Cibinqo 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CİBİNQO 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her film kaplı tablet, 100 mg abrositinib içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her tablet, 2,73 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) içermektedir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “PFE” ve diğer yüzünde “ABR 100” baskılı, pembe yuvarlak tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CİBİNQO, erişkin ve 12 yaş ve üzeri adolesanlarda diğer sistemik tedavilere (sistemik steroid ve siklosporin) yeterli yanıt alınamayan ya da sistemik tedavilerin kontraendike olduğuorta/şiddetli atopik dermatit tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik immünomodülatörler veya diğer immünsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, atopik dermatit teşhis ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez 100 mg veya 200 mg'dır. Birçok hasta için özellikle hastalığı şiddetli olanlarda başlangıç dozu 200 mg olarak önerilmektedir.

• Günde bir kez 100 mg başlangıç dozu 65 yaş ve üzeri hastalar, adölesanlar (12-17 yaş), abrositinibe karşı yan etki geliştirme riski olan hastalar veya yan etki tolerabilitesidüşük olan hastalar için önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Maksimum günlük doz200 mg'dır. İlaç etkileşimleri ve özel popülasyonlar için bölüm 4.5 ve 5.2'ye bakınız.

• Tedavi sırasında doz, hastanın tolerabilitesine ve tedavinin etkililiğine göre azaltılabilir veya arttırılabilir. Doz düşüşü 200 mg kullanan hastalarda hastalık kontrol altınaalındıktan sonra düşünülmelidir. Bazı hastalar doz düşüşünden sonra hastalıkalevlenmesi yaşayabilir. Doz düşüşünden sonra hastalık alevlenme riski atopik dermatitiçin sistemik tedavi alma öyküsü ve vücut yüzey alanının (BSA) >%50'sini kapsayanyaygın hastalık durumları ile ilişkili olarak daha yüksektir.

CİBİNQO atopik dermatit için kullanılan ilaçlı topikal tedavilerle birlikte veya bu tedavilerden bağımsız olarak kullanılabilir.

12 hafta sonra yeterli terapötik fayda görüldüğüne dair herhangi bir kanıt görülmez ise CİBİNQO tedavisinin sonlandırılması değerlendirilmelidir. Başlangıçta kısmi yanıt veren bazıhastalar, 12 haftayı aşan devam eden tedaviyle daha sonra iyileşebilir.

Laboratuvar izleme

Tablo1: Laboratuvar ölçümleri ve izleme kılavuzu

Tedavinin başlatılması

Trombosit sayısı <150^10³/mm³, mutlak lenfosit sayısı (ALC) <0,5 xl0³/mm³, mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1,2x10³/mm³ olan ya da hemoglobin değeri <10 g/dl olan hastalarda CİBİNQOtedavisine başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Atlanan doz

Bir dozun atlanması durumunda hastaya dozun mümkün olan en kısa sürede alınması tavsiye edilmelidir. Ancak bir sonraki doza 12 saatten az zaman kaldı ise hasta atladığı dozu almamalı,dozları planlanmış normal zamanında almaya devam etmeldir.

Doz kesilmesi

Hastada ciddi bir enfeksiyon, sepsis veya fırsatçı enfeksiyon ortaya çıkması durumunda enfeksiyon kontrol altına alınana kadar CİBİNQO ile tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir(bkz. bölüm 4.4).

Tablo 1'de anlatılan laboratuvar anormalliklerinin yönetilmesi için dozlamaya ara verilmesi gerekebilir.

Uygulama şekli:

CİBİNQO, oral yoldan yemeklerle birlikte veya tek başına her gün yaklaşık olarak aynı saatte alınmalıdır.

CİBİNQO kullanırken bulantı yaşayan hastalarda, ilacın yemekle beraber alınması bulantıya iyi gelebilir.

CİBİNQO tabletler bütün olarak su ile birlikte yutulmalıdır. Ezilmemeli, parçalanmamalı ya da çiğnenmemelidir. Çünkü bu metotlar klinik çalışmalarda çalışılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan, yani tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 60 ila 90 ml/dk arasında olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Orta düzey (eGFR 30 ila 60 ml/dk.) böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen CİBİNQO dozu yarıya düşürülerek günde 100 mg veya 50 mg olarak verilmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Şiddetli (eGFR <30 ml/dk.) böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen başlangıç dozu günde 50 mg'dır. Günlük maksimum doz ise 100 mg'dır (bkz. bölüm 5.2).

Renal replasman tedavisi alan son evre böbrek hastalığı (ESRD) bulunan hastalarda CİBİNQO çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child Pugh A) veya orta (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalardaCİBİNQO kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

12-17 yaş arası adölesanlar için önerilen doz günde 1 kez 100 mg'dır.

CİBİNQO'nun 12 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu yaş grubu ile ilgili veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalar için önerilen başlangıç dozu günde bir kez 100 mg'dır (bkz. bölüm 4.4). İlaç etkileşimi

CYP2C19'un çift güçlü inhibitörlerinden ve CYP2C9'un orta düzeyde inhibitörlerinden kullanan veya CYP2C19'un güçlü inhibitörlerinden (örneğin; fluvoksamin, flukonazolfluoksetin ve tiklopidin gibi) tek başına kullanan hastalarda önerilen doz yarıya düşürülereksırasıyla günde bir kez 100 mg veya 50 mg olarak verilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

CİBİNQO'nun orta veya güçlü CYP2C19/CYP2C9 enzim indükleyicileri ile (ör. rifampin, apalutamid, efavirenz, enzalutamid, fenitoin) eş zamanlı kullanılması önerilmez (bkz. bölüm4.5).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık

• Tüberkülozun da (TB) dahil olduğu aktif ciddi sistemik enfeksiyonlar (bkz. bölüm 4.4)

• Ciddi karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2)

• Hamilelik ve emzirme (bkz. bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Abrositinib aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır.

-65 yaş ve üstü hastalar

- Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar,

- Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar,

- Yukarıda listelenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar

Enfeksiyonlar /ciddi enfeksiyonlar

CİBİNQO tedavisi alan hastalarda ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda en sık gözlenen ciddi enfeksiyonlar herpes simpleks, herpes zoster ve pnömonidir (bkz. bölüm 4.8).

Genellikle erişkin hastalarda ve diyabetik popülasyonda enfeksiyon görülme insidansı daha yüksek olduğu için erişkin ve diyabetik hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. 65 yaş veüstü hastalarda yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır (bkz. bölüm4.2).

Aktif, ciddi sistemik enfeksiyonu olan hastalarda tedavi başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Aşağıda listelenen hastalar için CİBİNQO ile tedaviye başlamadan önce riskler ve yararlar değerlendirilmelidir:

• Kronik veya rekürren enfeksiyonu olan hastalar

• TB'ye maruz kalmış hastalar

• Ciddi veya fırsatçı enfeksiyon hikayesi olan hastalar

• Endemik TB veya endemik mikoz bölgelerinde ikamet eden veya seyahat eden veya

• Enfeksiyona yatkın hale getirebilecek altta yatan durumlara sahip hastalar.

Hastalar CİBİNQO tedavisi sırasında ve sonrasında enfeksiyon belirti ve bulgularının gelişmesi açısından yakından takip edilmelidir. Tedavi sırasında yeni bir enfeksiyon görülen hastayatanısal testler derhal ve eksiksiz olarak yapılmalı ve uygun antimikrobiyal tedavi başlanmalıdır.Hasta yakından izlenmeli ve standart tedaviye yanıt vermiyorsa CİBİNQO tedavisine araverilmelidir.

Tüberküloz

Tüberküloz abrositinib klinik çalışmalarında gözlenmiştir. CİBİNQO tedavisinden önce hastalar tüberküloz (TB) açısından taranmalı ve TB açısından yüksek endemik yerlerde yaşayanhastaların yıllık olarak değerlendirilmesi düşünülmelidir. CİBİNQO aktif TB'si olan hastalaraverilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). Yeni latent TB teşhisi alan veya önceden tedavi edilmemişlatent TB hastalarına CİBİNQO tedavisi başlanmadan önce latent TB için önleyici tedavibaşlanmalıdır.

