sahip kişilerde araştırılmamıştır.

FASLANT, CDK 4/6 inhibitörü (palbosiklib) ile kombine edilecek olduğunda lütfen ilgili CDK 4/6 inhibitörüne ait Kısa Ürün Bilgisine de başvurun.

Östradiol antikor analizleriyle etkileşim

Fulvestrant ve östradiolün yapısal benzerliği nedeniyle, fulvestrant antikor bazlı östradiol analizleriyle etkileşebilir ve östradiol düzeylerinde hatalı yüksekliğe sebep olabilir.

Pediatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililiğin bu yaş grubunda değerlendirilmemiş olması nedeniyle FASLANT'ın 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).FASLANT'ta hacmin %10'u kadar etanol (alkol) vardır (örneğin, her enjektörde 500 mg'akadar, her enjeksiyonda 10 mL biraya eşdeğer, her enjeksiyonda 4 mL şaraba eşdeğer gibi).Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek riskgrubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

FASLANT, her enjeksiyonda 1 mL'sinde 100 mg'a eşdeğer 500 mg benzil alkol (90 mg/kg/gün'den daha az) içermektedir., B.enzil , alkol, alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

^ Bu belge, güvenli elektronik imza ııe imzalanmıştır.^

FASLANT içeriğinde bulunan benzil benzoat yeni doğmuş bebeklerde sarılık riskini artırabilir. FASLANT içeriğindeki Kastor yağı (Hint yağı) ciddi alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Fulvestrantın midazolamla (CYP3A4 substratı) birlikte kullanıldığı klinik bir etkileşim çalışmasında fulvestrantın CYP3A4'ü inhibe etmediği gösterilmiştir. Rifampisin (CYP3A4indükleyicisi) ve ketokonazol (CYP3A4 inhibitörü) ile yapılan klinik etkileşim çalışmalarındafulvestrant klirensinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik gösterilmemiştir. Bu nedenlefulvestrant ile CYP3A4 inhibitörlerini veya indükleyicilerini eşzamanlı kullanan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Fulvestrantın gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar FASLANT ile tedavi görürken vealdığı son dozdan sonraki 2 yıl süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

FASLANT gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Fulvestrantın sıçan ve tavşanda tek doz intramüsküler uygulama sonrasında plasentayı geçtiği gösterilmiştir.Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar fetal anomali ve ölüm (Bkz. Bölüm 5.3) insidansındaartış da dahil olmak üzere, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Hasta, FASLANTkullanırken gebelik oluşması durumunda, fetüs üzerindeki potansiyel zarar ve potansiyel düşükriski hakkında bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

FASLANT ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir. Fulvestrantın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Fulvestrant emzirme dönemindeki sıçanlarda sütle atılmıştır.Emzirilen bebeklerde fulvestranttan kaynaklanabilecek ciddi istenmeyen reaksiyon potansiyelidikkate alındığında FASLANT emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite „ , , .,

^ ^

Fulvestrantın insanlarda fertilite üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Fulvestrantın, hastaların araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya etki ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, fulvestrant tedavisi sırasında yaygın olarak astenibildirildiğinden, araç veya makine kullanırken bu istenmeyen reaksiyonun görüldüğü hastalaradikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Monoterapi

Bu bölüm klinik çalışmalar, pazarlama sonrası çalışmalar veya spontan raporlardan alınan tüm istenmeyen reaksiyonlara dayalı bilgiler sunmaktadır. Fulvestrant monoterapisi toplu verisetinde, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, asteni, bulantı ve hepatik enzimlerde (ALT, AST,ALP) artış en sık bildirilen istenmeyen ilaç reaksiyonlarıdır.

Advers ilaç reaksiyonlarına (AİR'ler) ilişkin aşağıdaki sıklık kategorileri fulvestrant 500 mg ile fulvestrant 250 mg'nin karşılaştırıldığı çalışmaların [CONFIRM (Çalışma D6997C00002),FINDER 1 (Çalışma D6997C00004), FINDER 2 (Çalışma D6997C00006) ve NEWEST(Çalışma D6997C00003) çalışmaları] toplu güvenlilik analizlerindeki fulvestrant 500 mg tedavigrubu veya tek başına fulvestrant 500 mg ile anastrozol 1 mg'nin karşılaştırıldığı FALCON(Çalışma D699BC00001) çalışmasına dayanarak hesaplanmıştır. Sıklıklar birleştirilmişgüvenlilik analizi ile FALCON arasında farklılık sergilediği takdirde en yüksek sıklıksunulmaktadır. Aşağıda yer alan sıklıklar,araştırmacının nedenselliğe ilişkin

değerlendirmesinden bağımsız şekilde, bildirilmiş olan tüm advers ilaç reaksiyonlarını temel almıştır. Toplu veri setinde (yukarıda bahsi geçen çalışmalar + FALCON dahil) fulvestrant 500mg tedavisinin medyan süresi 6,5 ay olarak hesaplanmıştır.

Aşağıda listelenen istenmeyen ilaç reaksiyonları sıklıklarına ve Sistem Organ Sınıfına (SOS) göre sınıflandırılmıştır.

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

Fulvestrant Monoterapisi Uygulanan Hastalarda Bildirilen Advers İlaç ReaksiyonlarıEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Trombosit sayısında azalma®

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları®

Yaygın olmayan: Anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi^a

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Sıcak basması®

Yaygın: Venöz tromboembolizm^a

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Kusma, diyare

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Yüksek karaciğer enzimleri (ALT, AST, ALP)^a Yaygın: Bilirubin seviyelerinde artış^a

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği®'^f, h®patit^f, gamma-GT'de yükselme^f

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü®

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Eklem ve muskuloskeletal ağrı^d Yaygın: Sırt ağrısı^a

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Vajinal hemoraji®

Yaygın olmayan: Vajinal moniliyazis^f, lökore^f

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni^a, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları^

Yaygın: Periferik nöropati®, siyatik®

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesind® h®moraji^f, enjeksiyon bölgesinde hematom^f, nöralji

^a Altta yatan hastalıktan dolayı fulvestrantın kesin katkısının ölçülemediği durumlardaki

Bu bel^e

Belge Dt^tenmeyenilaçSBaksiyoMtarBnas^erir.xziAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

^b Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, enjeksiyon bölgesinde siyatik ağrısı, nöralji, periferik nöropati, hemoraji, hematomu kapsamaz.

