Duodopa 20mg/ml+5mg/ml İntestinal Jel Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DUODOPA 20 mg/ml + 5 mg/ml intestinal jel

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml'sinde:

Levodopa 20 mg

Karbidopa 5 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntestinal jel

Beyazımsı hafif sarı jeldir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Mevcut Parkinson ilaçlarıyla yeterli sonuç alınamayan, şiddetli motor dalgalanmalar ve hiperkinezi/diskinezi ile seyreden levodopaya cevap veren ilerlemiş Parkinson hastalığınıntedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DUODOPA, kesintisiz intestinal uygulama için geliştirilmiş bir jeldir. Uzun süreli uygulama için jel, taşınabilir bir pompa ile, kalıcı bir boru vasıtasıyla duodenum ya da üst jejenum içinedoğrudan uygulanır. Bunun için perkutan endoskopik gastrostomi, bir dış transabdominal tüpve bir iç intestinal tüp kullanılır. Eğer herhangi bir nedenle perkutan endoskopik gastrostomiuygun değilse, alternatif olarak bir radyolojik gastrojejunostomi düşünülebilir. Transabdominalportun yerleştirilmesi ve doz ayarlamaları bir nöroloji kliniği ile birlikte gerçekleştirilmelidir.

Geçici nazoduodenal/nazojejunal tüp, kalıcı perkutan endoskopik gastrostomi (PEG-J) ile jejunal tüp yerleştirilmeden önce hastanın bu tedavi yöntemine daha iyi yanıt veripvermeyeceğini belirlemek için dikkate alınmalıdır. Doktorların bu değerlendirmenin gerekliolmadığını düşündüğü durumlarda, nazojejunal test fazından vazgeçilebilir ve tedavi direktolarak PEG-J yerleştirmesi ile başlayabilir.

Doz, her bir hasta için optimum klinik yanıtı sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır. Bu klinik yanıt, gün içinde OFF episodların (bradikinezi) sayısının ve süresinin minimize edilmesini,engelleyici nitelikteki diskinezi ile seyreden ON süresinin minimize edilmesini ve böylecefonksiyonel ON süresinin maksimize edilmesini kapsar. “Dozaj” bölümündeki önerilerebakınız.

DUODOPA başlangıçta monoterapi olarak verilmelidir. Gerekirse, Parkinson hastalığı için diğer ilaçlarla birlikte alınabilir. DUODOPA uygulaması için sadece “CADD-legacy 1400pump” (CE işaretli) ticari markalı pompa kullanılmalıdır.

Portatif pompa kullanımı içinkullanma talimatı pompa ile birlikte verilir.

Kalıcı boru kullanılan DUODOPA tedavisi her an borunun çıkartılması ile kesilebilir ve yaranın iyileşmesi beklenir. Tedaviye daha sonra levodopa/karbidopa içeren oral ilaçlarla devamedilmelidir.

Uygulama şekli:

Dozaj

DUODOPA günlük doz toplamı üç ayrı doza bölünür: sabah bolus dozu, kesintisiz idame dozu ve ekstra bolus dozu, yaklaşık 16 saatte uygulanır. Tıbbi açıdan gerekçelendirildiği takdirde,DUODOPA 24 saate kadar uygulanabilir.

İlaç kasetleri tek kullanımlıktır ve içerisinde tıbbi ürün kalsa dahi 24 saatten uzun süreyle kullanılmamalıdır. Açılmış bir kaset tekrar kullanılmamalıdır

Raf ömrünün sonuna doğru jel hafif sarımsı hale gelebilir. Bu ilacın konsantrasyonunu veya tedaviyi etkilemez.

Sabah dozu: Sabah bolus dozu, terapötik doz seviyesine çok hızlı ulaşmak (10-30 dakika içinde) için pompayla uygulanır. Doz, hastanın bir gün önceki sabah aldığı levodopa dozu + tüpüdolduracak hacme dayanmalıdır. Sabah dozu toplamı genellikle 5-10 ml olup 100-200 mglevodopaya eşdeğerdir. Toplam sabah dozu 15 ml'yi (300 mg levodopa) aşmamalıdır.

Kesintisiz idame dozu: İdame dozu, 2 mg/saat (0,1ml/saat)'lik adımlarla ayarlanabilir. Doz hastanın bir önceki gündeki levodopa alımına göre hesaplanmalıdır. Tamamlayıcı ilaçlarbırakıldığında DUODOPA dozu ayarlanmalıdır. Kesintisiz idame doz bireysel olarak ayarlanır.Doz, 1-10 ml/saat (20-200 mg levodopa/saat) aralığında tutulmalıdır ve bu genellikle 2-6ml/saattir (40-120 mg levodopa/saat). İstisnai durumlarda daha yüksek dozlar gerekebilir.

Örnek:

DUODOPA olarak günlük levodopa alımı: 1640 mg/gün

Sabah bolus dozu: 140 mg = 7 ml (intestinal boruyu dolduracak hacim hariç)

Kesintisiz idame dozu: 1500 mg/gün

1500 mg/gün: 20 mg/ml = 75 ml DUODOPA/gün

Alınan miktar 16 saat üzerinden hesaplanır: 75 ml/16 saat = 4,7 ml/ saat

Ekstra bolus dozu: Hastanın gün içinde hipokinetik hale gelmesi durumunda gerektiği şekilde verilmelidir. Ekstra doz bireysel olarak ayarlanmalıdır, normalde 0,5-2,0 ml dir. Seyrekvakalarda daha yüksek dozlara ihtiyaç olabilir. Ekstra bolus dozuna ihtiyaç günde 5'i aşarsaidame dozu yükseltilmelidir.

Başlangıç doz ayarlamasından sonra, birkaç hafta boyunca sabah bolus dozu, idame dozu ve eksta bolus dozlarında ince ayarlama yapılmalıdır.

