Fixatom 80 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FİXATOM 80 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir sert kapsül, 80 mg atomoksetine eşdeğer miktarda atomoksetin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert Kapsül

FİXATOM 80 mg sert kapsüller gövdesi opak beyaz ve kapağı opak kiremit renkli kapsüller içinde beyaz toz olarak sunulmaktadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

FİXATOM, 6 yaş ve üzerindeki çocuklarda Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu'nun (DEHB) tedavisinde, ergenlerde ve yetişkinlerde daha kapsamlı bir tedavi programının parçasıolarak endikedir. DEHB tedavisi pediyatrist, çocuk/ergen psikiyatristi ya da psikiyatrist gibi biruzman hekim tarafından başlatılmalıdır. Tanı güncel DSM kriterlerine ya da ICD deki kılavuzlaragöre yapılmalıdır.

Yetişkinlerde, çocukluk çağındaki DEHB semptomlarının varlığı doğrulanmalıdır. Hastanın sosyal çevresiyle iş birliği faydalı olabilir. Bu semptomların belirsiz olduğu durumlardaFİXATOM'a başlanmamalıdır. Sadece bir ya da daha fazla DEHB semptomunun varlığında tanıkonulamaz. Tanı için klinik değerlendirmelere göre; orta ya da daha şiddetli fonksiyonelbozuklukla birlikte hastaların 2 veya daha fazla ortamda hayatlarını etkileyen (örneğin, sosyal,akademik ve/veya mesleki), en az orta şiddette DEHB'si olması gerekmektedir.

Atomoksetinin antidepresan bir etkisi olmayıp sadece DEHB tedavisinde endikedir.

Bu ürünün güvenli kullanımı için ek bilgi:

Bir kapsamlı tedavi programı, genellikle psikolojik, eğitim amaçlı ve sosyal ölçümleri içerir ve kısa dikkat süresi, dikkatin çabuk dağılması, emosyonel labilite, impulsivite, orta ile şiddetlidüzeyde hiperaktivite, minör nörolojik belirtiler ve anormal EEG gibi semptomlar ile karakterizedavranışsal bir sendromu olan hastaları stabilize etmeyi amaçlar. Öğrenme yetisi bozulabilir ya da

^{etkilenmeyebilir}. gy belge

Bu sendromu olan hastaların hepsinde farmakolojik tedavi endike değildir. İlacın kullanımına yönelik karar; hastaların semptom şiddetine, hastanın yaşı ile ilişkili yetersizliğe ve semptomlarınsürekliliğine göre yapılan kapsamlı bir değerlendirme ile verilmelidir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Vücut ağırlığı 70 kg'a kadar olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz:

FİXATOM'un başlangıç dozu yaklaşık olarak günlük toplam 0.5 mg/kg'dır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idameettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu yaklaşık olarak günde 1.2 mg/kg'dır (hastanın ağırlığınave atomoksetinin mevcut birim dozlarına bağlı olarak). Günde 1.2 mg/kg'dan daha yüksek dozlarfazladan bir yarar göstermemiştir. Günde 1.8 mg/kg'ın üstünde tek dozların ve 1.8 mg/kg'danyüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bazı vakalardatedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmek uygun olabilir.

Vücut ağırlığı 70 kg'ın üzerinde olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz:

FİXATOM günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir.Tavsiye edilen günlük idame dozu 80 mg'dır. 80 mg'dan yüksek dozlar ek bir yarargöstermemiştir. Günlük önerilen maksimum toplam doz 100 mg'dır. Günde 120 mg'ın üzerindekitek dozlar ve 150 mg'dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarakdeğerlendirilmemiştir.

Yetişkinler:

FİXATOM günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir.Tavsiye edilen idame dozu 80-100 mg'dır. Günlük önerilen maksimum toplam doz 100 mg'dır.Günde 120 mg'ın üzerindeki tek dozlar ve 150 mg'dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliğisistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

FİXATOM sabahları tek doz olarak aç ya da tok karnına alınabilir. Günde tek doz FİXATOM alarak klinik yanıta (tolerabilite [örn. bulantı veya somnolans] ya da etkililik) ulaşamayan hastalardozlarını günde iki kez eşit bölünmüş dozlar halinde sabah ve öğleden sonraları geç saatte veyaakşam üzeri alabilirler.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir. Fixatom aç ya da tok karnına alınabilir.

Tedavi öncesi izleme;

Reçete etmeden önce hastanın uygun tıbbi öyküsü alınmalı ve kan basıncı ve kalp atım hızı dahil, hastanın kardiyovasküler durumunun başlangıç değerlendirmesi yapılmalıdır. (bkz. bölüm 4.3 ve4.4)

Tedavi sırasında izleme;

Her doz ayarlamasından sonra ve en az 6 ayda bir kan basıncı ve nabız ölçülerek kardiyovasküler durum düzenli olarak izlenip kayıt altına alınmalıdır. Pediyatrik hastalar için büyüme persentiltablosu kullanımı önerilir. Yetişkinlerde hipertansiyon için geçerli referans kılavuzlar takipedilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesi;

Çalışma programında herhangi belirgin bir ilacı kesme semptomu tanımlanmamıştır. Önemli bir advers etki olması durumunda, atomoksetin aniden kesilebilir; aksi takdirde uygun bir zamanaralığında doz azaltılarak ilaç bırakılabilir.

FİXATOM ile tedavinin süresiz olması gerekmez. Bir yıldan fazla devam eden tedavilerde özellikle stabil ve yeterli yanıt veren hastalarda ihtiyacın tekrar değerlendirilmesi gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %50'sine düşürülmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda(Child-Pugh Sınıf C), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %25'ine düşürülmelidir (bkz. bölüm5.2).

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunanlarda sağlıklı kişilere kıyasla atomoksetine sistemik olarak maruziyet daha yüksek olmuştur (yaklaşık %65'lik bir artış), ancak maruziyet mg/kg doza göredüzeltildiğinde bir farklılık görülmemiştir. Bu nedenle FİXATOM son dönem böbrek hastalığıveya daha hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan DEHB hastalarında normal doz rejimikullanılarak uygulanabilir. Atomoksetin, son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerdehipertansiyonun şiddetini artırabilir (bkz bölüm 5.2).

Beyaz ırkın yaklaşık %7'si sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) enziminin işlevsel olmamasına neden olan (CYP2D6 yavaş metabolize ediciler olarak adlandırılır) bir genotipe sahiptir. Bu genotiptekihastaların atomoksetine maruziyetleri, fonksiyonel enzime sahip olan hastalarla kıyaslandığında

^birkaç ^{kat daha fazladır}. ^Bu^deB^leniya¥#şi^ta^bPÜziare^den^{ler advers etkiler bakımından daha}

Belge 5 2).

için, daha düşük başlangıç dozu ve doz artırımında titrasyonun daha yavaş yapılması dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

:

6 yaşın altındaki çocuklarda atomoksetinin güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle FİXATOM 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda atomoksetin kullanımı sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

İlacın içerdiği etkin madde ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Atomoksetin, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte veya MAOİ ile tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süresince kullanılmamalıdır. Atomoksetin tedavisi kesildikten sonra2 hafta süresince MAOİ tedavisi başlatılmamalıdır.