^c Bu durum majör klinik çalışmalarda gözlenmemiştir (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Sıklık, tahmini nokta için %95 güven aralığının üst limiti kullanılarakhesaplanmıştır. Bu 3/560 olarak (560 majör klinik çalışmalardaki hasta sayısıdır)hesaplanmaktadır ve “yaygın olmayan” sıklık derecesine denk gelmektedir.^d Artraljiyi ve daha düşük sıklıkta olmak üzere, muskuloskeletal ağrı, miyalji ve ekstremiteağrısını içermektedir.

^e Sıklık kategorisi birleştirilmiş güvenlilik veri seti ile FALCON arasında farklılık göstermektedir.

^f AİR, FALCON'da gözlenmemiştir.

Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı

Aşağıda yer alan tanımlamalar Faz 3 FALCON Çalışması'nda sırasıyla en az bir (1) doz fulvestrant almış olan 228 hastayı ve en az bir (1) doz anastrozol almış olan 232 hastayı içerengüvenlilik analizi setine dayanmaktadır.

Eklem ağrısı ve muskuloskeletal ağrı

FALCON Çalışması'nda eklem ağrısına ve muskuloskeletal ağrıya ilişkin bir advers reaksiyon bildiren hastaların sayısı fulvestrant ve anastrozol kollarında sırasıyla 65 (%31,2) ve 48'di(%24,1). Fulvestrant kolundaki 65 hastanın %40'ı (26/65) tedavinin ilk ayı içinde, %66,2'si ise(43/65) tedavinin ilk 3 ayı içinde eklem ağrısı ve muskuloskeletal ağrı bildirmiştir. Hastalarınhiçbiri CTCAE Derece >3 veya dozun azaltılmasını, duraklatılmasını gerektiren olaybildirmemiştir veya bu advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakmamıştır.

Palbosiklib ile uygulanan kombinasyon tedavisi

Palbosiklible kombinasyon halinde kullanılan fulvestrantın genel güvenlilik profili, randomize PALOMA3 çalışmasındaki HR-pozitif, HER2-negatif ilerlemiş veya metastatik meme kanserli517 hastadan elde edilmiş olan verileri temel almaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Palbosikliblekombinasyon halinde fulvestrant alan hastalarda tüm derecelerden bildirilen en yaygın (>%20)advers reaksiyonlar nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, bitkinlik, bulantı, anemi, stomatit,diyare, trombositopeni ve kusma olmuştur. En yaygın (>%2) Derece >3 advers reaksiyonlarnötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, anemi, AST artışı, trombositopeni ve bitkinlik olmuştur.

Tablo 1'de PALOMA3'te bildirilmiş olan advers reaksiyonlar verilmektedir.

Fulvestranta maruz kalımın medyan süresi fulvestrant + palbosiklib kolunda 11,2 ay, fulvestrant + plasebo kolunda ise 4,9 ay olarak belirlenmiştir. Fulvestrant + palbosiklib kolundapalbosiklibe maruz kalımın medyan süresi 10,8 ay olarak belirlenmiştir.

Sistem Organ Sınıfı Sıklık Tercih Edilen Terima	Fulvestrant + Palbosiklib (N=345)		Fulvestrant + plasebo (N=172)
	Tüm Dereceler n (%)	Derece > 3 n (%)	Tüm Dereceler n (%)	Derece > 3 n (%)
Enfeksiyonlar ve enfestasyon	ar
Çok yaygın
Enfeksiyonlar^	188 (54,5)	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Kan ve lenf sistemi bozukluk	arı
Çok yaygın
Nötropenic	290 (84,1)	240 (69,6)	6 (3,5)	0
Lökopenid	207 (60)	132 (38,3)	9 (5,2)	1 (0,6)
Anemie	109 (31,6)	15 (4,3)	24 (14)	4 (2,3)
Trombositopenif	88 (25,5)	10 (2,9)	0	0
Yaygın olmayan
Febril nötropeni	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok yaygın
İştahsızlık	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın
Disguzi	27 (7,8)	0	6 (3.5)	0
Göz bozuklukları
Yaygın
Lakrimasyonda artış	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
Bulanık görme	24 (7)	0	3 (1,7)	0
Gözde kuruluk	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Yaygın
Epistaksis	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın
Bulantı	124 (35,9)	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
Stomatitg	104 (30,1)	3 (0,9)	24 (14)	0
Diyare	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
Kusma	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16,3)	_1(0,6)_
Deri ve deri altı doku bozuklu	darı
Çok yaygın
Alopesi	67 (19,4)	UD	11 (6,4)	UD
ğDöküntür 1 ZWilıSHY^aklTTMnFyS^knS	;e, gü^ûli^^tamik irr ^kOZ63A1ft,3)_	za ile im^aı^ıştır. _(yk9^AdrPS	•|ıtTns //10ı(5ı,8)|ie gov1	r/snglik-iiit0 1 phys_

Yaygın Deride kuruluk 28 (8,1) 0 _3(^_ 0 Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları Çok yaygın Bitkinlik 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Ateş 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Yaygın Asteni 27 (7,8) _1(0,3)_ 13 (7,6) _21^_ Araştırmalar Yaygın AST artışı 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) ALT artışı 30 (8,7) 7 (2) 10 (5,8) 1 (0,6)

ALT=alanin aminotransferaz; AST=aspartat aminotransferaz; N/n=hasta sayısı; UD= Uygulanabilir değil a Tercih Edilen Terimler (PT'ler) MedDRA 17.1'e göre listelenmiştir. b Enfeksiyonlar, Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Sistem Organ Sınıfının bir parçası olan tüm PT'leri içermektedir. c Nötropeni şu PT'leri içermektedir: Nötropeni, Nötrofil sayısında azalma. d Lökopeni şu PT'leri içermektedir: Lökopeni, Akyuvar sayısında azalma.e Anemi şu PT'leri içermektedir: Anemi, Hemoglobinde azalma, Hematokritte azalma.f Trombositopeni şu PT'leri içermektedir: Trombositopeni, Trombosit sayısında azalma.g Stomatit şu PT'leri içermektedir: Aftöz stomatit, Şilit, Glossit, Glosodini, Ağız ülserasyonu, Mukozailtihabı, Oral ağrı, Orofarengeal rahatsızlık, Orofarengeal ağrı, Stomatit. h Döküntü şu PT'leri içermektedir: Döküntü, Döküntü makülo-papüler, Döküntü prüritik, Döküntü eritematöz, Döküntü papüler, Dermatit, Dermatit akneiform, Toksik deri erüpsiyonu.