Tedavinin izlenmesi: Motor dalgalanmalarının yinelenmesi ile tedaviye yanıtın aniden kötüleşmesi, tüpün distal kısmının duodenum/jejunumdan mideye kayması şüphesini

uyandırmalıdır. Tüpün yeri X-ışmlanyla tespit edilmeli ve tüpün ucu tekrar

duodenum/jejunuma yerleştirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda karbidopa ve levodopanın farmakokinetiklerine ilişkin çalışma yoktur. DUODOPA dozu, kişide optimal etki elde edilenekadar titre edilir (bu durum, ayrı ayrı optimize edilmiş levodopa ve karbidopa plazmamaruziyetlerine karşılık gelir); bu nedenle böbrek ve karaciğer yetmezliğinin levodopa vekarbidopa maruziyeti üzerindeki potansiyel etkileri doz titrasyonunda dolaylı olarak gözönünde bulundurulur. Doz titrasyonu, şiddetli böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatli bir şekilde gerçekleştirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

DUODOPA'nın pediyatrik popülasyondaki ciddi motor dalgalanmaları ve hiperkinezi/diskinezi ile levodopaya yanıt veren ilerlemiş Parkinson hastalığında kullanımıyoktur.

DUODOPA'nın 18 yaşın altındaki hastalardaki güvenliği kanıtlanmamış olup 18 yaşın altındaki hastalara kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda levodopa/karbidopa kullanımına dair oldukça fazla deneyim vardır.

Geriyatrik popülasyon dahil tüm hastalarda dozlar titrasyon ile bireye göre ayarlanır.

Tedavinin kesilmesi

Dozun ani şekilde azaltılması veya DUODOPA tedavisinin kesilmesi gerekli olduğunda, hastalar dikkatle gözlenmelidir. Antipsikotik alan hastalarda bu özellikle önemlidir (bkz.Bölüm 4.4).

Konfüzyon eşiğinin düştüğü

şüphe edilentanısı konmuş

demans durumunda, hastanın pompası sadece hasta bakımı konusunda deneyimli bir kişi veya bir hasta bakıcı tarafındankullanılmalıdır.

Kaset kullanılacağı zaman, verilen talimatlara göre, portatif pompaya takılmalı ve sistem uygulama için nazoduodenal tüpe veya duodenal/jejunal tüpe bağlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

DUODOPA şu hastalarda kontrendikedir:

• İlacın etkin maddelerine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık

• Dar açılı glokom

• Şiddetli kalp yetmezliği

• Şiddetli kardiyak aritmi

• Akut inme

• Selektif olmayan MAO inhibitörleri ve selektif MAO tip A inhibitörleri DUODOPA ilebirlikte kullanımda kontrendikedir. Bu inhibitörler DUODOPA tedavisine başlamadan en aziki hafta önce kesilmelidir. DUODOPA, MAO tip B'ye (örn. selejilin HCl) yönelik seçiciliğesahip MAO inhibitörünün üretici tarafından önerilen dozuyla birlikte uygulanabilir (bkz.Bölüm 4.5).

• Adrenerjiklerin kontrendike olduğu durumlar (feokromositoma, hipertiroidizm ve Cushing sendromu).

Levodopa malign melanomu aktive edebileceğinden, DUODOPA tanı konmamış şüpheli cilt lezyonlarına veya melanom geçmişine sahip hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıdaki uyarılar ve önlemler levodopa için genel uyarılardır ve DUODOPA için de geçerlidir:

DUODOPA, ilaca bağlı ekstrapiramidal reaksiyonların tedavisi için önerilmez.

DUODOPA tedavisi, ileri kardiyovasküler veya pulmoner hastalığı, bronşiyal astımı, renal, hepatik veya endokrin hastalığı veya peptik ülser hastalığı olanlarla konvülsiyon hikayesiolan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

Miyokard enfarktüsü hikayesi olan ve rezidüel atriyal nodal veya ventriküler aritmisi bulunan hastalarda, başlangıç dozu ayarlaması sırasında kardiyak fonksiyonlar titizlikleizlenmelidir.

DUODOPA ile tedavi edilen bütün hastalar, mental değişiklikler, intihar eğilimi gösteren depresyon ve diğer ciddi mental değişikliklerin gelişimi açısından dikkatleizlenmelidir. Geçmişinde veya mevcut psikozu olan hastaların tedavisinde dikkatliolunmalıdır.

Dopamin reseptör bloke edici özelliklere sahip antipsikotiklerin, özellikle de D2 reseptör antagonistlerinin birlikte kullanımında çok dikkatli olunmalı ve hasta, antiparkinsonetkilerin ortadan kalkması veya Parkinson semptomlarının kötüleşmesi açısından dikkatlegözlemlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Kronik geniş açılı glokomu olan hastalar DUODOPA ile tedavi edilebilir. Ancak, intra-oküler basınç iyi kontrol edilmeli ve basınçtaki değişmelerin saptanabilmesi için hasta dikkatle izlenmelidir.

DUODOPA ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir. Bu nedenle DUODOPA, ortostatik hipotansiyona neden olabilen diğer ilaçları alan hastalara dikkatle verilmelidir (bkz. Bölüm4.5).

Levodopa, Parkinson hastalığı olan hastalarda uyku hali ve aniden uykuya dalma episodları ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, araba ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.7).

Anti-Parkinson ilaçların aniden bırakılması halinde, kas rijiditesi, vücut sıcaklığında artış, mental değişiklikler (ajitasyon, konfüzyon, koma) ve serum kreatin fosfokinazdüzeylerinde artışla görülen Nöroleptik Malign Sendromuna (NMS) benzeyen semptomkompleksi bildirilmiştir. Parkinson hastalığı olan hastalarda Nöroleptik MalignSendromuna sekonder rabdomiyoliz veya şiddetli diskinezi seyrek olarak gözlenmiştir. Bunedenle, özellikle antipsikotik alan hastalarda, levodopa/karbidopa kombinasyonlarının anidoz azaltımı veya kesilmesi durumlarında hastalar dikkatle gözlenmelidir. DUODOPA ileilişkilendirilen herhangi bir NMS veya rabdomiyoliz vakası bildirilmemiştir.

Hastalar dürtü kontrol bozukluklarının gelişimiaçısından düzenli bir şekilde

izlenmelidir. Dopamin agonistleri ve/veya DUODOPA dahil levodopa içeren diğer dopaminerjik tedaviler ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, libidodaartış ve hiperseksüalite, kompulsif harcama veya alma, aşırı yeme ve kompulsif yemedahil dürtü kontrol bozuklukların davranışsal semptomlarının meydana gelebileceği konusu

hastalara ve bakım veren kişilere söylenmelidir. Bu gibi semptomlar gelişirse tedavinin yeniden gözden geçirilmesi önerilmektedir.