Viral reaktivasyon

Klinik çalışmalarda herpes virüs reaktivasyonu (örneğin herpes zoster, herpes simpleks) dahil olmak üzere viral reaktivasyon olguları raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8). Herpes zosterenfeksiyonu oranı 200 mg ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri tıbbi herpes zoster öyküsü olan,olaydan önce ALC<1x10³/mm³ değeri tekrarlamış olan ve başlangıçta ciddi atopik dermatitiolan hastalarda daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8). Bir hastada herpes zoster gelişirse, epizoddüzelene kadar tedaviye geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

CİBİNQO ile tedaviye başlanmadan önce ve tedavi sırasında klinik kılavuzlar doğrultusunda viral hepatit için tarama yapılmalıdır. Aktif hepatit B ya da hepatit C bulgusu (pozitif hepatit CPCR) olan hastalar, klinik çalışmalara alınmamıştır (bkz. bölüm 5.2). Hepatit B yüzey antijeninegatif, hepatit B temel antikoru pozitif ve hepatit B yüzey antikoru pozitif olan hastalara,hepatit B virüsü (HBV) DNA için test yapılmıştır. HBV DNA değeri tayin alt sınırının (LLQ)üstünde olan hastalar çalışmalara dahil edilmemiştir. HBV DNA değeri negatif veya LLQdeğerinin altında olan hastalar CİBİNQO ile tedaviye başlayabilmiştir ve bu hastalarda HBVDNA izlenmiştir. HBV DNA saptanırsa, hepatoloğa danışılmalıdır.

Aşılamalar

CİBİNQO alan hastalarda aşılama cevapları ile ilgili veri yoktur, CİBİNQO tedavisine başlanmadan hemen önce veya tedavi sırasında canlı veya zayıflatılmış aşı uygulamasındankaçınılmalıdır. CİBİNQO kullanmaya başlamadan önce hastaların aşılarının, profilaktik herpeszoster aşılaması da dahil olmak üzere, güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun olaraktamamlanması tavsiye edilmektedir.

Venöz tromboembolism (VTE)

CİBİNQO kullanan hastalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) olayları raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8).

Romatoid artritli hastaların (en az bir kardiyovasküler risk faktörü olan ve 50 yaşın üzerinde olanlar) tofasitinib (başka bir JAK inhibitörü) ile yapılan büyük bir randomize aktif-kontrollüçalışmasında, doza bağımlı olarak, TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında tofasitinib ile VTE,derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) daha yüksek oranda görülmüştür.

Abrositinib 200 mg ile abrositinib 100 mg karşılaştırıldığında, 200 mg'da daha yüksek bir VTE riski gözlenmiştir.

Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri olan hastalarda (ayrıca bkz. bölüm 4.4 "Majör advers kardiovasküler olaylar (MAKO)" ve "Malignite"), abrositinib yalnızca uygun tedavialternatifleri mevcut değilse kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri dışındaki bilinen VTE risk faktörleri olan hastalarda abrositinib dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kardiyovasküler veya malignite riskfaktörleri dışındaki VTE risk faktörleri VTE öyküsü, büyük ameliyat geçiren hastalar,immobilizasyon, kombinasyon hormonal kontraseptifler veya hormonal replasman tedavisikullanımı, kalıtsal koagülasyon bozukluğunu içerir.

Abrositinib tedavisi sırasında hastalar periyodik olarak VTE riskindeki değişiklikleri değerlendirmek için yeniden değerlendirilmelidir.

Dozdan bağımsız olarak VTE belirtileri ve semptomları olan hastalar hızlı bir şekilde değerlendirilmeli ve şüpheli VTE'li hastalarda abrositinib kesilmelidir.

Majör advers kardiyovasküler olaylar (MAKO)

Abrositinb alan hastalarda MAKO görülmüştür.

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan büyük bir randomize aktif-kontrollü çalışmasında, TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla tofasitinibkullananlarda kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs (MI) ve ölümcülolmayan inme olarak tanımlanan majör advers kardiyovasküler olayların (MAKO) oranı dahayüksektir.

Bu yüzden 65 yaş ve üstü hastalarda, halihazırda sigara içen veya geçmişte sigara içmiş hastalarda ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü veya diğer kardiyovasküler riskfaktörleri olan hastalarda abrositinib başka bir uygun alternatif tedavi yok ise kullanılmalıdır.

Malignite (Melanom dışı cilt kanseri [MDCK] hariç)

Lenfoma ve diğer kötü huylu tümörler, abrositinib de dahil olmak üzere JAK inhibitörü alan hastalarda bildirilmiştir.

Romatoid artrit hastalarında tofasitinib (başka bir JAK inhibitörü) üzerinde yapılan büyük bir randomize kontrollü çalışmada, en az bir kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzerihastalarda malignitelerin, TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında özellikle akciğer kanseri,lenfoma ve melanom dışı cilt kanseri (NMSC) tofasitinib ile daha yüksek gözlemlenmiştir.

Abrositinib 100 mg ile karşılaştırıldığında abrositinib 200 mg kullanımında daha yüksek oranda (melanom dışı cilt kanseri, MDCK hariç) malignite gözlemlenmiştir.

65 yaş ve üzeri hastalarda, halihazırda sigara içen veya geçmişte sigara içmiş hastalarda veya diğer malignite risk faktörlerine sahip hastalarda (örneğin mevcut malignite veya maligniteöyküsü olan hastalarda), abrositinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri mevcut değilsekullanılmalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri

MDCK'lar abrositinib kullanan hastalarda bildirilmiştir. Cilt kanseri için yüksek risk taşıyan hastalar için periyodik cilt muayenesi önerilmektedir.

Hematolojik anormallikler

Klinik çalışmalarda hastaların %0,5'inden azında tekrarlanan ALC <0,5 x 10^/mm^ ve trombosit sayısı <50 x 10^/mm^ gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Trombosit sayısı <150 x10^/mm^, ALC <0,5 x 10^/mm^, ANC <1,2 x 10^/mm^ veya hemoglobin değeri <10 g/dl olanhastalarda CİBİNQO ile tedaviye başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2). Tam kan sayımı tedaviyebaşlandıktan 4 hafta sonra tekrar bakılmalı ve ardından rutin hasta yönetimine uygun şekildeizlenmelidir (bkz. tablo 1).

Lipidler

Plasebo ile karşılaştırıldığında CİBİNQO ile tedavi gören hastalarda kan lipid parametrelerinde doza bağlı artış rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Tedaviye başlandıktan yaklaşık 4 hafta sonrave ardından hastaların kardiyovasküler hastalık risklerine göre lipid parametrelerideğerlendirilmelidir (bkz. tablo 1). Lipid değerlerindeki yüksekliklerinin kardiyovaskülermorbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. Anormal lipid parametreleri olanhastalar, hiperlipidemi ile ilişkili bilinen kardiyovasküler riskler nedeniyle klinik kılavuzlaragöre daha dikkatli izlenmeli ve yönetilmelidir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda gözlenen güvenlilik profili, aşağıdaki istisnalar dışında yetişkin popülasyonununkine benzerdir. 65 yaş ve üzerindeki hastaların daha yüksek bir oranı klinikçalışmaları bırakmıştır ve genç hastalara kıyasla ciddi advers reaksiyonlara sahip olma olasılığıdaha yüksektir; 65 yaş ve üzerindeki hastalarda düşük trombosit ve ALC değerleri geliştirmeolasılığı daha yüksektir; 65 yaş ve üzerindeki hastalarda herpes zoster insidansı gençhastalardan daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8). 75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı veribulunmaktadır.

65 yaş ve üzeri hastalarda kullanım

65 yaş üstü hastalardaki artmış MACE, malignite, ciddi enfeksiyonlar ve tüm nedenlere bağlı ölümler (geniş randomize tofasitinib (diğer bir JAK inhibitörü) çalışmasında gözlemlendiğigibi) göz önüne alındığnda bu grup hastada abrositinib başka uygun tedavi alternatifi yoksakullanılmalıdır.

İmmunosüpresif durumlar veya ilaçlar

İmmün yetmezlik bozukluğu olan hastalar veya kalıtsal immün yetmezliği olan birinci derece akrabaları klinik çalışmaların dışında tutulmuştur ve bu hastalar hakkında hiçbir bilgi mevcutdeğildir.

Biyolojik immünomodülatörler, siklosporin veya diğer Janus kinaz (JAK) inhibitörleri gibi güçlü immünosupresanlar ile kombinasyon çalışılmamıştır. Bunların CİBİNQO ile birliktekullammları, aditif immünosüpresyon riski göz ardı edilemeyeceğinden önerilmemektedir.

Yardımcı maddeler

Bu ilaç, her tablette laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların abrositinibin farmakokinetiğini (PK) etkileme potansiyelleri

Abrositinib, ağırlıklı olarak CYP2C19 ve CYP2C9 daha az olarakta CYP3A4 ve CYP2B6 enzimleri tarafından metabolize edildir ve etkin metabolitleri organik anyon taşıyıcı 3'ün(OAT3) substratları olup böbrek yoluyla atılır. Bu nedenle, abrositinib ve/veya onun aktifmetabolitlerinin maruziyetleri, bu enzimleri ve taşıyıcıları engelleyen ya da indükleyenmüstahzarlardan etkilenebilir. Bu sonuçlar temelinde, uygun olduğu şekilde yapılacak dozdüzenlemeleri bölüm 4.2'de özetlenmektedir.