Seçilen yan etkilerin açıklaması

N&tr^^eni

PALOMA3 Çalışması'nda palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastaların 290'ında (%84,1) herhangi bir derecede nötropeni bildirilirken, 200 hastada (%58) 3. Derecenötropeni, 40 hastada (%11,6) ise 4. Derece nötropeni bildirilmiştir. Fulvestrant + plasebokolunda (n=172), herhangi bir derecede nötropeni 6 (%3,5) hastada bildirilmiştir. Fulvestrant +plasebo kolunda 3 ve 4. Derece nötropeni bildirimi yapılmamıştır.

Palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastalarda herhangi bir derecede nötropeninin görüldüğü ilk epizoda kadar geçen medyan sürenin 15 gün (aralık: 13-512 gün),Derece >3 nötropeninin medyan süresinin ise 16 gün olduğu belirlenmiştir. Palbosikliblekombinasyon halinde fulvestrant alan hastaların 3'ünde (%0,9) febril nötropeni bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel, 0 800 3,14 ft0 08,faks: 0 312 218 35 99).

^ ' Bu belge, güvenli eleKtromk imza ıTe ımzaranmışıır.^

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda fulvestrant ile izole doz aşımı bildirimleri mevcuttur. Doz aşımı meydana geldiği takdirde semptomatik destekleyici tedavi önerilir. Hayvan çalışmaları, yüksek dozda fulvestrantile belirgin olan anti östrojenik aktiviteye doğrudan veya dolaylı olarak ilişkili başka etkilerinolmadığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, endokrin tedavi, hormon antagonistleri ve ilgili ajanlar, anti-östrojenlerATC kodu: L02BA03

Etki mekanizması:

Fulvestrant, östradiol ile benzer bir afiniteye sahip kompetitif bir östrojen reseptör (ÖR) antagonistidir. Fulvestrant, östrojenlerin tropik etkisini, kendisi kısmi agonist (östrojen-benzeri)aktivite göstermeksizin bloke eder. Etki mekanizması östrojen reseptör proteininin down-regülasyonuna yol açmak şeklindedir.

Primer meme kanserli postmenopozal kadınlarda yapılan klinik çalışmalar, fulvestrantın ÖR -pozitif tümörlerde plaseboya kıyasla ÖR proteinini anlamlı bir şekilde azalttığını göstermiştir. Ayrıca, intrinsik östrojen agonist ile etkilerinin olmamasından kaynaklanan progesteronreseptörü ekspresyonunda anlamlı bir azalma olmuştur. Ayrıca postmenopozal neoadjuvantedavide tümörlerde fulvestrant 500 mg'ın ÖR proteinini ve proliferasyon belirleyici Ki67'yi250 mg'dan çok daha iyi derecede azalttığını göstermiştir.

İlerlemiş meme kanseri üzerindeki klinik güvenlilik ve etkililik:

Monoterapi

İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan tedavi sırasında veya sonrasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygulanan endokrin tedavinin ardından ilerlediğitoplam 736 postmenopozal kadın üzerinde yapılan bir Faz 3 klinik çalışması tamamlanmıştır.Çalışma, hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi (AE altgrup) ile ilerlemiş 423 hasta vehastalığı nüksetmiş veya aromataz inhibitör terapi ile (AI altgrup) ilerlemiş 313 hasta ileyapılmıştır. Bu çalışmada fulvestrant 500 mg (n=362) ile fulvestrant 250 mg(n=374)'ın etkililikve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Primer sonlanım noktası progresyonsuz sağ kalım, ikincil etkinoktaları objektif yanıt oranı (OYO) dahil, klinik yarar oranı (KYO) ve genel sağkalımdır (GS).Etki sonuçları için CONFIRM Çalışması Tablo 2'de özetlenmiştir.

Değişken Tip: çalışma karşılaştırması Fulvestrant 500 mg(N=362) Fulvestrant 250 mg(N=374) Gruplar arası karşılaştırma (Fulvestrant 500mg /Fulvestrant 250mg) Risk oranı %95 GA p-değeri Progresyonsuz sağkalım Kaplan-Meier risk oranı Tüm hastalar 6,5 5,5 0,8 0,68-0,94 0,006 AE alt grup (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62-0,94 0,013 AI alt grup (n=313)a 5,4 4,1 0,85 0,67-1,08 0,195 GS b Kaplan-Meier risk oranı Tüm hastalar 26,4 22,3 0,81 0,69-0,96 0,016c AE alt grup (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63-0,99 0,038c AI alt grup (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67-1,11 0,241c Değişken Tip: çalışma karşılaştırması Fulvestrant 500 mg(N=362) Fulvestrant 250 mg(N=374) Gruplar arası karşılaştırma (Fulvestrant 500mg /Fulvestrant 250mg) Fark % %95 GA OYOd % hasta OY ile; % fark Tüm hastalar 13,8 14,6 -0,8 -5,8-6,3 AE altgrup (n=296) 18,1 19,1 -1 -8,2-9,3 AI alt grup (n=205) a 7,3 8,3 -1 -5,5-9,8 KYOe % hasta KY ile Tüm hastalar 45,6 39,6 6 -1,1-13,3 AE altgrup (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2-16,6 AI alt grup (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1-15,2 a Fulvestrant hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi ile ilerlemiş hastalard a endikedir. AI

alt grup sonuçlarının etkisi bulunmamaktadır. b GS son sağkalım analizlerinde 75% olgunlukta sunulmuştur.

^c 50% olgunluktaki ilk genel sağkalım analizi ile 75% olgunluktaki güncellenmiş sağkalım arasındaki multiplisite için ayarlama yapılmamış nominal p-değeri

^d OYO başlangıçta uygun olan hastaya göre hesaplanmıştır (başlangıçta ölçülebilir düzeyde olan fulvestrant 500 mg için 240, fulvestrant 250 mg için 261 hasta).

^e Tam yanıt, kısmi yanıt ve 24 hafta veya daha uzun süre stabil hastalık için en iyi objektif yanıt veren hastalar. PS: Progresyonsuz sağkalım; OY: Objektif yanıt; KY: Klinik yarar; GA: Güvenaralığı; AE: Anti-östrojen; AI: Aromataz inhibitörü; GS: Genel sağkalım; OYO: Objektif yanıtoranı; KYO: Klinik yanıt oranı, K-M: Kaplan-Meier.

Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ER-pozitif ve/veya PgR-pozitif meme kanserli, daha önce herhangi bir hormonal tedavi görmemiş olan postmenopozal kadınlarda fulvestrant 500mg'nin anastrozol 1 mg ile karşılaştırıldığı Faz 3, randomize, çift kör, çift plasebolu, çokmerkezli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Toplam 462 hasta fulvestrant 500 mg veya anastrozol1 mg almak üzere ardışık şekilde 1/1 oranında randomize edilmiştir.

