Pomalem 2 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

POMALEM 2 mg sert kapsül

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Her bir kapsülde;

Etkin madde:

Pomalidomid...............2 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz anhidrus (inek sütünden elde edilir)........

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Beyaz mürekkep ile “DEVA” baskılı, opak koyu mavi kapak ve beyaz mürekkep ile “2 mg” baskılı açık turuncu opak gövdeli 4 numara kapsül içinde açık sarı renkli, yabancı partiküliçermeyen toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

POMALEM, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, daha önce lenalidomid de dahil olmak üzere en az bir tedavi rejimi alan, bu tedavilere dirençli veya nüks eden multiplmiyelomlu erişkin hastaların tedavisinde endikedir.

POMALEM, deksametazonla kombinasyon halinde, aşağıda belirtilen koşulları taşıyan multipl miyelom tanılı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir:

1. Otolog kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda bortezomib ve lenalidomid dahil en aziki dizi tedavi sonrası nüks eden veya bu tedavilere dirençli hastalık varlığında endikedir.

2. Otolog kök hücre nakline uygun hastalarda bortezomib, lenalidomid ve otolog nakil destekliyüksek doz kemoterapi dahil en az iki dizi tedavi sonrası nüks eden veya bu tedavileredirençli hastalık varlığında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, multipl miyelom tedavisinde deneyimli bir hekimin denetiminde başlatılmalı ve izlenmelidir.

Klinik veya laboratuvar bulgularına göre doza devam edilebilir veya doz ayarlaması yapılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

•

Pomalidomidin bortezomib ve dekzametazon ile kombinasyonu

Önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 21 günlük sikluslar halinde 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 4 mg POMALEM'dir.

Pomalidomid, Tablo 1'de gösterildiği gibi, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde uygulanır.

Bortezomibin önerilen başlangıç dozu, Tablo 1'de gösterilen günlerde günde bir kez intravenöz veya subkütan olarak 1,3 mg/m2'dir. Önerilen deksametazon dozu, Tablo 1'de gösterilengünlerde günde bir kez oral olarak 20 mg'dır.

Bortezomib ve deksametazon ile kombine edilen pomalidomid tedavisi, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar verilmelidir.

Tablo 1. Bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde POMALEM için önerilen dozaj şeması

1-8.Sikluslar Gün (21 günlük döngü) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Pomalidomid (4 mg) Bortezomib (1,3 mg/m2) • • • • Deksametazon (20 mg) * • • • • • • • • 9.Siklus sonrası Gün (21 günlük döngü) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Pomalidomid (4 mg) Bortezomib (1,3 mg/m2) • • Deksametazon (20 mg) * • • • •

* 75 yaş üstü hastalar için bkz. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler.

Pomalidomid doz ayarlaması veya ara verilmesi

Yeni bir pomalidomid siklusunu başlatmak için nötrofil sayısının >1x10⁹/L ve trombosit sayısının >50x 10⁹/L olması gerekmektedir.

Advers reaksiyonlarla ilgili olarak pomalidomid tedavisine ara verilmesi veya dozunun azaltılması ile ilgili bilgiler, Tablo 2'de ve doz seviyeleri Tablo 3'de belirtilmiştir:

Toksisite Doz ayarlaması NötroDeni* MNS** <0,5 x 109/L veya Febril nötropenik ateş (ateş > 38,5°C ve MNS <1x 109/L) Siklusun geri kalanı için pomalidomid tedavisine ara verilir. Haftalık tKS*** takibiyapılır. MNS >1 x 109/L'ye döndüğünde Pomalidomid tedavisine önceki dozdan bir seviye düşük doz ile tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L'nin altına her düşüşte Pomalidomid tedavisine ara verilir. MNS >1 x 109/L'ye döndüğünde Pomalidomid tedavisine önceki dozdan bir seviye düşük doz ile tekrar başlanır. Trombositopeni Trombosit sayısı <25 x 109/L Siklusun geri kalanı için pomalidomid tedavisine ara verilir. Haftalık TKS*** takibiyapılır. Trombosit sayısı >50 x 109/L'ye döndüğünde Pomalidomid tedavisine önceki dozdan bir seviye düşük doz ile tekrar başlanır. Takip eden <25 x 109/L'nin altına her düşüşte Pomalidomid tedavisine ara verilir. Trombosit sayısı >50 x 109/L'ye döndüğünde Pomalidomid tedavisine önceki dozdan bir seviye düşük doz ile tekrar başlanır. Döküntü Döküntü = 2-3. Derece Doz kesilmesi veya pomalidomid tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Döküntü = Derece 4 veya kabarma (anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon,eksfolyatif veya büllöz döküntü dahilveya Stevens-Johnson sendromu (SJS),Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) veyaEozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaçReaksiyonundan (DRESS) ile ilaçreaksiyonu şüphesi varsa) Tedaviyi kalıcı olarak durdurun (bkz. Bölüm 4.4). Diğer Diğer > Derece 3 pomalidomid ile ilgili advers reaksiyonlar Siklusun geri kalanı için pomalidomid tedavisi durdurulur. Bir sonraki döngüde tedaviye öncekidozdan bir seviye düşük doz ile devam edilir(Dozlama başlamadan önce advers reaksiyonlargeçmeli ya da <2. dereceye dönmelidir).

OT Bu tabloda yer alan doz ayarlama bilgileri, hem pomalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu hem de pomalidomid dekzametazon kombinasyonu için geçerlidir. * Nötropeni durumunda hekim büyüme faktörlerinin kullanımım göz önünde bulundurmalıdır. **MNS-Mutlak Nötrofil Sayısı; ***TKS-Tam Kan Sayımı

Doz Düzeyi Pomalidomid dozu Başlangıç dozu 4 mg Doz seviyesi -1 3 mg Doz seviyesi -2 2 mg Doz seviyesi -3 1 mg

OT Bu tabloda yer alan doz ayarlama bilgileri, hem pomalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu hem de pomalidomid dekzametazon kombinasyonu için geçerlidir.

Dozun 1 mg'a düşürülmesi sonrasında advers reaksiyonlar ortaya çıkarsa, ilaç kesilmelidir.

Güçlü CYP1A2 inhibitörleri

Güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin) pomalidomid ile birlikte uygulanırsa pomalidomid dozu %50 azaltılmalıdır.

Bortezomib doz modifikasyonu veya kesilmesi

Bortezomibe bağlı advers reaksiyonlar için doz kesilmesi veya azaltmaları ile ilgili talimatlar için, hekimler bortezomib (KÜB)'ne başvurmalıdır.

Deksametazon doz modifikasyonu veya kesilmesi

Düşük doz deksametazona bağlı advers reaksiyonlar için doz kesilmesi veya azaltmaları ile ilgili talimatlar Tablo 4 ve 5'te özetlenmiştir.

Tablo 4. Deksametazon doz ayarlaması için bilgiler

Toksisite Doz Değişikliği Dispepsi = 1-2. Derece Aynı dozda devam edilir ve histamin (H2) blokörleri veya eşdeğerleri ile tedavi edilir.Semptomlar devam ederse, doz bir düzeyazaltılır. Dispepsi >3. Derece Semptomlar kontrol altına alınana kadar tedaviye ara verilir. Deksametazona araverilse dahi pomalidomid tedavisine devamedilir. Tedaviye önceki dozdan daha düşük birdoz düzeyinde devam edilir ve H2 blokörüveya eşdeğeri eklenir. Ödem >3. Derece Gerektiğinde diüretikler kullanılır ve doz bir düzey azaltılır. Konfüzyon veya duygu durum değişikliği >2. Derece Semptomlar düzelene kadar tedaviye ara verilir. Tedaviye önceki dozdan daha düşük bir doz düzeyinde devam edilir.

Kas güçsüzlüğü >2. Derece Kas güçsüzlüğü <1. dereceye dönene kadar tedaviye ara verilir. Tedaviye önceki dozdandaha düşük bir doz düzeyinde devam edilir. Hiperglisemi >3. Derece Doz, bir düzey azaltılır. Gerektiğinde insülin veya oral hipoglisemik ilaçlarla tedavi edilir. Akut pankreatit Deksametazon tedavi rejiminden çıkarılır. Diğer > 3. Derece deksametazonla ilgili advers reaksiyonlar Advers reaksiyonlar <2. dereceye dönene kadar deksametazon dozu durdurulur.Tedaviye önceki dozdan daha düşük bir dozdüzeyinde devam edilir.

Eğer toksisitelerin düzelmesi 14 günden fazla sürerse, deksametazon dozu bir önceki dozdan daha düşük bir doz seviyesinde devam edecektir.

Tablo 5. Deksametazon doz azaltma basamakları

Doz Düzeyi < 75 yaş Doz (Siklus 1-8: 21 günlük siklusun 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 günleri Siklus > 9: 21 günlük siklusun1, 2, 8, 9 günleri) > 75 yaş Doz (Siklus 1-8: 21 günlük siklusun 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12günleri Siklus > 9: 21 günlük siklusun 1, 2, 8, 9 günleri) Başlangıç dozu 20 mg 10 mg Doz seviyesi -1 12 mg 6 mg Doz seviyesi -2 8 mg 4 mg

ğer 75 yaş ve altındaki hasta 8 mg'ı veya 75 yaş üstü hasta 4 mg'ı tolere edemezse deksametazon kesilmelidir.

Tedavi rejiminin herhangi bir bileşeninin kalıcı olarak kesilmesi durumunda, kalan diğer tıbbi ürünlerin devamlılığı doktorun takdirine bağlıdır.

•

Pomalidomid'in dekzametazon ile kombinasyonu

Önerilen başlangıç dozu, her 28 günlük sikluslar halinde 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 4 mg pomalidomiddir.

Deksametazon için önerilen doz, her 28 günlük siklusunun 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir defa ağızdan 40 mg'dır.

Deksametazon ile kombine edilen pomalidomid tedavisi, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar verilmelidir.

Pomalidomid doz azaltma veya kesilmesi

Advers reaksiyonlarla ilgili olarak pomalidomid tedavisine ara verilmesi veya dozunun azaltılması ile ilgili bilgiler, Tablo 2 ve Tablo3'te özetlenmiştir.

Deksametazon doz azaltma veya kesilmesi

Deksametazona bağlı advers reaksiyonlar için doz azaltması ile ilgili talimatlar aşağıda Tablo 4 ve Tablo 6'de özetlenmiştir. Bununla birlikte, doz kesintisi / yeniden başlama kararları, güncelKÜB'ne göre hekimin takdirine bağlıdır.

Tablo 6. Deksametazon doz azaltma basamakları

Doz Düzeyi < 75 yaş 28 günlük her tedavi siklusunun 1, 8, 15 ve 22. günü > 75 yaş 28 günlük her tedavi siklusunun 1, 8, 15 ve 22. günü Başlangıç dozu 40 mg 20 mg Doz seviyesi -1 20 mg 12 mg Doz seviyesi -2 10 mg 8 mg

Eğer 75 yaş ve altındaki hasta 8 mg'ı veya 75 yaş üstü hasta 4 mg'ı tolere edemezse deksametazon kesilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yolla kullanım.