CYP2C19/CYP2C9 inhibitörleriyle birlikte uygulama

Abrositinib 100 mg, fluvoksamin (güçlü CYP2C19 ve orta derecede CYP3A inhibitörü) ya da flukonazol (güçlü CYP2C19, orta derecede CYP2C9 ve CYP3A inhibitörü) ile eş zamanlıolarak uygulandığında, abrositinib etkin kısmının (bkz. bölüm 5.2) maruziyet derecesi, tekbaşına uygulamaya kıyasla sırasıyla %91 ve %155 artmıştır (bkz. bölüm 4.2).

CYP2C19/CYP2C9 indükleyicileri ile birlikte uygulama

Abrositinib 200 mg'ın, CYP enzimlerinin güçlü bir indükleyicisi olan rifampisinin birden fazla dozunun ardından uygulanması, abrositinib etkin kısım maruziyetlerinde yaklaşık %56azalmaya yol açmıştır (bkz. bölüm 4.2).

OAT3 inhibitörleriyle birlikte uygulama

Abrositinib 200 mg, bir OAT3 inhibitörü olan probenesidle eş zamanlı uygulandığında, abrositinibin etkin kısım maruziyetleri yaklaşık %66 artmıştır. Bu klinik olarak anlamlı değildirve doz ayarlaması gerekmemektedir.

Gastrik pH arttıran müstahzarlarla birlikte kullanım

Abrositinib 200 mg, bir H2-reseptör antagonisti olan famotidin 40 mg ile birlikte uygulandığında, abrositinib etkin kısım maruziyetleri yaklaşık %35 oranında azalmıştır.Antasitler veya proton pompa inhibitörleri (omeprazol) ile gastrik pH'ı yükseltmeninabrositinibin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır ve famotidin ile görülenebenzer olabilir. Abrositinibin etkililiğini azaltabileceğinden, gastrik pH'ı artıran ürünlerle eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar için daha yüksek olan 200 mg günlük doz düşünülmelidir.

Abrositinibin diğer ilaçların PK'larını etkileme potansiyeli

Oral kontraseptiflerle (ör. etinil östradiyol/levonorgestrel) yapılan etkileşim çalışmalarında abrositinibin klinik açıdan anlamlı etkileri gözlenmemiştir.

In vitro

ortamda abrositinib, P-glikoprotein (P-gp) inhibitörüdür. Dabigatran eteksilat (bir P-gp substratı), abrositinib 200 mg'lık tek bir dozla birlikte uygulandığında, dabigatran EAAinf veCmaks değerleri, tek başına uygulamaya kıyasla sırasıyla yaklaşık %53 ve %40 artmıştır.

Abrositinib ile dabigatran beraber kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Abrositinibin diğer P-gb substratlarmm farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. Digoksin gibi dar birterapötik indekse sahip P-gp substratlarmm seviyeleri artabileceğinden dikkatli olunmalıdır.

In vitro

ortamda abrositinib, CYP2C19 enziminin inhibitörüdür. Günde bir kez 200 mg abrositinib ile 10 mg tek doz omeprazolün birlikte uygulanması, omeprazolün EAAinf ve Cmaksdeğerlerini yaklaşık %189 ve %134 artırmıştır, bu, abrositinibin CYP2C19 enziminin ortadüzey bir inhibitörü olduğunu gösterir. Abrositinib, birincil olarak CYP2C19 enzimi tarafındanmetabolize edilen dar terapötik indeksli ilaçlarla (örn. S- mefenitoin ve klopidogrel) birliktekullanılırken dikkatli olunmalıdır. Birincil olarak CYP2C19 enzimi tarafından metabolizeedilen diğer ilaçlar için (örn. sitalopram, klobazam, essitalopram ve selumetinib) ürünbilgilerine göre doz ayarlaması gerekebilir.

Günde bir kez 200 mg abrositinibin 100 mg tek doz kafein ile birlikte uygulanması, kafeinin EAAinf değerini %40 artırır ve Cmaks üzerinde hiçbir etkisi olmaz; bu, abrositinibin CYP1A2enziminin hafif düzey bir inhibitörü olduğunu düşündürür. Genel bir doz ayarlamasıönerilemez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

CİBİNQO'nun 12 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu yaş grubu ile ilgili etkileşim çalışması da dahil veri mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi : C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara CİBİNQO tedavisi sırasında ve son dozdan 1 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir. Çocuk doğurmapotansiyeli bulunan kadınlarda hamilelik planlaması ve doğum kontrolü konusu göz önünealınmalıdır.

Gebelik dönemi

Abrositinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Abrositinibinhamile sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal ölüme, hamile sıçanların ve tavşanlarınfetüslerinde iskeletsel varyasyonlara neden olduğu ve sıçanlarda doğum ve peri/postnatalgelişimi etkilediği gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). CİBİNQO'nun gebelik döneminde kullanımıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Abrositinibin insan sütünde bulunduğuna, emzirilen bebek üzerindeki etkilerine veya süt üretimi üzerindeki etkilerine dair veri yoktur. Emziren sıçanlarda abrositinib süte geçmiştir.Emzirilen bebeğe zararlı olabilme riski göz ardı edilemez; laktasyon döneminde CİBİNQOkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlardaki bulgulara göre, CİBİNQO'nun ağız yoluyla uygulanması, üreme potansiyeli olan kadınlarda fertilitenin geçici olarak azalmasına yol açabilir. Dişi sıçanların fertilitesi üzerindekibu etkiler, abrositinibin ağız yoluyla uygulaması sonlandırıldıktan 1 ay sonra normaledönmüştür (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CİBİNQO'nun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En yaygın rapor edilen advers etkiler mide bulantısı (%15,1), baş ağrısı (%7,9), akne (%4,8), herpes simpleks (%4,2), kan kreatin fosfokinazı artışı (%3,8), kusma (%3,5), sersemlik (%3,4)ve üst abdominal ağrı (%2,2) olmuştur. En sık görülen ciddi advers reaksiyonlar enfeksiyonlar,3) olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Atopik dermatit klinik çalışmalarında toplam 3582 hasta abrositinib ile tedavi görmüştür. Bunların arasında 2784 hasta (3006 hasta yılı maruziyeti temsil eder), abrositinib 100 mg (1023hasta) veya 200 mg (1761 hasta) dozlar ile tutarlı bir şekilde tedavi edilmiştir. 1451 hasta en az48 hafta abrositinibe maruz kalmıştır. 16 hafta boyunca plaseboya kıyasla abrositinibgüvenliliğinin değerlendirilmesi amacıyla, beş adet plasebo kontrollü çalışma entegreedilmiştir (703 hasta günde bir kez 100 mg, 684 hasta günde bir kez 200 mg ve 438 hastaplasebo grubundadır).

Atopik dermatit hastalarında yapılan klinik çalışmalara göre advers ilaç reaksiyonları, sistem/organ sınıfı ve aşağıda belirtilen sisteme göre belirlenmiş sıklık kategorisine göresınıflandırılmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (> 1/10,000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalanciddiyet sırasına göre yer almaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Herpes simpleks^a, Herpes zoster^b

Yaygın olmayan : Pnömoni

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Trombositopeni, lenfopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Hiperlipidemi^c

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı, sersemlik

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan : Venöz tromboemboli^d

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Bulantı

Yaygın : Kusma, üst abdominal ağrı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Akne

: Kan kreatin fosfokinaz düzeyi artışı> 5x ULN^e

a. Herpes simpleks, oral herpes, oftalmik herpes simpleks, genital herpes ve herpes dermatiti içerir.

b. Herpes zoster, oftalmik herpes zosteri içerir.

c. Hiperlipidemi, dislipidemi ve hiperkolesterolemiyi içermiştir.

d. Venöz tromboembolizm, pulmoner emboli vederin ven trombozunu içerir.

e. Laboratuvar izlemi sırasında belirlenen değişiklikleri içerir (aşağıdaki metne bakınız).