Randomizasyon, hastalık durumuna (lokal olarak ilerlemiş veya metastatik), ilerlemiş hastalık için daha önce uygulanan kemoterapiye ve ölçülebilir hastalığa göre basamaklandırılmıştır.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktası araştırmacı tarafından RECIST 1.1'e (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) göre değerlendirilen progresyonsuz sağkalımdır(PS). Kilit ikincil etkililik sonlanım noktaları genel sağkalım (GS) ve objektif yanıt oranını(OYO) içermiştir.

Bu çalışmaya kaydedilen hastaların medyan yaşının 63 olduğu belirlenmiştir (aralık 36 - 90). Hastaların çoğunda (%87) başlangıçta metastatik hastalık gözlenmiştir. Hastaların yüzde ellibeşinin (%55) başlangıçta viseral metastaz sergilediği görülmüştür. Hastaların toplam %17,1'iilerlemiş hastalık için daha önce kemoterapi görmüştür; hastaların %84,2'sinin ölçülebilirhastalığa sahip olduğu belirlenmiştir.

Önceden belirlenmiş hasta alt gruplarının çoğunda tutarlı sonuçlar gözlenmiştir. Hastalığı viseral olmayan metastazlarla sınırlı hastalardan oluşan alt grupta (n = 208) anastrozol kolunakıyasla fulvestrant kolunun HR değerinin 0,592 (%95 GA: 0,419, 0,837) olduğu belirlenmiştir.Viseral metastazların görüldüğü hastalardan oluşan alt grupta (n = 254) anastrozol kolunakıyasla fulvestrant kolunun HR değerinin 0,993 (%95 GA: 0,740, 1,331) olduğu belirlenmiştir.FALCON Çalışması'nın etkililik sonuçları Tablo 3 ve Şekil 1'de yer almaktadır.

Tablo 3: Birincil etkililik sonlanma noktasına (PS) ve kilit ikincil etkililik sonlanma noktalarına (Araştırmacı Değerlendirmesi, Tedavi Amaçlı Popülasyon) ilişkin bulgularınözeti — FALCON Çalışması

Fulvestrant Anastrozol 500 mg (N = 230) 1 mg (N = 232) Progresyonsuz Sağkalım PS Olaylarının Sayısı (%) 143 (%62,2) 166 (%71,6) PS Tehlike Oranı (%95) ve p değeri HR 0,797 (0,637 - 0,999) p = 0,0486 Medyan PS [ay (%95)] 16,6 (13,8 -21) 13,8 (12 - 16,6) GS Olaylarının Sayısı* 67 (%29,1) 75 (%32,3) GS Tehlike Oranı (%95) ve p değeri HR 0,875 (0,629 - 1,217) p = 0,04277 OYO** 89 (%46,1) 88 (%44,9) OYO Olasılık Oranı (%95) ve p değeri OR 1,074 (0,716 - 1,614) p = 0,7290 Medyan DoR (ay) 20 13,2 KYO 180 (%78,3) 172 (%74,1) KYO Olasılık Oranı (%95) ve p değeri OR 1,253 (0,815 - 1,932) p = 0,3045

*(%31 olgunluk)-nihai olmayan GS analizi **ölçülebilir hastalığa sahip hastalar için

Şekil 1: Kaplan-Meier Progresyonsuz Sağkalım Grafiği (Araştırmacı Değerlendirmesi, Tedavi Amaçlı Popülasyon) - FALCON Çalışması

İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan endokrin tedavi sırasında veya sonrasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygulanan endokrin tedavinin ardındanilerlediği toplam 851 postmenopozal kadın üzerinde yapılan iki Faz 3 klinik çalışmasıtamamlanmıştır.

Çalışma popülasyonunun yüzde yetmiş yedisi (%77)'si östrojen reseptörü pozitif meme kanseridir. Bu çalışmalarda ayda bir uygulanan 250 mg fulvestrantın güvenlilik ve etkililiği,günlük 1 mg uygulanan anastrozol (aromataz inhibitörü) ile karşılaştırılmıştır.

Genel olarak ayda bir 250 mg dozda uygulanan fulvestrant, hastalık ilerleyinceye kadar geçen süre, objektif yanıt ve ölüme kadar geçen süre açısından en az anastrozol kadar etkili olmuştur.İki tedavi grubu arasında bu sonlanım noktalarının herhangi biri açısından istatistiksel olarakanlamlı bir farklılık tespit edilmemiştir. Primer sonlanım noktası hastalığın ilerlemesine kadargeçen süredir. Her iki çalışmadan birleştirilmiş analizler, anastrozol alan hastaların %85'inekıyasla fulvestrant alan hastaların %83'ünde ilerleme meydana geldiğini göstermiştir.Hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre açısından fulvestrantın anastrozole oranla risk oranı0,95'tir (%95 GA 0,82 ila 1,10). Objektif yanıt oranı %16,5 olan anastrozole oranla fulvestrantiçin %19,2'dir. Ölüme kadar geçen medyan süre fulvestrant ile tedavi edilen hastalar için 27,4ay ve anastrozol ile tedavi edilen hastalar için 27,6 aydır. Ölüme kadar geçen süre açısındanfulvestrantın anastrozole oranla risk oranı 1,01'dir (%95 GA 0,86 ila 1,19).

Palbosiklib ile uygulanan kombinasyon tedavisi

Menopozal durumlarından bağımsız şekilde küratif amaçlı radyoterapiye veya rezeksiyona uygun olmayan HR-pozitif, HER2-negatif lokal olarak ilerlemiş meme kanseri görülen veya

(neo) adjuvan veya metastatik ortamda uygulanan önceki endokrin tedavisinden sonra

hastalıkları ilerlemiş olan metastatik meme kanserli kadınlar üzerinde fulvestrant 500 mg + palbosiklib 125 mg ile fulvestrant 500 mg + plasebonun karşılaştırıldığı bir Faz 3, uluslararası,randomize, çift kör, paralel-gruplu, çok merkezli çalışma gerçekleştirilmiştir.