Klinik çalışmalarda, atomoksetin kullanımı midriyazis görülme oranındaki artış ile ilişkili bulunduğundan, dar açılı glokomu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Atomoksetin semptomatik kardiyovasküler hastalığı olanlar, orta ya da ciddi hipertansiyonu olanlar ve kan basıncı ya da kalp atım hızının artması ile durumu klinik açıdan önemli derecedebozulabilecek ciddi kardiyovasküler ya da serebrovasküler bozuklukları olan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 4.4). Ciddi kardiyovasküler bozukluklar; ciddi hipertansiyon, kalpyetmezliği, arteriyel okluzif hastalık, anjina, hemodinamik olarak önemli konjenital kalphastalıkları, kardiyomiyopatiler, myokard enfarktüsü, hayatı potansiyel tehdit edici aritmiler ve

kanalopatileri

(iyon kanallarının disfonksiyonu nedeniyle ortaya çıkan bozukluklar) içerebilir.Ciddi serebrovasküler bozukluklar serebral anevrizma ya da inmeyi içerebilir.

Bir MAOİ ile kombine olarak kullanıldığında, beyin monoamin konsantrasyonlarını etkileyen diğer ilaçlar ile ciddi, bazen fatal reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsalbelirtilerdeki olası hızlı değişimlerden kaynaklanan otonomik instabilite, deliryum ve komayadoğru ilerleyen aşırı ajitasyon da dahil olmak üzere mental durum değişimleri) bildirilmiştir. Bazıvakalar nöroleptik malign sendrom benzeri belirtiler göstermiştir. Bu reaksiyonlar, bu ilaçlareşzamanlı veya yakın zamanlı verildiklerinde meydana gelir.

Atomoksetin feokromositoması olan ya da feokromositoma öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntiharla ilişkili davranış

Atomoksetinle tedavi edilen hastalarda intiharla ilişkili davranış (intihar girişimi ve intihar düşüncesi) bildirilmiştir. Çift kör klinik çalışmalarda, atomoksetin verilen hastalarda intiharlailişkili davranışlar yaygın olmamakla birlikte, plasebo ile karşılaştırıldığında atomoksetinle tedaviedilen çocuk ve ergenlerde daha sık gözlenmiştir. Yetişkinlerde yapılan çift kör klinik çalışmalardaplasebo ile atomoksetin arasında intiharla ilişkili davranış sıklığı açısından bir farklılıkbulunmamaktadır. DEHB için tedavi edilen hastalar intihar davranışının oluşması ya dakötüleşmesi açısından dikkatle izlenmelidir.

Ani ölüm ve önceden var olan kardiyak anomaliler

Atomoksetini olağan dozda alan yapısal kardiyak bozukluğu olan hastalarda ani ölümler rapor edilmiştir. Bazı ciddi yapısal kardiyak anomaliler tek başına artan ani ölüm riski taşısa da,atomoksetin bilinen ciddi yapısal kardiyak anomalisi olan hastalarda bir kardiyoloji uzmanınınkonsültasyonu ile dikkatle kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Atomoksetin kalp atım hızını ve kan basıncını etkileyebilir.

Atomoksetin kullanan çoğu hastanın kalp atım hızı (ortalama <10 vuru/dakika) ve/veya kan basıncında (ortalama < 5 mmHg) hafif bir yükselme görülür (bkz. bölüm 4.8).

Ancak, DEHB klinik araştırmalarından elde edilen veriler atomoksetin kullanan hastanın (yaklaşık olarak çocuk ve ergenlerin %8-12'si ve yetişkinlerin %6 ila10'u) kalp atım hızlarında (20 vuru/dkveya üzeri) veya kan basıncında (15 - 20 mmHg veya üzeri) daha sık oranda değişiklik yaşadığınıgöstermektedir. Bu klinik çalışma verilerinin analizi sonucu atomoksetin tedavisi sırasında kanbasıncı ve kalp atımında değişiklik yaşayan çocuk ve ergenlerin yaklaşık %15-26'sı veyetişkinlerin yaklaşık %27-32'sinde bu değişikliğin devam ettiği ya da ilerlediği gösterilmiştir.Kan basıncında uzun süre devam eden değişiklikler potansiyel olarak miyokardiyal hipertrofi gibiklinik sonuçlara yol açabilir. Bu bulguların sonucunda, atomoksetinle tedavisi planlanan hastalarınkardiyak hastalık oluşumu açısından geçmişi ve fiziksel muayene ile değerlendirilip eğer ilkbulgular bu gibi bir hastalık veya geçmişi akla getiriyorsa bir uzman tarafından kardiyakdeğerlendirme yapılmalıdır.

Klinik olarak önemli artışları tespit etmek için tedavi başlamadan önce ve tedavi sırasında, her doz ayarlamasından sonra ve en az her 6 ayda bir kalp atım hızı ve kan basıncı ölçülüp kaydedilmesiönerilmektedir. Pediyatrik hastalar için büyüme persentil tablosu kullanımı önerilmektedir.Yetişkinlerde hipertansiyon için güncel referans kılavuzlar takip edilmelidir.

^{Atomoksetin ciddi kard}^yovaskü^lerı ieivsyâkir^e^rie^b&ovâs^l^{er bozuklukları olan hastalarda}

Belge MMfe'^Vetık-dip^'afiihfybggi'ıidagMfMic^^ıdan

önemli artış yaşamış (örn, kan basıncında 15-20 mmHg veya kalp atım hızında 20 vuru/dk) ve durumu kötüye gitmesi beklenen ciddi kardiyovasküler hastalığı bulunan hastalardakullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Atomoksetin kan basıncı veya kalp atım hızının artmasıyla kötüleşebilen hipertansiyon, taşikardi veya kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık gibi altta yatan bir tıbbi rahatsızlığı bulunanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atomoksetin tedavisi sırasında palpitasyon, eforla göğüs ağrısı, açıklanamayan senkop, dispne ya da diğer semptomlar gibi anlamlı kardiyak hastalığı semptomları gelişen hastalar kardiyakdeğerlendirme için hemen uzmana başvurmalıdır.

Konjenital veya edinilmiş uzun QT veya Torsades de Pointes veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalarda atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 4.8).

Atomoksetin tedavisine başlanılmadan ve tedavi boyunca önceden var olan veya altta yatan kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalık durumları araştırılmalı ve takip edilmelidir.

Tüm hastalarda olası ve klinik açıdan önemli artışları saptamak için atomoksetin tedavisine başlamadan önce, doz arttırıldıktan sonra ve tedavi sırasında özellikle tedavinin ilk aylarındaperiyodik olarak kalp atım hızı ve kan basıncının ölçülmesi önerilmektedir.

Hastalarda ortostatik hipotansiyon da bildirildiğinden, hastaları hipotansiyona yatkınlaştıracak durumlarda veya ani kalp atım hızı veya kan basıncı ile ilgili her türlü durumda atomoksetindikkatle kullanılmalıdır.

Serebrovasküler etkiler:

Serebrovasküler durumlar açısından ilave risk faktörleri (kardiyovasküler hastalık hikayesi, birlikte kullanılan kan basıncını artıran ilaçlar gibi) taşıyan hastalar atomoksetin ile tedaviyebaşladıktan sonra her muayenede nörolojik bulgu ve semptomlar açısından değerlendirilmelidir.