POMALEM kapsül, her gün aynı saatte alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı veya çiğnenmemelidir (bkz. bölüm 6.6). Bu kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıdaile veya yalnız başına yutulmalıdır. Hasta bir gün pomalidomid almayı unutursa, ertesi günreçete edilmiş olan normal dozu planlandığı şekilde kullanmalıdır. Hastalar, daha öncekigünlerde unutulan dozu telafi etmek için dozu ayarlamamalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

POMALEM ile kombine edilen ürünlerin uygulama şekline ilişkin ek bilgi için ilgili ilaçların güncel KÜB'ne bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

POMALEM ile kombine edilen ürünlerin özel popülasyonlarına ilişkin ek bilgileri için ilgili ilaçların güncel KÜB'ne bakınız.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için pomalidomid dozunda ayarlama gerekli değildir.

Hemodiyaliz günlerinde, hastalar pomalidomid dozunu hemodiyalizi takiben almalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Serum total bilirubin değerleri >1,5X NAÜS (normal aralığın üst sınırı) olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Karaciğer yetmezliğinin, pomalidomidin farmakokinetiğiüzerinde hafif bir etkisi vardır (bkz. bölüm 5.2). Child-Pugh kriterine göre tanımlanan karaciğeryetmezliği olan hastalarda pomalidomid başlangıç dozunda ayarlama gerekli değildir. Bununlabirlikte, karaciğer yetmezliği olan hastaların, advers reaksiyonlar açısından dikkatle takipedilmeleri gerekir ve gerekiyorsa pomalidomidin dozu azaltılmalı ya da pomalidomide araverilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Onaylanmış endikasyonları dışında, pomalidomid, tekrarlayan veya ilerleyen beyin tümörleri olan 4 ila 18 yaş arası çocuklarda incelenmiştir, ancak çalışmaların sonuçları, bu tür birkullanımın yararlarının risklerden daha ağır bastığı sonucuna varılmasına izin vermemiştir.Mevcut veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de açıklanmaktadır. Multipl Miyelom endikasyonu için 017 yaş arası çocuklarda pomalidomidin uygun bir kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

•

Pomalidomidin bortezomib ve dekzametazon ile kombinasyonu

Pomalidomid için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Bortezomib için güncel KÜB'ne bakınız.

75 yaşından büyük hastalar için, deksametazon başlangıç dozu:

• Siklus 1-8 için: 21 günlük siklusun 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 ve 12. günlerinde günlük 10 mg

• Siklus 9 ve sonrası için: 21 günlük siklusun 1, 2, 8 ve 9. günlerinde günlük 10 mg

•

Pomalidomidin deksametazon ile kombinasyonu

Pomalidomid için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

75 yaş üzeri hastalar için deksametazonun başlangıç dozu:

•Her 28 günlük tedavi siklusunun 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir defa 20 mg'dır..

POMALEM ile kombinasyon halinde verilen diğer tıbbi ürünler hakkında bilgi için ilgili güncel KÜB'e bakınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Gebelik,

• Gebelik önleme programının tüm koşullarına uymadığı takdirde, çocuk doğurma potansiyeliolan kadınlar (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6),

• Gerekli doğum kontrol önlemlerini takip edemeyen veya önlemlerine uyamayan erkekhastalar (bkz. bölüm 4.4),

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz bölüm 6.1).

POMALEM ile kombinasyon halinde verilen diğer tıbbi ürünler hakkında bilgi için, ilgili güncel KÜB'e bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Teratojenisite

Pomalidomid ile teratojenik bir etki beklendiğinden gebelik sırasında alınmamalıdır. Pomalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda yaşamı tehdit ediciciddi doğumsal kusurlara neden olduğu bilinen bir teratojendir. Pomalidomidin, sıçanlarda vetavşanlarda majör organogenez döneminde kullanıldığında teratojenik olduğu bulunmuştur(bkz. bölüm 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip olanların dışındaki tüm hastalarda, gebelik önleme programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunduğunda, bir kadın hastanın ya da bir erkek hastanın eşinin çocuk doğurma potansiyelinin olmadığı düşünülür:

• Yaş > 50 ve doğal olarak > 1 yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veyalaktasyon sürecindeki amenore, çocuk doğurma potansiyelini ekarte ettirmez.)

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği

• Bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi hikayesi

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezi

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça pomalidomid kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca (doza ara vermeler de dahilolmak üzere) ve tedavinin sonlanmasından en az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğumkontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa dahi, etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktorunadanışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben pomalidomid reçete edilir edilmez tedaviye başlamasıgerektiğini anlaması,

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılmasıgereğini anlaması ve kabul etmesi,

• Pomalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

İlacı reçeteleyen doktorlar, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakileri sağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Programının koşullarım yeterli derecede anlama kapasitesinesahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Pomalidomid kullanan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, pomalidomidin tedavi süresince insan semenine geçebildiğini göstermiştir. Önlem olarak ve karaciğer yetmezliği gibiuzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak, pomalidomidkullanan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumundabeklenen teratojenik riski anlamalıdır,

• Tedavi süresi boyunca, tedavi kesildikten sonra ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavikesildikten sonraki 7 gün süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum kontrol yöntemikullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesidurumunda prezervatif kullanması gerektiğini anlamalıdır. Sperm olmasa dahi seminalsıvı pomalidomid içerebileceğinden, vazektomi geçirmiş erkek hastalar da dahil olmaküzere gebe bir kadın veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın ile cinsel ilişkiyegirmesi durumunda prezervatif kullanmalıdır.

• Pomalidomid kullandığı süre içerisinde ya da pomalidomid kullanmayı bıraktıktan 7 günsonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğinive eşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya dadeneyimli bir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında ve pomalidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğindedahi; hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhütetmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden en az birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntembelirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış birsağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant,

• Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA)

• Medroksiprogesteron asetat deposu

• Tubal sterilizasyon

• Sadece vazektomi uygulanmış erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

Pomalidomid ve deksametazon kullanan multipl miyelomlu hastalarda venöz tromboembolizm riskinin artması nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Eğerhasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birinegeçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 46 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerinetkililiğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktikantibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçların, ciddi derecede nötropeni veya ciddi derecede trombositopenili hastalarda hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı ve yerleştirme sırasında olasıenfeksiyon riski gibi potansiyel riskleri yüzünden önerilmemektedir.

Gebelik testleri

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için sensitivitesi minimum 25 mlU/mL olan ve tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekildeuygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağınıtaahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi,reçetenin yazılması ve ilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurmapotansiyelinde olan kadınlara pomalidomid temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 güniçinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, pomalidomid reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyiyazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hastapomalidomid ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebeliktestleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içindeuygulanmış olmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi sırasında (doza ara vermeler de dahil) ve pomalidomidi bıraktıktan sonra 7 gün süreyle kan, semen veya sperm bağışı yapmamalıdır.

Sağlık profesyonelleri ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldiven giymelidir. Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsüledokunmamalıdır (bkz. bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtma kısıtlamaları

Pomalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, Ruhsat Sahibi, pomalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviyebaşlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye ve gebelik testinin gerekliliği konusundarehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçeteeden kişi beklenen teratojenik risk ve Gebelik Önleme Programında belirtilen sıkı gebelikönleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hastaeğitim broşürü ve ülkede uygulanan sisteme göre bir materyal sağlamalıdır. Ulusal SağlıkOtoritesi ile iş birliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bukontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için Ulusal Sağlık Otoritesi'ninbelirlediği bir materyalin kullanımını içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ileilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınapomalidomid tıbbi olarak doğrulanmış, negatif hamilelik testi sonrası reçete edildikten itibaren7 gün içinde sağlanmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara verilen reçeteler,onaylanmış endikasyonlara göre dozaj rejimleri maksimum 4 haftalık bir tedavi süresi ve diğertüm hastalar için verilen reçeteler maksimum 12 hafta süresi için olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Hematolojik olaylar

Nötropeni, nüks/dirençli multipl miyelom hastalarında en sık bildirilen 3. veya 4. derece hematolojik advers reaksiyondur, nötropeniyi anemi ve trombositopeni takip etmektedir.Hastalar, hematolojik advers reaksiyonlar, özellikle de nötropeni açısından izlenmelidir.Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri konusunda tavsiyede bulunulmalıdır. Hekimlerburun kanamaları dahil kanama belirtileri açısından, özellikle de kanama riskini artırdığı bilinenilaçların eş zamanlı kullanımı sırasında, hastaları gözlemelidir (bkz. bölüm 4.8).

Tam kan sayımları

• tedaviye başlamadan,

• tedavinin ilk 8 haftası boyunca her hafta,

• İlk 8 haftadan sonra kullanım süresi boyunca en az ayda bir gerçekleştirilir.

Doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2). Hastaların, kan ürünü desteği ve/veya büyüme faktörleri kullanması gerekli olabilir.

Tromboembolik olaylar

Bortezomib ve deksametazon ile veya deksametazon ile kombinasyon halinde pomalidomid kullanan hastalarda venöz tromboembolik olaylar (başlıca derin ven trombozu ve pulmonerembolizm) ve arteriyel trombotik olaylar (miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay)gelişmiştir. Tromboembolizm için bilinen risk faktörleri bulunan hastalar - daha önce trombozgeçiren hastalar dahil - yakından izlenmelidir. Tüm değiştirilebilir risk faktörlerini (örn., sigarakullanmak, hipertansiyon ve hiperlipidemi) en aza indirmek için gerekli işlemler yapılmalıdır.Hastalara ve hekimlere tromboembolizm belirti ve semptomlarına karşı dikkatli olmalarıkonusunda tavsiyede bulunulmalıdır. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacaktaşişme gibi semptomlar görülmesi halinde tıbbi yardım istemeleri konusunda bilgi verilmelidir.Antikoagülan tedavi (kontrendike olmadıkça) (asetilsalisilik asit, varfarin, heparin veyaklopidogrel gibi) özellikle ilave trombotik risk faktörleri bulunan hastalar için önerilmektedir.Profilaktik önlem alma kararı, bireysel olarak hastanın altta yatan risk faktörlerinin dikkatledeğerlendirilmesi sonrasında alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, hastalar profilaktik asetilsalisilikasit veya alternatif antitrombotik tedavi almışlardır. Eritropoietik ilaçların kullanılması,tromboembolizm dahil trombotik olaylar için bir risk taşır. Bu nedenle, eritropoietik ilaçlarınyanı sıra tromboembolik olayların riskini artırabilecek olan diğer ilaçlar dikkatlekullanılmalıdır.

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm vakaları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen ko-morbid durumların optimum kontrolü önerilir. Tiroid fonksiyonunun başlangıç ve devameden durumunun izlenmesi önerilir.

Periferik nöropati

Devam eden 2. derece veya daha yüksek periferik nöropatisi olan hastalar, pomalidomid ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu tür hastaların pomalidomid ile tedavisidüşünüldüğünde gerekli dikkat gösterilmelidir.

Belirgin kardiyak disfonksiyon

Belirgin kardiyak disfonksiyonu olan hastalar (konjestif kalp yetmezliği [New York Kalp Derneği Sınıf III veya IV]; tedaviye başlamadan önceki 12 ay içinde miyokard enfarktüsü;stabil olmayan veya yeterince kontrol altına alınmamış olan anjina pektoris) pomalidomid ileyapılan klinik çalışmaların dışında bırakılmışlardır. Özellikle önceden kardiyak hastalığı veyakardiyak risk faktörleri olan hastalarda konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem ve artriyalfibrilasyonu içeren kardiyak olaylar (bkz. bölüm 4.8) bildirilmiştir. Pomalidomid alan buhastaların tedavisi düşünüldüğünde, kardiyak olayların belirti veya bulgularının periyodiktakibini içeren uygun önlemler alınmalıdır.