Epidemiyolojik çalışmalar, Parkinson hastalığına sahip hastaların genel popülasyonla karşılaştırıldığında melanom geliştirmeye ilişkin daha yüksek risk taşıdıklarını göstermiştir.Gözlemlenen yüksek riskin, Parkinson hastalığından mı yoksa Parkinson hastalığını tedavietmek için kullanılan ilaçlar gibi diğer faktörlerden mi kaynaklandığı net değildir. Bunedenle hasta ve sağlayıcılarına, herhangi bir endikasyon için DUODOPA kullanırkendüzenli olarak melanom açısından izlem yapılması önerilir. İdeal olarak, uygun yeterliliğesahip bireylerce (örn. dermatologlar), periyodik cilt muayenelerinin gerçekleştirilmesiönerilir.

Genel anestezi gerektiğinde, hastanın ağızdan sıvı ve ilaç almasına izin verildiği sürece DUODOPA tedavisi sürdürülebilir. Eğer tedavi geçici olarak kesilirse, hastanın ağızdan sıvıalmasına izin verildiğinde DUODOPA uygulamasına daha önceki aynı dozda tekrarbaşlanabilir.

Levodopanın indüklediği diskineziyi önlemek için DUODOPA dozunda azaltma gerekebilir. DUODOPA ile uzun süreli tedavi sırasında hepatik, hematopoetik, kardiyovasküler ve renalfonksiyonların periyodik değerlendirmelerinin yapılması önerilir.

DUODOPA karbidopanın bir bozunma ürünü olan, genotoksik ve muhtemelen karsinojenik olan hidrazin içermektedir. DUODOPA'nın ortalama günlük dozu 2 gr levodopa ve 0,5 grkarbidopa içeren 100 ml'dir. Önerilen maksimum günlük doz 200 ml'dir. Bu durumda,ortalama 4 mg/gün ve maksimum 8 mg/gün'e kadar hidrazine maruz kalınmaktadır. Hidrazinmaruziyetinin klinik önemi bilinmemektedir.

Üst karın bölgesinde daha önce geçirilmiş bir ameliyat, gastrostomi veya jejunostomi yapılırken zorluklara yol açabilir.

Klinik çalışmalarda rapor edilen ve pazarlama sonrası gözlenen komplikasyonlar; apse, bezoar, ileus, implant bölgesi erozyonu/ülseri, bağırsak hemorajisi, bağırsak iskemisi,bağırsakta tıkanma, bağırsakta delinme, intususepsiyon, pankreatit, peritonit, pnömoni(aspirasyon pnömonisi dahil), pnömoperitoneum, ameliyat sonrası yara enfeksiyonu vesepsisi kapsamaktadır. Bezoarlar, bağırsak yolundaki hazmı güç yemeklerin (örneğinsebzeler ve sindirilmesi zor lifli meyveler) sindirim sisteminde betonlaşması sonucuoluşurlar. Çoğu bezoarlar midede bulunur ancak bazıları bağırsak yolunun başka bir yerindebulunabilir. Jejunal tübün ucu etrafındaki bezoar intestinal tıkanıklık veya intususepsiyonoluşumunu başlatabilir. Karın ağrısı yukarıda belirtilen komplikasyonların bir semptomuolabilir. Bazı olaylar, ameliyat ve/veya ölüm gibi ciddi sonuçlara neden olabilir. Hastalarayukarıdaki olaylarla bağlantılı semptomların herhangi birini yaşamaları durumunda,hekimleri bilgilendirmeleri tavsiye edilmektedir.

Sistemi idare etme (pompa, tüp bağlantıları gibi) yeteneğinde azalma komplikasyonlara neden olabilir. Bu tip hastalarda bir bakıcı (hemşire, sağlık görevlisi veya yakın akraba)hastaya yardımcı olmalıdır.

Bradikinezinin ani veya kademeli kötüleşmesi, cihazda herhangi bir nedenle oluşan bir tıkanmaya işaret edebilir. Bu nedenin bulunması gerekir.

Dopamin Disregülasyon Sendromu (DDS), DUODOPA ile tedavi edilen bazı hastalarda görülen aşırı kullanıma neden olan bir bağımlılık bozukluğudur. Hasta ve hasta bakıcılar,tedaviye başlamadan önce DDS gelişme olasılığı konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).Levodopa / karbidopa intestinal jel ile tedavi edilen hastalarda polinöropati bildirilmiştir.Tedaviye başlamadan önce hastalar polinöropati öyküsü veya belirtileri ve bilinen riskfaktörleri açısından ve daha sonra periyodik olarak değerlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

DUODOPA ile etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Aşağıdaki etkileşimler levodopa/karbidopa jenerik kombinasyonuna ait bilgilerdir.

Aşağıdaki ilaçlarla DUODOPA birlikte kullanıldığında dikkatli olunması gerekir:

Antihipertansifler

Antihipertansif alan hastalarda tedaviye levodopa ve bir dekarboksilaz inhibitörü kombinasyonu eklendiğinde semptomatik postural hipotansiyon ortaya çıkmıştır.Antihipertansif ilaç dozunun ayarlanması gerekebilir.

Antidepresanlar

Trisiklik antidepresanlarla karbidopa/levodopa preparatlarının birlikte kullanılması sonucunda hipertansiyon ve diskinezi de dahil, advers reaksiyonlar seyrek olarak bildirilmiştir.

Antikolinerjikler

Antikolinerjikler, tremoru azaltma yönünde levodopa ile sinerjistik etki gösterebilir. Ancak bu kombine kullanım anormal istemsiz hareketleri şiddetlendirebilir. Antikolinerjiklerlevodopanın absorpsiyonunu geciktirerek etkisini azaltabilir. DUODOPA dozunda ayarlamagerekebilir.

COMT inhibitörleri (tolkapon, entakapon)

COMT (katekol-O-metil transferaz) inhibitörleri ile DUODOPA'nın birlikte kullanımı levodopanın biyoyararlanımını arttırabilir. DUODOPA dozunda ayarlama gerekebilir.