Seçilmiş yan etkilerin açıklanması

Enfeksiyonlar

16 haftaya kadar plasebo kontrollü çalışmalarda enfeksiyonlar, plaseboyla tedavi gören hastaların %27,4'ünde, abrositinib 100 mg ve 200 mg ile tedavi gören hastaların sırasıyla%34,9'u ve %34,8'inde rapor edilmiştir. Çoğu enfeksiyon hafif veya orta derecededir.Plaseboya kıyasla 200 mg ve 100 mg gruplarında enfeksiyonla ilişkili advers reaksiyon bildirenhastaların yüzdeleri şunlardır: herpes simpleks (%4,2 ve %2,8'e karşı %1,4), herpes zoster(%1,2 ve %0,6'ya karşı %0), pnömoni (%0,1 ve %0,1'e karşı %0). Herpes simpleks veyaegzama herpetikum öyküsü olan hastalarda herpes simpleks daha sıktır. Herpes zosterolaylarının çoğu tek bir dermatomu içerir ve ciddi değildir. Fırsatçı enfeksiyonların çoğu herpeszoster vakaları olup, (abrositinib 100 mg grubunda 100 hasta yılında 0,61 ve abrositinib 200mg grubunda 100 hasta yılında 1,23) büyük kısmı ciddi olmayan multidermatomal kutanözenfeksiyonlardır. Uzun süreli uzatma çalışması da dahil olmak üzere, klinik çalışmalardaabrositinib 100 mg veya 200 mg dozlarla tutarlı şekilde tedavi edilen tüm hastalar arasında,herpes zoster insidans oranı abrositinib 200 mg ile tedavi edilen hastalarda (100 hasta yılıbaşına 4,83) 100 mg ile tedavi edilen hastalara (100 hasta yılı başına 2,39) göre daha yüksektir.Herpes zoster insidans oranları, 65 yaş ve üzeri hastalarda (HR 3,68), tıbbi herpes zoster öyküsüolan hastalarda (HR 3,61), başlangıçta şiddetli atopik dermatiti olan hastalarda (HR 1,28) veherpes zoster olayından önce ALC <1,0 x 10^/mm^ (HR 1,84) değeri tekrarlamış olanhastalarda daha yüksektir (bkz. bölüm 4.4).

16 haftaya kadar plasebo kontrollü çalışmalarda ciddi enfeksiyon oranı, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılı başına 1,81, 100 mg ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılıbaşına 3,32 ve 200 mg ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılı başına 1,12 olaydır.Uzundönem uzatma çalışması da dahil olmak üzere klinik çalışmalarda abrositinib 100 mg veya 200mg'lık dozlarla tutarlı şekilde tedavi edilen hastaların tümünde ciddi enfensiyon oranı 100 mgile tedavi edilen 100 hasta yılı başına 2,43 ve 200 mg ile tedavi edilen 100 hasta yılı başına2,46 olaydır. En yaygın rapor edilen ciddi enfeksiyonlar, herpes simpleks, herpes zoster vepnömoni olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Venöz tromboemboli

Uzun dönem uzatma çalışması da dahil klinik çalışmalarda abrositinib 100 veya 200 mg'lık dozlarla tutarlı şekilde tedavi gören tüm hastalar arasında PE oranı, 200 mg için 100 hasta yılıbaşına 0,17 ve 100 mg için 100 hasta yılı başına 0,08 olaydır. DVT oranı, 200 mg grubunda100 hasta yılı başına 0,11 ve 100 mg grubunda 100 hasta yılı başına 0 olaydır (bkz. bölüm 4.4).

Trombositopeni

16 haftaya kadar süren plasebo kontrollü çalışmalarda, CİBİNQO tedavisi, trombosit sayısında doza bağımlı bir azalmayla ilişkilidir. Trombosit üzerindeki en yüksek etkiler 4 hafta içindegözlenmiş, bundan sonra trombosit sayısı, tedaviye devam edilmesine rağmen başlangıçdüzeyine doğru dönmüştür. Trombosit sayıları <50 x 10³/mm³ değeri tekrarlamış olan, 200mg'a maruz bırakılan hastaların %0,1'inde ve 100 mg veya plaseboyla tedavi gören 0 hastadarapor edilmiştir.Uzun dönem uzatma çalışması da dahil olmak üzere klinik çalışmalardaabrositinib 100 mg veya 200 mg'lık dozlarla tutarlı şekilde tedavi edilen tüm hastalar arasındatrombosit sayıları <50 x 10³/mm³ değeri tekrarlamış olan, 200 mg için 100 hasta yılı başına0,17 ve 100 mg için 100 hasta yılı başına 0'dır ve en çok 4. haftada gerçekleşmiştir. 65 yaş veüzerindeki hastalarda trombosit sayısı <75x 10³/mm³ olması oranı daha yüksektir (bkz. bölüm4.4).

Lenfopeni

16 haftaya kadar süren plasebo kontrollü çalışmalarda, ALC <0,5 x 10³/mm³ değeri tekrarlamış olan, 200 mg ile tedavi gören hastaların %0,3'ünde ve 100 mg veya plaseboyla tedavi gören 0hastada gerçekleşmiştir. Her iki vaka da ilk 4 haftalık maruziyet esnasında gerçekleşmiştir.Uzun dönem uzatma çalışması da dahil olmak üzere klinik çalışmalarda abrositinib 100 mgveya 200 mg'lık dozlarla tutarlı şekilde tedavi edilen CİBİNQO'ya maruz bırakılan tümhastalar arasında, ALC <0,5 x 10³/mm³ değeri tekrarlamış olan, 200 mg için 100 hasta yılıbaşına 0,56 ve 100 mg için 100 hasta yılı başına 0'dır. En yüksek oran 65 yaş ve üzerindekihastalarda gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Lipit yükselmeleri

16 haftaya kadar süren plasebo kontrollü çalışmalarda, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-c), toplam kolesterol ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolünde(HDL-c) 4. haftada plaseboya kıyasla doza bağımlı bir artış olmuştur ve bunlar, tedavidönemindeki nihai ziyarete kadar yüksek kalmıştır. Plasebo ile tedavi edilen hastalara göreabrositinib ile tedavi edilen hastalarda LDL/HDL oranında anlamlı bir değişiklik olmamıştır.Hiperlipidemiyle bağlantılı olaylar, abrositinib 100 mg'a maruz bırakılan hastaların%0,4'ünde, 200 mg'a maruz bırakılan hastaların %0,6'sında ve plaseboya maruz bırakılan 0hastada gerçekleşmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Kreatinin fosfokinaz yükselmeleri (CPK)

16 haftaya kadar süren plasebo kontrollü çalışmalarda CPK değerlerinde plaseboyla tedavi gören hastaların %1,8'inde, 100 mg ile tedavi gören hastaların %1,8'inde ve 200 mg ile tedavigören hastaların %3,8'inde anlamlı artışlar (> 5 x ULN) meydana gelmiştir. Çoğu yükselmegeçici olmuş ve hiçbiri tedavinin kesilmesine yol açmamıştır.

Mide bulantısı

16 haftaya kadar süren plasebo kontrollü çalışmalarda mide bulantısı, plasebo ile tedavi edilen hastaların %1,8'inde ve 100 mg ve 200 mg ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %6,3 ve%15,1'inde rapor edilmiştir. Abrositinib ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde bulantınedeniyle tedavi kesilmiştir. Bulantısı olan hastaların %63,5'inde bulantı tedavinin ilkhaftasında başlamıştır. Medyan mide bulantısı süresi 15 gün olmuştur. Çoğu vaka hafif veyaorta derecede gerçekleşmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Atopik dermatit klinik çalışmalarında toplam 635 adolesan hasta (12 ila 18 yaş arası) abrositinib ile tedavi edilmiştir; bu da 851,5 hasta yıllık maruziyeti temsil etmektedir. Atopik dermatitklinik çalışmalarında adolesanlarda gözlenen güvenlilik profili, yetişkin popülasyonunkinebenzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

CİBİNQO, klinik çalışmalarda 28 gün boyunca günde 800 mg ve 400 mg'lık tek bir oral doza kadar uygulanmıştır. Advers reaksiyonlar, daha düşük dozlarda görülenlerlekarşılaştırılabilirdir ve hiçbir spesifik toksisite tanımlanmamıştır. Doz aşımı olmasıdurumunda, hasta advers reaksiyon belirti ve semptomları için izlenmesi önerilir (bkz. bölüm4.8). Tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Doz aşımı için CİBİNQO'nun spesifik birantidotu mevcut değildir.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde 800 mg'lık oral yolla uygulanan tek doza kadar uygulamada elde edilen farmakokinetik verilere göre, uygulanan dozun %90'ından fazlasının 48 saat içindeelimine edilmesi beklenmektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer dermatolojik ürünler, dermatit ajanları, kortikosteroid dışında ATC kodu: D11AH08

Etki mekanizması:

Abrositinib, Janus kinaz (JAK)1 inhibitörüdür. JAK'lar, hematopoiez ve bağışık hücre işlevi proseslerini etkilemek üzere, hücre zarındaki sitokinlerden veya büyüme faktörü-reseptöretkileşimlerinden oluşan sinyalleri ileten hücre içi enzimlerdir. JAK'lar, gen ekspresyonu dadahil olmak üzere hücre içi etkinliği modüle eden Sinyal Transdüserlerini ve TranskripsiyonEtkinleştiricileri (STAT) fosforile eder ve etkinleştirir. JAK1 inhibisyonu STAT'larınfosforilasyonunu ve etkinleşmesini engelleyerek sinyalizasyon yolunu modüle eder.