Tümör lizis sendromu

Tümör lizis sendromu için en yüksek risk altında olan hastalar tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

İkinci Primer Maligniteler

Pomalidomid kullanan hastalarda melanom harici deri kanseri gibi ikinci primer maligniteler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hekimler, hastaları tedavi öncesinde ve tedavi sırasında ikinciprimer malignitelerin ortaya çıkması açısından standart kanser taramaları kullanarak dikkatledeğerlendirmeli ve endike olduğu şekilde bu hastalıkların tedavisini başlatmalıdır.

Alerjik reaksiyon ve ciddi deri reaksiyonları

Pomalidomid kullanımı ile anjioödem, anaflaktik reaksiyon ve SJS, TEN ve DRESS'i içeren ciddi dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar reçete eden doktortarafından bu reaksiyonların belirti ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve eğer busemptomlar gelişirse derhal tıbbi yardım almaları hastalara anlatılmalıdır. Eksfolyatif veyabüllöz döküntü durumunda veya SJS, TEN ya da DRESS şüphesi olduğunda pomalidomidkullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.Daha öncesinde talidomid veya lenalidomid kullanımı ile ilişkili ciddi alerjik reaksiyon öyküsüolan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemişlerdir. Bu tür hastalar aşırı duyarlılıkreaksiyonları için daha yüksek risk altında olabilirler ve bu hastalar pomalidomidkullanmamalıdır. İkinci veya üçüncü derece deri döküntüsü durumunda pomalidomide araverilmesi veya pomalidomidin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem ve anaflaktik reaksiyondurumunda pomalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

Baş dönmesi ve konfüzyon

Pomalidomid ile baş dönmesi ve konfüzyon bildirilmiştir. Hastalar, baş dönmesi veya konfüzyonun bir sorun oluşturabileceği durumlardan ve tıbbi tavsiye almaksızın baş dönmesive konfüzyona neden olabilecek diğer ürünleri almaktan kaçınmalıdırlar.

İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)

Pomalidomid ile, pnömonit vakaları dahil interstisyel akciğer hastalığı ve ilişkili olaylar gözlenmiştir. Pulmoner semptomlarda akut başlangıçlı veya açıklanamayan kötüleşme görülenhastalar interstisyel akciğer hastalığını elemek üzere dikkatlice değerlendirilmelidir.Pomalidomid bu semptomlar araştırılırken kesilmeli ve interstisyel akciğer hastalığıdoğrulanırsa uygun tedavi başlatılmalıdır. Pomalidomid sadece kapsamlı bir yarar ve riskdeğerlendirmesi sonrasında yeniden başlatılmalıdır.

Karaciğer bozuklukları

Pomalidomid ile tedavi edilen hastalarda belirgin olarak artmış alanin aminotransferaz ve bilirubin düzeyleri gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Ayrıca pomalidomidin kesilmesi ilesonuçlanan birkaç hepatit vakası da gözlenmiştir. Pomalidomid ile tedavinin ilk 6 ayı boyuncave ardından klinik olarak endike olduğunda düzenli karaciğer fonksiyonu takibi önerilmektedir.

Enfeksiyonlar

Önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olan hastalarda deksametazon ile kombinasyon halinde pomalidomid kullanımı sırasında nadir olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir.Bazı hastalarda akut viral hepatit sebebiyle gelişen yetmezliğe bağlı pomalidomid tedavisininkesilmesi gerekebilir. Pomalidomid tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü durumubelirlenmelidir. HBV enfeksiyonu bakımından pozitif olan hastalarda, hepatit B tedavisindeuzman bir hekim ile konsültasyon önerilmektedir. Pomalidomidin deksametazon ilekombinasyon halinde kullanılacağı önceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda, Anti-HBc'sipozitif ancak HBsAg'si negatif olanlar da dahil olmak üzere, dikkatli olunmalıdır. Bu hastalartedavi boyunca aktif HBV enfeksiyonu belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)

Pomalidomid ile ölümcül vakaları içeren progresif multifokal lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. PML, pomalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yıl sonra raporedilmiştir. Vakalar genellikle eşzamanlı deksametazon alan veya diğer immünosupresifkemoterapi ile daha önce tedavi alan hastalarda bildirilmiştir. Hekimler hastaları düzenliaralıklarla izlemeli ve yeni veya kötüleşen nörolojik semptomları, bilişsel veya davranışsalbelirti veya semptomları olan hastalarda ayırıcı teşhis koyarak PML'yi dikkate almalıdır.Hastanın farkında olmadığı semptomları fark edebileceklerinden, hastalara ayrıca eşlerini veyabakıcılarını tedavileri hakkında bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir.

PML için değerlendirme; nörolojik muayeneye, beynin manyetik rezonans görüntülemesine ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüsü (JCV), DNA için beyin omurilik sıvısıanalizine veya JCV testi ile beyin biyopsisine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML'yi hariçtutmamaktadır. Alternatif tanı konulamazsa ek bir takip ve değerlendirme gerekebilir.

PML'den şüpheleniliyorsa, PML hariç tutulana kadar daha fazla dozlama yapılmamalıdır. PML doğrulanırsa, pomalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

Kullanılmamış kapsüller

Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

POMALEM kapsüller açılmamalı veya ezilmemelidir. Pomalidomid tozu deriye temas ederse, deri derhal ve sabunlu su ile iyice yıkanmalıdır. Pomalidomid mukoz membranlarla temasederse, bunlar su ile iyice yıkanmalıdır.

POMALEM ile kombine edilen ürünler için ilgili ilaçların güncel KÜB'ne bakınız.

POMALEM kapsül laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlere pomalidomidin etkisi

Pomalidomidin, P450 izoenzimlerinin substratları veya taşıyıcıları ile birlikte uygulanmasının, P450 izoenzim inhibisyonu veya indüksiyonu veya taşıyıcı inhibisyonuna bağlı klinik olarakanlamlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşmelerine neden olması beklenmemektedir. Bu tür ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli, pomalidomidin kombine oral kontraseptiflerin farmakokinetiğiüzerine potansiyel etkisi dahil olmak üzere, klinik olarak değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm4.4).

Diğer tıbbi ürünlerin pomalidomide etkisi

Pomalidomid, CYP1A2 ve CYP3A4/5 tarafından kısmi olarak metabolize edilir. Ayrıca P-glikoproteinin de bir substratıdır. Pomalidomidin güçlü CYP3A4/5 ve P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile veya güçlü CYP3A4/5 indükleyicisi olan karbamazepin ile eş zamanlıuygulanmasının, pomalidomide maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı etkisibulunmamaktadır. Güçlü CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin pomalidomid ile ketokonazolvarlığında eş zamanlı olarak uygulanması, pomalidomid ve ketokonazole kıyasla,pomalidomide ortalama maruziyeti %90 güven aralığı ile [%91 ila %124] %107 oranındaartırmıştır. Tek başına bir CYP1A2 inhibitörünün metabolizma değişikliklerine katkısınıdeğerlendirmek üzere yapılan ikinci bir çalışmada, pomalidomid ile tek başına fluvoksaminineş zamanlı olarak uygulanması pomalidomide ortalama maruziyeti, tek başına pomalidomidekıyasla %90 güven aralığı ile [%98 ila %157) %125 artırmıştır. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri(örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin) pomalidomid ile eş zamanlı olarakuygulanırsa, pomalidomid dozu %50 azaltılmalıdır.

Pomalidomidin güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin) ile eşzamanlı uygulanması halinde, hastalar advers reaksiyonlar açısından yakından takipedilmelidir.

Deksametazon

Multipl miyelom hastalarında 4 mg'a kadar olan çoklu pomalidomid dozlarıyla, 20 mg ila 40 mg arasında deksametazonun (CYP3A dahil çeşitli CYP enzimlerinin hafif ila orta derecedeindükleyicisi) eş zamanlı olarak uygulanmasının, pomalidomidin tek başına uygulanmasınakıyasla, pomalidomidin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır.

Deksametazonun, varfarin üzerine olan etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakından takip edilmesi tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Multipl Miyelom endikasyonu için 0-17 yaş arası çocuklarda pomalidomidin uygun bir kullanımı yoktur.

POMALEM ile kombine edilen ürünlerin diğer ilaçlar ile etkileşimleri hakkında ek bilgi için ilgili ilaçların güncel KÜB'ne bakınız.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Pomalidomid insan semeninde bulunmaktadır. Önlem olarak pomalidomid kullanmakta olantüm erkek hastalar, eşleri gebe ise ya da eşlerin çocuk doğurma potansiyelinin olması veherhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye araverilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 7 gün süreyle prezervatif kullanmalıdır (bkz.bölüm 4.3 ve 4.4).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedaviye başlamadan 4 hafta önce ve süresince (ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar) etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar (bkz.bölüm 4.3 ve 4.4).

Pomalidomid gebelik boyunca ve gebeliği önlemek için tüm koşullara uyulmadıkça, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebelik dönemi

POMALEM gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pomalidomidin insanlarda teratojenik etkisi olması beklenmektedir.

Pomalidomid ile tedavi edilen kadınlarda gebelik ortaya çıkması halinde, tedavi durdurulmalıdır ve hasta değerlendirme ve tavsiye için teratoloji konusunda uzman veyadeneyimli bir hekime sevk edilmelidir. Pomalidomid kullanmakta olan bir erkeğin eşindegebelik ortaya çıkması halinde, erkeğin eşinin değerlendirme ve tavsiye için teratolojikonusunda uzman veya deneyimli bir hekime sevk edilmesi önerilir.

Laktasyon dönemi

Pomalidomidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Pomalidomid anneye uygulandıktan sonra, emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir. Anne sütü alan bebeklerdepomalidomide bağlı advers reaksiyon görülme olasılığı nedeniyle, çocuk için emzirmenin vekadın için terapinin faydalarını dikkate alarak, emzirmenin mi yoksa tedavinin mi kesileceğinedair bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pomalidomidin hayvanlarda fertiliteyi olumsuz olarak etkilediği ve hayvanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Gebe tavşanlara uygulandıktan sonra, pomalidomid plasentaya geçmiştirve fetal kanda tespit edilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pomalidomidin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine hafif veya orta derecede bir etkisi bulunmaktadır.

Pomalidomid kullanımı ile yorgunluk, depresif bilinç düzeyi, konfüzyon ve baş dönmesi bildirilmiştir. Hastalar pomalidomid ile tedavi edilirken araç, makine kullanmamaları veyatehlikeli işler yapmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

•Pomalidomidin bortezomib ve dekzametazon ile kombinasyonu

En sık bildirilen kan ve lenf sistemi hastalıkları nötropeni (%46,8), trombositopeni (%36,7) ve anemidir (%28,4). En sık bildirilen advers reaksiyon periferik duyusal nöropatidir (%47,8). Ensık bildirilen 3. veya 4. derece advers reaksiyonlar, nötropeni (%41,7), trombositopeni (%27,3)ve anemi (14,0) gibi kan ve lenf sistemi hastalıklarıdır. En sık bildirilen ciddi advers reaksiyonpnömonidir (%11,5). Bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar arasında pireksi (%4,0), altsolunum yolu enfeksiyonu (%2,9), pulmoner emboli (%2,9), influenza (%2,9) ve akut böbrekhasarı (%2,9) yer almaktadır.