İlerlemiş hastalık için uygulanan önceki endokrin tedavi sırasında veya takip eden 1 ay içinde uygulanan adjuvan endokrin tedavi sırasında veya tedavinin tamamlanmasını takip eden 12 ayiçinde hastalıkta ilerleme yaşayan toplam 521 pre/perimenopozal ve postmenopozal kadınfulvestrant + palbosiklib veya fulvestrant + plasebo almak üzere 2/1 oranında randomizeedilmiştir ve önceki hormonal tedaviye olan belgelenmiş hassasiyet, çalışmaya giriştekimenopozal durum (pre/perimenopozal veya postmenopozal) ve viseral metastaz varlığına görebasamaklandırılmıştır. Pre/perimenopozal kadınlara LHRH agonisti goserelin verilmiştir. Kısadönemde yaşamı tehdit edici komplikasyon riski altında olan ilerlemiş/metastatik,semptomatik, viseral yayılımlı hastalar (kontrol altına alınmamış masif efüzyonlar [plevral,perikardial, peritoneal], pulmoner lenfanjit ve %50'nin üzerinde karaciğer tutulumu gözlenenhastalar dahil) çalışmaya katılım açısından uygun kabul edilmemiştir.

Hastalar objektif hastalık ilerlemesi, semptomatik kötüleşme, kabul edilemez toksisite, ölüm veya onamın geri çekilmesine kadar (hangisi önce gerçekleşirse) belirlenmiş olan tedaviyialmaya devam etmiştir. Tedavi kolları arasında çaprazlama yapılmasına izin verilmemiştir.

Hastalar fulvestrant + palbosiklib kolu ile fulvestrant + plasebo kolu arasında başlangıçtaki demografik özelliklere ve prognostik özelliklere göre eşleştirilmiştir. Bu çalışmaya kaydedilenhastaların medyan yaşı 57 olarak belirlenmiştir (aralık 29, 88). Her bir tedavi kolunda hastalarınçoğunun beyaz olduğu, önceki hormonal tedaviye karşı belgelenmiş sensitivite sergilediği vepostmenopozal olduğu tespit edilmiştir. Hastaların yaklaşık %20'sinin pre/perimenopozalolduğu görülmüştür. Tüm hastalar daha önce sistemik tedavi görmüştür ve her bir tedavikolundaki hastaların çoğuna primer tanıları için daha önce bir kemoterapi rejimi uygulanmıştır.Yarısından çoğunun (%62) ECOG performans skoru 0 olarak belirlenmiştir, %60'ında viseralmetastazlar tespit edilmiştir ve %60'ına primer tanıları için daha önce 1'den fazla hormonrejimi uygulanmıştır.

Çalışmanın primer sonlanım noktası araştırmacı tarafından RECIST 1.1'e göre değerlendirilen PS'dir. Destekleyici PS analizleri Bağımsız Merkezi Radyoloji İncelemesi'ni temel almıştır.Sekonder sonlanım noktaları OY, KYO, GS, güvenlilik ve ağrıda kötüleşmeye kadar geçensüreyi (TTD) içermektedir.

Çalışma, planlanmış PS olaylarının %82'sinde gerçekleştirilmiş olan ara analizde araştırmacı tarafından değerlendirilen PS'nin uzatılması şeklindeki primer sonlanım noktasına ulaşmıştır;sonuçlar önceden belirlenmiş Haybittle-Peto etkililik sınırını (a=0,00135) aşmıştır ve PS'deistatistiksel açıdan anlamlı bir uzama ve klinik açıdan anlamlı bir tedavi etkisi ortayakoymuştur. Etkililik verilerine ilişkin daha olgunlaşmış bir güncelleme Tablo 4'tesunulmaktadır.

Ortalama 45 aylık takip süresinden sonra, son GS analizi 310 olay temel alınarak gerçekleştirildi (randomize hastaların %60'ı). Palbosiklib ve fulvestrant kolu, plasebo vefulvestrant kolu ile karşılaştırıldığında ortalama GS' de 6,9 aylık fark gözlendi. Bu sonuç0,0235 (1 taraflı) olarak önceden belirlenmiş anlamlılık düzeyinde istatistiksel olarak anlamlıdeğildir. Plasebo ve fulvestrant kolunda, randomize hastaların % 15,5'i palbosiklib ve diğerCDK inhibitörlerini progresyon sonrasını müteakip tedavi olarak aldılar.

14/23

Araştırmacı tarafından değerlendirilen PS ve PALOMA3 çalışmasından elde edilen final GS verileri Tablo 4'te sunulmaktadır. İlgili Kaplan-Meier grafikleri sırasıyla Şekil 2 ve 3'tegösterilmektedir.

Tablo 4: Etkililik sonuçları - PALOMA3 Çalışması (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavi amaçlı popülasyon)

Güncellenmiş Analiz (kesme tarihi 23 Ekim 2015) fulvestrant + palbosiklib (N=347) fulvestrant + plasebo (N=174) Progresyonsuz Sağ Kalım Medyan [ay (%95 GA)] 11,2 (9,5, 12,9) 4,6 (3,5, 5,6) Tehlike oranı (%95 GA) p-değeri 0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001 Sekonder sonlanım noktaları* OR [% (%95 GA)] 26,2 (21,7, 31,2) 13,8 (9, 19,8) OR (ölçülebilir hastalık) [% (%95 GA)] 33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5, 24,8) DOR (ölçülebilir hastalık) [ay (%95 GA)] 9,2 (7,2, 10,4) 7,4 (3,9, NE) KYY [% (%95 GA)] 68 (62,8, 72,9) 39,7 (32,3, 47,3) Final genel sağkalım (GS) (Kesme tarihi 13 Nisan 2018) Olay sayısı (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Ortalama [aylar (%95 GA) 34,9 (28,8,40,0) 28,0 (23,6,34,6) Risk oranı (%95 GA) ve p-değerit 0,814 (0,644 , 1,029) p=0,0429t*

N=hasta sayısı; GA=güven aralığı; NE=hesaplanabilir değil; OR=objektif yanıt; KYY=klinik yarar yanıtı; DOR=yanıt süresi

Sekonder sonlanım noktası sonuçları, RECIST 1.1'e göre doğrulanmış ve doğrulanmamış

.111. A

yanıtlara dayanmaktadır.

*İstatistiksel olarak anlamlı değil

tVisseral metastasların varlığı tarafından tabakalandırılan log-rank testinden 1 taraflı p-değeri ve randomizasyon başına önceki endokrin tedavisine hassasiyet.