Diğer ilaçlar

Dopamin reseptör antagonistleri (fenotiyazinler, butirofenonlar ve risperidon gibi bazı antipsikotikler ve metoklopramid gibi antiemetikler), benzodiazepinler, izoniazid, fenitoin vepapaverin, levodopanın terapötik etkisini azaltabilir. DUODOPA ile birlikte bu ilaçları alanhastalar terapötik yanıtın kaybı açısından dikkatle izlenmelidir.

DUODOPA, MAO tip B (örn. selejilin HCl) için selektif olan, önerilen dozda bir MAO inhibitörü ile birlikte alınabilir. Tip B'ye yönelik seçiciliği olan MAO inhibitörü eklenildiğindelevodopa dozu azaltılmalıdır.

Ancak selejilin ve levodopa-karbidopa'nın birlikte kullanımı ciddi ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilmiştir.

Amantadin, levodopa ile sinerjik bir etki oluşturarak levodopayla ilişkili advers olayları arttırabilir. DUODOPA dozunda ayarlama gerekebilir.

Sempatomimetikler levodopaya bağlı kardiyovasküler advers olayları arttırabilirler.

Levodopa, gastrointestinal kanalda demirle bir şelat oluşturur. Bu şelat levodopa absorbsiyonunda azalmaya yol açar.

Levodopa belirli amino asitlerle yarıştığı için, proteince zengin diyet uygulayan hastalarda levodopa absorpsiyonu etkilenebilir.

DUODOPA'nın anti asitlerle birlikte kullamlmasınm levodopanın biyoyararlanımı üzerindeki etkisi çalışılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potensiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DUODOPA, yüksek derecede etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tedavinin anne açısından faydası, fötüs açısından olası risklere ağırbasmadığı takdirde önerilmemektedir.

Yüksek derecede etkili doğum kontrolü, ovülasyonun inhibisyonuyla bağlantılı kombine (östrojen ve progesteron içeren) hormonal kontrasepsiyon, rahim içi araç (RİA), intrauterinhormon salım sistemi (İUS), bilateral tüp oklüzyonu, partnere vazektomi uygulanması ya dacinsel ilişkiden kaçınma olarak tanımlanmaktadır.

Gebelik dönemi

Levodopa/karbidopanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). DUODOPA'nın gebelik döneminde ve doğum kontrol yöntemikullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı tedavinin anne açısındanfaydası, fötüs açısından olası risklere ağır basmadığı takdirde önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Levodopa ve olası levodopa metabolitleri anne sütüne geçmektedir. Levodopa tedavisi sırasında laktasyonun baskılandığına dair kanıtlar bulunmaktadır.

Karbidopanın veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar karbidopanın anne sütüne geçtiğini göstermektedir.

Levodopa/karbidopanın veya metabolitlerinin yenidoğan/infantlardaki etkisi hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır. DUODOPA ile tedavi sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Tek başına karbidopa veya levodopa ile gerçekleştirilen klinik öncesi çalışmalarda fertilite üzerinde bir advers reaksiyon gözlenmemiştir. Hayvanlardaki fertilite çalışmaları levodopa vekarbidopa kombinasyonu ile gerçekleştirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DUODOPA'nın araç ve makine kullanımı üzerinde önemli bir etkisi bulunmaktadır. Levodopa ve karbidopa baş dönmesine ve ortostatik hipotansiyona neden olabilir. Bu nedenle araç veyamakine kullanırken dikkat edilmelidir. DUODOPA ile tedavi edilen ve uyku hali ve/veya aniuykuya dalma episodları gösteren hastalar, kendilerini ve başkalarını riske atmamak açısından,bu durumları iyileşinceye kadar, araba ve dikkat gerektiren araç ve makineleri kullanmamalarıkonusunda uyarılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

4.8. İstenmeyen etkiler

DUODOPA (levodopa/karbidopa) ile sıklıkla oluşan ilaç ilişkili istenmeyen etkiler, bulantı ve diskineziyi kapsar.

DUODOPA cihazları ve uygulama prosedürü ile ilişkili istenmeyen etkiler; karın ağrısı, cihaz takma komplikasyonları, aşırı granülasyon dokusu, kesim bölgesi eritem, ameliyat sonrası yaraenfeksiyonu, uygulama sonrası akıntı, uygulamayla ilgili ağrı ve uygulama bölgesireaksiyonunu kapsar.

Advers reaksiyonların çoğu, çalışmaların erken döneminde rapor edilmiştir. Bu advers reaksiyonlar perkütan endoskopik gastrostomi uygulaması sonrasındaki ilk 28 gün içerisindeoluşmaktadır.

DUODOPA ile rapor edilen istenmeyen etkiler

DUODOPA'nın güvenliliği, 12 haftalık randomize, çift kör, çift plasebo, etkin kontrollü çalışmaya katılan ileri derece Parkinson hastalığı olan 71 hastada levodopa/karbidopanınstandart oral formülasyonu (100 mg/25 mg) ile karşılaştırılmıştır. İlave güvenlilik bilgisi, 354ileri derecedeki Parkinson hastasında açık etiketli, 12 aylık çalışmada ve açık etiketli uzatılmışçalışmalarla elde edilmiştir.

İlaçla ilgili advers reaksiyonların özetlenmesi amacıyla çalışma tasarımından bağımsız olarak (çift kör veya açık etiketli) tüm çalışmalarda DUODOPA alan hastalar için bir analizgerçekleştirilmiştir. Çalışma tasarımından bağımsız olarak (çift kör veya açık etiketli) tümçalışmalardaki uygulamayla ilgili ve cihazla ilgili advers reaksiyonları özetlemek amacıylaPEG-J ile DUODOPA veya plasebo jel alan tüm hastalarda başka bir analiz gerçekleştirilmiştir.