•Pomalidomidin dekzametazon ile kombinasyonu

Klinik çalışmalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar, anemi (%45,7), nötropeni (%45,3) ve trombositopeniyi (%27) içeren kan ve lenf sistemi hastalıkları; yorgunluk (%28,3),pireksi (%21) ve periferik ödemi (%13) içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesi ile ilişkilidurumlar; pnömoniyi (%10,7) içeren enfeksiyonlar ve enfestasyonlar olmuştur. Periferiknöropati advers reaksiyonu hastaların %12,3'ünde ve venöz embolik veya trombotik (VTE)advers reaksiyonlar hastaların %3,3'ünde bildirilmiştir. En yaygın olarak bildirilen 3 veya 4.derece advers reaksiyonlar, nötropeni (%41,7), anemi (%27) ve trombositopeniyi (%20,7)içeren kan ve lenf sistemi hastalıkları; pnömoniyi (%9) içeren enfeksiyonlar ve enfestasyonlar;yorgunluk (%4,7), pireksi (%3) ve periferik ödemi (%1,3) içeren genel bozukluklar veuygulama bölgesi ile ilişkili durumlar olmuştur. Bildirilen en yaygın ciddi advers reaksiyonpnömonidir (%9,3). Bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni (%4,0),nötropeni (%2,0), trombositopeni (%1,7) ve VTE advers reaksiyonlarıdır (%1,7).

Advers reaksiyonlar daha sık olarak pomalidomid ile tedavinin ilk 2 siklusu sırasında ortaya çıkma eğilimi göstermektedir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

•Pomalidomidin bortezomib ve dekzametazon ile kombinasyonu

CC-4047-MM-007 randomize çalışmasında, 278 hasta pomalidomid, bortezomib ve deksametazon (Pom+Btz+Dex kolu) almıştır. Dozlama bilgisi için bkz. Bölüm 4.2.

Pomalidomidin bortezomib ve deksametazon kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına (SOS) ve tüm advers reaksiyonlarınsıklığına ve 3. veya 4. derece advers reaksiyonlara göre aşağıda Tablo 7'de listelenmiştir.

Her SOS ve sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 7. Pomalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışma MM-007'de bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık 3-4. Derece Advers Reaksiyonlar /Sıklık Enfeksiyonlar Çok yaygın: Çok Yaygın: ve enfestasyonlar Pnömoni Bronşit Üst solunum yolu enfeksiyonu Viral üst solunum yoluenfeksiyonu Pnömoni Yaygın: Yaygın:

	Sepsis Septik şok Clostridium difficile kolitiSolunum yolu enfeksiyonu Altsolunum yolu enfeksiyonuAkciğer enfeksiyonu İnfluenzaBronşiyolit İdrar yolu enfeksiyonu	Sepsis Septik şok Clostridium difficile koliti Bronşit Üst solunum yolu enfeksiyonu Solunum yolu enfeksiyonuAlt solunum yolu enfeksiyonuAkciğer enfeksiyonuİnfluenzaBronşiyolit İdrar yolu enfeksiyonu
İyi huylu ve kötü	Yaygın:
huylu ve tanımlanmamışneoplazmalar (Kistve polipler dahilolmak üzere)	Bazal hücreli karsinom
Kan ve lenf sistemi	Çok yaygın:	Çok yaygın:
hastalıkları	Nötropeni	Nötropeni
	Trombositopeni	Trombositopeni
	Lökopeni Anemi	Anemi
	Yaygın:	Yaygın:
	Febril nötropeni	Febril nötropeni
	Lenfopeni	Lökopeni Lenfopeni
Metabolizma ve	Çok yaygın:
beslenme	Hipokalemi
hastalıkları	Hiperglisemi	Yaygın:
	Yaygın:	Hipokalemi
	Hipomagnezemi	Hiperglisemi
	Hipokalsemi	Hipomagnezemi
	Hipofosfatemi	Hipokalsemi
	Hiperkalemi	Hipofosfatemi
	Hiperkalsemi	Hiperkalemi Hiperkalsemi
Psikiyatrik	Çok Yaygın:	Yaygın:
hastalıklar	Uykusuzluk Yaygın: Depresyon	Depresyon Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları	Çok Yaygın: Periferik duyusal nöropati Baş dönmesi Tremor
	Yaygın: Senkop Periferik sensorimotor nöropati Parestezi Disguzi	Yaygın: Senkop Periferik duyusal Periferik sensorimotor	nöropati nöropati
		Yaygın olmayan: Baş dönmesiTremor
Göz hastalıkları	Yaygın: Katarakt	Yaygın: Katarakt
Kardiyak hastalıklar	Yaygın: Atriyal fibrilasyon	Yaygın: Atriyal fibrilasyon
Vasküler hastalıklar	Yaygın: Derin ven trombozu Hipotansiyon Hipertansiyon	Yaygın: Hipotansiyon Hipertansiyon Yaygın olmayan: Derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Çok yaygın: Dispne Öksürük Yaygın: Pulmoner embolizm	Yaygın: Pulmoner embolizm Dispne
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare Kusma Bulantı Konstipasyon
	Yaygın: Karın ağrısı Üst karın ağrısıStomatitAğız kuruluğuAbdominal distansiyon	Yaygın: DiyareKusmaKarın ağrısıKonstipasyon

		Yaygın olmayan: Üst karın ağrısı Stomatit Bulantı Abdominal distansiyon
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın: Deri döküntüsü	Yaygın: Deri döküntüsü
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları	Çok yaygın: Kas güçsüzlüğü Sırt ağrısı
	Yaygın: Kemik ağrısıKas spazmları	Yaygın: Kas güçsüzlüğü Sırt ağrısı
		Yaygın olmayan: Kemik ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın: Akut böbrek yetmezliği Kronik böbrek yetmezliğiÜriner retansiyon	Yaygın: Akut böbrek yetmezliği Kronik böbrek yetmezliğiÜriner retansiyon
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk Pireksi Periferik ödem Yaygın: Kalp dışı göğüs ağrısı Ödem	Yaygın: Yorgunluk Pireksi Kalp dışı göğüs ağrısı Periferik ödemÖdem
Araştırmalar	Yaygın: Alanin aminotransferaz artışı Kilo kaybı	Yaygın: Kilo kaybı Yaygın olmayan: Alanin aminotransferaz artışı
Yaralanma ve zehirlenme	Yaygın: Düşme	Yaygın olmayan: Düşme

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi•Pomalidomidin deksametazon ile kombinasyonu

CC-4047-MM-003 randomize çalışmasında, Relaps ve Refraktör Multipl Miyelomlu 302 hasta, haftalık olarak deksametazonun düşük dozu ile kombinasyon halinde her 28 günlük siklusun21 günü boyunca günde bir kez 4 mg pomalidomide almıştır.

Pomalidomid ve deksametazon ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına (SOS) ve tüm advers reaksiyonların sıklığına ve 3. veya 4. derece adversreaksiyonlara göre aşağıda Tablo 8'de listelenmiştir.

Advers reaksiyonların sıklıkları, CC-4047-MM-003 (n=302) çalışmasının pomalidomid artı deksametazon kolunda bildirilmiş olan sıklıklardır. Her SOS ve sıklık gruplamasında, adversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Tablo 8. Pomalidomidin ve deksametazon ile kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışma MM-003'te bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık 3-4. Derece Advers Reaksiyonlar /Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok Yaygın: Pnömoni (fırsatçı enfeksiyonlar dahilbakteriyel, viral ve mantarenfeksiyonları) Yaygın: Nötropenik sepsis Bronkopnömoni Bronşit Solunum yolu enfeksiyonu Üst solunum yoluenfeksiyonuNazofarenjitHerpes zoster Yaygın: Nötropenik sepsis Pnömoni (fırsatçıenfeksiyonlar dahilbakteriyel, viral ve mantarenfeksiyonları)BronkopnömoniSolunum yolu enfeksiyonuÜst solunum yoluenfeksiyonu Yaygın olmayan: BronşitHerpes zoster

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)	Yaygın olmayan: Deride bazal hücrelikarsinom Deride skuamöz hücreli karsinom	Yaygın olmayan: Deride bazal hücrelikarsinom Deride skuamöz hücreli karsinom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok Yaygın: Nötropeni Trombositopeni Lökopeni Anemi	Çok Yaygın: NötropeniTrombositopeniAnemi
	Yaygın: Febril nötropeni	Yaygın: Febril nötropeni Lökopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok Yaygın: İştah azalması
	Yaygın: Hiperkalemi Hiponatremi	Yaygın: Hiperkalemi Hiponatremi
		Yaygın olmayan: İştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın: Konfüzyonel durum	Yaygın: Konfüzyonel durum
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: Bilinç düzeyinin baskılanması Periferik duyusal nöropati Baş dönmesi Tremor	Yaygın: Bilinç düzeyinin baskılanması Yaygın olmayan: Periferik duyusal nöropati Baş dönmesi Tremor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Vertigo	Yaygın: Vertigo
Vasküler hastalıklar	Yaygın: Derin ven trombozu	Yaygın olmayan: Derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıkları	Çok Yaygın: Dispne Öksürük
	Yaygın:	Yaygın:

	Pulmoner embolizm	Dispne
		Yaygın olmayan: Pulmoner embolizmÖksürük
Gastrointestinal hastalıklar	Çok Yaygın: DiyareBulantıKonstipasyon	Yaygın: Diyare Kusma Konstipasyon
	Yaygın: Kusma Gastrointestinal kanama	Yaygın olmayan: Bulantı Gastrointestinal kanama
Hepatobiliyer hastalıklar	Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi	Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın: Deri döküntüsü Prurit	Yaygın: Deri döküntüsü
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemikhastalıkları	Çok Yaygın: Kemik ağrısıKas spazmları	Yaygın: Kemik ağrısı
		Yaygın olmayan: Kas spazmları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın: Böbrek yetmezliği Üriner retansiyon	Yaygın: Böbrek yetmezliği Yaygın olmayan: Üriner retansiyon
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın: Pelvik ağrı	Yaygın: Pelvik ağrı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok Yaygın: Yorgunluk Pireksi Periferik ödem	Yaygın: Yorgunluk Pireksi Periferik ödem
Araştırmalar	Yaygın:	Yaygın:

	Nötrofil sayısında azalma	Nötrofil sayısında azalma
	Beyaz kan hücresi sayısında	Beyaz kan hücresi sayısında
	azalma	azalma
	Trombosit sayısında azalma	Trombosit sayısında azalma
	Alanin aminotransferaz	Alanin aminotransferaz
	düzeylerinde artma	düzeylerinde artma

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Önemli klinik çalışmalardan elde edilen yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıda Tablo 9'de pazarlama sonrası araştırmalardan elde edilen advers reaksiyonlar yer almaktadır.