Hepatik etkiler

Çok seyrek olarak, karaciğer enzimlerinde artış ve sarılığın eşlik ettiği yüksek bilirubin seviyesi ile kendini gösteren karaciğer hasarı bildirilmiştir. Ayrıca çok seyrek olarak, akut karaciğeryetmezliğini içeren ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir. Sarılık tespit edilmiş ya da laboratuvarbulgularında karaciğer hasarı tespit edilmiş hastalarda atomoksetin kullanımı kesilmeli ve tekrarbaşlanmamalıdır.

Psikotik veya manik semptomlar

^{Daha önce} p^{sikotik hastalığ}ı,ve^yeagmafliıgsçmi§Âzo^lmayaann^has.^{talarda halüsinas}y^{onlar, delüz}y°^nal

Belge D(^0^ggdu: MâiiFH;^d^W56g}ıiâS^>^ko^ıg^zi|^aviyleBeğeIi^Adpgiii[{^i/|^w^^ye.Kii^^f{giiks^^-pitörnl^ar

atomoksetinin mutad dozlarda kullanımıyla oluşabilir. Bu gibi semptomlar oluştuğunda buna atomoksetinin neden olduğu düşünülmeli ve tedavinin sonlandırılması değerlendirilmelidir.Atomoksetinin daha önceden var olan psikotik veya manik semptomları alevlendirebileceğiolasılığı ise dışlanamaz.

Agresif davranış, hostilite veya emosyonel labilite

Klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında, atomoksetin ile tedavi gören çocuk, ergen ve yetişkinlerde hostilite (çoğunlukla agresyon, karşı gelme davranışı ve öfke) daha sıkgörülmektedir. Emosyonel labilite klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında atomoksetinile tedavi gören çocuklarda daha sık oranda görülmüştür. Hastalar agresif davranış, hostilite veyaemosyonel labilitenin oluşumu ya da kötüleşmesi açısından yakından izlenmelidir.

Olası alerjik olaylar

Yaygın olmamakla birlikte, atomoksetin kullanan hastalarda anaflaktik reaksiyonlar, döküntü, anjiyonörotik ödem ve ürtiker gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Nöbetler

Nöbetler atomoksetin kullanımı ile birlikte potansiyel bir risktir. Nöbet öyküsü olan hastalarda atomoksetin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Başka bir neden teşhis edilmeden nöbet gelişenveya nöbet sıklığında artış gözlenen hastalarda atomoksetin kullanımının kesilmesidüşünülmelidir.

Büyüme ve gelişme

Atomoksetin ile tedavi süresince çocuk ve ergenlerde büyüme ve gelişmenin izlenmesi gerekir. Uzun süreli tedavi gerektiren hastalar izlenmeli ve büyümeyen ya da yeterli şekilde kilo almayançocuk ve ergenlerde doz azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi olasılığı göz önündebulundurulmalıdır.

Klinik veriler atomoksetinin algılama ya da cinsel olgunlaşma üzerinde sağlığa zararlı bir etkisi olduğunu göstermez, ancak uzun süreli tedavi ile ilgili veri sınırlıdır. Bu nedenle uzun süreli tedavigereken hastalar dikkatle izlenmelidirler.

Yeni gelişen veya kötüleşen komorbid depresyon, anksiyete ve tikler:

DEHB'si ve komorbid kronik motor tikleri ya da Tourette bozukluğu olan pediyatrik hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada, plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetinile tedavi edilen hastalar tiklerde kötüleşme yaşamamışlardır. DEHB'si ve komorbid MajorDepresif Bozukluğu olan ergen hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada, plasebo ile tedaviedilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilen hastalar depresyonda kötüleşmeyaşamamışlardır. DEHB'si ve komorbid anksiyete bozukluğu olan hastalarda yapılan iki kontrollü

ç^alış^{mada, (biri} p^ediy^atrik„^ha|tala;^d& eiv&o^birLyefⁱşfe^nJ^s.^talarda) p^{lasebo ile tedavi edilen}

hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilen hastalar anksiyetede kötüleşme yaşamamışlardır.

Atomoksetin alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek olarak anksiyete, depresyon veya depresif ruh hali ve çok seyrek olarak tik bildirilmiştir. (bkz bölüm 4.8).

Atomoksetinle DEHB tedavisi gören hastalar anksiyete belirtileri, deprese ruh hali ve depresyon ya da tiklerin oluşumu ya da kötüleşmesi açısından izlenmelidir.

6 yaşın altındaki çocuklar

Bu yaş grubunda etkililik ve güvenlilik henüz belirlenmediğinden FİXATOM 6 yaşın altındaki hasta çocuklarda kullanılmamalıdır.

Diğer terapötik kullanım

Atomoksetinin, DEHB olmayan yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmaların sonucunda plasebo ile karşılaştırıldığında, herhangi bir etki göstermediğinden major depresif epizodlar ve/veyaanksiyetenin tedavisinde endike değildir (bkz. bölüm 5.1).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların atomoksetin üzerine olan etkileri:

MAOİ'ler: Atomoksetin MAOİ'leri ile birlikte veya MAOİ kullanımı kesildikten sonra 2 hafta süresince kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

CYP2D6 inhibitörleri (SSRI'lar (örn. fluoksetin, paroksetin), kinidin, terbinafin): Bu ilaçları alan hastalarda, atomoksetin maruziyeti 6-8 kat artmış olabilir ve Css,maks yaklaşık 3-4 kat daha fazladır,çünkü atomoksetin CYP2D6 yoluyla metabolize edilir. Halihazırda CYP2D6 intibitörü ilaçlarıkullanan hastalarda atomoksetinin daha yavaş titrasyonu ve daha düşük nihai dozu gerekli olabilir.Eğer uygun atomoksetin dozu titre edildikten sonra bir CYP2D6 inhibitörü reçete edilmiş ya datedaviye son verilmişse, o hasta için doz ayarlaması gerekip gerekmediğinin belirlenmesi içinklinik yanıt ve tolerabilite tekrar değerlendirilmelidir.

In vivo

atomoksetin maruziyetindeki klinik olarak anlamlı artışların bilinmiyor olması riskinden dolayı, atomoksetin ile CYP2D6 dışındaki diğer etkili sitokrom P450 enzim inhibitörleri birliktekullanılırken, CYP2D6'yı yavaş metabolize eden hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Salbutamol (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistleri):

Salbutamolün (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistlerinin) kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri potansiyalize edebileceğinden, yüksek doz nebulize edilen ya da sistemik olarak uygulanansalbutamol (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistleri) ile tedavi edilen hastalara, atomoksetindikkatle uygulanmalıdır.

Bu etkileşimle ilgili çelişkili bulgular bulunmuştur. Salbutamolün (2 saati aşan 600 mikrogram i.v.) atomoksetin (5 gün boyunca günde iki kere 60 mg) ile kombinasyon halinde sistemikuygulaması kalp atım hızında ve kan basıncında artışa neden olmuştur. Bu etki en çok salbutamolve atomoksetinin ilk kez birlikte uygulanmasından sonra belirginleşmiş fakat 8 saatin sonundabaşlangıç noktasına doğru düzelmiştir. Atomoksetini hızlı metabolize eden Asyalı sağlıklıyetişkinlerde yapılan bir çalışmada, kan basıncı ve kalp atım hızı üzerinde salbutamolün inhaleedilen standart dozunun (200 mikrogram) etkisi, atomoksetin (5 gün boyunca günde 80 mg) ilebirlikte kısa süreli kullanımla artmamıştır. Çoklu salbutamol (800 mikrogram) inhalasyonlarındansonra kalp atım hızı, atomoksetin varlığı veya yokluğunda aynıdır. Atomoksetin ve salbutamolünbirlikte uygulanması durumunda kalp atımı ve kan basıncının izlenmesine dikkat edilmeli ve builaçların birlikte uygulanması esnasında kalp hızında veya kan basıncında anlamlı yükselmelerolması durumunda atomoksetin ya da salbutamol (ya da diğer beta2 adrenoseptör agonistleri) içindoz ayarlaması yapılabilir.