DUODOPA'nın onay sonrası kullanımı sırasında tanımlanan advers reaksiyonların yanı sıra, tedavi ile ortaya çıkan sıklıklara dayanarak ve atanan nedensellikten bağımsız olarak ilaçla,uygulamayla ve cihazla ilgili advers reaksiyonlar Tablo 1'de verilmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000, izoleraporlar dahil); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Klinik Deneylerden ve Pazarlama Sonrası Deneyimden Elde edilen Advers Reaksiyon Verileri

MedDRA Sistemi Organ Sınıfı	Çok Yaygına	Yaygına	Yaygın Olmayanb	Seyrekb	Sıklığı Bilinmeyen Pazarlama sonrası
İlaçla İlgili Advers Reaksiyonlar
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	İdrar yolu enfeksiyonları

MedDRA Sistemi Organ Sınıfı	Çok Yaygın a	Yaygın a	Yaygın Olmayan ^	Seyrek b	Sıklığı Bilinmeyen Pazarlama sonrası
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Anemi	Lökopeni, Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları					Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Kilo kaybı	Kilo artışı, Amino asitdüzeyi artışı(Metilmalonikasit artışı),Kan homo-sistein artışı,İştah kaybı,Vitamin B6eksikliği,Vitamin B12eksikliği
Psikiyatrik hastalıklar	Anksiyete, Depresyon, Uykusuzluk	Anormal rüyalar, Ajitasyon, Konfüzyon, Halüsinasyon, Fevri davranışc, Psikotik bozukluk, Uyku atakları, Uyku bozukluğu	İntihar, Bunama, Oryantasyon bozukluğu, Öforik ruh hali, Korku, Yüksek libido (bkz. Bölüm4.4), Kabus, İntihar girişimi	Anormal düşünme	Dopamin Disregülasyon Sendromud
Sinir sistemi hastalıkları	Diskinezi, Parkinson hastalığı	Baş dönmesi, Distoni, Baş ağrısı, Hipoestezi, On/off fenomeni, Paraestezi, Polinöropati, Somnolans, Senkop, Tremor	Ataksi, Konvülsiyon, Yürüme güçlüğü

MedDRA Sistemi Organ Sınıfı	Çok Yaygın a	Yaygın a	Yaygın Olmayan ^	Seyrek b	Sıklığı Bilinmeyen Pazarlama sonrası
Göz hastalıkları			Dar açılı glokom,Blefarospazm,Diplopi, Optik iskemik nöropati,Bulanık görme
Kardiyak hastalıkları		Düzensiz kalp atışı	Palpitasyonlar
Vasküler hastalıklar	Ortostatik hipotansiyon	Hipertansiyon, Hipotansiyon	Flebit
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıkları		Dispne, Orofaringeal ağrı	Göğüs ağrısı, Disfoni	Anormal solunum
Gastro-intestinal hastalıklar	Bulantı, Kabızlık	Abdominal distansiyon, Diyare, Ağız kuruluğu, Disguzi, Dispepsi, Disfaji, Flatulans, Kusma	Aşırı tükürük salgısı	Bruksizm, Tükürükte renklenme, Glosodini, Hıçkırık
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Kontakt dermatit Hiperhidroz,Periferal ödem,Prurit, Döküntü	Alopesi, Eritem, Ürtiker	Terde renklenme, Malign melanom (bkz. Bölüm 4.4)
Kas-iskelet, bağ doku ve kemikhastalıkları		Kas spazmları, Boyun ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Üriner inkontinans, Üriner retansiyon	Kromatüri	Priapizm

MedDRA Sistemi Organ Sınıfı	Çok Yaygın a	Yaygın a	Yaygın Olmayan ^	Seyrek b	Sıklığı Bilinmeyen Pazarlama sonrası
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları		Yorgunluk, Ağrı, Asteni	Malez
Yaralanma, zehirlenme veuygulamayla ilgili komplikasyonlar	Düşme
Cihaz ve Uygulamayla İlgili Advers Reaksiyonlar
MedDRA Sistemi Organ Sınıfı	Çok Yaygın a	Yaygın a	Yaygın Olmayan b	Seyrek b	Sıklığı Bilinmeyen Pazarlama sonrası
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Ameliyat sonrası yaraenfeksiyonu	İnsizyon bölgesi selüliti, Uygulama sonrası enfeksiyon	Uygulama sonrası apse		Sepsis
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıkları		Pnömoni/ Aspirasyon pnömonisi
Gastro-intestinal hastalıklar	Abdominal ağrı	Abdominal rahatsızlık, Üst abdominal ağrı, Peritonit, Pnömo- peritoneum	Bezoar (bkz. Bölüm4.4),İskemik kolit,Gastrointestinaliskemi, Gastrointestinal tıkanıklık, İntususepsiyon, Pankreatit, İnce bağırsak hemorajisi, İnce bağırsak ülseri, Kalın bağırsak perforasyonu		Gastrik perforasyon, Gastrointestinal perforasyon, İnce bağırsak iskemisi, İnce bağırsak perforasyonu,

Aşırı






granülasyon
dokusu

Gastrointestinal

stoma

komplikasyonu, İnsizyon bölgesiağrısı,

Ameliyat sonrası ileus,

Uygulama

sonrası

komplikasyon,

Uygulama

sonrası

rahatsızlık,

Uygulama

sonrası hemoraji

^a Klinik deneylerde gözlemlenen advers reaksiyonlar. Atanan sıklıklar advers olay sıklıklarını yansıtmakta olup, araştırmacı tarafından nedeni belirlenenlerden bağımsızdır.

^b Sıklık hesaplamalarının mevcut olmadığı DUODOPA için gözlemlenen advers reaksiyonlar. Atanan sıklıklar, oral levodopa/karbidopaya ilişkin geçmiş verilere dayanır.

^c Dürtü kontrol bozuklukları: Dopamin agonistleri ve/veya DUODOPA dahil levodopa içeren diğer dopaminerjik tedaviler ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, libidoda artış vehiperseksüalite, kompulsif harcama veya alma, aşırı yeme ve kompulsif yeme oluşabilir. (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

^d Dopamin Disregülasyon Sendromu (DDS), DUODOPA ile tedavi edilen bazı hastalarda görülen bir bağımlılık bozukluğudur. Etkilenen hastalar, motor semptomlarını kontrol altına almak için yeterlidozlardan fazla dopaminerjik ilacın kötüye kullanımı ile ilgili kompulsif bir davranış göstermektedir;bazı durumlarda şiddetli diskinezi ile sonuçlanabilir. (bkz. Bölüm 4.4).