Mevcut kılavuza göre sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1 / 1.000 ila <1/100) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Tablo 9. Pomalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık 3-4. Derece Advers Reaksiyonlar /Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Pansitopeni Yaygın: Pansitopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: Anjiyoödem Ürtiker Yaygın olmayan: Anjiyoödem Ürtiker Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan. Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Hiperürisemi Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu Yaygın: Hiperürisemi Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu

Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: İntrakraniyal kanama Yaygın olmayan: Serebrovasküler kaza	Yaygın olmayan: Serebrovasküler olayİntrakraniyal hemoraji
Kardiyak hastalıklar	Yaygın: Kalp yetmezliği Atriyal fibrilasyonMiyokardiyal enfarktüs	Yaygın: Kalp yetmezliği Atriyal fibrilasyon
		Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Yaygın: Epistaksis İnterstisyel akciğer hastalığı	Yaygın olmayan: Epistaksis İnterstisyel akciğer hastalığı
Hepatobiliyer hastalıklar	Yaygın olmayan: Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Bilinmiyor: Eozinofili ve Sistemik Belirtilerle İlaç ReaksiyonuToksik epidermal nekrolizStevens-Johnson Sendromu	Bilinmiyor: Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaçReaksiyonlarıToksik epidermal nekrolizStevens-Johnson Sendromu
Araştırmalar	Yaygın: Kan ürik asit artışı	Yaygın olmayan: Kan ürik asit artışı

Seçili advers reaksiyonların tanımıTeratojenisite

Pomalidomid yapısal olarak talidomid ile benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.Pomalidomidin, majör organogenez dönemi sırasında uygulandığında, sıçanlarda vetavşanlarda teratojenik etki gösterdiği bulunmuştur. Eğer gebelik sırasında alınırsa,pomalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir (bkz. bölüm 4.4).

Nötropeni ve trombositopeni

Klinik çalışmalarda pomalidomid ile kombinasyon tedavisi alan hastaların % 46,8'ine kadar (%41,7'si 3. veya 4. derece ) nötropeni ortaya çıkmıştır. Nötropeni, seyrek olarak ciddidir veherhangi bir hastada pomalidomid kesilmesine neden olmamıştır.

Hastaların %3,2 ila %6,7'sinde febril nötropeni (FN) bildirilmiştir ve hastaların %1,8 ila % 4,0'ında ciddidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Klinik çalışmalarda pomalidomid ile kombinasyon tedavisi alan hastalarda, hastaların % 27 ila 36,7'sinde trombositopeni meydana gelmiştir. Trombositopeni, hastaların % 20,7 ila 27,3'ünde3. derece veya 4. derecedir, hastaların %0,4'ü ila %1.7'sinde ciddidir ve hastaların %0,7'sindepomalidomid tedavisinin durdurulmasına yol açmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Nötropeni ve trombositopeni, pomalidomid ile tedavinin ilk 2 siklusunda daha sık ortaya çıkma eğilimindedir.

Enfeksiyon

Enfeksiyon en sık görülen hematolojik olmayan toksisitedir.

Klinik çalışmalarda pomalidomid ile kombinasyon tedavisi gören hastaların % 55 ila 80,2'sinde (%24,0 ila %30,9'u 3 veya 4. derecedir) enfeksiyon meydana geldi. Üst solunum yoluenfeksiyonu ve pnömoni en sık görülen enfeksiyonlardır. Ölümcül enfeksiyonlar (5. derece)hastaların % 2,7'si ila % 4,0'ında gerçekleşmiştir. Enfeksiyonlar, hastaların % 2 ila %2,9'undapomalidomid tedavisinin durdurulmasına yol açmıştır.

Tromboembolik olaylar

Klinik çalışmalardaki tüm hastalar için asetilsalisilik asit (ve yüksek riskli bireylerde diğer antikoagülanlar) ile profilaksi, zorunlu tutulmuştur. Antikoagülan tedavi (kontrendikeolmadıkça) önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda pomalidomid ile kombinasyon tedavisi gören hastaların % 3,3 ila %11,5'inde (%1,3 ila 5,4'ü 3. veya 4. derecedir) venöz tromboembolik olaylar (VTE) meydanagelmiştir. Hastaların %1,7 ila %4,3'ünde VTE ciddi olarak rapor edilmiş, ölümcül reaksiyonbildirilmemiştir. Hastaların %1,8'ine kadarında VTE pomalidomid kesilmesi ile ilişkiliydi.

Periferik nöropati

•Pomalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon tedavisinde

Randomizasyondan 14 gün öncesine kadar ağrı ve >2. derece periferik nöropatisi olan hastalar klinik çalışmalaradahil edilmemiştir. Periferik nöropati hastaların %55,4'ünde (%10,8'i 3. derece; %0,7'si 4.derece) meydana gelmiştir. Tedavi kollarında maruz kalma ayarlanmış oranlarıkarşılaştırılabilirdir. Periferik nöropati yaşayan hastaların yaklaşık %30'unda başlangıçtanöropati öyküsü vardı. Periferik nöropati, hastaların sırasıyla yaklaşık %12,9'undabortezomibin, hastaların %1,8'inde pomalidomid ve %2,2 - 8,9'unda deksametazonunkesilmesine yol açmıştır. Ayrıca bortezomib KÜB'ne bakınız.

•Pomalidomidin deksametazon ile kombinasyon tedavisinde

Devam etmekte olan >2. derece periferik nöropatisi olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Periferik nöropati hastaların %12,3'ünde ortaya çıkmıştır((%1 3. veya 4. derece).

Hiçbir periferik nöropati reaksiyonu ciddi olarak bildirilmemiştir ve periferik nöropati hastaların %0,3'ünde tedavinin kesilmesine yol açmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Hemoraji

Pomalidomid ile hemorajik bozukluklar özellikle risk faktörü taşıyan ve kanamaya eğilimi artıran tıbbi ürünleri eş zamanlı kullanan hastalarda bildirilmiştir. Hemorajik olaylar burunkanaması, intrakranial kanama ve gastrointestinal kanamaları içerir.

Alerjik reaksiyonlar ve ciddi deri reaksiyonları

Pomalidomid kullanımı ile anjioödem, anaflaktik reaksiyon ve Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve DRESS'i içeren ciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir.Lenalidomid veya talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalarpomalidomid kullanmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

POMALEM ile kombine edilen ürünlerin özel popülasyonlarına ilişkin advers reaksiyonları için ilgili ilaçların güncel KÜB'ne bakınız.

Pediyatrik popülasyon

Tekrarlayan veya ilerleyen beyin tümörleri olan pediyatrik hastalarda (4 ila 18 yaş arası) bildirilen advers reaksiyonlar, yetişkin hastalarda bilinen pomalidomid güvenlilik profiliyleuyumludur (bkz. bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülerde, pomalidomid'in 50 mg'a kadar çıkan tek doz ve multipl miyelomlu hastalarda günde bir defa çoklu 10 mg dozlarında çalışma yapılmış olup doz aşımıyla ilişkiliolarak ciddi advers reaksiyonlar bildirilmemiştir. Çalışmalarda pomalidomidin hemodiyaliz ileuzaklaştırılabildiği bulunmuştur.

Doz aşımı durumunda, destek tedavisi tavsiye edilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX06

Etki mekanizması:

Pomalidomid direkt antimiyelom tümorisidal ve immünomodülatör aktiviteye sahiptir ve multipl miyelom tümör hücrelerinin çoğalmasında rol oynayan stromal hücre desteğini inhibeeder. Pomalidomid spesifik olarak hematopoietik tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibeeder ve apopitozisi indükler. Ek olarak, pomalidomid lenalidomide dirençli multipl miyelomhücre dizilerinin proliferasyonunu inhibe eder ve lenalidomide duyarlı ve lenalidomide dirençlihücre dizilerinin her ikisinde de tümör hücrelerinin apopitozisi indüklemede deksametazon ilesinerjistik etki gösterir. Pomalidomid T hücreleri ve Doğal Öldürücü (Natural Killer, NK)hücrelerinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve monositler tarafından pro-enflamatuvarsitokinlerin (örn., TNF-a ve IL-6) üretilmesini inhibe eder. Pomalidomid, endotel hücreleriningöçü ve adhezyonunu engelleyerek, anjiyogenezi de inhibe eder.

Pomalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1 (DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins-1 regülatörünü (Roc1) içeren bir E3 ligaz kompleksinin bir parçası olan proteinsereblonuna (CRBN) doğrudan bağlanır ve kompleks içinde CRBN'nin otomatikubikütinasyonunu inhibe edebilir. E3 ubikütin ligazları, çeşitli substrat proteinlerinin poli-ubikütinasyonundan sorumludur ve pomalidomid tedavisi ile gözlenen pleyiotropik hücreseletkileri kısmen açıklayabilir.

Pomalidomid

in vitroİnvivo

olarak, pomalidomid tedavisi, nükseden lenalidomid-refrakter multipl miyelomluhastalarda Ikaros seviyelerinde azalmaya yol açmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

•Pomalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon tedavisinde

Lenalidomid de dahil olmak üzere en az bir dizi tedavi almış ve son tedavide veya sonrasındahastalık progresyonu göstermiş daha önce tedavi edilen multipl miyelomlu erişkin hastalardabortezomib ve düşük doz deksametazon (Pom+Btz+DD-Deks) ile kombinasyon halindepomalidomidin etkililiği ve güvenliliği, Faz III çok merkezli, randomize, açık etiketli çalışmada(CC-4047-MM-007) bortezomib ve düşük doz deksametazon (Btz+DD-Dks) ilekarşılaştırılmıştır. Çalışmaya toplam 559 hasta katılmıştır. 281 hasta Pom+Btz+DD-Dekskolunda ve 278 hasta Btz+DD-Deks kolunda randomize edilmiştir. Hastaların %54'ü erkektirve genel nüfusun medyan yaşı 68'dir (min: 27 - maks: 89 yaş). Hastaların yaklaşık %70'ilenalidomid tedavisine cevap vermemiştir (Pom+Btz+DD-Deks'te %71,2, Btz+DD-Deks'te%68,7). Hastaların yaklaşık %40'ı 1. relapstadır ve hastaların yaklaşık %73'ü önceki tedaviolarak bortezomib almıştır.

Pom+Btz+DD-deks kolundaki hastalara uygulanmıştır. Her 21 günlük siklusun 1 ila 14. günlerinde oral olarak 4 mg pomalidomid uygulanmıştır. Her iki çalışma kolundaki hastalara,1 ila 8 siklusları için 21 günlük bir siklusun 1, 4, 8 ve 11. günlerinde ve 9 ve sonrası sikluslariçin 21 günlük bir siklusun 1 ve 8. günlerinde bortezomib (1,3 mg/m2/doz) uygulanmıştır. Heriki çalışma kolundaki hastalara 1 ila 8 arasındaki sikluslar için 21 günlük bir siklusun 1, 2, 4,5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde ve 9. siklustan itibaren sonraki 21 günlük döngünün 1, 2, 8 ve 9günlerinde düşük doz deksametazon (20 mg/gün [< 75 yaşında] veya 10 mg/gün [> 75 yaşında])uygulanmıştır. Toksisiteyi yönetmek için gerektiğinde dozlar azaltılmış ve tedavi geçici olarakkesilmiş veya durdurulmuştur. (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavi amaçlı popülasyon (ITT) için birincil etkililik sonlanım noktası, IMWG kriterlerine dayalı olarak Bağımsız Değerlendirme Kararlaştırma Kurulunun (IRAC) değerlendirmesinegöre progresyonsuz sağkalım (Progression Free Survival - PFS)'dır. Ortalama 15,9 aylıktakipten sonra, Pom+Btz+DD-deks kolunda medyan PFS süresi 11,20 aydır (%95 GA: 9,66;13,73). Btz + DD-deks kolunda, medyan PFS süresi 7,1 aydır (%95 GA: 5,88; 8,48).