Atomoksetin, diğer QT uzamasına yol açan ilaçlar (nöroleptikler, sınıf IA ve III antiaritmikler, moksifloksasin, eritromisin, metadon, meflokin, trisiklik antidepresanlar, lityum veya sisapridgibi), elektrolit dengesizliğine sebep olan ilaçlar (tiazid diüretikleri gibi) ve CYP2D6'yı inhibeeden ilaçlarla birlikte kullanıldığında QT aralığı uzamasında potansiyel artış riski vardır.

Nöbetler atomoksetinle birlikte görülen potansiyel risktir. Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen ilaçlarla (trisiklik antidepresanlar ya da SSRI'lar, nöroleptikler, fenotiazinler, butirofenon,meflokin, klorokin, buproprion veya tramadol gibi) birlikte kullanılırken dikkatli olunması tavsiyeedilir. (bkz. bölüm 4.4) Ek olarak, beraberinde benzodiazepinlerin kullanıldığı durumlardatedavinin durdurulacağı zaman oluşabilecek potansiyel yoksunluk nöbetleri nedeniyle dikkatedilmesi tavsiye edilir.

Antihipertansif ilaçlar:

Kan basıncı üzerine olan muhtemel etkileri nedeniyle atomoksetin antihipertansif ilaçlarla birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kan basıncında olası artış nedeniyle atomoksetin,antihipertansif ilaçlar/hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılan ilaçların etkililiğini azaltabilir.Kan basıncındaki anlamlı değişikliklerin olduğu durumlarda kan basıncının izlenmesi veatomoksetinle veya antihipertansif ilaçlarla tedavinin değerlendirilmesinde dikkat edilmelidir.

Presör ajanlar ya da kan basıncını yükselten ilaçlar:

Kan basıncı üzerine olan muhtemel etkileri nedeniyle, atomoksetin presör ajanlarla veya kan basıncını artıran tedavilerle (salbutamol gibi) birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kanbasıncındaki anlamlı değişikliklerin olduğu durumlarda kan basıncının izlenmesi ve atomoksetinleveya presör ajanlarla tedavinin değerlendirilmesinde dikkat edilmelidir.

Noradrenalini etkileyen ilaçlar:

Potansiyel aditif veya sinerjik farmakolojik etkiler nedeniyle noradrenalini etkileyen ilaçlar atomoksetin ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. İmipramin, venlafaksin ve mirtazapingibi antidepresanlar ile psödoefedrin veya fenilefrin gibi dekonjestanlar örnek olarak gösterilebilir.

Gastrik pH'ı etkileyen ilaçlar:

Gastrik pH'ı yükselten ilaçlar (magnezyum atomoksetin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Plazma proteinine yüksek oranda bağlanan ilaçlar:

Atomoksetin ve diğer ileri derecede bağlanan ilaçlarla terapötik konsantrasyonlarda in vitro ilaç uzaklaştırma çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Varfarin, asetilsalisilik asit, fenitoin veya diazepamatomoksetinin insan albüminine bağlanmasını etkilemediği gibi benzer şekilde, atomoksetin de bubileşiklerin insan albüminine bağlanmasını etkilememiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmelidir. Atomoksetin kullanan doğurganlık çağındaki kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi seçilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları genelde gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim açısından doğrudan zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Atomoksetin için gebeliğemaruziyete ait klinik veri sınırlıdır. Bu veriler atomoksetin ve advers gebelik ve/veya laktasyonsonuçları bakımından bir ilişki veya ilişkisizlik gösterme açısından yetersizdir. Atomoksetininpotansiyel yararı fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla değil ise gebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Atomoksetinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, atomoksetinin ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. Verilerinyetersizliği nedeniyle, emzirme sırasında atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri mevcut değildir. mg/m² bazında maksimum insan dozunun yaklaşık 6 katı olan günlük 57 mg/kg'a kadar olan dozlarda atomoksetin

^sıç^{anlara verilmi}ş ^{ancak fer}tj]iteü^;^^d6ızari^rii^ⁱft et^ki§i„oj^^amış^tır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili veri sınırlıdır. FİXATOM araç ve makine kullanma yeteneği üzerine minimum etkiye sahiptir. Pediyatrik ve yetişkin hastalardaatomoksetin ile plaseboya kıyasla daha fazla oranda yorgunluk, somnolans ve baş dönmesigörülmüştür. Hastalar, performanslarının atomoksetinden etkilenmediğine kesin olarak eminoluncaya dek, araç sürerken veya tehlikeli makineleri kullanırken dikkatli olmaları konusundauyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergenler:

Pediyatrik plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin ile ilişkili en yaygın görülen yan etkiler, baş ağrısı, karın ağrısı' ve iştah azalması olup, hastaların sırasıyla %19, %18 ve %16'sındabildirilmiş, ancak nadiren ilacın kesilmesine yol açmıştır (tedaviyi yarıda bırakma oranları başağrısı için %0.1, karın ağrısı için %0.2 ve iştah azalması için %0.0'dır). Karın ağrısı ve iştahazalması genellikle geçicidir.

İştah azalması nedeniyle, bazı hastalar tedavinin erken dönemlerinde vücut ağırlığı ve boy uzaması açısından büyüme geriliği yaşamıştır. Atomoksetin ile uzun süreli tedavi edilen hastalar ortalamaolarak, kilo ve boy artışında başlangıçtaki azalmayı takiben, tedavi süresince, grup bazalverilerince öngörülen ortalama kilo ve boya ulaşmışlardır.

Özellikle tedavinin ilk ayında olmak üzere, hastaların yaklaşık %10-11'inde bulantı, kusma ve somnolans^ görülebilir. Ancak bu epizodlar genellikle hafif ile orta şiddette olup geçicidir vebelirgin ölçüde tedaviyi yarıda bırakmaya neden olmamıştır (tedaviyi bırakma oranları < %0.5).

Pediyatrik ve yetişkin plasebo kontrollü çalışmalarının her ikisinde de atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atım hızlarında, sistolik ve diyastolik kan basıncındabir artış olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Noradrenerjik tonüs etkisi nedeniyle, atomoksetin kullanan hastalarda ortostatik hipotansiyon (%0.2) ve senkop (%0.8) bildirilmiştir. Atomoksetin, hastalarda herhangi bir sebeplehipotansiyona yol açabilecek durumlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, 6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergen hastalarda klinik çalışmalardaki laboratuvar araştırmaları ile advers olay raporlarına ve pazarlama sonrası spontanraporlara dayanmaktadır.

Tahmini sıklıklar: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden

^{hareketle tahmin edilemiyor)}^.j^g[gg güyejjii elektronik imza ile imzalanmıştır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması.

Yaygın: Anoreksi (iştah kaybı).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İrritabilite, duygu durum dalgalanmaları, uykusuzluk³, ajitasyon*, anksiyete, depresyon ve depresif ruh hali*, tikler*.