Şekil2:Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım grafiği (araştırmacı değerlendirmesi, tedavi amaçlı popülasyon) - PALOMA3 Çalışması (kesme tarihi 23 Ekim 2015)

Fulvestrant + palbosiklib kolunda basamaklandırma faktörleriyle ve başlangıç özellikleriyle tanımlanmış olan ayrı ayrı tüm hasta alt gruplarında hastalık ilerlemesi veya ölüm riskinde birazalma meydana geldiği gözlenmiştir. Pre/perimenopozal kadınlar (HR 0,46 [%95 GA: 0,28,0,75]) ile postmenopozal kadınlarda (HR 0,52 [%95 GA: 0,40, 0,66]) ve viseral metastatikhastalık görülenler (HR 0,50 [%95 GA: 0,38, 0,65]) ile viseral olmayan metastatik hastalıkgörülen kişilerde (HR 0,48 [%95 GA: 0,33, 0,71]) bu durumun belirgin olduğu gözlenmiştir.Aynı zamanda metastatik ortamda 0 (HR 0,59 [%95 GA: 0,37, 0,93]), 1 (HR 0,46 [%95 GA:0,32, 0,64]), 2 (HR 0,48 [%95 GA: 0,30, 0,76]) veya >3 basamak (HR 0,59 [%95 GA: 0,28,1,22]) tedavi uygulanmış olması durumunda, önceki tedavi basamaklarından bağımsız şekildefayda gözlenmiştir.

Şekil 3: Kaplan-Meier genel sağkalım grafiği (tedavi amaçlı popülasyon) - PALOMA3 Çalışması (kesme tarihi 13 Nisan 2018)

Riskli hastaların sayısı PAL+FUL 34732128624720916514812617 PCB+FUL 174155135115866857437

FUL=fulvestrant; PAL=palbosiklib; PCB=plasebo.

Visseral hastalığı olan veya olmayan alt grup hastalarda değerlendirilen ilave etkililik ölçüleri (OY ve TTR) Tablo 5'te verilmektedir.

Tablo 5: PALOMA3 Çalışması'nda viseral ve viseral olmayan hastalıkta etkililik sonuçları (tedavi amaçlı popülasyon)

	Viseral Hastalık		Viseral Olmayan Hastalık
	fulvestrant + palbosiklib (N=206)	fulvestrant + plasebo (N=105)	fulvestrant + palbosiklib (N=141)	fulvestrant + plasebo (N=69)
OR [% (%95 GA)]	35 (28,5, 41,9)	13,3 (7,5, 21,4)	13,5 (8,3, 20,2)	14,5 (7,2, 25)
TTR*, Medyan [ay (aralık)]	3i	5.4 (3,5, 16,7)	3,7 (1,9, 13,7)	3,6 (3,4, 3,7)

*Yamtlar sonlanma noktaları doğrulanmış ve doğrulanmamış yanıtları temel almaktadır. N=hasta sayısı; GA=güven aralığı; OR=objektif yanıt; TTR=ilk tümör yanıtına kadar geçensüre

Hasta tarafından bildirilen semptomlar Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Kurumu (EORTC) yaşam kalitesi anketi (QLQ)-C30 ve Meme Kanseri Modülü (EORTC QLQ-BR23)kullanılarak değerlendirilmiştir. Fulvestrant + palbosiklib kolundaki toplam 335 hasta vefulvestrant + plasebo kolundaki 166 hasta başlangıçta ve en az bir başlangıç sonrası ziyaretteanketi doldurmuştur.

Kötüleşmeye kadar geçen süre başlangıç noktası ile ağrı semptomu skorlarında başlangıç noktasına göre >10 puanlık artışın ilk ortaya çıktığı zaman noktası arasında geçen süre şeklindeönceden belirlenmiştir. Fulvestranta palbosiklib ilave edilmesi ağrı semptomunda KötüleşmeyeKadar Geçen Medyan Süreyi fulvestrant + plaseboya kıyasla anlamlı düzeyde uzataraksemptom faydası ortaya çıkarmıştır (medyan 8 aya karşılık 2,8 ay; HR 0,64 [%95 GA: 0,49,0,85]; p<0,001).

Postmenopozal endometrium üzerindeki etkiler:

Klinik öncesi veriler fulvestrantın, postmenopozal endometrium üzerinde uyarıcı etkiye sahip olmadığı izlenimini uyandırmaktadır (Bkz. Bölüm 5.3). Sağlıklı postmenopozal gönüllülerüzerinde yapılan iki haftalık bir çalışma, günde 20 mikrogram etinilöstradiol ile tedavi edilengönüllülerin, 250 mg fulvestrant ile ön tedavilerinin yapılmasının, postmenopozal endometriumüzerindeki uyarıcı etkiyi, endometrium kalınlığının ultrason ile ölçüm ile değerlendirmesinde,plasebo ile ön tedaviye kıyasla anlamlı bir şekilde azalttığını göstermiştir.

Fulvestrant 500 mg veya 250 mg ile tedavi edilen meme kanseri hastalarında 16 haftaya kadar neoadjuvan tedavinin endometriyal kalınlıkta belirgin değişim ile sonuçlanmaması, agonist etkiolmadığını belirtir. Çalışılan meme kanseri hastalarında istenmeyen endometriyal etkilere dairbir kanıt yoktur.

Benin jinekolojik hastalığı olan premenopozal hastalarla yapılan iki kısa süreli çalışmada (1 hafta ve 12 hafta) fulvestrant ve plasebo grupları arasında endometriyal kalınlıkta ultrasonölçümü ile anlamlı farklılıklar saptanmamıştır.

Kemik üzerindeki etkiler:

Fulvestrant kemik üzerine etkilerine dair uzun süreli yapılmış tedavi verisi bulunmamaktadır. Fulvestrant 500 mg veya 250 mg ile tedavi edilen meme kanseri hastalarında 16 haftaya kadarneoadjuvan tedavi, serum kemik döngüsü işaretleyicilerinde klinik anlamda belirgin değişimlerile sonuçlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Fulvestrant çocuklarda kullanılmak üzere endike değildir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), meme kanserinde tüm pediyatrik popülasyon alt-gruplarında fulvestrant ile yapılan çalışmasonuçlarının sunulması zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi içinBölüm 4.2'ye bakınız).