26 Ekim 2017 tarihli veri kesme tarihi kullanılarak genel etkililik veri özeti Tablo 10'da sunulmuştur. ITT popülasyonunda PFS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 1'de gösterilmektedir.

Tablo 10- Genel etkililik özeti

Pom+Btz+DD-Deks (N = 281) Btz+DD-Deks (N = 278) PFS (ay) Medyana zaman (% 95 GA)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) HR c (% 95 GA), P-değerid 0,61 (0,49; 0,77); <0,0001 ORR, n (%) % 82,2 % 50,0 sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2) VGPR 104 (37,0) 40 (14,4) PR 83 (29,5) 88 (31,7) OR (95% GA) e, P-değerif 5,02 (3,35; 7,52); <0,001 DoR (ay) Medyana zaman (% 95 GA)b 13,7 (10,94 ; 18,10) 10,94 (8,11 ; 14,78) HRc (% 95 GA) 0,76 (0,56; 1,02)

Btz = bortezomib; GA = Güven aralığı; CR = Tam yanıt; DoR = Yanıt süresi; HR = Tehlike oranı; DD-Deks = düşük doz deksametazon; OR = Olasılık oranı; ORR = Genel yanıt oranı;PFS = progresyonsuz sağkalım; POM = pomalidomid; PR = Kısmi yanıt; sCR = Kati tam yanıtVGPR = Çok iyi kısmi yanıt.^a Medyan Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır.^b Medyan için % 95 GA.^c Cox orantısal tehlike modeline dayanmaktadır.^d P-değeri sınıflandırılmamış log sıra testine dayanmaktadır.^e Pom+Btz+DD-Deks : Btz+DD-Deks için olasılık oranı.

^f P-değeri, yaş ile sınırlandırılmış (<=75'e karşı >75), antimiyelom tedavi rejimlerinin önceki sayısına (1'e karşı >1), ve gözlemde beta-2 mikroglobulin (< 3,5 mg/L'ye karşı > 3,5 mg/L —< 5,5 mg/L'ye karşı> 5,5 mg/L) ile CMH testine bağlıdır.

Pom+Btz+DD-deks kolunda medyan tedavi süresi 8,8 ay (12 tedavi siklusu) ve Btz+DD-deks kolunda 4,9 aydır (7 tedavi siklusu).

PFS avantajı, yalnızca bir önceki tedavi rejimini alan hastalarda daha belirgindir. Önceden bir 26 antimiyelom tedavisi alan hastalarda ortalama PFS süresi Pom+Btz+DD-deks kolunda 20,73ay (% 95 GA: 15,11; 27,99) ve Btz+DD-deks kolunda 11,63 aydır (%95 GA: 7,52, 15,74).

Pom+Btz+DD-deks tedavisi ile %46 risk azalması gözlendi (HR = 0,54; %95 GA: 0,36;

0,82).

Şekil 1. IMWG Kriterlerine Dayalı olarak IRAC Değerlendirmesi ile Progresyonsuz Sağkalım (Sınıflandırılmış Log Sıra Testi) (ITT Popülasyonu)

Genel sağkalım (OS) için 15 Eylül 2018 tarihli veri kesimi kullanılarak (26,2 aylık medyan takip süresi) yakın zamandaki ara analizine göre, Kaplan-Meier tahminleri ile medyan OSzamanı Pom+Btz+DDdeks kolu için 40,5 ay ve Btz +DDdeks kolu için 30,5 aydır (Genel olayoranı %43,3 ile birlikte HR = 0,91, % 95 GA: 0,70; 1,18,).

•Pomalidomidin deksametazon ile kombinasyon tedavisinde

Pomalidomidin deksametazon ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, lenalidomid ve bortezomib dahil olmak üzere, daha önce en az iki tedavi almış ve son tedavi altındaykenhastalık progresyonu gösteren, nüks ve dirençli multipl miyelomu olan, yetişkin hastalardapomalidomid ve düşük doz deksametazon tedavisinin (Pom + DD-Deks ) tek başına yüksek dozdeksametazon (YD-Deks) ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık etiketli bir Faz IIIçalışmada (CC-4047-MM-003) değerlendirilmiştir. Çalışmaya toplam 455 hasta dahiledilmiştir: bunlardan 302 hasta Pom + DD-Deks koluna ve 153 hasta YD-Deks kolunaalınmıştır. Hastaların çoğunluğu erkek (%59) ve beyazdır (%79); genel popülasyon içinmedyan yaş 64'tür (min, maks: 35, 87 yaş).

Pom + DD-Deks kolundaki hastalara 28 günlük her siklusun 1 ila 21. günlerinde oral yolla 4 mg pomalidomid verilmiştir. DD-Deks (40 mg) 28 günlük her bir siklusun 1, 8, 15 ve 22.günlerinde günde bir defa uygulanmıştır. YD-Deks kolu için, deksametazon (40 mg) 28 günlük(her bir) siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20. günleri arasında günde bir defa verilmiştir. 75yaş üstü hastalara, 20 mg deksametazon dozu ile tedaviye başlanmıştır. Tedavi, hastalardahastalık progresyonu gözlenene kadar devam ettirilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group -IMWG) kriterlerine göre progresyonsuz sağkalım (Progression FreeSurvival - PFS)'dır. Tedavi amaçlı popülasyon (ITT) için, IMWG kriterlerine dayalı olarakBağımsız Değerlendirme Kararlaştırma Kurulunun (IRAC) değerlendirmesinde medyan PFSsüresi Pom + DD-Deks kolunda 15,7 hafta (%95 GA: 13; 20,1); tahmin edilen 26 haftalıkolaysız sağkalım oranı %35,99 (± %3,46) olmuştur. YD-Deks kolunda medyan PFS süresi 8hafta (%95 GA: 7; 9); tahmin edilen 26 haftalık olaysız sağkalım oranı %12,15 (± %3,63)olmuştur.

Progresyonsuz sağkalım çeşitli alt gruplarda incelenmiştir: cinsiyet, ırk, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu, sınıflara ayırma faktörleri (yaş, hastalıkpopülasyonu, daha önceki antimiyelom tedavileri [2, >2], seçilmiş prognostik anlamlılıkparametreleri (başlangıç beta-2 mikroglobülin düzeyi, başlangıç albümin düzeyleri, başlangıçböbrek bozukluğu ve sitogenetik risk) ve daha önceki antimiyelom tedavilere maruziyet vedirenç. Değerlendirilen alt gruptan bağımsız olarak, PFS genel olarak her iki tedavi grubu içinITT popülasyonda gözlenen ile tutarlı bulunmuştur.

ITT popülasyonu için PFS Tablo 11'de özetlenmiştir. ITT popülasyonunda PFS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 2'de gösterilmektedir.

Tablo 11: IMWG Kriterlerine Dayalı olarak IRAC Değerlendirmesi ile Progresyonsuz Sağkalım (Sınıflandırılmış Log Sıra Testi) (ITT Popülasyonu)

Pom + DD-Deks (N=302) YD-Deks (N=153) Progresyonsuz Sağkalım (PFS), N 302 (100) 153(100) Sansürlenmiş, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Progresyon olan/Ölen, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Progresyonsuz Sağkalım Süresi (hafta) Medyana 15,7 8 Çift yönlü %95 GAb [13; 20,1] [7; 9] Risk Oranı (Pom + DD Deks: YD-Deks) Çift Yönlü %95 GAc 0, < 45 [0,35; 0,59] Çift yönlü Log Sıra Testi P değerid <0,001

Not: GA=Güven aralığı; IRAC=Bağımsız Değerlendirme Kararlaştırma Kurulu

^a Medyan, Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır. ^b Medyan progresyonsuz sağkalım süresi için %95 güven aralığı.

^c Tedavi grupları ile ilişkili tehlike fonksiyonlarını karşılaştıran Cox orantısal risk modeline dayalı olarak, yaş (< 75 ila >75), hastalık popülasyonu (Lenalidomid ve bortezomibin herikisine de dirençli ya da her iki etken maddeye de dirençli olmayan), ve daha öncekiantimiyelom tedavi sayısına (= 2 ile >2) göre sınıflandırılmıştır.

^d P-değeri, yukarıdaki Cox modeli ile aynı sınıfta yer alan faktörler ile sınıflandırılmış log sıra testine dayanmaktadır.

Veri kesim tarihi: 07 Eylül 2012

Şekil 2: IMWG Kriterleri ile IRAC Yanıt Değerlendirmesine Dayalı Olarak Progresyonsuz Sağkalım (Sınıflandırılmış Log Sıra Testi) (ITT Popülasyonu)

Progresyonsuz sağkalım (hafta)

Veri kesim tarihi: 07 Eylül 2012

Genel sağkalım, çalışmanın temel ikincil sonlanım noktasıdır. Pom + DD-Deks kullanan hastaların toplam 226'sı (%74,8) ve YD-Deks kullanan hastaların 95'i (%62,1) veri kesimtarihinde (07 Eylül 2012) yaşamını sürdürmektedir. Pom+DD-Deks kolu için Kaplan-Meiertahminlerinden elde edilen medyan genel sağkalım süresine erişilememiştir, ancak en az 48hafta olması beklenmektedir ki, bu da %95 güven aralığının alt sınırıdır. YD-Deks kolu içinmedyan genel sağkalım süresi 34 haftadır (%95 GA: 23,4; 39,9). 1 yıl içinde olaysız sağ kalımoranı Pom + DD-Deks kolu için %52,6 (± %5,72) ve YD-Deks kolu için %28,4 (± %7,51)'dür.Genel sağkalımda görülen fark iki tedavi kolu arasında istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,001).

ITT popülasyonu için genel sağkalım Tablo 12'de özetlenmiştir. ITT popülasyonunda genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 3'de gösterilmektedir.

PFS ve genel sağkalım sonlanım noktalarının sonuçlarına dayalı olarak, bu çalışma için oluşturulmuş olan Veri Takip Kurulu çalışmanın tamamlanmasını ve YD-Deks kolundakihastaların Pom + DD-Deks koluna aktarılmasını önermiştir.

Tablo 12: Genel Sağkalım: ITT Popülasyonu

İstatistikler Pom + DD-Deks (N=302) YD-Deks (N=153) N 302(100) 153 (100) Sansürlenmiş n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Ölen n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Sağkalım Süresi (hafta) Medyana tahmin edilemez 34 Çift yönlü %95 GAb [48,1;tahmin edilemez] [23,4; 39,9] Risk Oranı (Pom+DD [Çift Yönlü %95 GAc] )-Deks :YD-Deks) 0,53 [0,37;0,74] Log Sıra Testi Çift Yönlü P-Değerid <0.001

Not: GA=Güven aralığı

^a Medyan, Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır. ^b Medyan genel sağkalım süresi için %95 güven aralığı

^c Tedavi grupları ile ilişkili risk fonksiyonlarını karşılaştıran Cox orantısal risk modeline dayalı olarak,

^d P-değeri sınıflandırılmamış log sıra testine dayanmaktadır.