Yaygın olmayan: İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite, emosyonel labilite*, psikoz (halüsinasyonlar dahil)*.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, somnolans².

Yaygın: Sersemlik.

Yaygın olmayan: Senkop, tremor, migren, parestezi*, hipoestezi*, nöbet**.

Göz hastalıkları

Yaygın: Midriyazis.

Yaygın olmayan: Bulanık görme.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, sinüs taşikardisi, QT aralığı uzaması**.

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Raynaud fenomeni.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne*.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı¹, kusma, bulantı.

Yaygın: Kabızlık, dispepsi.

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Artmış kan bilirubini *.

Seyrek: Anormal/artmış karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit, karaciğer hasarı, akut karaciğer yetmezliği*.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Dermatit, prurit, döküntü.

Yaygın olmayan: Hiperhidroz, alerjik reaksiyonlar.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Üriner tutukluk, üriner retansiyon.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Priapizm, erkeklerde genital ağrı.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, letarji, göğüs ağrısı*.

Yaygın olmayan: Asteni.

Araştırmalar

Çok yaygın: Kan basıncında artış⁴, kalp atım hızında artış⁴.

Yaygın: Kilo kaybı

' Üst karın ağrısı, mide, karın ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.

^ Sedasyon da dahil.

^ Başlangıç, orta ve terminal (sabah erken uyanma) dönem uykusuzluk dahil.

⁴ Ölçülen vital bulgulara dayalı kalp atım hızı ve kan basıncı verileri * Bkz. bölüm 4.4** Bkz. bölüm 4.4 ve 4.5

CYP2D6'yı yavaş metabolize edenler:

Aşağıdaki advers etkiler, CYP2D6'yı yavaş metabolize eden hastaların en az %2'sinde ve hızlı metabolize edenlerle kıyaslandığında yavaş metabolize edenlerde istatistiksel olarak anlamlışekilde daha sık görülmüştür (advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize ve hızlımetabolize edenlerde sırası ile belirtilmiştir): iştah azalması (%24.1, %17.0); kombine uykusuzluk(uykusuzluk, başlangıç ve orta dönem uykusuzluk dahil %14.9, %9.7); kombine depresyon(depresyon, majör depresyon, depresif semptom, deprese ruh hali ve disfori dahil %6.5, %4.1);kilo azalması (%7.3, %4.4); kabızlık (%6.8, %4.3); tremor (%4.5, %0.9); sedasyon (%3.9, %2.1);ekskoryasyon (%3.9, %1.7); enürez (%3.0, %1.2); konjonktivit (%2.5, %1.2); senkop (%2.5,%0.7); sabahları erken uyanma (%2.3, %0.8); midriyazis (%2.0, %0.6). Aşağıda belirtilen adversetkiler yukarıda belirtilen kriterlere uymamıştır ancak kayda değerdir; genel anksiyete bozukluğu(yavaş metabolize edenlerde %0.8 ve hızlı metabolize edenlerde %0.1). Ayrıca, 10 haftaya kadarsüren çalışmalarda kilo kaybı yavaş metabolize edenlerde daha fazla görülmüştür (ortalama olarakhızlı metabolize edenlerde 0.6 kg ve yavaş metabolize edenlerde 1.1 kg).

Yetişkinler:

Yetişkinlerde yapılan DEHB klinik çalışmalarında, atomoksetin tedavisi ile birlikte aşağıdaki sistem organ sınıflarında en sık bildirilen yan etkiler görülmüştür: gastrointestinal, sinir sistemi vepsikiyatrik bozukluklar. Bildirilen en sık görülen advers olaylar (%>5) iştah azalması (%14.9),uykusuzluk (%11.3), baş 8ğrrs^e>(%16?3)toağrzztourra^ğuı(%o18.4) ve bulantı (%26.7) dır. Bu

Belge Do Belge Tiip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

olayların büyük çoğunluğu hafif ve orta derece şiddette olup en sık ciddi rapor edilen olaylar bulantı, uykusuzluk, yorgunluk ve baş ağrısıdır. Yetişkinlerdeki üriner retansiyon veya ürinertutukluk şikayetleri, potansiyel olarak atomoksetin ile ilişkili görülmelidir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler yetişkinlerde klinik çalışmalardaki laboratuvar araştırmaları ile advers olay raporlarına ve pazarlama sonrası spontan raporlara dayanmaktadır.

Tahmini sıklık: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın: İştah azalması.

Psikiyatrik bozukluklar

Çok yaygın: Uykusuzluk².

Yaygın: Ajitasyon*, libido azalması, uyku bozukluğu, depresyon ve depresif ruh hali*, anksiyete, Yaygın olmayan: İntiharla ilişkili olaylar*, agresyon, hostilite ve emosyonel labilite*,huzursuzluk, tikler*.

Seyrek: Psikoz (halüsinasyonlar dahil)* .

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı.

Yaygın: Sersemlik, dizguzi, parastezi, somnolans (sedasyon dahil), tremor.

Yaygın olmayan: Senkop, migren hipoestezi*.

Seyrek: Nöbet** .

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar, taşikardi.

Yaygın olmayan: QT aralığı uzaması**.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kızarma, sıcak basması.

Yaygın olmayan: Periferik soğukluk.

Seyrek: Raynaud fenomeni.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne*.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu, bulantı.

Yaygın: Karın ağrısı^{1 2}, konstipasyon, dispepsi, flatulans, kusma.

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Anormal/artmış karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit, karaciğer hasarı, akut karaciğer yetmezliği, artmış kan bilirubini*.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Dermatit, hiperhidroz, döküntü.

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar³, prurit, ürtiker.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas spazmları.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Disüri, pollaküri, üriner tutukluk, üriner retansiyon.

Yaygın olmayan: Miksiyon aciliyeti.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Dismenore, ejakülasyon bozukluğu, erektil disfonksiyon, prostatit, erkeklerde genital ağrı, Yaygın olmayan: Ejakülasyon kaybı, menstrüasyon düzensizliği, anormal orgazm.

Seyrek: Priapizm.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, letarji, titreme, gergin hissetme, irritabilite, susuzluk.

Yaygın olmayan: Üşüme, göğüs ağrısı*.

Araştırmalar

Çok yaygın: Kan basıncında artış⁴, kalp atım hızında artış⁴.

Yaygın: Kilo kaybı.