Biyokimyasal tayinde abrositinib, diğer 3 JAK izoformu olan JAK2 (28 kat), JAK3 (>340 kat) ve tirozin kinaz 2 (TYK2, 43 kat)'ye kıyasla JAK1 için seçiciliği vardır. Hücresel ortamlarda,tercihen JAKl'i içeren çiftleri işaretleyerek sitokin kaynaklı STAT fosforilasyonunu inhibeeder ve JAK2/JAK2 veya JAK2/TYK2 çiftleri tarafından verilen sinyalleri yedekler. SpesifikJAK enzimlerinin seçici enzimatik inhibisyonunun klinik etkisiyle ilgisi şu andabilinmemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Klinik biyobelirteçler

Abrositinib ile tedavi, atopik dermatitte inflamasyonun serum biyobelirteçlerinde [interlökin-31 (IL-31), interlökin-22 (IL-22), eozinofil sayısı, timus ve etkinleşme regüle kemokin (TARC)], JAK1 sinyalinde [doğal öldürücü (NK) hücre sayısı ve interferon gama kaynaklıprotein 10 (IP-10) veya her ikisinde [yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein (hsCRP)] doza bağlıazalmayla ilişkilendirilmiştir. Bu değişiklikler, tedavi kesildikten sonra geri döndürülebilir.

Ortalama mutlak lenfosit sayısı, abrositinib ile tedaviye başladıktan 2 hafta sonra artmış ve tedavinin 9. ayında başlangıca dönmüştür. Çoğu hasta referans aralığındaki ALC'yikorumuştur. Abrositinib ile tedavi, B hücre sayısında doza bağlı bir artış ve NK hücresayılarında doza bağlı bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. B hücresi ve NK hücre sayılarındakibu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir.

Kardiyak elektrofizyoloji

Abrositinibin QTc aralığındaki etkisi, plasebo ve pozitif kontrollü kapsamlı bir QT çalışmasında tek bir supraterapötik doz abrositinib 600 mg alan deneklerde incelenmiştir.Abrositinibin konsantrasyona bağlı QTc uzatma etkisi görülmüştür. QTc aralığındaki artışortalama (%90 GA) 6,0 (4,52, 7,49) milisaniyedir. Bu da test edilebilen dozda abrositinibinQTc aralığında klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

12-16 hafta boyunca 1616 hasta üzerinde yapılan, 3 adet pivot, faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda (MONO-1, MONO-2 ve COMPARE) abrositinibin monoterapiolarak ve arka plandaki ilaçlı topikal tedavilerle kombinasyonlu olarak etkililiği ve güvenliliğideğerlendirilmiştir. Ek olarak, 52 hafta boyunca monoterapide (yanan hastalarda kurtarmatedavisi seçeneği ile) 1233 hasta üzerinde yapılan, faz 3 indüksiyon, randomize geri çekme, çiftkör, plasebo kontrolü çalışmada (REGIMEN) abrositinibin etkililiği ve güvenliliğideğerlendirilmiştir. Bu 4 çalışmadaki hastalar, randomizasyon öncesindeki başlangıçziyaretinde Araştırmacının Global Değerlendirmesi (IGA) skoru >3, Egzama Alanı ve ŞiddetiEndeksi (EASI) skoru >16, vücut yüzey alanı (BSA) dahiliyeti >%10 ve Pik Kaşıntı SayısalDerecelendirme Ölçeği (PP-NRS) >4 değerleriyle tanımlandığı şekilde orta düzey ile şiddetliarası atopik dermatitli, 12 yaş ve üstü hastalardır. Önceden yetersiz yanıt alan veya topikaltedavilerin tıbbi olarak önerilmediği ya da sistemik tedaviler almış olan hastalar bu çalışmayadahil edilmeye uygundur. Ana çalışmalarını tamamlayan tüm hastalar, uzun dönem uzatmaçalışması EXTEND'e kaydolmaya uygundur.

Temel karakteristikler

Plasebo kontrollü çalışmalarda (MONO-1, MONO-2, COMPARE) ve açık etiketli indüksiyon, randomize geri çekme çalışmasında (REGIMEN), tüm tedavi gruplarında %41,4 ila %51,1kadın, %59,3 ila %77,8 Kafkas kökenli, %15,0 ila %33,0 Asyalı ve %4,1 ila %8,3 Siyahidir veortalama yaş 32,1 ila 37,7 yıldır. Bu çalışmalara 65 yaş ve üzeri toplam 134 hasta kaydolmuştur.Bu çalışmalarda, %32,2 ila %40,8'inin başlangıç IGA'sı 4'tür (şiddetli atopik dermatit) vehastaların %41,4 ila %59,5'i önceden atopik dermatit için sistemik tedavi almıştır. Başlangıç

ortalama EASI puanı 28,5 ila 30,9 arasında, PP-NRS değeri 7,0 ila 7,3 arasında ve Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) 14,4 ila 16,0 arasında değişmektedir.

monoterapi (MONO-1, MONO-2) ve 16 haftalık kombinasyon tedavisi

(COMPARE) çalışmaları

12. haftada veya 16. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında, hastaların önemli ölçüde daha büyük bir oranı, günde bir kez 100 mg veya 200 mg abrositinib ile birincil sonlanım noktalarıolan IGA 0 veya 1 ve/veya EASI-75'e ulaşmıştır (bkz. tablo 2 ve tablo 3).

Plasebo ile karşılaştırıldığında, hastaların önemli ölçüde daha büyük bir kısmı, günde bir kez 100 mg veya 200 mg abrositinib ile PP-NRS'de en az 4 puanlık bir iyileşme sağlamıştır. Buiyileşme 2. hafta kadar erken bir tarihte gözlenmiş ve 12 hafta boyunca devam etmiştir (şekil1).

COMPARE çalışmasında, 2. haftada 200 mg abrositinibin dupilumab ile karşılaştırıldığındaki üstünlüğü, ilk dozdan sonra 4. gün gibi erken bir tarihte görülen önemli ölçüde daha yüksekkaşıntı yanıtları ile PP-NRS'de en az 4 puanlık iyileşme elde eden hastaların oranı açısındangösterilmiştir.

MONO-1, MONO-2 ve COMPARE'deki alt gruplardaki (örn. ağırlık, yaş, cinsiyet, ırk ve önceki sistemik immünosupresan tedavi) tedavi etkileri, genel çalışma popülasyonundakisonuçlarla tutarlıdır.

Tablo 2. 12. haftada abrositinib monoterapisinin etkililik sonuçları

MONO-1d MONO-2d Hafta 12 Hafta 12 Abrositinib monoterapi PBO N=77 Abrositinib monoterapi PBO N=78 Günde bir kez200 mgN=154 Günde bir kez 100mg N=156 Günde bir kez 200 mg N=155 Günde bir kez 100mg N=158 Yanıt Veren % (%95 GA) IGA 0 ya da 1a 43,8e (35,9; 51,7) 23,7e (17,0; 30,4) 7,9 (1,8; 14,0) 38,1e (30,4; 45,7) 28,4e (21,3; 35,5) 9,1 (2,7; 15,5) EASI-75b 62,7e (55,1; 70,4) 39,7e (32,1; 47,4) 11,8 (4,6; 19,1) 61,0e (53,3; 68,7) 44,5e (36,7; 52,3) 10,4 (3,6; 17,2) PP-NRS4c 57,2e (48,8; 65,6) 37,7e (29,2; 46,3) 15,3 (6,6; 24,0) 55,3e (47,2; 63,5) 45,2e (37,1; 53,3) 11,5 (4,1; 19,0)

Kısaltmalar:GA=güven aralığı; EASI=Egzama Alanı ve Şiddeti Endeksi; IGA=Araştırmacının Global Değerlendirmesi; N=randomize hasta sayısı; PBO=plasebo; PP-NRS=Pik Kaşıntı Sayısal Derecelendirme Ölçeği

a. IGA yanıt verenleri, IGA skoru temiz (0) ya da hemen hemen temiz (1) (5 puanlık ölçekte) olan ve başlangıçdüzeyine göre >2 puan düşüş olan hastalar olmuştur.

b. EASI-75'e yanıt verenler, EASI değerinde başlangıç düzeyine göre >%75 iyileşme yaşayan hastalar olmuştur.

c. PP-NRS4'e yanıt verenler, başlangıca göre PP-NRS'de > 4 puanlık iyileşme yaşayan hastalar olmuştur.

d. Abrositinib monoterapi olarak kullanılır.

e. Plaseboya karşı çokluk ayarlamasıyla istatistiksel olarak anlamlı.
Tablo 3. 12. ve 16. haftada topikal tedavi ile kombinasyon halinde abrositinibin etkililik sonuçları