Veri kesim tarihi: 07 Eylül 2012

Şekil 3: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier Eğrisi (ITT Popülasyonu)

Veri kesim tarihi: 07 Eylül 2012

Pediyatrik popülasyon

Faz 1 tek kollu, açık etiketli, doz artırma çalışmasında, pediyatrik hastalarda pomalidomidin maksimum tolere edilen dozu (MTD) ve/veya önerilen Faz 2 dozu (RP2D), 28 günlük birdöngünün 1. gününden 21. gününe kadar, oral yolla 2,6 mg/m²/gün olarak belirlenmiştir.

Tekrarlayan veya progresif yüksek dereceli glioma, medulloblastom, ependimoma veya merkezi sinir sisteminde (CNS) birincil yerleşimli diffüz intrinsik pontin glioması (DIPG) olan,pomalidomid ile tedavi edilen, 4 ila 18 yaşları arasındaki 52 pediyatrik hastada yürütülen Faz2 çok merkezli, açık etiketli, paralel grup çalışmasında etkililiği ispat edilememiştir.

Faz 2 çalışmasında, yüksek dereceli glioma grubundaki (N = 19) iki hasta, protokol tarafından tanımlanan bir yanıta ulaşmış; bu hastalardan biri kısmi bir yanıt (PR) elde etmiş ve diğer hastauzun süreli stabil durumda (SD) kalmıştır, bu da objektif bir yanıt (OR) ve %10,5'lik uzun sürelistabil durum (SD) oranıyla (%95GA: 1,3, 33,1) sonuçlanmıştır. Ependimoma grubundaki (N =9) bir hasta uzun süreli bir stabil durum (SD) elde etmiş ve bu da OR ve%11,1'lik uzun süreli stabil durum (SD) oranı (%95 CI: 0,3, 48,2) ile sonuçlanmıştır. Diffüzintrinsik pontin glioma (DIPG) grubundaki (N = 9) veya medulloblastoma grubundaki (N = 9)değerlendirilebilir hastaların hiçbirinde doğrulanmış OR veya uzun süreli stabil durum (SD)gözlenmemiştir. Bu Faz 2 çalışmasında değerlendirilen 4 paralel grubun hiçbiri, nesnel yanıtveya uzun süreli stabil durum oranının birincil son noktasını karşılamamıştır.

Pediyatrik hastalarda pomalidomidin genel güvenlilik profili, yetişkinlerdeki bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır. Farmakokinetik (PK) parametreler, Faz 1 ve Faz 2 çalışmalarının EntegrePK Analizinde değerlendirilmiş ve yetişkin hastalarda gözlemlenenlerden anlamlı bir farkolmadığı bulunmuştur (bkz. bölüm 5.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Pomalidomid, maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) doz uygulamasından sonraki 2 ila 3 saat içerisinde ulaşacak şekilde, tek oral doz olarak uygulamayı takiben en az %73 oranındaemilir. Pomalidomidin sistemik maruziyeti (EAA) yaklaşık olarak doğrusal ve dozla orantılı birşekilde artar. Çoklu dozları takiben, EAA'da pomalidomid %27 ila %31 arası bir birikimoranına sahiptir.

Yüksek yağlı ve yüksek kalorili öğünle birlikte uygulanması ortalama plazma Cmaks'ını yaklaşık %27'ye kadar azaltarak emilim hızını yavaşlatır, ancak ortalama EAA'da %8'lik bir azalmaylagenel emilim miktarı üzerinde minimal bir etkiye sahiptir. Pomalidomid yemeklerle birlikteveya yemeklerden ayrı olarak alınabilir.

Dağılım:

Pomalidomid kararlı durumda 62 ve 138 L arasında bir ortalama sanal dağılım hacmine (Vd/F) sahiptir. Pomalidomid, günde bir defa 2 mg dozunda 4 gün boyunca uygulandıktan sonra, dozsonrası 4. saatte (yaklaşık olarak Tmaks) sağlıklı bireylerin semenine, plazma düzeyinin %67'sikadar bir konsantrasyonda dağılır.

In vitro

pomalidomid enantiyomerlerinin insanplazmasındaki proteinlere bağlanma oranı %12 ila %44 arasında değişmektedir vekonsantrasyona bağımlı değildir.

Biyotransformasyon:

Pomalidomid, tek bir oral doz [¹⁴C]-pomalidomid (2 mg) uygulanmış sağlıklı bireylerde

in vivo

ortamda dolaşımdaki majör bileşendir (yaklaşık olarak plazma radyoaktivitesinin %70'i). Anaveya plazma toplam radyoaktivitesine göre >%10 oranında herhangi bir metabolitbulunmamıştır.

Atılan radyoaktivitenin baskın metabolik yolları, sonraki glukuronidasyon ile hidroksilasyon veya hidrolizdir.

In vitro,in vitro

bir P-glikoprotein substratıdır. Pomalidomidin güçlü CYP3A4/5 ve P-gp inhibitörü ketokonazol ileveya güçlü CYP3A4/5 indükleyicisi karbamazepin ile eş zamanlı uygulanmasının,pomalidomid maruziyeti üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Güçlü CYP1A2inhibitörü fluvoksaminin ketokonazol varlığında pomalidomid ile birlikte uygulanmasıpomalidomid ile ketokonazole kıyasla pomalidomide ortalama maruziyeti %90 güven aralığıile [%91 ila %124] %107'ye kadar artırmıştır. Tek başına bir CYP1A2 inhibitörününmetabolizma değişikliklerine etkisini değerlendirmek üzere yapılan ikinci bir çalışmada,pomalidomid ile tek başına fluvoksaminin eş zamanlı olarak uygulanması pomalidomideortalama maruziyeti, tek başına pomalidomide kıyasla %90 güven aralığı ile [%98 ila %157)%125 artırmıştır. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin)pomalidomid ile eş zamanlı olarak uygulanırsa, pomalidomid dozu %50 azaltılmalıdır.CYP1A2 izoformunun tütün ile indüklendiği göz önünde bulundurularak, sigara içenlerepomalidomid uygulamasının, pomalidomidin sigara içmeyenlerdeki maruziyeti ilekarşılaştırıldığında maruziyet ile ilgili olarak klinik etkisi olmamıştır.

In vitro

verilere dayalı olarak pomalidomid sitokrom P-450 izoenzimlerinin bir inhibitörü veya indükleyicisi değildir ve çalışılmış herhangi bir ilaç taşıyıcısını inhibe etmemiştir. Pomalidomidbu yolakların substratları ile eş zamanlı uygulandığında, klinik olarak anlamlı ilaç-ilaçetkileşmeleri beklenmez.

Eliminasyon:

Pomalidomid, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 9,5 saatlik ve multipl miyelomu olan hastalarda yaklaşık 7,5 saatlik medyan plazma yarılanma ömrü ile elimine edilir. Pomalidomid, yaklaşık7-10 L/s'lik ortalama toplam vücut klerensine (CL/F) sahiptir.

Sağlıklı bireylere tek doz oral [¹⁴C]-pomalidomid (2 mg) uygulanmasını takiben radyoaktif dozun %73 ve %15'i sırasıyla idrar ve feçes ile atılırken, uygulanan radyoaktif karbon dozunun%2 ve %8'i idrar ve feçeste pomalidomid şeklinde atılmıştır.

Pomalidomid atılmadan önce büyük ölçüde metabolize edilir, ortaya çıkan metabolitler başlıca idrarla atılır. İdrardaki baskın 3 metabolit (hidroliz veya hidroksilasyon ve ardındanglukuronidasyon ile oluşan), idrara geçen dozun sırasıyla yaklaşık %23, %17 ve %12'sinioluşturur.

CYP-bağımlı metabolitler, toplam atılan radyoaktivitenin yaklaşık %43'ünü oluştururken, CYP-bağımlı-olmayan hidrolitik metabolitler %25'ini ve değişmeden atılan pomalidomid de%10'unu oluşturur (%2 idrarla ve %8 feçes ile).

Popülasyon Farmakokinetikleri

İki kompartmanlı bir modelin kullanıldığı popülasyon farmakokinetik analizine göre, sağlıklı gönüllüler ve MM hastaları benzer görünür kl erense (CL/F) ve sanal santral dağılım hacmine(V2/F) sahiptir. Pomalidomid periferik dokularda sağlıklı gönüllülerdekine göre 3,7 kat dahayüksek sanal periferik dağılım klerensi (Q/F) ve 8 kat daha yüksek sanal periferik dağılım hacmi(V3/F) olacak şekilde tümörler tarafından daha yüksek oranda alınmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bu popülasyonda yapılan farmakokinetik analizler böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi veya hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] ile tanımlanan) pomalidomidfarmakokinetik parametrelerinin normal böbrek fonksiyonuna (CrCl >60 mL/dakika) sahiphastalarla önemli düzeyde farklılık göstermediği görülmüştür. Pomalidomide ortalamanormalize EAA maruziyeti, normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla orta şiddetteböbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR >30 ila < 45 mL/dakika/1,73 m²) %90 güven aralığıile [%77,4 ila %120,6] %98,2'dir. Pomalidomide ortalama normalize EAA maruziyeti normalböbrek fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla diyaliz gerektirmeyen ciddi böbrek yetmezliğiolan hastalarda (CrCl <30 mL/dakika veya eGFR <30 mL/dakika/1,73 m²) %90 güven aralığıile [%79,7 ila %127] %100,2'dir. Pomalidomide ortalama normalize EAA maruziyeti normalböbrek fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla diyaliz gerektiren ciddi böbrek yetmezliği olanhastalarda (CrCl <30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) %90 güven aralığı ile [%7,5 ila %70]%35,8 artmıştır. Bu böbrek yetmezliği gruplarının her birinde pomalidomide maruziyetteortalama değişiklikler doz ayarlaması gerektirecek bir boyutta değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik parametreler sağlıklı gönüllülere kıyasla karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh kriterleri ile tanımlanan) çok hafif düzeyde değişiklik göstermiştir. Pomalidomideortalama maruziyet sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olanhastalarda %90 güven aralığı ile [%9 ila %110] %51 artmıştır. Pomalidomide ortalamamaruziyet sağlıklı gönüllülere kıyasla orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda %90güven aralığı ile [%13 ila %119] %58 artmıştır. Pomalidomide maruziyet sağlıklı gönüllülerekıyasla ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda %90 güven aralığı ile [%24 ila %138] %72artmıştır. Bu yetmezlik gruplarının her birinde pomalidomide maruziyetteki ortalama artışlardoz şeması veya doz ayarlaması gerektirecek boyutta değildir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Nükseden veya progresif primer beyin tümörü olan çocuklarda ve genç erişkinlerde tek bir oral pomalidomid dozunu takiben, ortalama Tmaks değeri dozdan 2 ila 4 saat sonrasıdır ve 74,8(%59,4), 79,2 (%51.7) ve 104 (%18,3) ng/mL geometrik ortalama Cmaks (%CV) değerlerisırasıyla 1,9, 2,6 ve 3,4 mg/m2 doz seviyelerine karşılık gelmektedir. EAA0-24 ve EAA0-inf,düşük 2 dozda yaklaşık 700 ila 800 saatng/mL aralığında ve yüksek dozda yaklaşık 1200saatng/mL aralığında toplam maruziyetle benzer eğilimleri izlemiştir. Tahmini yarı ömürleri,yaklaşık 5 ila 7 saat aralığındadır.