CYP2D6 yavaş metabolize edenler:

Aşağıdaki advers etkiler CYP2D6 yavaş metabolize eden hastaların en az %2'sinde meydana gelmiştir ve hızlı metabolize edenlere göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sıktır. (adversetkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize ve hızlı metabolize edenlerde sırası ile belirtilmiştir):bulanık görme (%3.9, %1.3), ağız kuruluğu (%34.5, %17.4), kabızlık (%11.3, %6.7), gerginhissetme (%4.9, %1.9), iştah azalması (%23.2, %14.7), tremor (%5.4, %1.2), uykusuzluk (%19.2,%11.3), uyku bozukluğu (%6.9, %3.4), orta derecede uykusuzluk (%5.4, %2.7), terminal

%.0.9), idrar retansiyonu (%5.9, %1.2), erektil disfonksiyon (%20.9, %8.9),

ejakülasyon bozukluğu (%6.1, %2.2), hiperhidroz (%14.8, %6.8), periferal soğukluk (%3, %0.5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar

:

Pazarlama sonrasında, atomoksetinin ölümcül olmayan akut ve kronik doz aşımı bildirimleri olmuştur. Akut ve kronik doz aşımlarına eşlik eden en yaygın bildirilen semptomlargastrointestinal semptomlar, somnolans, sersemlik hissi, tremor ve anormal davranıştır. Ayrıcahiperaktivite ve ajitasyon da rapor edilmiştir. Hafif-orta derecede sempatik sistem aktivasyonu ileuyumlu belirti ve semptomlar da (ör. taşikardi, kan basıncında artış, midriyazis, ağız kuruluğu)gözlenmiştir ve prurit ve döküntü bildirimleri alınmıştır. Bu olayların çoğu hafif-orta şiddetteolmuştur. Atomoksetin ile ilgili bazı doz aşımı vakalarında, nöbetler ve çok seyrek olarak QTuzaması bildirilmiştir. Ayrıca, atomoksetinle birlikte en az bir diğer ilacın karıştırılarak alındığıölümcül, akut doz aşımı raporları da bulunmaktadır.

Atomoksetinin doz aşımı ile ilgili klinik çalışma deneyimi sınırlıdır.

Tedavi:

Solunum yolu açık tutulmalıdır. Eğer hastaya ilacı aldıktan sonraki 1 saat içinde ulaşılabilirse emilimin sınırlandırılması amacıyla aktif kömür uygulaması faydalı olabilir. Uygun semptomatikve destekleyici önlemlerin yanı sıra kardiyak ve yaşamsal belirtilerin izlenmesi önerilir. Hasta enaz 6 saat boyunca gözlenmelidir. Atomoksetin proteinlere yüksek oranda bağlandığından dozaşımı tedavisinde diyalizin yararlı olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Psikoanaleptik, Selektif Noradrenalin Reuptake İnhibitörleri ATC kodu: N06BA09

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Atomoksetin yüksek derecede seçici ve güçlü bir pre-sinaptik noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olup bu etki mekanizmasının serotonin veya dopamin taşıyıcılarını doğrudan etkilemediği kabuledilmektedir. Atomoksetin, diğer noradrenerjik reseptörler veya diğer nörotransmiter taşıyıcılarıveya reseptörlerine karşı minimal bir afiniteye sahiptir. Atomoksetinin iki majör oksidatifmetaboliti vardır: 4-hidroksiatomoksetin ve N-desmetilatomoksetin. 4-hidroksiatomoksetin, birnoradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olan atomoksetine eşdeğer potense sahiptir ancakatomoksetinden farklı olarak bu metabolit serotonin taşıyıcısı üzerinde inhibitör aktivite degöstermektedir. Bununla beraber, 4-hidroksiatomoksetinin büyük çoğunluğu plazmada çok dahadüşük konsantrasyonlarda bulunacak kadar (hızlı metabolize edenlerde atomoksetinkonsantrasyonunun %1.0'i ve yavaş metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun%0.1'i) metabolize olduğundan, bu taşıyıcı üzerindeki herhangi bir etkinin minimum olmasıbeklenir. N-desmetilatomoksetin, atomoksetin ile kıyaslandığında oldukça az farmakolojikaktiviteye sahiptir. Hızlı metabolize edenlerde plazmada daha düşük konsantrasyonlarda ve kararlıdurumdaki yavaş metabolize edenlerde ana ilaçla benzer konsantrasyonlarda bulunur.

Atomoksetin, bir psikostimülan ve amfetamin türevi değildir. Erişkinlerde, atomoksetin ve plasebonun etkilerinin karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kötüye kullanımpotansiyeli çalışmasında atomoksetin, stimülan veya öfori oluşturucu özellikler içerdiğinidüşündürecek bir yanıt şekli ile ilişkili bulunmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenler:

Atomoksetin, DEHB olan 5000'i aşkın çocuk ve ergen üzerinde yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Atomoksetinin DEHB tedavisindeki akut etkililiği başlangıçta 6 ila 9 hafta süreli,altı randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma ile gösterilmiştir. DEHB'nin belirti vesemptomları, atomoksetin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için başlangıçtan son noktaya kadarolan ortalama değişikliklerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Altı çalışmanın her birindeatomoksetin DEHB belirti ve semptomlarının azaltılmasında plaseboya göre istatistiksel olarakanlamlı derecede üstün bulunmuştur.

Buna ilaveten, atomoksetinin semptom yanıtının korunmasındaki etkililiği 400'ün üzerindeki çocuk ve ergenlerde öncelikli olarak Avrupa'da yürütülen 1 yıllık, plasebo kontrollü bir çalışmaile ortaya konulmuştur (yaklaşık 3 aylık açık etiketli akut tedaviyi takiben, 9 aylık çift-kör, plasebokontrollü idame tedavisi). 1 yılın sonunda nüks eden hastaların oranı atomoksetin ve plaseboda

kullanan hastalarda nüks daha az görülmüş ya da aktif tedaviden plasebo kullanımına geçenlerde kısmi semptomların tekrar görülmesi %2'ye kıyasla %12 olmuştur. Çocuklar ve ergenlerde uzunsüreli tedavi boyunca, devam eden tedavinin periyodik değerlendirmesi yapılmalıdır.

Atomoksetin günde tek doz olarak veya sabah ve öğleden sonraları geç saatte/akşam erken saatte bölünmüş dozlar şeklinde uygulandığında etkili olmuştur. Günde bir kez uygulanan atomoksetinin,plasebo ile karşılaştırıldığında DEHB semptomlarında istatistiksel olarak anlamlı derecede dahafazla bir azalma sağladığı öğretmenler ve aileler tarafından değerlendirilmiştir.

Aktif Komparatör Çalışmalar

Atomoksetinin standart uzatılmış-salımlı metilfenidattan daha az etkin olmadığını test etmek için yapılan 6 haftalık, randomize, çift kör, paralel grup pediyatrik çalışmasında, atomoksetine kıyaslauzatılmış-salımlı metilfenidatın daha üstün cevap oranlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Cevapveren olarak sınıflandırılan hastaların yüzdesi %23.5 (plasebo), %44.6 (atomoksetin) ve % 56.4(metilfenidat)'tır. Atomoksetin ve metilfenidatın her ikisi de istatistiksel olarak plaseboya göredaha üstün olup, metilfenidat istatistiksel olarak atomoksetine göre daha üstündür (p=0.016).Ancak, bu çalışma uyarıcılara cevap vermeyen hastaları içermemektedir.

Yetişkin Popülasyon

Atomoksetin DEHB için DSM-IV diyagnostik kriterine uygun olan 4800'den fazla yetişkinde yapılan çalışmalarda araştırılmıştır. Atomoksetinin yetişkinlerin tedavisindeki akut etkililiğisüreleri 10-16 hafta arasında değişen 6 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadasaptanmıştır. DEHB'nin belirti ve semptomları atomoksetin ve plasebo ile tedavi edilen hastalariçin başlangıçtan sonlanım noktasına kadar olan ortalama değişikliklerin karşılaştırılması iledeğerlendirilmiştir. 6 çalışmanın her birinde atomoksetinin DEHB belirti ve semptomlarınınazalması açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün olduğu saptanmıştır(Tablo A). Atomoksetin ile tedavi edilen hastalar, 6 akut araştırmanın tümünde, sonlanımnoktasında plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla klinik global izlem - şiddeti (CGI-S)açısından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük düzelme ve DEHB ile ilişkili işlevselliğindeğerlendirildiği 3 akut araştırmanın tümünde, bu ölçekte istatistiksel olarak anlamlı ölçüde dahabüyük düzelme göstermiştir (Tablo A). Uzun dönemdeki etkililik altı ay süreli, plasebo kontrollü2 araştırmada doğrulanmış, ancak üçüncü araştırmada bu durum gösterilmemiştir (Tablo A).