^e Cihaz yerleştirilmesiyle ilgili komplikasyon, hem nazojejunal tüp hem de PEG-J için yaygın bir şekilde rapor edilen bir advers reaksiyondur. Bu advers reaksiyon nazojejunal tüpe ilişkin aşağıdakiadvers reaksiyonlardan bir veya daha fazlasıyla birlikte rapor edilmiştir: Orofaringeal ağrı, abdominaldistansiyon, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık, ağrı, boğazda tahriş, gastrointestinal yaralanma,özofajiyal hemoraji, anksiyete, disfaji ve kusma. PEG-J için bu advers reaksiyon aşağıdaki adversreaksiyonlardan bir veya daha fazlasıyla birlikte rapor edilmiştir: Abdominal ağrı, abdominalrahatsızlık, abdominal distansiyon, flatulans veya pnömoperitoneum. Cihaz yerleştirilmesine ilişkinkomplikasyonla birlikte rapor edilen diğer ciddi olmayan advers reaksiyonlar abdominal rahatsızlık,üst abdominal ağrı, duodenal ülser, duodenal ülser hemorajisi, eroziv duodenit, eroziv gastrit,gastrointestinal hemoraji, peritonit, pnömoperitoneum, ince bağırsak ülseri.

Bağırsak tüpünün geriye doğru karına dislokasyonu veya cihazdaki tıkanma motor dalgalanmalarının tekrar ortaya çıkmasına neden olur.

Oral levodopa/karbidopa ile aşağıdaki ilave advers reaksiyonlar (MedDRA tarafından tercih edilen terimlerle listelenmiştir) gözlenmiş olup bunlar DUODOPA ile de meydana gelebilir:

Tablo 2. Oral Levodopa/Karbidopa ile Gözlemlenen Advers Reaksiyonlar

MedDRA sistemi Organ Sınıfı	Seyrek (>1/10.000 ila <1/1000)	Çok Seyrek (<1/10.000)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Hemolitik anemi	Agranülositoz
Sinir sistemi hastalıkları	Trismus, Nöroleptik malign sendrom (bkz. Bölüm 4.4)
Göz hastalıkları	Horner sendromu, Midriyazis,Okülojirik kriz
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Anjiyoödem, Henoch-Schönlein purpurası

Laboratuvar değerleri: Levodopa/karbidopa tedavisi ile bazı laboratuvar anormallikleri görülmüştür. Bu nedenle DUODOPA ile tedavi edilen hastalarda bunlar göz önündetutulmalıdır: yüksek üre nitrojeni, alkalin fosfataz, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubin, kan şekeri,kreatinin, ürik asit ve pozitif Coomb's testi ve hemoglobin ve hematokrit değerlerinde düşme.İdrarda lökosit, bakteri ve kan bildirilmiştir. Levodopa/karbidopa ve dolayısıyla DUODOPA,üriner keton testi için test çubuğu kullanıldığında hatalı pozitif sonuca neden olabilir. Bureaksiyon idrar numunesinin kaynatılmasıyla değişmez. Glikozüri için glikoz oksidazyöntemlerinin kullanılması hatalı negatif sonuçlar verebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Levodopa/ karbidopa ile doz aşımının en belirgin klinik semptomları distoni ve diskinezidir. Blefarospazm doz aşımının erken belirtilerinden olabilir.

DUODOPA'nın akut doz aşımının tedavisi genelde levodopa akut doz tedavisi ile aynıdır. Ancak, piridoksinin DUODOPA etkisinin geri çevirilmesi üzerine etkisi yoktur. Kardiyakaritmi gelişmesi açısından elektrokardiyografik izleme yapılmalı ve hasta dikkatlegözlenmelidir. Gerek görülmesi halinde uygun antiaritmik tedavi verilmelidir. HastanınDUODOPA ile birlikte başka ilaçları da almış olabileceği göz önünde tutulmalıdır. Bugünekadar diyaliz ile ilgili deneyim bildirilmemiştir, bu nedenle doz aşımı tedavisindeki yeribilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, levodopa ve dekarboksilaz inhibitörü.

ATC kodu: N04BA02.

Etki mekanizması:

DUODOPA, şiddetli motor dalgalanmalar ve hiperkinezi/diskinezi ile seyreden ileri derecedeki Parkinson hastalığında kullanılmak üzere geliştirilen sürekli intestinal infüzyon için jel şeklindelevodopa ve karbidopa (oran 4:1) kombinasyonudur. Levodopa, beyinde dekarboksilasyonutakiben dopamine çevrilen ve Parkinson hastalığı semptomlarını azaltan dopaminin metaboliköncülüdür. Kan-beyin bariyerini geçmeyen karbidopa, levodopanın periferikdekarboksilasyonunu engeller, böylece daha fazla miktarda levodopa beyne geçerek dopaminedönüşür. Karbidopanın birlikte verilmemesi halinde, istenilen etkiyi elde etmek için daha fazlamiktarlarda levodopa gerekir. DUODOPA'nın kişiye özel ayarlanmış dozlarının intestinalinfüzyonu, terapötik pencerede levodopa plazma konsantrasyonlarını kararlı düzeyde tutar.

Farmakodinamik etkiler:

DUODOPA ile intestinal tedavi, yıllarca levodopa/dekarboksilaz inhibitörü içeren tabletlerle tedavi gören ileri derecedeki Parkinson hastalığı olan hastalarda motor dalgalanmaları azaltırve “OFF” süresini kısaltır. Dar terapötik bir pencerede tedaviye izin veren oralkarbidopa/levodopaya oranla daha az değişken plazma konsantrasyonlarına sahip olmasısayesinde motor dalgalanmalar ve hiperkinezi/diskinezi azalır. Motor dalgalanmalar vehiperkinezi/diskinezi üzerindeki terapötik etki çoğu zaman tedavinin ilk gününde elde edilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Levodopa/karbidopa 100/25 mg tabletleri ile karşılaştırılarak DUODOPA'nın etkililiği, güvenliliği ve tolerabilitesini değerlendirmeye yönelik iki aynı tasarlanmış, Faz 3, 12 haftalık,randomize, çift kör, çift plasebolu, etkin kontrollü, paralel grup, çok merkezli çalışmalardadoğrulanmıştır. Çalışmalar, levodopaya yanıt veren ve oral levodopa karbidopa ve diğer mevcutanti Parkinson tedavileri ile yapılan optimize tedaviye rağmen kalıcı motor dalgalanmalarıyaşayan ileri derecedeki 71 Parkinson hastasıyla gerçekleştirilmiştir. İki çalışmanın sonuçlarıbirleştirilmiş ve tek bir analiz gerçekleştirilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktasının (başlangıçtan sonlanım noktasına) normalize "OFF" zamanındaki değişimin, son süregelen gözlem verilerine dayanan 'Parkinson HastalığıGünlüğü©'ne göre en küçük kareler yöntemi (LS) ile istatistiksel olarak anlamlı biçimdeDUODOPA tedavi grubunun lehine olduğu görülmüştür. (Tablo 3)