Bir açık-etiketli faz 2 çalışma, McCune Albright Sendromu (MAS) ile ilişkili olarak İlerleyici

Belge otErken ıGedişmiş sBufeert0a^u^Kan(fe48L)yaşlarmdakiBâ0 baapçoeuğupdafulvBstr^fittn^üveftt^k,

etkililik ve farmakokinetiğini incelemiştir. Pediyatrik hastalar aylık olarak 4 mg/kg intramüsküler fulvestrant dozu almıştır. Bu 12 aylık çalışma bir dizi MAS sonlanma noktasınıdeğerlendirmiş ve vajinal kanama sıklığında bir azalma ve kemik yaşı ilerleme hızında birazalma olduğunu göstermiştir. Bu çalışmadaki çocuklarda fulvestrantın sabit durum vadikonsantrasyonları erişkinlerle uyumlu bulunmuştur (Bkz. Bölüm 5.2). Bu küçük çalışmada yenigüvenlilik sorunları ortaya çıkmamıştır, ancak 5 yıllık veriler henüz elde edilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Fulvestrantın uzun etkili intramüsküler enjeksiyonunu takiben, fulvestrant yavaşça absorbe olur ve doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) yaklaşık 5 gün sonra erişilir. Fulvestrant 500 mguygulanması, doz verilmesinden 1 ay içerisinde kararlı durum veya ona yakın, maruziyetdüzeylerine erişir (sırasıyla ortalama çapraz validasyon [CV]): EAA 475 (% 33,4) ng.gün/mL,Cmaks 25,1 ( % 35,3) ng/mL, Cmin 16,3 (% 25,9) ng/mL]. Kararlı durumda fulvestrant plazmakonsantrasyonları doruk ve çukur konsantrasyonlar arasında yaklaşık 3 kat farkla nispeten darbir aralıkta korunur.

Dağılım:

Fulvestrant vücutta yaygın olarak ve hızla dağılır. Kararlı durumdaki sanal dağılım hacminin (Vdss) yüksek olması (yaklaşık 3 ila 5 L/kg), bu bileşiğin dağılımının büyük ölçüdeekstravasküler olduğunu göstermektedir. Fulvestrantın plazma proteinlerine bağlanma oranıyüksektir (%99). Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu (LDL) veyüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) fraksiyonları fulvestrantın bağlandığı başlıcaproteinlerdir. Proteinlere kompetitif olarak bağlanmayla ilgili herhangi bir etkileşim çalışmasıyürütülmemiştir. Cinsiyet hormonu bağlayan globülinin rolü belirlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

Fulvestrantın metabolizması tam anlamıyla değerlendirilmemiştir, ancak endojen steroidlerinkine benzer birkaç olası biyotransformasyon yolunu kapsamaktadır (17-keton,sulfon, 3-sulfat, 3- ve 17-glukuronat metabolitleri dahil). Tanımlanmış olan metabolitleri, anti-östrojenik olarak ya daha az aktiftir veya fulvestranta benzer aktivite göstermiştir. İnsankaraciğer preparatlarında ve rekombinant insan enzimleriyle yapılan çalışmalar CYP3A4'ün,fulvestrant oksidasyonunda rol alan tek sitokrom P450 izoformu olduğunu göstermiştir amasitokrom P450 enzim sisteminin kullanılmadığı metabolik yollar,

in vivoIn vitro

veriler, fulvestrantın CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediğiyönündedir.

Eliminasyon:

Fulvestrant başlıca metabolize formda elimine edilir. Majör atılım yolu feçes olup, %1'den azı idrarla atılmaktadır. Fulvestrant 11 ± 1,7 mL/dak/kg değerinde yüksek bir klirense sahip olup,bu durum yüksek hepatik atılım oranına işaret etmektedir. İntramüsküler uygulamadan sonraki

^ Bu belge

terminal yarılanma ömrü (tı/2) absorpsiyon hızı ile yönetilir ve 50 gün olarak tahmin edilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntramüsküler uygulama sonrası, 50 mg ila 500 mg doz aralığında maruziyet yaklaşık olarak doz ile orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Faz 3 çalışmalardan elde edilen verilere ilişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde fulvestrantın farmakokinetik profilinde yaş (33 ila 89 yıl aralığı), vücut ağırlığı (40-127 kg)veya ırk açısından herhangi bir farklılık tespit edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek fonksiyon yetmezliği, fulvestrantın farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı derecede etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Fulvestrantın farmakokinetiği hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf A ve B) kadınlarda yürütülen bir tek-doz klinik çalışmasında değerlendirilmiştir. Yüksekdoz olarak daha kısa süreli intramüsküler enjeksiyon formülasyonu kullanılmıştır. Sağlıklıgönüllülerle kıyaslandığında karaciğer yetmezliği olan kadınların EAA'larında yaklaşık 2,5 katartış olmuştur. Fulvestrant uygulanan hastalarda, maruziyette bu boyuttaki bir artışın iyi tolereedilmesi beklenmektedir. İleri derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan kadınlardeğerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Fulvestrantın farmakokinetiği McCune Albright Sendromu ile ilişkili olarak İlerleyici Erken Gelişmiş Puberte bulunan 30 kız çocuğunda yürütülen bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir(Bkz. Bölüm 5.1). Pediyatrik hastaların yaşları 1 ila 8 arasında değişmiş ve aylık olarak 4 mg/kgintramüsküler fulvestrant dozu almışlardır. Geometrik ortalama (standart sapma) sabit durumvadi konsantrasyonu (Cmin, ss) ve AUCss sırasıyla 4,2 (0,9) ng/mL ve 3680 (1020) ng*hr/mLbulunmuştur. Elde edilen veriler sınırlı olsa da fulvestrantın çocuklardaki sabit-durum vadikonsantrasyonları erişkinlerle uyumlu gibi görünmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fulvestrantın akut toksisitesi düşüktür.

Fulvestrant ve diğer fulvestrant formülasyonları, hayvan türleri üzerinde yapılan çalışmalarda iyi tolere edilmiştir. Enjeksiyon bölgesinde miyozit ve granülom dahil lokal reaksiyonlartaşıyıcıya bağlanmış; ancak tavşanlarda miyozitin şiddeti, kontrol olarak uygulanan serumfizyolojiğe kıyasla fulvestrant ile artmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde fulvestrantın çok dozluintramüsküler uygulamaları ile yapılan toksisite çalışmalarında özellikle dişi üreme sisteminde;ancak aynı zamanda her iki cinsiyetin hormonlara duyarlı diğer organlarında görülen etkilerin

çoğundan, fulvestrantın anti-östrojenik aktivitesi sorumlu bulunmuştur. Kronik (12 ay) dozlama sonrası bazı köpeklerde farklı dokularında artrit görülmüştür.

Köpekler üzerinde yapılan çalışmalarda oral ve intravenöz uygulamayı takiben kardiyovasküler sistem üzerinde etkiler (EKG'de S-T segmentinin hafifçe yükselmesi [oral] ve bir köpekte sinüsarresti [intravenöz]) görülmüştür. Bunlar, hastalardakinden daha yüksek maruz kalmadüzeylerinde ortaya çıkmış (Cmaks >15) ve klinik dozda insan güvenliği için sınırlı önem arzedecektir.