		Başlangıç Sonrası En Az Bir Değeri (LOGK) olan Hastalarda Başlangıca Güre
				Kaydedilen Değişiklikler
			CAARS-lnv:SV veya A1SRS“		GGl-S		AAOoL
Çalışma	l'edavJ		Ortalama Değişiklik	p-değeri	Ortalama Değişiklik	p-değeri	Ortalama Değişiklik	P- üeğer i
Akut C^lr^malar
LYAA	ATX	133	-9.5	0.006	-O.S	0.011	-	-
	PBO	134	-6.0		-0.4
LYAO	ATX	124	-10.5	0.002	-0.9	0.002	-	-
	PBO	124	-6.7		-0.5
LYBY	ATX	11	-13.6	0.007	-].0	0.Û4S	-	-
	PBO	75	-S. 3		-0.7
LYDO	ATX	171	-S. 7	<0.001	-o.s	0.022	14.9	0.030
	PBO	15S	-5.6		-0.6		11.1
LYDZ	ATX	192	-10.7	<0.001	-].l	<0.001	15.â	0.005
	PBO	19S	-7.2		-0.7		11.0
LYLÜ	ATX	191	-14,3	<0,001	-1.3	<0.U01	12,Ü3	<0.001
	PBO	195	-S. S		-o.s		S.20
Lxun düuem
C'^ıJıS^mâLâr
LYBV	ATX	1S5	-11.6	0412	-1.0	0.173	13.90	0.045
	PBO	109	-11.5		-0.9		11 .ıs
LYCU	ATX	214	-13.2	0.005	-1.2	0.001	13 14	0.004
	PBO	216	-10.2		-0.9		S.62
LYCW	ATX	113	-14.3	<0.001	-1.2	<0.001	.	*
	PBO	120	-S 3		-0.7

KisaJimalar: AAQaL = Yetişkin DtHB Yaşam Kalitesi Taplam Skaru; AlSKS = Yetişkin DtHB Araştırıtiaeı Semptom Değerlendirme Ölmeği Toplam Skoru, A TX = alıımoksetin; CAAHS-InvıSV = Conners Yetişkin DtfHBDeğerlendirme Ölçeği, Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen, tarama versiyonu lop lam DbHB Semptom Skoru,CGI-S = Klinik Global İzlem- Şiddeti, LOCb = ileriye taşman son gözlem; PbO = plasebo.

a DtHB semptom ölçekleri, LYBY Araştırması ıçm gösterilen sonuçlar, AlSKS ile elde edilmiştir; diğer tüm araştırmalara ait sonuçlar CAAKS-lnv:SV ile elde edilmiştir.

Başlangıç sonrası ölçümü olmayan hastalar (yani tedavi edilen tüm hastalar) için ileriye taşınan başlangıç gözlemi yönteminin kullanıldığı duyarlılık analizlerinde, sonuçların Tablo A'dagösterilen sonuçlarla tutarlı olduğu belirlenmiştir.

Altı akut araştırmanın tümünde ve başarılı uzun dönemli araştırmaların her ikisinde elde edilen klinik olarak anlamlı yanıt analizlerinde, çeşitli öncül ve post hoc tanımlar kullanılarak,atomoksetin ile tedavi edilen hastalardaki yanıt oranlarının, tutarlı bir biçimde plasebo ile tedaviedilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu saptanmıştır (Tablo

B).

CGI-SMe en az L puan Düzelme İle TanımLanan \'anı1 Sonla mm Maktasında CAAHS-*/b40 Düzelme İle Tammlnnan ^'amt (trup Tedavi N n (%) p değeri M n (<¦/.) p değeri l'npLu Halde Değerlendirilen AkutClaJı$makir* A'1X 640 401 (%62.7) <0.001 S41 347(^41.3) oÛOOl PBO 652 2S3 (%43.4) S51 215 (%25.3) l'nplıı Halde Değerlendirilen l zunDd nemli (lalışmaLar* A'1X 75S 4112 (%63.6) <0.001 663 2^2 Cyo44.0) <0 001 PBO 611 301 557 175 (%31.4)

'Aşağıda belirtilenler dışında^ Tabla B'dekı tüm çalışmaları içermekledir: Akut CGl-S yanıl analizinde, komorbıd bazuklakları olan hastalarda yapılan 2 çalışma (LYBY, LYlX}) kapsam dışı bırakılmaktadır, Akul CAAR.S yanılanalizinde, CAAKSTn uygulanmadığı 1 çalışma (LYBY) kapsam dışı bırakılmakladır.

Akut çalışmalardan ikisinde DEHB ve komorbid alkolizmi ya da sosyal anksiyete bozukluğu olan hastalar araştırılmış ve her iki çalışmada da DEHB semptomları düzelmiştir. Komorbid alkolkötüye kullanımı olan hastaların dahil edildiği çalışmada, atomoksetin ile plasebo arasında alkolkullanma davranışı açısından farklılık ortaya çıkmamıştır. Komorbid anksiyetesi olan hastalarındahil edildiği çalışmada, atomoksetin tedavisi ile komorbid anksiyete bozukluğu kötüleşmemiştir.

Atomoksetinin semptom yanıtının sürdürülmesindeki etkililiği, 24 haftalık ilk aktif tedavi döneminden sonra, klinik olarak anlamlı yanıt kriterlerine (hem CAARS-Inv:SV, hem de CGI-Sskorlarında düzelme ile tanımlanmıştır) uygun olan hastaların 6 aylık ilave bir çift kör tedavidöneminde, atomoksetin ya da plasebo uygulanmak üzere randomize edildiği bir çalışmadagösterilmiştir. Atomoksetin ile tedavi edilen hastalarda, altı ayın sonunda devam eden klinik olarakanlamlı yanıt kriterlerine uygun olan hasta oranının plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla dahayüksek olduğu saptanmıştır (%64.3'e karşı %50.0; p=0.001). Atomoksetin ile tedavi edilenhastalardaki işlevselliğin, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla, üç ay arayla (p=0.003) ve 6ay arayla (p=0.002) uygulanan Yetişkin DEHB Yaşam Kalitesi Ölçeği (AAQoL) toplamskorundaki ortalama değişikliğin daha düşük olmasıyla gösterildiği üzere, istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha iyi devam ettiği gösterilmiştir.

QT/QTc çalışması

Günde 2 kez 60 mg'a kadar atomoksetin verilen CYP2D6 yavaş metabolize eden sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen QT/QTc çalışmasında maksimum beklenen konsantrasyonlardaatomoksetinin QTc üzerindeki etkisinin plasebodan anlamlı derecede farklı olmadığıgösterilmiştir. Atomoksetin konsantrasyonunun artmasıyla QTc aralığında hafif bir yükselme

saptanmıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Atomoksetinin çocuk ve ergenlerdeki farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Atomoksetinin farmakokinetiği 6 yaşın altındaki çocuklarda değerlendirilmemiştir.