	COMPAREd
	Hafta 12				Hafta 16
	Abrositinib + topikal		PBO + topikal N=131	DUP + topikalN=243	Abrositinib+ topikal		PBO+ topikal N=131	DUP+ topikal N=243
	Günde bir kez200 mgN=226	Günde bir kez100 mgN=238			Günde bir kez 200 mgN=226	Günde bir kez100 mgN=238
	Yanıt Veren % (%95 GA)
IGA 0 ya da 1a	48,4e (41,8; 55,0)	36,6e (30,4; 42,8)	14,0 (8,0; 19,9)	36,5 (30.4; 42,6)	47,5e (40,9; 54,1)	34,8e (28,6; 40,9)	12,9 (7,0; 18,8)	38,8 (32,5; 45,1)
EASI-75b	70,3e (64,3; 76,4)	58,7e (52,4; 65,0)	27,1 (19,5; 34,8)	58,1 (51,9; 64,3)	71,0e (65,1; 77,0)	60,3e (53,9; 66,6)	30,6 (22,5; 38,8)	65,5 (59,4; 71,6)
PP- NRS4c	63,1 (56,7; 69,6)	47,5 (40,9; 54,1)	28,9 (20,8; 37,0)	54,5 (47,9; 61,0)	62,8 (55,6; 70,0)	47,0 (39,5; 54,6)	28,7 (19,6; 37,9)	57,1 (50,1; 64,2)

Kısaltmalar: GA=güven aralığı; DUP=Dupilumab; EASI=Egzama Alanı ve Şiddet İndeksi; IGA=Araştırmacı Küresel Değerlendirmesi; N= randomize edilen hasta sayısı; PBO=plasebo; PP-NRS=Peak Pruritus SayısalDerecelendirme Ölçeği

a. IGA'ya yanıt verenler, IGA skoru temiz (0) veya neredeyse temiz (1) (5 puanlık bir ölçekte) ve başlangıca göre> 2 puanlık bir düşüş olan hastalar olmuştur.

b. EASI-75'e yanıt verenler, başlangıca göre EASI'de > %75 iyileşme yaşayan hastalar olmuştur.

c. PP-NRS4'e yanıt verenler, başlangıca göre PP-NRS'de > 4 puanlık iyileşme yaşayan hastalar olmuştur.

d. Abrositinib, topikal tedavi ile birlikte kullanılır.

e. Plaseboya karşı çokluk ayarlamasıyla istatistiksel olarak anlamlı.

MONO-1, MONO-2 ve COMPARE çalışmalarında zaman içinde PP-NRS4'e ulaşan hastaların oranı Şekil 1'de gösterilmektedir.

Hafta HaftaHafta

i Plasebo -^Abrositinib "““AbrositinibDupilumab 300 mg Q2W

100 mg QD 200 mg QD

Kısaltmalar: PP-NRS=Peak Pruritus Sayısal Derecelendirme Ölçeği; QD=günde bir kez; Q2W=2 haftada bir. PP-NRS4'e yanıt verenler, başlangıca göre PP-NRS'de > 4 puanlık iyileşme yaşayan hastalar olmuştur.

a. Abrositinib monoterapi olarak kullanılır.

b. Abrositinib, ilaçlı topikal tedavi ile birlikte kullanılır.

* Plaseboya karşı çokluk ayarlamasıyla istatistiksel olarak anlamlı.

** Dupilumab'a karşı çokluk ayarlamasıyla istatistiksel olarak anlamlı.

Sağlıkla ilgili olarak varılan sonuçlar

Hem monoterapi çalışmalarında (MONO-1 ve MONO-2) hem de kombinasyon tedavisi çalışmasında (COMPARE) 12. haftada plaseboya kıyasla abrositinib, çoğulluk açısındandüzeltilmemiş; kaşıntı, uyku (SCORAD Sleep VAS), AD semptomları (POEM), yaşam kalitesi(DLQI) ve anksiyete ve depresyon semptomları (HADS) dahil olmak üzere hasta tarafındanbildirilen sonuçları önemli ölçüde iyileştirmiştir (bkz. tablo 4).

Tablo 4. 12. haftada topikal tedavi ile kombinasyon halinde ve abrositinib monoterapinin hasta bildirim sonuçları

	Monoterapi						Kombinasyon tedavisi
	MONO-1			MONO-2			COMPARE
	Günde bir kez200 mg	Günde bir kez100 mg	PBO	Günde bir kez200 mg	Günde bir kez100 mg	PBO	Günde bir kez 200 mg+ topikal	Günde bir kez100 mg +topikal	PBO+ topikal
N	154	156	77	155	158	78	226	238	131
SCORAD uyku VAS,başlagıçtandeğişiklik(%95 GA)	-3,7* (-4,2;-3,3)	-2,9* (-3,4;-2,5)	-1,6 (-2,2;-1,0)	-3,8* (-4,2;-3,4)	-3,0* (-3,4;-2,6)	-2,1 (-2,7;-1,5)	-4,6* (-4,9;-4,3)	-3,7* (-4,0;-3,4)	-2,4 (-2,8;-2,0)
DLQI > 4 puanlıkiyileşme,yanıt verenlerin yüzdesi	%72,6*	%67,2*	%43,6	%78,1*	%73,3*	%32,3	%86,4*	%74,7*	%56,5
POEM, başlangıçtan değişiklik(%95 GA)	-10,6* (-11,8;-9,4;	-6,8* (-8,0;-5,6)	-3,7 (-5,5;-1,9)	-11,0* (-12,1;-9,8)	-8,7* (-9,9;-7,5)	-3,6 (-5,3;-1,9)	-12,6* (-13,6;-11,7)	-9,6* (-10,5;-8,6)	-5,1 (-6,3;-3,9)

HADS Anksiyete,Başlangıçtan değişiklik(%95 GA) -2,1* (-2,5; -1,6) -1,6 (-2,0;-1,1) -1,0 (-1,7;-0,4) -1,7* (-2,2;-1,2) -1,6* (-2,1;-1,1) -0,6 (-1,3; 0,2) -1,6* (-2,0;-1,2) -1,2* (-1,5;-0,8) -0,4 (-0,9; 0,1) HADS Depresyon,Başlanğıçtan değişiklik(%95 GA) -1,8* (-2,2; -1,4) -1,4* (-1,8;-0,9) -0,2 (-0,8; 0,4) -1,4* (-1,8;-1,0) -1,0* (-1,5;-0,6) 0,3 (-0,3; 0,9) -1,6* (-1,9;-1,2) -1,3* (-1,6;-0,9) -0,3 (-0,7; 0,2)

GA=güven aralığı; DLQI=Dermatoloji Yaşam Kalitesi indeksi; HADS=Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği; N= randomize edilen hasta sayısı; PBO=plasebo; POEM=Hasta Odaklı Egzama Ölçümü; SCORAD=ADiçin PUANLAMA; VAS=görsel analog skala. *Çokluk için düzeltme yapılmadan istatistiksel olarak anlamlı.

Açık etiketli indüksiyon, randomize geri çekme çalışması (REGIMEN)

Toplam 1233 hasta, 12 haftalık alıştırma aşamasında günde bir kez 200 mg açık etiketli abrositinib almıştır. Bu hastalar arasında 798 hasta (%64,7) yanıt veren kriterleri karşılamış(IGA [0 veya 1] yanıtı ve EASI-75 elde edilmesi olarak tanımlanır) ve plaseboya (267 hasta),günde bir kez 100 mg abrositinibe (265 hasta) veya günde bir kez 200 mg abrositinibe (266hasta) randomize edilmiştir.

12 haftalık indüksiyondan sonra tedaviyi bırakan (plaseboya randomize edilen) hastalarda %19,1'e karşılık, devamlı tedavi (devamlı 200 mg) ve indüksiyon-idame tedavisi (12 haftaboyunca 200 mg, ardından 100 mg) sırasıyla %81,1 ve %57,4 olasılıkla alevlenmeyi önlemiştir.200 mg'ın %16,2'si, 100 mg'ın %39,2'si ve plasebo hastalarının %76,4'ü dahil olmak üzere üçyüz elli bir (351) hasta, topikal tedavi ile kombinasyon halinde 200 mg abrositinib kurtarmailacı almıştır.

Plaseboya karşı çokluk kontrollü p < 0,0001 200 mg; plaseboya karşı 100 mg; 100 mg'a karşı 200 mg.

Uzun dönem etkililik

Nitelikli bir ana çalışmanın (örn. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) tam tedavi dönemini tamamlayan uygun hastalar, uzun dönem uzatma çalışması EXTEND'e kaydı içindeğerlendirilmiştir. EXTEND'de hastalar, arka plandaki ilaçlı topikal tedavi olsun veya olmasınabrositinib almıştır. Daha önce ana çalışmalarda günde bir kez 100 mg veya 200 mgabrositinibe randomize edilmiş hastalar, ana çalışmada olduğu gibi EXTEND'de de aynı dozadevam etmiştir. EXTEND'de, hastalara ana çalışma tamamlanana kadar çift kör tedaviuygulanmış, ardından hastalar tek kör tedavi almıştır (tedavi ataması araştırmacılaraaçıklanmış, fakat hastalara verilmemiştir).