Fulvestrant genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Klinik doza yakın dozlarda kullanılan fulvestrant, üreme ve embriyo/fetal gelişim üzerinde, anti-östrojenik aktivitesi ile tutarlı etkiler göstermiştir. Sıçanlarda dişi fertilitesinde veembriyonik sağkalımda geri dönüşümlü bir azalma, distosi ve tarsal fleksür dahil fetalanomalilerin insidansında artış gözlenmiştir. Fulvestrant verilen tavşanlarda gebelik sonaermiştir. Plasenta ağırlığı ve implantasyon sonrası fetüs kaybında artış görülmüştür.Tavşanlarda fetal varyasyonların insidansı artmıştır (pelvik kemerde ters dönme ve 27 presakralvertebra).

Sıçanlarda yapılan iki yıllık onkojenisite çalışması (fulvestrant'ın intramüsküler uygulanması), yüksek dozlarda, 10 mg/sıçan/15 gün, dişi sıçanların overlerindeki benin granüloza hücrelitümör insidansında ve erkek sıçanların testis Leydig hücre tümörleri insidansında artışgöstermiştir. İki yıllık bir fare onkojenisite çalışmasında (günlük oral uygulama), 150 ve 500mg/kg/gün dozlarda over seks kord tümörü (hem benin hem de malin) insidansında artışgörülmüştür. Bu bulguların etkisizlik seviyesinde, sistemik maruziyet seviyeleri (EAA);sıçanlarda, insanlarda beklenen maruziyetten dişilerde 1,5 kat ve erkeklerde 0,8 kat fazla vefarelerde insanlara oranla, hem dişi hem de erkekte beklenen maruziyet seviyelerinden yaklaşık0,8 kat fazladır. Bu gibi tümörlerin indüksiyonu, siklüsü olan hayvanlarda anti-östrojenlerinneden olduğu gonadotropin seviyelerindeki farmakoloji ilişkili endokrin geribildirimdeğişiklikleri ile tutarlıdır. Bu nedenle bu bulguların ilerlemiş meme kanseri olanpostmenopozal kadınlarda, fulvestrant kullanımı ile ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Çevresel risk değerlendirmesi çalışmaları fulvestrantın akuatik ortam açısından advers etkilere neden olma potansiyeline sahip olabileceğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 6.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Benzil alkol Etanol (susuz)

Benzil benzoat

Kastor yağı (Hint yağı) ,, , , .,

^ ^belge

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında (buzdolabında) saklanmalıdır.

Dondurmayınız. Donmuş ürünler çözüp kullanılmamalıdır.

Işıktan korumak için kullanıma hazır enjektör orijinal ambalajında saklanmalıdır.

Açılmamış ürün oda sıcaklığında 28 gün stabildir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak renksiz, (tip I) cam enjektör, enjektörün ucuna takılı korumalı plastik kapak, tıpa, enjektör içine yerleştirilmiş tıpaya takılı piston ve enjektöreiliştirilecek iğne kullanılmaktadır.

1 adet “FASLANT 250 mg/5 mL I.M. enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör” içeren ürünümüz; seperatör ile ayrılmış karton kutu içerisinde 1 adet ürünü içeren enjektör, 1adet iğne ve kullanma talimatı ile birlikte, 2 adet “FASLANT 250 mg/5 mL I.M. enjeksiyonlukçözelti içeren kullanıma hazır enjektör” içeren ürünümüz; seperatör ile ayrılmış karton kutuiçerisinde 2 adet ürünü içeren enjektör, 2 adet iğne ve kullanma talimatı ile birliktesunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulama talimatı

Enjeksiyonu, yüksek hacimli intramüsküler enjeksiyonlar için yerel kılavuzlarda belirtildiği şekilde uygulayın.

Not: Cilt altı siyatik sinirin yakınlığı nedeniyle FASLANT'ın dorsogluteal enjeksiyon bölgesine uygulanması halinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü ,Yönetmelik”Ierine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

“Kullanım şekli ve dozu” bölümüne bakınız.

Uyarı - Kullanım öncesinde güvenli iğneyi otoklavlamayın. Kullanım ve imha sırasında eller daima iğnenin arkasında durmalıdır.

Her iki enjektör için:

• Cam enjektör gövdesini, tepsiden alın ve hasargörüp görmediğini kontrol edin.

• Güvenli iğnenin dış ambalajını açın.

Parenteral çözeltiler uygulama öncesi partiküler madde ve renk değişimi açısından görsel olarakincelenmelidir.

Enjektörün Luer bağlantı yeri üzerindeki Koruyucu kapağı, ek yerinden kırarak (dikkatlicebaşlık ayrılıp çıkarılabilene kadar ileri-geri eğin, çevirmeyin),beraberindeki lastik uç koruyucusuyla birlikte çıkarın (Şekil 1).

• Steriliteyi korumak için enjektör ucuna dokunmayın.

• Güvenli iğneyi Luer-Lok ile birleştirin (Şekil 2'ye bakınız).

• İğne ile Luer bağlantısını tam olarak oturanakadar döndürün.

• Dikey düzlemi değiştirmeden önce iğneninLuer bağlantı yerine kilitlenmiş olduğunu kontroledin.

• İğnenin kılıfını, ucuna zarar vermemek içindümdüz çekerek çıkarın.

• Dolu enjektörü uygulama noktasına getirin.

• İğnenin üzerindeki koruyucu kılıfı çıkarın.

Belge Dc^rulaEnjefctörÖff Savayf^Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

• Kalçaya (gluteal bölge), intramüsküler enjeksiyonolarak yavaşça uygulayın (1-2 dakika/enjeksiyon).

Kullanıcıya kolaylık sağlanması açısından iğnenin ucu, kesik ağzı yukarıya bakacak şekilde, enjektörünüzerindeki kola sabitlenmiştir (Şekil 3'e bakınız).

• İğneyi hastadan çeker çekmez, enjektörün üzerindeki kolu tamamenileriye doğru, iğnenin ucu örtülünceye kadar iterek iğne korumadüzeneğini çalıştırın (Bkz. Şekil 4).

NOT: Görsel olarak, plastik kolun tamamen ilerlemiş olduğunu ve iğne ucunun kapandığını doğrulayınız. Bunu gerçekleştiremezseniz, enjektörü hemen, içerisine keskin cisimlerinkonulduğu bir kutuya atın.

İmha etme:

Doldurulmuş enjektörler yalnızca tek kullanım içindir. Kullanılmayan tıbbi ürünler veya atık maddeler, yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş Halkalı Merkez Mah.

Basın Ekspres Cad. No: 1 34303 Küçükçekm ece-İSTANBULTel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2023/424

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.10.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