Farmakokinetik çalışmalar atomoksetin kapsüllerin ve oral çözeltinin biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Emilim:

Atomoksetin, oral uygulama sonrasında hızla ve neredeyse tamamen emilerek dozdan yaklaşık 12 saat sonra ortalama maksimum gözlenen plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşır. Oral uygulamayı takiben atomoksetinin mutlak biyoyararlanımı, ilk geçiş metabolizmasındaki küçükbireysel farklılıklara bağlı olarak %63 ile %94 arasında değişmiştir. FİXATOM aç ya da tokkarnına uygulanabilir.

Dağılım:

Atomoksetinin dağılımı yaygındır ve başlıca albumin olmak üzere büyük ölçüde (%98) plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atomoksetin, başlıca CYP2D6 enzimatik yolağı üzerinden biyotransformasyona uğrar. Beyaz ırkın yaklaşık %7'sinin oluşturduğu, bu yolağın aktivitesi azalmış kişilerde (yavaş metabolizeedenler) normal aktiviteye sahip kişilere (hızlı metabolize edenler) kıyasla daha yüksekatomoksetin plazma konsantrasyonları görülür. Yavaş metabolize edenler için, hızlı metabolizeedenlere kıyasla atomoksetine maruziyet (EAA) değeri yaklaşık 10 kat ve Css,maks değeri yaklaşık5 kat daha yüksektir. 4-hidroksiatomoksetin olarak oluşan majör oksidatif metabolit hızlıcaglukuronidasyona uğrar. 4-hidroksiatomoksetin atomoksetine eşdeğer potense sahiptir ancakplazmada daha düşük konsantrasyonlarda bulunur. Her ne kadar 4-hidroksiatomoksetin esasenCYP2D6 tarafından oluşsa da, CYP2D6 aktivitesinden yoksun kişilerde 4-hidroksiatomoksetindiğer çeşitli sitokrom P450 enzimleri tarafından daha düşük bir hızda oluşturulur. Atomoksetin,terapötik dozlarda CYP2D6'yı inhibe etmemiştir veya indüklememiştir.

Sitokrom P450 Enzimleri: Atomoksetin CYP1A2, CYP3A, CYP2D6, ve CYP2C9'u içeren sitokrom P450 enzimlerinin klinik olarak anlamlı inhibisyonuna ya da indüksiyonuna nedenolmaz.

Eliminasyon:

Atomoksetinin oral uygulamadan sonra ortalama eliminasyon yarılanma ömrü hızlı metabolize edenlerde 3.6 saat ve yavaş metabolize edenlerde 21 saattir. Atomoksetin, çoğunlukla idrarla^{esasen 4-hidroksiatomokse}tinE^g-^-g^rsa§k§e^klift4enaal^ışür.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Atomoksetinin farmakokinetiği çalışılan birçok dozda hızlı ve yavaş metabolize edenlerde lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği atomoksetin klerensinde azalmaya neden olur. CYP2D6'sı hızlı metabolize edici olan aynı genotipteki sağlıklı kişilere kıyasla ana ilaç maruziyeti orta derecede karaciğeryetmezliği olanlarda 2 kat ve ağır karaciğer yetmezliği olanlarda 4 kat daha fazla ve yarılanmaömrü daha uzundur. Orta derecede veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B ve C) olanhastalarda başlangıç ve hedef dozlar ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerde atomoksetinin ortalama plazma konsantrasyonları sağlıklı kişilere kıyasla, Cmaks (%7 fark) ve EAAc-® (yaklaşık %65 fark) artışları ile de gösterildiğiüzere genellikle daha yüksek olmuştur. Vücut ağırlığına göre bir düzeltme yapıldıktan sonra, ikigrup arasındaki farklar minimize edilmiştir. Atomoksetin ve metabolitlerinin farmakokinetiği, sondönem böbrek hastalığı olan kişilerde doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir (bkz.bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite veya üreme ve gelişme çalışmalarına dayalı olan preklinik veriler, insanlara yönelik özel bir tehlike ortayakoymamıştır.

Klinik olmayan çalışmalarda kullanılan hayvanların maksimum tolere ettiği dozlar, CYP2D6 yavaş metabolize eden hastalarda maksimum tavsiye edilen günlük dozlardakine benzer veya birazdaha yüksek atomoksetin maruziyetine (türler arasındaki metabolik değişikliklerle kombineedildiğinde ve ilacın klinik (ya da aşırı farmakolojik) cevabı ile zorunlu kıldığı doz sınırlamalarınabağlı olarak) yol açar.

Atomoksetinin büyüme, davranış ve cinsel gelişim üzerine etkilerini değerlendirmek için genç sıçanlar üzerinde bir çalışma yapılmıştır. Vajinal gelişme (tüm dozlarda) ve prepusiyal ayrılmanınbaşlamasında (günde >10 mg/kg) hafif gecikmeler ve epididimal ağırlık ve sperm sayısında(günde > 10 mg/kg) hafif azalmalar görülmüştür; ancak fertilite veya üreme performansı üzerinebir etki gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

Gebe tavşanlar, organojenez dönemi boyunca gavaj yolu ile günde 100 mg/kg atomoksetin ile tedavi edilmiştir. Bu dozda, 3 çalışmadan birinde, canlı fetüslerde azalma, erken rezorpsiyonda

^artış^{, ati}p^{ik or}rj^{inli karotis} ı^rtg|e,ve.su^avyeflzasierzS^k§Âk^li^ği g^{örülme sıklığında hafif artı}ş^lar

Belge to^ksi^t^5^>#edtei':Waü"'^§ilb!rda°''gö2iön1(iii^i^ Bu

bulguların görülme sıklığı eski kontrol değerleri dahilindedir. Bu bulgular için etkinin gözlenmediği doz günlük 30 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda günlük 100 mg/kg dozda serbest EAA,insanlarda günlük maksimum 1.4 mg/kg dozun yaklaşık 3.3 katı (CYP2D6'yı hızlı metabolizeedenler) ve 0.4 katı (CYP2D6'yı yavaş metabolize edenler) olmuştur. Üç tavşan çalışmasındanbirindeki bulgular şüpheli olup, insanlar için anlamlılığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize Nişasta Kapsül içeriği olarak;

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı Demir Oksit (E172ii)

Sarı Demir Oksit (E172iii)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir

6.3 Raf Ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 sert kapsül şeffaf PVC-PVDC folyo ambalaj içinde kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

FİXATOM sert kapsüller açılmamalıdır. Atomoksetin gözde tahriş edicidir. Eğer kapsül içeriği gözle temas ederse, etkilenen göz derhal su ile yıkanmalı ve tıbbi yardım alınmalıdır. Eller vepotansiyel olarak kontamine olmuş yüzeyler hemen yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi

Esenler / İSTANBUL

Telefon: 0 850 201 23 23

Faks : 0 212 481 61 11

e-mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2023/420

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.10.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

Üst karın ağrısı, mide, karın ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.
²

Başlangıç, orta ve terminal (sabah erken uyanma) dönem uykusuzluk dahil.
³

Anafilaktik reaksiyonlar ve anjiyonörotik ödem dahil

* Bkz. bölüm 4.4
⁴

Ölçülen vital bulgulara dayalı kalp atım hızı ve kan basıncı verileri