Primer sonlanım noktası sonuçları, başlangıçtan, tüm başlangıç sonrası çalışma ziyaretlerindeki değişiklikleri inceleyen Karışık Model Tekrarlı Ölçümler (MMRM) analizi ile desteklenmiştir.Bu "OFF" süresi analizi, 4. Haftada LC oral grubu ile karşılaştırıldığında DUODOPA grubununistatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha fazla geliştiğini göstermiş olup, bu gelişmenin 8, 10ve 12. haftalarda da istatistiksel olarak anlamlı olduğu gösterilmiştir.

"OFF" süresindeki bu değişiklik, ''Parkinson Hastalığı Günlüğü©'' verilerine dayanarak DUODOPA tedavi grubu ile etkin kontrol grubu arasındaki çok şiddetli diskinezi olmaksızınortalama günlük "ON" süresindeki başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı LS ortalamafarkıyla bağlantılıdır. Başlangıç değerleri, randomizasyonun üç gün öncesinde ve oral tedavistandardizasyonundan 28 gün sonra toplanmıştır.

Tablo 3. Çok Şiddetli Diskinezi Olmaksızın "OFF" Süresi ve "ON" Süresinde Başlangıçtan Sonlanım Noktasına Değişim

Tedavi Grubu N Başlangıç Ortalaması (SD) (saat) Sonlanım Noktası (SD) (saat) LS Ortalama Değişiklik (SE) (saat) LS Ortalama Fark (SE) (saat) P değeri Primer Ölçüm "OFF" süresi Aktif Kontrola 31 6,90 (2,06) 4,95 (2,04) -2,14 (0,66) DUODOPA 35 6,32 (1,72) 3,05 (2,52) -4,04 (0,65) -1,91 (0,57) 0,0015 Sekonder Ölçüm Çok şiddetli diskinezi olmadan"ON"süresi Aktif Kontrol 31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62) 2,24 (0,76) DUODOPA 35 8,70 (2,01) 11,95 (2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,0059

SD = standart sapma; SE = standart hata; a- Aktif kontrol, oral levodopa/karbidopa 100/25 mg tabletler

Hiyerarşik test prosedürüne göre diğer sekonder etkililik sonlanım noktalarının analizleri, Parkinson Hastalığı Anketi (PDQ-39) Özet İndeksi (Parkinson Hastalığı kaynaklı hayat kalitesiindeksi), Klinik Global İzlenim (CGI-I) ölçeği ve Birleşik Parkinson Hastalığı DerecelendirmeÖlçeği (UPDRS) Bölüm II skoruna (Günlük Yaşam Aktiviteleri) ilişkin olarak oral levodopa/-karbidopa ile karşılaştırıldığında DUODOPA için istatistiksel olarak anlamlı sonuçlargöstermiştir. PDQ-39 Özet İndeksi başlangıca göre 12. haftada 10,9 puanlık bir düşüşgöstermiştir. Diğer sekonder sonlanım noktaları olan UPDRS Bölüm III puanı, EQ-5D Özetİndeksi ve ZBI toplam skoru, hiyerarşik test prosedürüne dayanarak istatistiksel anlamlılığıkarşılamamıştır.

354 hastada 12 ay boyunca DUODOPA'nın uzun süreli güvenlilik ve tolerabilitesini değerlendirmek için bir Faz 3, açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışmagerçekleştirilmiştir. Hedef popülasyon, mevcut Parkinson hastalığı medikal tedavileri ileoptimize tedaviye rağmen ileri derecede Parkinson hastalığına sahip olan ve motordalgalanmaları yaşayan levodopaya yanıt veren hastalardı. Ortalama günlük normalize "OFF"süresi, diskinezi olmadan “ON” süresinde 4,8 saate karşılık gelecek şekilde BaşlangıçtanSonlanım Noktasına - 4,44 saat değişiklik göstermiştir (Başlangıçta 6,77 saat ve SonlanımNoktasında 2,32 saat).

DUODOPA'nın diskinezi üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla 61 hastanın katılımıyla 12 hafta boyunca optimal medikal tedaviye (OMT) kıyasla açık etiketli, randomize, çokmerkezli bir Faz 3 çalışması yürütülmüştür. Hedef popülasyon; levodopaya yanıtı olan, motordalgalanmaları ve ileri evre Parkinson hastalığı (İEPH) OMT ile yetersiz şekilde kontrol edilenve başlangıçtaki Birleşik Diskinezi Değerlendirme Skalası (UDysRS) Toplam Skoru >30 olanhastalardır. Başlangıçtan 12. haftaya kadar olan süreçte UDysRS toplam skorundaki değişiklik(primer etkililik sonlanım noktası), OMT grubuna kıyasla DUODOPA tedavi grubu lehindeistatistiksel olarak önemli bir LS Ortalama farkı (-15,05; P < 0,0001) ortaya koymuştur. Sabitsekans test prosedürü kullanılarak sekonder etkililik sonlanım noktalarının analizi; Parkinsonhastalığı günlüğüyle ölçülen özürleyici diskinezi olmaksızın "On" süresi, Parkinson Hastalığı

Anketi-8 (PDQ 8) özet indeksi, Klinik Global İzlenim Değişikliği (CGI-C) skoru, Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Skalası (UPDRS) Bölüm II skoru ve Parkinson hastalığıgünlüğüyle ölçülen "Off^' süresi bakımından OMT'ye kıyasla DUODOPA lehine istatistikselolarak önemli sonuçlar ortaya koymuştur. U^DRS Bölüm III skoru istatistiksel anlamlılıkgerekliliklerini karşılamamıştır.