12 haftalık tedaviden sonra yanıt elde eden ve EXTEND'e giren hastaların çoğu, her iki abrositinib dozu için kümülatif abrositinib tedavisinde 96. haftada da yanıtını korumuştur[günde bir kez 100 mg ve günde bir kez 200 mg ile sırasıyla, IGA (0 veya 1) yanıtı için %64ve %72, EASI-75 yanıtı için %87 ve %90 ve PP-NRS4 yanıtı için %75 ve %80].

12 haftalık tedaviden sonra yanıt alamayan ve EXTEND'e giren hastaların çoğu abrositinib ile devam eden tedavinin 24. haftasında (başlangıçtan itibaren) geç başlangıçlı yanıt eldeetmişlerdir [günde bir kez 100 mg ve günde bir kez 200 mg için sırasıyla IGA (0 veya 1) yanıtıiçin %25 ve %29 ve EASI-75 için %50 ve %57]. 12. haftada kısmi yanıt alan hastaların, 12.haftada yanıt vermeyenlere göre 24. haftada tedavi yararı elde etme olasılığı daha yüksektir.

COMPARE çalışmasında dupilumab alan ve ardından EXTEND'e giren hastalar, EXTEND'e girdikten sonra günde bir kez 100 mg veya 200 mg abrositinibe randomize edilmiştir.Dupilumab'a yanıt vermeyenler arasında, hastaların önemli bir kısmı abrositinibe geçişten 12hafta sonra yanıt elde etmiştir [günde bir kez 100 mg veya günde bir kez 200 mg için sırasıylaIGA (0 veya 1) yanıtı için %34 ve %47 ve EASI-75 için %68 ve %80].

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, atopik dermatit tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda abrositinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarının gönderilmesi yükümlülüğünüertelemiştir (bkz. bölüm 4.2 pediyatrik kullanım).

Abrositinibin monoterapi olarak etkililiği ve güvenliliği, 12 ila 18 yaş arasındaki 124 hastayı içeren 2 faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda (MONO-1, MONO-2)değerlendirilmiştir. Buna ek olarak etkililik ve güvenlilik, 12 ila 18 yaş arasındaki 246 hastayıiçeren açık etiketli bir indüksiyon, randomize geri çekme çalışmasında (REGIMEN)değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, adölesan alt grubundaki sonuçlar, genel çalışmapopülasyonundaki sonuçlarla tutarlıdır.

Abrositinibin arka plan ilaçlı topikal tedavi ile kombinasyon halinde etkililiği ve güvenliliği, faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü TEEN çalışmasında değerlendirilmiştir. Çalışmayarandomizasyon öncesi temel ziyarette IGA skoru > 3, EASI skoru > 16, BSA tutulumu > %10ve PP-NRS> 4 ile tanımlanan orta-şiddetli atopik dermatiti olan 12 ila 18 yaş arası 287 hastadahil edilmiştir. Önceden topikal tedavilere yetersiz yanıt almış veya sistemik tedavi almışhastalar dahil edilmeye uygundur.

Temel karakteristikler

TEEN'de tüm tedavi gruplarında %49,1 kadın, %56,1 Kafkas, %33,0 Asyalı ve %6,0 Siyahi hastalardır. Medyan yaş 15 olup şiddetli atopik dermatitli hastaların oranı (IGA'sı 4) %o38,6'dır.

Tablo.5: TEEN çalışmasında adölesanlardaki etkililik

TEENd Abrositinib Plasebo Günde bir kez 200 mg Günde bir kez 100 mg N=96 N=95 N= 96 IGA 0 veya 1a 46,2e 41,6e 24,5 Yanıt verenlerin %'si (36,1; 56,4) (31,3; 51,8) (15,8; 33,2) (%95 GA) EASI-75b 72,0e 68,5e 41,5 Yanıt verenlerin %'si (62,9; 81,2) (58,9; 78,2) (31,5; 51,4) (%95 GA) PP-NRS4c 55,4e 52,6 29,8 Yanıt verenlerin %'si (44,1; 66,7) (41,4; 63,9) (20,0; 39,5) (%95 GA)

Kısaltmalar: GA=güven aralığı; EASI=Egzema Alan ve Ciddiyet İndeksi; IGA=Araştırıcılar Global Değerlendirmesi; N=randomize edilmiş hasta sayısı; PP-NRS=Pik Kaşıntı Numerik Derecelendirme Skalası a. IGA yanıt verenler IGA skoru temiz (0) veya neredeyse temiz (1) (5 puanlık skala) ve başlangıçtan > 2 puan düşüş görülenhastalar b. EASI-75 yanıt verenler EASI başlangıca göre > %75 gelişim görülen hastalar c. PP-NRS4 yanıt verenler PP-NRS başlangıca göre > 4-puan gelişim görülen hastalar d. Abrositinib ilaçlı topikal tedaviler ile kullanılmıştır. e. Plaseboya karşı çokluk ayarlamasıyla istatistiksel olarak anlamlı

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Abrositinibin farmakokinetik profili, hızlı emilimle (pik plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır) ve yaklaşık 5 saatlik eliminasyon yarılanma ömrüyle karakterize edilir.Abrositinibin kararlı hal plazma konsantrasyonları, günde bir kez uygulama sonrasında 48 saatiçinde elde edilir.

Emilim:

Abrositinib, %91'den fazla ağız yoluyla emilim ve yaklaşık %60'lık mutlak ağız yoluyla biyoyararlanımla iyi emilir. Abrositinibin oral absorpsiyonu hızlıdır ve pik plazmakonsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Abrositinibin kararlıdurum plazma

konsantrasyonlarına günde bir kez uygulamadan sonra 48 saat içinde ulaşılır. Abrositinibin hem Cmaks hem de EAA değeri, dozla orantılı olarak 200 mg'a kadar yükselmiştir. Abrositinib,yüksek yağ oranlı bir öğünle birlikte uygulandığında, abrositinib maruziyetleri üzerinde klinikaçıdan anlamlı etki oluşmamıştır (EAA ve Cmaks değeri sırasıyla yaklaşık %26 ve 29 artmıştırve Tmaks değeri 2 saat uzamıştır). Klinik çalışmalarda abrositinib, gıdaya bakılmadanuygulanmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

Toplardamar (ven) içine uygulama sonrasında abrositinibin dağılım hacmi yaklaşık 100 litredir. Dolaşımdaki abrositinibin ve etkin metabolitleri M1 ile M2'nin, sırasıyla yaklaşık %64'ü,%37'si ve %29'u plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Abrositinib ve etkin metabolitleri,kırmızı kan hücreleri ve plazma arasında eşit dağılır.

Biyotransformasyon:

Abrositinibin in vitro metabolizmasına, çoklu CYP enzimleri, CYP2C19 (yaklaşık %53), CYP2C9 (yaklaşık %30), CYP3A4 (yaklaşık %11) ve CYP2B6 (yaklaşık %6) aracılık eder.İnsanlarda yapılan, radyoaktif etiketli çalışmada abrositinib, M1 (3-hidroksipropil), M2 (2-hidroksipropil) ve M4 (pirolidinon pirimidin) olarak tanımlanan 3 ana polar monohidroksilemetabolit ile beraber, en yaygın dolaşan tür olmuştur. Kararlı durumda M2 ve M4 majörmetabolitlerdir ve M1 minör bir metabolittir. Dolaşımdaki 3 metabolit arasında M1 ve M2,abrositinible benzer JAK engelleyici profiline sahiptir, M4 ise farmakolojik olarak etkisizdir.Abrositinibin farmakolojik etkinliği, ana molekülün (yaklaşık %60) yanı sıra M1 (yaklaşık%10) ile M2'nin (yaklaşık %30) sistemik dolaşımdaki bağlanmamış maruziyetlerineatfedilebilir. Abrositinibin bağlanmamış maruziyetlerinin toplamı, her biri molar birimlerdeifade edilen ve bağıl potensler için ayarlanan M1 ve M2, abrositinibin etkin kısmı olarakadlandırılır.

BCRP ve OAT3 (örn. rosuvastatin), MATE1/2K (örn. metformin), CYP3A4 (örn. midazolam) ve CYP2B6 (örn. efavirenz) substratları ile etkileşim çalışmalarında abrositinibin klinik olarakanlamlı hiçbir etkisi gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Abrositinibin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Abrositinib ağırlıklı olarak, metabolik klirens mekanizmalarıyla elimine edilir, dozun %1'inden azı idrarda değişmemiş aktif maddeolarak atılır. Abrositinibin metabolitleri M1, M2 ve M4 ağırlıklı olarak idrarda atılır ve OAT3taşıyıcılarının substratlarıdır.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum

:

Geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Vücut ağırlığı, cinsiyet, genotip, ırk ve yaş

Vücut ağırlığı, cinsiyet, CYP2C19/2C9 genotip, ırk ve yaş, abrositinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye sahip değildir (bkz. bölüm 4.2).