MTD'de yaşa ve steroid kullanımına göre tabakalaşmaya atfedilebilecek net bir eğilim yoktur. Genel olarak veriler, EAA'nın pomalidomid dozundaki artışla neredeyse orantılı olarakarttığını, Cmaks'taki artışın ise genellikle orantılı olandan daha az olduğunu göstermektedir.

1,9 mg/m²/gün ila 3,4 mg/m²/gün oral uygulama doz seviyelerini takiben pomalidomidin farmakokinetiği, tekrarlayan veya progresif pediyatrik beyin tümörlerinde bir Faz 1 ve Faz 2çalışmasının entegre bir analizinde 4 ila 20 yaş arası 70 hastada belirlenmiştir. Pomalidomidkonsantrasyon-zaman profilleri, birinci dereceden absorpsiyonlu ve eliminasyonlu sahip tekbölmeli bir PK modeli ile uygun bir şekilde tanımlanmıştır. Pomalidomid, orta derecededeğişkenlikle doğrusal ve zamanla değişmeyen bir farmakokinetik (PK) sergiledi. CL/F, Vc/F,Ka, pomalidomidin gecikme süresinin tipik değerleri sırasıyla 3,94 L/saat, 43 L, 1,45 saat^-1 ve0,454 saattir. Pomalidomidin terminal eliminasyon yarı ömrü 7,33 saattir. Vücut yüzey alanı(BSA) dışında, yaş ve cinsiyet dahil olmak üzere test edilen ortak değişkenlerin hiçbiripomalidomid farmakokinetiği (PK) üzerinde etkiye sahip değildir. BSA, pomalidomid CL/F veVc/F'nin istatistiksel olarak anlamlı bir ortak değişkeni olarak tanımlanmış olmasına rağmen,BSA'nın maruziyet parametreleri üzerindeki etkisi klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Genel olarak, çocuklar ve yetişkin hastalar arasında pomalidomid farmakokinetiği (PK) açısından önemli bir fark yoktur.

Geriyatrik hastalarda:

Sağlıklı gönüllülerde ve multipl miyelomlu hastalarda yapılan farmakokinetik analizlerde, hasta yaşının (19-83 yaş) pomalidomidin oral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığıgözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, pomalidomid kullanan yaşlı (>65 yaş) hastalarda dozayarlaması gerekmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisite çalışmaları

Sıçanlarda, pomalidomid 50, 250 ve 1000 mg/kg/gün dozunda 6 ay süreyle kronik olarak uygulandığında iyi tolere edilmiştir. 1000 mg/kg/güne kadar herhangi bir advers bulgu tespitedilmemiştir (4 mg klinik doza göre 175 kat maruziyet).

Pomalidomid, maymunlarda, 9 ay kadar süreyle tekrarlanan doz çalışmalarında incelenmiştir. Bu çalışmalarda maymunlar, pomalidomidin etkilerine sıçanlardan daha yüksek duyarlılıkgöstermiştir. Maymunlarda gözlenen başlıca toksisiteler, hematopoietik/lenforetiküler sistemleilişkilendirilmiştir. Maymunlarda 0,05, 0,1 ve 1 mg/kg/gün dozları ile yapılan 9 aylıkçalışmada, 1 mg/kg/gün dozunda 6 hayvanda morbidite ve erken ötenazi bildirilmiştir ve bupomalidomide yüksek maruziyetteki (4 mg klinik doza göre 15 kat maruziyet oranı)immünosupresif etkilere (stafilokok enfeksiyonu, azalmış periferik kan lenfositleri, kalınbağırsakta kronik enflamasyon, histolojik lenfoid azalması ve kemik iliğinde hiposellülerite)bağlanmıştır. 4 maymunun erken ötenazisine neden olan bu immünosüpresif etkiler kötü sağlıkkoşulları (sulu dışkı, iştahsızlık, besin alımının azalması ve kilo kaybı) yüzündendir; buhayvanların histopatolojik incelemeleri, kalın bağırsaklarda kronik enflamasyon ve incebağırsaklarda villöz atrofi olduğunu göstermiştir. Stafilokok enfeksiyonu 4 maymundagörülmüştür; bu hayvanlardan 3'ü antibiyotik tedavisine yanıt vermiştir ve 1 hayvan tedaviedilmeden ölmüştür. Ayrıca, akut miyelojenöz lösemi ile uyumlu bulgular bir maymununötenazisine yol açmıştır; bu hayvanda gözlenen klinik gözlemler ve klinik patoloji ve/veyakemik iliği değişiklikleri immünosupresyon ile tutarlı olmuştur. ALP ve GGT düzeyindekiyükselmeler ile ilişkili minimum veya hafif safra kanalı proliferasyonu da 1 mg/kg/gün dozundagözlenmiştir. İyileşen hayvanlar değerlendirildiğinde, 1 mg/kg/gün grubundaki 1 hayvandagörülen intrahepatik safra kanallarının proliferasyonu haricindeki, tüm tedaviyle ilişkilibulguların dozun kesilmesinden 8 hafta sonrasında geriye döndüğü görülmüştür. AdversEtkinin Gözlenmediği En Düşük Doz 0,1 mg/kg/gün olmuştur (4 mg klinik doza göre 0,5 katmaruziyet oranı).

Genotoksisite/karsinojenisite

Pomalidomid, bakteri ve memeli mutasyon deneylerinde, mutajenik olarak bildirilmemiştir ve insan periferik kan lenfositlerinde kromozomal sapmaları veya 2000 mg/kg/güne kadar olandozların uygulandığı sıçanların kemik iliklerinde polikromatik eritrositlerde mikroçekirdekoluşmasını indüklememiştir. Karsinojenisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Fertilite ve erken embriyonik gelişim

Sıçanlardaki fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, pomalidomid erkek ve dişi sıçanlara 25, 250 ve 1.000 mg/kg/gün dozlarında uygulanmıştır. Gebeliğin 13. günündeki uterusmuayenesinde ortalama canlı embriyo sayısında azalma ve tüm doz düzeylerinde implantasyonsonrası canlı embriyo kayıplarında artma görülmüştür. Bu nedenle, bu gözlenen etkiler içinAdvers Etkinin Gözlenmediği En Düşük Doz <25 mg/kg/gündür (Bu test edilen en düşük dozdaEAÂ24s 39.960 ng.s/mL (nanogram*saat/mililitre) ve maruziyet oranı 4 mg klinik doza göre 99kattır). Bu çalışmada tedavi edilen erkekler, tedavi edilmemiş dişilerle çiftleştirildiklerinde, tümuterus parametreleri kontroller ile benzer olmuştur. Bu sonuçlara dayalı olarak, gözlenen etkilerdişilerin tedavi edilmelerine bağlanmıştır.

Embriyo-fetal gelişim

Pomalidomidin, sıçanlar ve tavşanlara majör organogenez sırasında uygulandığında teratojenik olduğu bulunmuştur. Sıçan embriyofetal gelişim toksisite çalışmasında, idrar torbasınınyokluğu, tiroit bezinin yokluğu ve lumbal ve torasik vertebral unsurların (merkezi ve/veya nöralkemerler) birleşmesi ve yanlış dizilmesi şeklindeki malformasyonlar tüm doz düzeylerinde (25,250 ve 1.000 mg/kg/gün) gözlenmiştir.

Bu çalışmada herhangi bir maternal toksisite gözlenmemiştir. Bu nedenle, maternal Advers Etkinin Gözlenmediği En Düşük Doz 1.000 mg/kg/gün ve gelişimsel toksisite için AdversEtkinin Gözlenmediği En Düşük Doz <25 mg/kg/gündür (EAA24s Gebeliğin 17. gününde testedilen bu en düşük dozda 34.340 ng.s/mL ve maruziyet oranı 4 mg klinik doza göre 85 kattır).Pomalidomid, tavşanlara 10 ila 250 mg/kg arasında değişen dozlarla uygulandığında, embriyofetal malformasyonlar meydana getirmiştir. Tüm dozlarda özellikle 250 mg/kg/gün dozundakardiyak anomalilerde artma görülmüştür. 100 ve 250 mg/kg/gün dozlarında, implantasyonsonrası kayıplarda hafif artışlar ve fetal vücut ağırlığında hafif azalmalar meydana gelmiştir.250 mg/kg/gün dozunda, fetal malformasyonlar ekstremite anomalilerini (bükük ve/veyadönmüş ön- ve/veya arka-bacaklar, eklenmemiş veya eksik parmaklar) ve eşlik eden iskeletmalformasyonlarını (kemikleşmemiş metakarpal, yanlış dizilmiş falanks ve metakarpal, eksikparmak, kemikleşmemiş falanks ve kısa kemikleşmemiş veya bükülmüş tibia); beyinde ortaderecede lateral ventrikül genişlemesini; sağ subklavyen arterin anormal yerleşmesini;akciğerlerde orta lobun olmamasını; düşük-yerleşimli böbreği; değişmiş karaciğermorfolojisini; eksik veya kemikleşmemiş pelvisi; fazladan torasik kaburgalar için artmış birortalamayı ve kemikleşmiş tarsallar için azalmış bir ortalamayı içermektedir. 100 ve 250mg/kg/gün dozlarında maternal vücut kilo alımında hafif azalma, trigliseridlerde belirginazalma ve mutlak ve göreceli dalak ağırlıklarında belirgin azalma gözlenmiştir. MaternalAdvers Etkinin Gözlenmediği En Düşük Doz 10 mg/kg/gün ve gelişimsel Advers EtkininGözlenmediği En Düşük Doz <10 mg/kg/gündür (EAA24s, Gebeliğin 19. gününde bu test edilenen düşük dozda 418 ng.s/mL olmuştur ve bu da 4 mg klinik dozdan elde edilen ile benzerdir).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz anhidrus (inek sütünden elde edilir)

Prejelatinize nişasta

Sodyum stearil fumarat

Sert kapsül:

Titanyum dioksit Sarı demir oksitJelatin (sığır jelatini)

İndigotin-FD&C Blue2 Eritrosin- FD&C Red3

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi PVC/Aklar- Alüminyum folyo blisterdir. Blisterler karton kutular içerisine paketlenir. Bir kutu içerisinde 21 adet sert kapsül blister ambalajlardakullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalı veya ezilmemelidir. Pomalidomid tozu cilt ile temas ederse, cilt hemen ve iyice sabun ve su ile yıkanmalıdır. Pomalidomid mukoz membranlarla temas ederse bol suile yıkanmalıdır.

Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir. Eldivenler cildin maruz kalmasını önlemek için işi bittikten sonra dikkatliceçıkarılmalı, sızdırmaz plastik polietilen torbaya konulmalı ve bölgesel gerekliliklere uygunolarak atılmalıdır. Daha sonra eller su ve sabunla iyice yıkanmalıdır. Hamile olan veya hamileolabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü tutmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-posta:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2019/618

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.11.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