Pediyatrik popülasyon

DUODOPA'nın 18 yaşın altındaki hastalardaki güvenliliği kanıtlanmamış olup 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

DUODOPA, doğrudan duedonuma veya jejunuma takılan bir tüp aracılığıyla uygulanır. Levodopa aminoasitler için yüksek kapasiteli bir taşıma sistemi sayesinde bağırsaklardan çokçabuk ve etkili bir şekilde absorbe edilir.

Oral levodopa/karbidopa çabuk salımlı tabletlerden levodopanın mutlak biyoyararlanımının %84-99 olduğu rapor edilmiştir. Yapılan çapraz çalışma popülasyonlu farmakokinetikanaliz raporu, DUODOPA'nın oral levodopa/karbidopa (100/25 mg) tabletlerlekarşılaştırılabilir levodopa biyoyararlanımına sahip olduğunu ortaya koymuştur.

Faz I çalışmasında, DUODOPA'nın intrajejunal uygulaması ile, levodopa hızla terapötik plazma düzeylerine ulaşmıştır ve infüzyon süresi boyunca tutarlı levodopa düzeylerisürdürülmüştür. İnfüzyonun tamamlaması üzerine levodopa düzeyleri hızlı bir şekildedüşmüştür (Şekil 1). İnfüzyonunun başlamasından itibaren 2. saatten 16. saate kadar levodopaplazma konsantrasyonlarındaki kişiye bağlı değişkenlik düşüktü (%13).

Şekil 1. DUODOPA'nın 16 Saatlik İnfüzyonu ile Levodopa'nın Plazma

DUODOPA, çift kör, aktif kontrollü, Faz 3 Çalışmasında, levodopa plazma konsantrasyonlarında kişiye bağlı değişkenliği DUODOPA ile tedavi edilen hastalarda (%21)oral levodopa/karbidopa 100/25 mg tabletler ile tedavi edilen hastalar (%67) ilekarşılaştırıldığında daha düşüktü.

Dağılım:

Levodopa, bir dekarboksilaz inhibitörü olan karbidopa ile birlikte uygulanır. Karbidopa levodopanın biyoyararlanımını arttırır, klerensini azaltır. Dekarboksilaz inhibitörü ile birlikteuygulandığında levodopa için klerens ve dağılım hacmi, sırasıyla, 0,3 L/saat/kg ve 0,9-1,6L/kg'dır. Eritrositler ve plazma arasında levodopa için ayrılma oranı yaklaşık 1'dir.Levodopanın plazmada proteinlere bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir (yaklaşık %10-%30). Levodopa, büyük nötral amino asitler için taşıyıcı mekanizma ile beyne taşınır.

Karbidopa plazma proteinine yaklaşık %36 oranında bağlanır. Karbidopa kan beyin bariyerini geçmez.

Biyotransformasyon:

Bilinen dört metabolik yolak vardır, ancak levodopa temel olarak aromatik amino asit dekarboksilaz (AAAD) ve katekol-O-metil-transferaz (COMT) enzimleri ile metabolizeedilerek elimine olur. Diğer metabolizma yolları transaminasyon ve oksidasyondur.Levodopanın AAAD ile dopamine dekarboksilasyonu enzim inhibitörü uygulanmadığındatemel enzimatik yoldur.

Levodopa, karbidopa ile birlikte uygulandığında dekarboksilaz enzimi inhibe edilir, böylece katekol-O-metil-transferaz (COMT) aracılığıyla olan metabolizma baskın metabolik yolakhaline gelir. Levodopanın COMT ile O-metilasyonu 3-O-metildopayı oluşturur.

Karbidopa iki ana metabolite metabolize edilir (a-metil-3-metoksi-4-hidroksifenilpropionik asit ve a-metil-3,4-dihidroksifenilpropiyonik asit).

Eliminasyon:

Karbidopa ile birlikte uygulandığında, levodopanın eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 1,5 saattir. Levodopa tamamen metabolize olur ve oluşan metabolitler çoğunlukla idrarla atılır.

Karbidopa'nın iki metaboliti primer olarak, değişmeden veya glukuronit konjugatları olarak idrarda elimine edilir. Değişmemiş karbidopa, toplam idrar atılımının %30'unu oluşturur.Karbidopanın eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

DUODOPA için geçerli değildir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Levodopanın plazma konsantrasyonundaki dalgalanmalardaki azalma, tedaviye yanıtın dalgalanmalarını azaltır. İleri derecedeki Parkinson hastalığında levodopa dozu oldukça değişikolabilir ve dozun klinik yanıta dayanarak bireysel olarak ayarlanması önem taşır. Zamanlatolerans gelişmesi DUODOPA ile gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler insanlara yönelik özel birtehlike ortaya koymamaktadır. Üreme toksisitesi çalışmalarında levodopa vekarbidopa/levodopa kombinasyonu tavşanlarda iç organlar ve iskeletle ilgili malformasyonlarayol açmıştır.

Hidrazin karbidopanın bir bozunma ürünüdür. Hayvan çalışmalarında, hidrazin özellikle inhalasyon yoluyla maruz kalışta dikkat çeken sistemik toksisite göstermiştir. Bu çalışmalar ilehidrazinin hepatotoksik olduğu, merkezi sinir sistemi toksisiteleri gösterdiği (oral tedavidensonra görülmemiş olsa da) ve karsinojenik ve genotoksik olduğu raporlanmıştır (bkz. Bölüm4.4).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Karmelloz sodyum Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

15 hafta

Açıldıktan sonra: Hemen kullanınız. Ürün buzdolabından çıkarıldıktan sonra 24 saate kadar kullanılmalıdır. Kullanılmayan kısım atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2°C-8°C) ve sevkiyatını 2°C-8°C'de yapınız.

Kasetleri ışıktan korumak için dış karton ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün ilk açıldıktan sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Koruma amaçlı sert plastik kaset içerisinde toplam miktar olarak 100 ml jel içeren PVC torba, 7 kaset içeren karton kutu.

66. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kasetler sadece tek kullanımlıktır.

Açılmış kaseti tekrar kullanmayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Boş/kullanılmış kasetler imha için eczaneye getirilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

AbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi Barbaros Mah. Begonya Sk.

Nidakule Ataşehir Batı blok No: 1 İç Kapı No:33 Ataşehir/İstanbul

Tel: 0216 633 23 00 Faks: 0216 425 09 69

8. RUHSAT NUMARASI

134/30

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.10.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