Ergenler (>12 ila <18 yaş)

Popülasyon farmakokinetik analizi temelinde, ergen hastalardaki ortalama abrositinib kararlı hal maruziyeti aynı ağırlıktaki yetişkinlerle karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir farkgörülmemiştir.

Pediyatrik (<12 yaş)

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. 12 yaş altı pediyatrik hastalarda CİBİNQO'nun farmakokinetikleri henüz belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği çalışmasında, şiddetli (eGFR <30 ml/dk.) ve orta düzey (eGFR 30 ila <60 ml/dk.) böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek işlevi olan hastalara kıyasla (eGFR>90 ml/dk.), etkin kısım EAAinf değerinde sırasıyla yaklaşık %191 ve %110 artış yaşanmıştır(bkz. bölüm 4.2). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda abrositinibin farmakokinetiğibelirlenmemiştir; ancak diğer gruplarda gözlemlenen sonuçlara göre, hafif böbrek yetmezliği(eGFR 60 ila <90 mL/dk) olan hastalarda etkin kısım maruziyetinde %70'e varan bir artışbeklenir. Hafif böbrek yetmezliği olan atopik dermatitli hastalarda (n=756) abrositinibinetkililiği ve güvenliliği faz 2 ve 3 klinik çalışmalarında genel popülasyonla karşılaştırılabilirolduğundan, %70'e varan artış klinik olarak anlamlı değildir. Her hastadaki eGFR değeri,Böbrek Hastalığında Diyet Değişikliği (MDRD) formülü kullanılarak tahmin edilmiştir.

Abrositinib, ESRD'li olup böbrek replasman tedavisi almakta olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2). Faz 3 klinik çalışmalarında abrositinib, başlangıçtaki kreatinin klirensdeğerleri 40 ml/dk'nın altında olan atopik dermatitli hastalarda değerlendirilmemiştir.

Hepatik bozukluk

Hafif (Child Pugh A) ve orta düzey (Child Pugh B) hepatik bozukluğu olan hastalarda, hepatik işlevi normal olanlara kıyasla etkin kısım EAAinf değerinde sırasıyla yaklaşık %4 azalma ve%15 artış olmuştur. Bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı değildir ve hafif veya orta düzeyhepatik bozukluğu olan hastalarda doz düzenlemesi gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2). Klinikçalışmalarda abrositinib, şiddetli (Child Pugh C) hepatik bozukluğu olan hastalarda veya etkinhepatit B ya da hepatit C için taramada pozitif çıkan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz.bölüm 4.4).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite

İmmün ve hematopoietik sistemlerin organlarının/dokularının azalan lenfosit sayıları ve azalan boyutu ve/veya lenfoid hücreselliği, klinik olmayan çalışmalarda gözlenmiş ve abrositinibinfarmakolojik özelliklerine (JAK inhibisyonu) yansıtılmıştır.

>12 yaşındaki ergen insan yaşı ile karşılaştırılabilir bir yaştaki sıçanlarda 1 aya kadar abrositinib dozunun toksisite çalışmalarında, geçici ve geri dönüşümlü olarak kabul edilen bir mikroskobikkemik distrofisi bulgusu kaydedilmiş ve hiçbir kemik bulgusunun kaydedilmediği maruziyetsınırları 200 mg'lık maksimum önerilen insan dozunda (MRHD) insan EAA'sinin 5,7 ila 6,1katıdır. 6 aylık toksisite çalışmasında (200 mg MRHD'de insan EAA'sının 25 katına kadar) veyasinomolgus maymunlarında (insan yaşı > 8 yıl; 200 mg için MRHD'de insan EAA'sinin 30 katıile karşılaştırılabilir) toksisite çalışmalarının hiçbirinde sıçanlarda herhangi bir dozda kemikbulgusu gözlenmemiştir.

Genotoksisite

Abrositinib, bakteriyel mutajenisite miktar tayininde (Ames miktar tayini) mutajenik değildir. In vivo kemik iliği mikronükleus miktar tayini sonuçlarında abrositinib anöjenik ya daklastojenik değildir.

Karsinojenisite

Dişi ve erkek farelere 6 ay boyunca sırasıyla 75 mg/kg/gün ve 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarda ağız yoluyla abrositinib uygulandığında, Tg.rasH2 farelerinde tümörijenisite bulgusunarastlanmamıştır. 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında test edilen en düşük dozda dişi sıçanlardadaha yüksek iyi huylu timoma insidansı kaydedilmiştir. Bu nedenle, yan etki gözlenen en düşükdüzeyi (LOAEL) kadınlarda 200 mg MRHD'de insan EAA'sinin 0,6 katına eşit olarakbelirlenmiştir. Erkeklerde, advers etki gözlenmeyen düzeyi (NOAEL) 200 mg MRHD'de insanEAA'sinin 13 katına eşit olarak belirlenmiştir. İyi huylu timomanın insandaki önemibilinmemektedir.

Üreme ve gelişim toksisitesi

Abrositinibin, erkek fertilitesi ya da spermatogenez üzerinde etkisi olmamıştır. Abrositinib dişi fertilitesi (düşük fertilite indeksinde, corpora lutea, implantasyon bölgeleri ve implantasyonsonrası azalma) üzerinde etkilerle sonuçlanmıştır. Fakat 200 mg MRHD'de, insan EAA'sinin

1,9 katındaki maruziyetlerde dişi fertilitesi üzerinde etki not edilmemiştir. Etkiler tedavininkesilmesinden 1 ay sonra tersine dönmüştür.

Sıçanlar veya tavşanlar üzerinde yapılan embriyo-fetüs gelişimi çalışmalarında fetal malformasyonlar gözlenmemiştir. Hamile tavşanlar üzerinde yapılan embriyo-fetüs gelişimiçalışmasında, 200 mg MRHD'de, bağlanmamış insan EAA'sinin 0,14 katındaki maruziyetlerdetest edilen en düşük dozda embriyo-fetüs sağkalımı üzerindeki etkiler kaydedilmiştir. 200 mgMRHD'de, bağlanmamış insan EAA'sinin 0,14 katındaki maruziyetlerde ön ayak falankslarıüzerindeki etkilerle birlikte, kemikleşmemiş arka bacak falanksları ve tarsalları ve ön bacakfalankslarının insidansında küçük bir artışla sonuçlanmıştır.

Hamile fareler üzerinde yapılan embriyo-fetüs gelişimi çalışmasında, artan embriyo-fetal mortalite not edilirken, 200 mg MRHD'de, insan EAA'sının 10 katına eşit maruziyetlerdehiçbiri gözlenmemiştir. Fetüslerde 13. kaburga kısalığı insidanslarında artış, ventralproseslerde azalma, kaburgalarda kalınlaşma ve metatarsalların kemikleşmemesi şeklindekiiskelet varyasyonları durumlarında artış gözlenmiştir. Fakat 200 mg MRHD'de, insanEAA'sinin 2,3 katındaki maruziyetlerde hiçbiri gözlenmemiştir.

Hamile sıçanlarda yapılan bir doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında, annelerde uzamış doğumla birlikte distosi vardır, yavruların vücut ağırlıklarının daha düşük ve doğum sonrasısağkalımlarının daha düşük olduğu görülmüştür. 200 mg MRHD'de insan EAA'sının 2,3 katınaeşit maruziyetlerde hamile veya emziren kadınlarda veya yavrularda gelişimsel toksisitegözlenmemiştir.

Abrositinibin yavru sıçanlara (3 aylık bir insana kıyasla) uygulanması, makroskopik ve mikroskobik kemik bulguları ile sonuçlanmıştır. Doz, doğum sonrası 10. günde başlatıldığında(200 mg MRHD'de insan EAA'sinin > 0,8 katı maruziyetlerde), makroskopik kemik bulguları(ön veya arka uzuvların veya pençelerin hatalı ve/veya bozulmuş kullanımı, kırıklar ve/veyafemur başı anormallikleri) not edilmiştir. Sadece mikroskobik kemik distrofisi bulgusu (1 ayakadar sıçan genel toksisite çalışmalarında gözlenene benzer) tedavinin kesilmesinden sonratamamen geri döndürülebilirdir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalin selüloz (E460i)

Susuz kalsiyum hidrojen fosfat (E341ii)

Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat (E470b)

Film kaplama:

HPMC 2910/ Hipromelloz (E464)

Titanyum dioksit (E171)

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Macrogol/PEG (E1521)

Triasetin (E1518)

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet içeren Polivinilklorür (PVC)/Poliviniliden klorür (PVDC) folyo / Alüminyum folyo blisterleri.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI/NUMARALARI

2022/362

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 18.06.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI