Lekarten 150 Mg/37,5 Mg/200 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEKARTEN 150 mg /37.5 mg /200 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Levodopa 150 mg

Karbidopa 37.5 mg

Entakapon 200 mg

Yardımcı maddeler:

Gün batımı sarısı Ponceau 4R

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet.

LEKARTEN 150 mg /37.5 mg /200 mg film kaplı tabletler, oval, bombeli, çentiksiz, kırmızı-bordo renkli, üst yüzey L150 baskılı film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LEKARTEN, Parkinson hastalığının ve Levodopa dozunun etkisinin geçmeye başladığı dönemlerde kötüleşme gözlenen hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

LEKARTEN, besinlerle birlikte ya da onlardan ayrı olarak, oral yoldan alınmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bir tablet bir tedavi dozu içerir ve tabletler her zamantam tablet olarak bölünmeden uygulanmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Optimum LEKARTEN günlük dozu, her hastada dikkatli bir titrasyon yoluyla belirlenmelidir.

Günlük LEKARTEN dozu, tercih edilen mevcut levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonu tablet dozajlarından biri (50/12.5/200 mg, 75/18.75/200 mg, 100/25/200 mg,125/31.25/200 mg, 150/37.5/200 mg ya da 200/50/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon)kullanılarak optimize edilmelidir.

Hastalara, her tablet dozunun uygulanmasında yalnızca tek bir LEKARTEN tableti almaları gerektiği anlatılmalıdır. Toplam 200 mg üzerinde karbidopa günlük dozuyla ilgili deneyimsınırlıdır, ancak bir günde 70-100 mg düzeyinden daha az karbidopa alan hastalarda bulantı vekusmanın yaşanma olasılığı yüksektir. Önerilen maksimum günlük entakapon dozu 2000 mgolduğundan maksimum LEKARTEN dozu, levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonu50/12.5/200 mg, 75/18.75/200 mg, LEKARTEN 100 mg /25mg/200 mg,

levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonu 125/31.25/200 mg ve LEKARTEN 150 mg /37.5 mg /200 mg film kaplı tabletler için günde 10 tablettir. On (10) tablet LEKARTEN 150mg /37.5 mg /200 mg günde 375 mg karbidopaya eşittir. Buna göre karbidopanın maksimumönerilen günlük doz olan 375 mg olarak kullanılması gerektiğinde, LEKARTEN 200 mg /50mg /200 mg'ın maksimum günlük dozu günde 7 tablettir.

LEKARTEN tedavisi esnasında uygulanacak günlük maksimum levodopa dozu 1500 mg'ı aşmamalıdır.

LEKARTEN Tedavisine Başlangıç

Levodopa/Dopa dekarboksilaz inhibitörü (DDK) (karbidopa ya da benserazid) preparatları ve Entakapon tabletleri alan hastalar LEKARTEN uygulamasına nasıl aktarılır:

LEKARTEN genellikle, karşılık gelen standart salımlı levodopa/DDK inhibitörü ve entakapon dozları verilerek tedavi edilmekte olan hastalarda kullanıma yöneliktir.

Levodopa/karbidopada olduğu gibi, seçici olmayan monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri LEKARTEN ile birlikte kullanım için kontrendikedir. LEKARTEN tedavisine başlanmadanen az iki hafta önce bu inhibitörler kesilmelidir. LEKARTEN, MAO tip B için seçiciliközelliğine sahip olan MAO inhibitörlerinin (örneğin selejilin HCl) üreticileri tarafındanönerilen dozlarıyla eş zamanlı olarak uygulanabilir.

a) Halen LEKARTEN tablet dozuna eşit dozlarda entakapon ve standart salımlılevodopa/karbidopa ile tedavi edilen hastalar doğrudan doğruya karşılık gelen LEKARTENtablet uygulamasına aktarılabilirler.

Levodopa/Karbidopa	Entakapon	Eşdeğeri levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonu
100/25 mg	200 mg	100/25/200 mg
150/37.5 mg	200 mg	150/37.5/200 mg
200/50 mg	200 mg	200/50/200 mg

b) Halen 50/12.5/200 mg (ya da 75/18.75/200 mg, 100/25/200 mg, 125/31.25/200 mg,150/37.5/200 mg ya da 200/50/200 mg) levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonutabletine eşit olmayan dozlarda standart salımlı levodopa/karbidopa ve entakapon ile tedaviedilen hastalarda LEKARTEN uygulamasına başlanırken, optimum klinik yanıtın alınabilmesiiçin LEKARTEN dozu dikkatli bir biçimde titre edilmelidir. LEKARTEN dozu, başlangıçta,o zamana kadar kullanılmakta olan günlük toplam levodopa dozuna olabildiğince yakınolacak biçimde ayarlanmalıdır.

c) Halen standart salımlı levodopa/benserazid ve entakapon ile tedavi edilen hastalardaLEKARTEN uygulamasına başlanırken, bir önceki gece levodopa/benserazid dozuna sonverilir ve ertesi sabah LEKARTEN uygulamasına başlanır. Aynı miktarda ya da biraz dahayüksek (%5-10) levodopa sağlayacak bir LEKARTEN dozu ile başlanmalıdır.

Halen Entakapon ile tedavi edilmeyen hastalar LEKARTEN uygulamasına nasıl aktarılır: Levodopa/karbidopa ile olduğu gibi, seçici olmayan monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleriLEKARTEN ile birlikte kullanım için kontrendikedir. LEKARTEN tedavisine başlanmadanen az iki hafta önce bu inhibitörler kesilmelidir. LEKARTEN, MAO tip B için seçiciliközelliğine sahip olan MAO inhibitörlerinin (örneğin selejilin HCl) üreticileri tarafındanönerilen dozlarıyla eş zamanlı olarak uygulanabilir.

Parkinson hastalığı ve doz sonu motor dalgalanmaları olan ve uygulanmakta olan standart salımlı levodopa/DDK inhibitörü tedavisiyle stabilize edilemeyen hastalarda, LEKARTEN,mevcut tedaviye karşılık gelen dozlarda başlanabilir. Ancak diskinezisi olan veya günlüklevodopa dozu 800 mg üzerinde olan hastalarda levodopa/DDK inhibitörü tedavisindenLEKARTEN'e direk geçiş önerilmez. Bu tür hastalarda, LEKARTEN'e geçilmeden önce,entakapon tedavisi (entakapon tablet) ayrı bir medikasyon olarak kullanılmalı ve gerekirse,levodopa dozları ayarlanmalıdır.

Entakapon, levodopanın etkilerini artırır. Dolayısıyla, özellikle diskinezili hastalarda, LEKARTEN tedavisine başlandıktan sonraki ilk günlerden ilk haftalara kadar değişen bir süreiçerisinde levodopa dozajının %10-30 oranında azaltılması gerekebilir. Günlük levodopadozu, hastanın klinik durumuna göre doz uygulama aralıkları uzatılarak ve/veya doz başınalevodopa miktarı düşürülerek azaltılabilir.

Tedavinin seyri sırasında dozajın ayarlanması

Daha fazla levodopa gerekli olduğunda, Pozoloji bölümünde sözü edilen doz önerileri çerçevesi içinde, dozların sıklığında bir artışa gidilmesi ve/veya alternatif bir LEKARTENdozajı kullanılması düşünülmelidir.

Daha az levodopa gerektiğinde, dozlar arasındaki sürenin uzatılmasıyla uygulama sıklığı azaltılarak ya da bir uygulamadaki LEKARTEN dozajı düşürülerek günlük toplamLEKARTEN dozu azaltılmalıdır.

LEKARTEN tablet uygulamasıyla birlikte bir başka levodopa ürününün daha kullanılıyor olması durumunda maksimum doz önerilerine uyulmalıdır.

LEKARTEN tedavisine son verilmesi

Eğer LEKARTEN tedavisine (levodopa/karbidopa/entakapon) son verilir ve hasta entakapon olmaksızın levodopa/DDK inhibitörü tedavisine aktarılırsa, Parkinson belirtilerinin yeterlidüzeyde kontrol altına alınabilmesini sağlamak için, özellikle levodopa başta olmak üzere,diğer anti-Parkinson tedavilerinin dozlarının ayarlanması gerekir. (Bkz. Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri, rabdomiyoliz)

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer hasarı olan hastalara LEKARTEN uygulanırken dikkatli olunması önerilir. Doz azaltımı gerekebilir. (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Şiddetlikaraciğer yetmezliği durumunda kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonunun 18 yaşından küçük çocuklarda (çocuklar ve adölesanlar) güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Başka veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• Levodopa, karbidopa veya entakapon ya da formülasyonda bulunan katkımaddelerinden herhangi birine karşı bilinen bir aşırı duyarlılık.

• Şiddetli karaciğer yetmezliği

• Dar açılı glokom

• Feokromositoma.

• LEKARTEN ile seçici olmayan monoamin oksidaz (MAO-A ve MAO-B)inhibitörlerinin (örneğin fenelzin, tranilsipromin) birlikte kullanımı kontrendikedir.

• Seçici bir MAO-A inhibitörü ve seçici bir MAO-B inhibitörünün LEKARTEN ilebirlikte kullanımda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerleetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, diğer antiparkinson ilaçlar). LEKARTENtedavisine başlanmadan en az iki hafta önce bu inhibitörler kesilmelidir.

• Önceden var olanNöroleptik Malign Sendrom (NMS) ve/veya non-travmatik

rabdomiyoliz öyküsü durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

LEKARTEN, ilaca bağlı ekstrapiramidal reaksiyonların tedavisinde önerilmemektedir.

LEKARTEN tedavisi, iskemik kalp hastalığı, şiddetli kardiyovasküler ya da pulmoner hastalığı olan hastalara, bronşiyal astımı olan, renal, hepatik ya da endokrin hastalığı olan yada peptik ülser hastalığı öyküsü ya da konvülsiyon öyküsü olan hastalara dikkatli bir biçimdeuygulanmalıdır.

Miyokard infarktüsü öyküsü olan ve rezidüel atriyal nodal ya da ventriküler aritmisi bulunan hastalara levodopa tedavisi uygulanırken dikkat edilmelidir. Bu tür hastalarda, başlangıçtakidoz ayarlama dönemi boyunca kardiyak fonksiyon özel bir dikkatle izlenmelidir.

LEKARTEN ile tedavi edilen bütün hastalar, mental değişiklikler (halüsinasyonlar ve psikozlar gibi), intihar eğilimleri ile birlikte olan depresyon ve diğer ciddi antisosyaldavranışları geliştirme olasılığına karşı dikkatle izlenmelidir. Halen ya da geçmişte psikozuolan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Dopamin reseptör bloke edici özellikler taşıyan antipsikotikler, özellikle de D

2

reseptör antagonistleri eş zamanlı olarak uygulanırken dikkatli davranılmalı ve hasta LEKARTEN'inanti-Parkinson etkilerinin kaybı ihtimali ya da Parkinson belirtilerinin kötüleşmesi açısındandikkatle gözlenmelidir.

Kronik geniş açılı glokomu olan hastaların LEKARTEN ile tedavisinde dikkatli olunmalı ve intra- oküler basınçların iyi kontrol edilmesi sağlanmalı, basınç değişikliklerine karşı hastalardikkatli bir biçimde izlenmelidir.

LEKARTEN ortostatik hipotansiyon başlatabilir. Bu nedenle LEKARTEN, ortostatik hipotansiyona neden olabilecek diğer ilaçları kullanmakta olan hastalara dikkatleuygulanmalıdır.

Entakapon, levodopa ile birlikte uygulandığında, Parkinson hastalığı olanlarda uyku hali ve aniden başlayan uyuklama epizotları ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle araç sürerken yada makine kullanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.7. Araç ve makine kullanımıüzerindeki etkiler).

Klinik çalışmalarda, entakapon ve dopamin agonistleri (örneğin bromokriptin), selejilin ya da amantadin uygulanan hastalarda, bu kombinasyonla birlikte plasebo verilen hastalara kıyasladaha sık olarak diskinezi gibi istenmeyen dopaminerjik etkiler görülmüştür. Halen entakaponile tedavi edilmeyen bir hasta LEKARTEN tedavisine alınacağı zaman diğer anti-Parkinsonilaçların dozlarında bir ayarlama yapılması gerekebilir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS) ya da diskineziye bağlı gelişen rabdomiyoliz Parkinson hastalığı olan hastalarda nadiren gözlemlenmiştir. Entakapon tedavisi ile izole rabdomiyolizvakaları bildirilmiştir. Kapsamında rabdomiyoliz ve hiperterminin de bulunduğu NMS, motorsemptomlar (rijidite, miyoklonus, tremor), mental durum değişiklikleri (örneğin ajitasyon,konfüzyon, koma), hipertermi, otonom disfonksiyon (taşikardi, labil kan basıncı) ve serumkreatin fosfokinaz düzeyinde yükselme ile karakterize edilir. Her bir olguda bu belirti ve/veyabulguların yalnızca bir kısmı ortaya çıkmış olabilir. NMS'nin uygun biçimde tedaviedilebilmesi için erken tanı önemlidir. Anti-Parkinson ilaçların aniden kesilmesiyle birlikteNMS'ye benzeyen, kas rijiditesi, vücut sıcaklığı artışı, mental değişiklikler ve serum kreatininfosfokinaz düzeyinin yükselişi gibi belirti ve bulgular veren bir sendrom bildirilmiştir.Özellikle entakaponun ani olarak azaltılmasından ya da kesilmesinden sonra izole NMSvakaları bildirilmiştir.

Gerekli görüldüğünde LEKARTEN veya diğer dopaminerjik tedaviler yavaşça kesilmelidir ve LEKARTEN'in yavaşça kesilmesine rağmen belirti ve/veya semptomlar ortaya çıkarsa,levodopa dozunu yükseltmek gerekebilir.

Hekimler, hastalarının LEKARTEN'den entakapon içermeyen bir levodopa/DDK inhibitörü tedavisine geçmelerine karar verirken dikkatli olmalıdır. Gerekli görüldüğünde LEKARTENveya diğer dopaminerjik tedaviler yavaşça kesilmelidir ve LEKARTEN'in yavaşçakesilmesine rağmen belirti ve/veya semptomlar ortaya çıkarsa, levodopa dozunu yükseltmekgerekebilir.

Eğer genel anestezi verilmesi gerekli olursa, hastaya ağız yoluyla sıvı ve ilaç alımına izin verildiği sürece LEKARTEN tedavisine devam edilebilir. Eğer tedavinin geçici bir süredurdurulması gerekirse, oral yoldan ilaç alımına başlanabileceği ilk andan itibaren dahaönceki günlük dozun aynısıyla LEKARTEN tedavisine yeniden başlanabilir.

Uzun süreli LEKARTEN tedavisi sırasında hepatik, hematopoietik, kardiyovasküler ve renal fonksiyonların periyodik olarak değerlendirilmesi önerilir.

Diyare görülen hastalarda, olası aşırı vücut ağırlığı kaybını önlemek amacıyla ağırlık takibi önerilir. LEKARTEN ile ilişkili olduğundan şüphelenilen uzamış ya da inatçı diyare bir kolitbelirtisi olabilir. Uzamış ya da inatçı diyare durumunda ilaç bırakılmalı, uygun tıbbi tedavi veincelemeler yapılmalıdır.

Kısa bir süreç içerisinde ilerleyici anoreksia, asteni ve kilo kaybı yaşayan hastaların karaciğer fonksiyonlarını da içeren bir genel medikal değerlendirilmeden geçirilmeleri düşünülmelidir.

Hastalar dürtü kontrol bozuklukları gelişimi açısından düzenli olarak takip edilmelidir. Hastalar ve bakıcıları, dopamin agonistleri ve/veya LEKARTEN'in de dahil olduğu levodopaiçeren dopaminerjik tedaviler ile tedavi gören hastalarda dürtü kontrol bozukluklarının,patolojik kumar oynama, artmış libido, hiperseksüalite, kompulsif para harcama veya satınalma, aşırı yeme ve kompulsif yemeyi içeren davranışsal semptomları konusundauyarılmalıdır. Bu tip semptomlar gelişirse tedavi gözden geçirilmelidir.

Üriner ketonu test etmek üzere batırma çubuğu kullanılıyorsa, Levodopa/karbidopa yalancı pozitif sonuç elde edilmesine neden olabilir ve bu reaksiyon idrar örneğinin kaynatılmasıyladeğişmez. Glukoz oksidaz yöntemlerinin kullanılması glikozüri yönünden yalancı negatifsonuçlar elde edilmesine neden olabilir.

LEKARTEN, günbatımı sarısı içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

LEKARTEN, Ponceau 4R içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer anti-Parkinson ilaçlar ile etkileşimler:

Bugüne kadar, standart anti-Parkinson ilaçların LEKARTEN tedavisi ile birlikte kullanımını engelleyecek etkileşimlere dair belirtiler görülmemiştir.

Yüksek dozlarda uygulanan entakapon, karbidopa absorpsiyonunu etkileyebilir. Ancak önerilen tedavi programında (günde 10 kereye kadar 200 mg entakapon) karbidopa ileherhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Levodopa/DDK inhibitörü ile tedavi edilen Parkinsonhastalarıyla yapılan tekrarlayan doz çalışmalarında entakapon ile selejilin arasında herhangibir etkileşim gözlemlenmemiştir. LEKARTEN ile birlikte kullanıldığında günlük selejilindozu 10 mg'ı geçmemelidir.

LEKARTEN entakapon içerdiğinden, entakapon içeren diğer ilaçlar ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Aşağıdaki etkin maddeler levodopa tedavisiyle eş zamanlı olarak uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Antihipertansif ilaçlar ile etkileşimler:

Halen antihipertansif ilaçlar uygulanmakta olan hastaların tedavilerine levodopa eklendiğinde semptomatik postüral hipotansiyon ortaya çıkabilir. Antihipertansif ajanların dozlarınınayarlanması gerekebilir.

Antidepresanlar ile etkileşimler:

Levodopa/karbidopa ve trisiklik antidepresanların birlikte kullanıldığı durumlarda nadiren hipertansiyon ve diskinezi de dahil bazı yan etkiler bildirilmiştir. Entakapon ile imipramin veentakapon ile moklobemid arasındaki etkileşimler sağlıklı gönüllülerin katıldığı tekli dozçalışmalarında incelenmiştir. Herhangi bir farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir.

Parkinson hastalığı olan önemli sayıda hasta, aralarında desipramin, maprotilin ve venlafaksin gibi noradrenalin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve MAO-A inhibitörleri ileKOMT (katekol-O-metil transferaz) tarafından metabolize edilen ilaçların (örneğin, katekolyapılı bileşikler, rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa, apomorfin ve paroksetin) bulunduğu bazı etkin maddelerle birlikte levodopa,karbidopa ve entakapon kombinasyonu verilerek tedavi edilmiştir. Herhangi birfarmakodinamik etkileşim gözlemlenmemiştir. Ancak bu ilaçlar LEKARTEN ile birliktekullanılacakları zaman dikkatli olunması yerinde olacaktır (Bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Diğer ilaçlar ile etkileşimler:

Dopamin reseptör antagonistleri (örneğin bazı antipsikotikler ve antiemetikler), fenitoin ve papaverin levodopanın terapötik etkisini azaltabilir. LEKARTEN uygulamasıyla birlikte builaçları kullanan hastaların terapötik yanıt kaybı açısından dikkatli bir biçimde izlenmesigerekir.

LEKARTEN, entakaponun sitokrom P450 2C9 enzimine

in vitro

afinitesi nedeniyle (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) , S-varfarin gibi metabolizması bu izoenzime bağımlıolan ilaçlarla potansiyel olarak etkileşime girebilir. Ancak, sağlıklı gönüllülerle yürütülen biretkileşim çalışmasında entakapon etkisiyle R-varfarin eğri altı alan (EAA) değeri ortalama%18 [a90 %11- 26] kadar artarken S-varfarin plazma düzeyleri değişmemiştir. INR değerleriise ortalama %13 [CI90 %6-19] kadar artmıştır. Dolayısıyla, varfarin kullanan hastalaraLEKARTEN başlanması düşünüldüğünde INR kontrolü önerilmektedir.

Diğer etkileşim biçimleri:

Levodopa belirli amino asitlerle yarıştığı için, yüksek protein diyeti uygulayan bazı hastalarda LEKARTEN absorpsiyonu bundan zarar görebilir.

Levodopa ve entakapon, gastrointestinal sistemde demirle birlikte şelatlar oluşturabilir. Bu nedenle LEKARTEN ve demir preparatları en az 2-3 saat arayla alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler).

İn vitro

veriler:

Entakapon, diazem ve ibuprofenin de aralarında bulunduğu çeşitli ilaçların bağlandığı insan albümini II bağlanma yerine bağlanır. Yapılan

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon4.6. Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve-veya doğum ve-veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Annenintedavisi için yararı fetüse olası riskten fazla değilse gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonunun kullanımıyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, ayrı ayrı bileşiklerin üremetoksisitesine yol açtığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).İnsanlar için olası risk bilinmemektedir. LEKARTEN gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Levodopa insanlarda anne sütüne geçer. Levodopa tedavisi sırasında laktasyonun baskılandığına dair kanıtlar bulunmaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda karbidopa veentakaponun anne sütüne geçtiği saptanmıştır, ama bunların insanlarda anne sütüne geçipgeçmediği bilinmemektedir. Levodopa, karbidopa ya da entakaponun bebek için güvenli olupolmadığı bilinmemektedir.Kadınlar LEKARTEN tedavisisırasındabebeklerini

emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Entakapon, karbidopa veya tek başına levodopa ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir. Entakapon, levodopa ve karbidopakombinasyonu ile hayvanlarda fertilite üzerine çalışmalar yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LEKARTEN'in araç ve makine kullanımı üzerinde önemli etkileri bulunmaktadır. Levodopa, karbidopa ve entakapon, birlikte, baş dönmesi ve semptomatik ortostatizme nedenolabilmektedir. Bu nedenle araç sürerken ya da makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

LEKARTEN tedavisi uygulanan ve uyku hali ve/veya aniden başlayan uyuklama epizotları sergileyen hastalar, tekrarlayan bu epizotlar çözümlenene kadar, dikkat bozukluğununkendilerini ya da diğer insanları ciddi yaralanma ya da ölüm riskiyle karşı karşıya bırakacaketkinliklerde (örneğin makine kullanmak gibi) yer almaktan ya da araç sürmekten kaçınmalarıkonusunda bilgilendirilmelidirler (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

4.8. İstenmeyen etkiler

Levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonu ile en sık bildirilen istenmeyen etkiler hastaların %19'unda meydana gelen diskinezi; hastaların sırasıyla yaklaşık %15 ve %12'sindemeydana gelen bulantı ve diyare dahil gastrointestinal semptomlar; hastaların yaklaşık%12'sinde meydana gelen kas, müsküloskeletal ve bağ doku ağrısı ve hastaların yaklaşık%10'unda idrarda meydana gelen zararsız, kırmızımsı kahverengi renk değişimidir.Levodopa/DDKinhibitörüilekombinasyonhalindelevodopa/karbidopa/entakapon

kombinasyonu veya entakaponla yapılan klinik çalışmalarda ciddi gastrointestinal kanama (yaygın olmayan) ve anjiyoödem vakaları (seyrek) saptanmıştır. Her ne kadar klinik çalışmaverilerinde herhangi bir vakaya rastlanmamış olsa da; kolestatik özellikleri olan ciddi hepatit,rabdomiyoliz ve nöroleptik malignan sendrom meydana gelebilir.

Aşağıda listelenmiş olan istenmeyen etkiler 3230 hastanın dahil edildiği (1810 hasta levodopa/DDKinhibitörüilekombinasyonhalindelevodopa/karbidopa/entakapon

kombinasyonu veya entakaponla, 1420 hasta levodopa/DDK inhibitörü ile kombinasyon halinde plasebo ile veya levodopa/DDK inhibitörü ile kombinasyon halinde kabergolinletedavi edilmiştir) on bir çift kör klinik çalışmadan ve entakaponun levodopa/DDK inhibitörüile kombinasyon halinde kullanılmak üzere piyasaya çıkmasından bu yana yapılan pazarlamasonrası çalışmalardan elde edilen verilerden toplanmıştır.

İstenmeyen etkiler, en sık görüleni ilk sıraya konmak üzere, aşağıdaki değerlere uygun ifade birliği kullanılarak sıralandırılmışlardır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (1> 100 ila < 1/10);yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) ; izole bildirimlerdahildir. Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan önem sırasıyla sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo azalması*, iştah kaybı*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, halüsinasyon, şaşkınlık durumu*, anormal rüyalar*, anksiyete, insomnia. Yaygın olmayan: Psikoz, ajitasyon*

Bilinmiyor: İntihar davranışları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Diskinezi*

Yaygın: Parkinsonizmde şiddetlenme (örn. bradikinezi)*, titreme, açık- kapalı fenomeni, distoni, mental bozukluk (örn. bellek bozuklukları, demans), uyku hali, baş dönmesi*, başağrısı

Bilinmiyor: Nöroleptik malignan sendrom*

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Miyokard infarktüsü dışında iskemik kalp hastalığı olayları (örn. angina pektoris)**, düzensiz kalp ritmi

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü**

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare*, bulantı*

Yaygın: Konstipasyon*, kusma*, dispepsi, karın ağrısı ve rahatsızlık*, ağız kuruluğu* Yaygın olmayan: Kolit*, disfaji

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri*

Bilinmiyor: Çoğunlukla kolestatik özellikleri olan hepatit (Bkz. Bölüm 4.4)*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri döküntüsü*, hiperhidroz

Yaygın olmayan: İdrar haricindeki renk değişiklikleri (örn. deri, tırnak, saç, ter)*

Seyrek: Anjiyoödem Bilinmiyor: Ürtiker*

Kas-iskelet sistemi ve bağ doku hastalıkları

Çok yaygın: Kas, müsküloskeletal ve bağ doku ağrısı*

Yaygın: Kas spazmları, artralji Bilinmiyor: Rabdomiyoliz*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kromatüri*

Yaygın: İdrar yolları enfeksiyonları Yaygın olmayan: Üriner retansiyon

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Göğüste ağrı, periferik ödem, düşme, yürüme bozuklukları, asteni, yorgunluk Yaygın olmayan: Bitkinlik

*Genellikle entakaponla ilişkilendirilen veya tek başına levodopa/DDK inhibitörüne kıyasla entakaponla daha sık (klinik çalışma verilerinde en az %1'lik sıklık farklılığı ile) görülenistenmeyen etkiler.

**Miyokard enfarktüsü ve diğer iskemik kalp hastalığı oranlarının insidans oranları (sırasıyla %0.43 ve %1.54) doz uygulaması sonunda motor dalgalanmalar görülen 2082 hastanın dahiledildiği 13 çift kör çalışmanın analizinden elde edilmiştir.

Genellikle entakaponla ilişkilendirilen veya tek başına Levodopa/DDK inhibitörüne kıyasla entakaponla daha sık görülen istenmeyen etkiler yukarıda yıldız imi ile gösterilmiştir. Buistenmeyen etkilerden bazıları artan dopaminerjik aktivite ile ilişkilidir (örn. diskinezi, bulantıve kusma) ve en sık olarak tedavi başlangıcında meydana gelirler. Levodopa dozununazaltılması, bu dopaminerjik reaksiyonların şiddetini ve sıklığını azaltır. Diyare ve idrardakırmızımsı kahverengi renk değişikliği dahil olmak üzere, çok az istenmeyen etkiler doğrudanetkin madde entakaponla ilişkili olduğu bilinmektedir. Bazı durumlarda entakapon deri, tırnakve terde de renk değişikliklerine neden olabilmektedir. Yukarıda yıldız imiyle gösterilen diğeristenmeyen etkiler bunların klinik çalışma verilerinde tek başına levodopa/DDK'ya kıyaslaentakaponla daha sık görülmesi (en az %1'lik sıklık farklılığına göre) veya entakaponunpiyasaya çıkmasından sonra alınan münferit vaka güvenlilik raporları baz alınmıştır.

Levodopa/karbidopa ile konvülsiyonlar seyrek görülmüştür; ancak levodopa/karbidopa tedavisi ile bir nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Dürtü kontrol bozuklukları: Dopamin agonistleri ve/veya LEKARTEN'in de dahil olduğu levodopa içeren diğer dopaminerjik tedaviler ile tedavi gören hastalarda patolojik kumaroynama, artmış libido, hiperseksüalite, kompulsif para harcama veya satın alma ve kompulsifyeme görülebilir (Bkz., Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Levadopa ile birlikte entakapon; izole gün içinde aşırı sersemlik ve ani uykuya dalma vakası epizotları ile ilişkilendirilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pazarlama sonrası verileri, izole doz aşımı vakalarını da içermektedir ve bildirilen en yüksek günlük levodopa ve entakapon dozları sırasıyla en az 10.000 mg ve 40,000 mg olmuştur. Budoz aşımı vakalarının akut semptom ve belirtileri, ajitasyon, konfüzyonel durum, koma,bradikardi, ventriküler taşikardi, Cheyne-Stokes solunumu, cilt, dil ve konjonktivada renkdeğişimi ve kromatüriyi içermiştir. LEKARTEN tedavisiyle akut doz aşımında yapılmasıgerekenler levodopa uygulamasıyla akut doz aşımında yapılması gerekenlerin bir benzeridir.Hospitalizasyon önerilir; derhal gastrik lavaj ve zaman zaman tekrarlanan kömür dozları ilebirlikte destekleyici genel önlemler uygulanmalıdır. Bunlar, özellikle gastrointestinal sistemdeabsorpsiyon ve reabsorpsiyonunu azaltarak, entakaponun eliminasyonunu hızlandırır.Solunum, dolaşım sistemleri ve renal sistemin yeterliliği dikkatli bir biçimde izlenmeli veuygun destekleyici önlemlere başvurulmalıdır. EKG takibi başlatılmalı ve aritmi gelişmeolasılığına karşı hasta dikkatli bir biçimde izlenmelidir. Eğer gerekirse, uygun bir anti-aritmiktedavi uygulanmalıdır. Hastanın LEKARTEN dışında başka etkin maddeleri de almış olmaolasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Doz aşımının tedavisinde diyalizin rolübilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-parkinson dopaminerjik ilaç ATC Kodu: N04B A03

Bugünkü bilgiler, Parkinson hastalığında görülen belirtilerin,

corpus striatum

'daki dopamin miktarının azalmasıyla bağlantılı olduğunu göstermektedir. Parkinson hastalarına doğrudandoğruya dopamin verilmesi, bu bileşiğin kan-beyin engelini aşamaması nedeniyle etkisizdir.Oysaki dopaminin ön maddesi olan levodopa, kan-beyin engelini geçer ve hastalığınsemptomlarını hafifletir. Levodopa büyük oranda periferde metabolize olduğundan, metabolikenzim inhibitörleriyle birlikte uygulanmadığı takdirde verilen dozun yalnızca küçük bir kısmısantral sinir sistemine ulaşır.

Periferik DDK inhibitörleri karbidopa ve benserazid, levodopanın periferde dopamine dönüşümünü azaltarak beyine ulaşabilen levodopa miktarının artmasını sağlar. Levodopanındekarboksilasyonu bir DDK inhibitörü ile birlikte uygulanarak azaltıldığı takdirde, dahadüşük dozda levodopa kullanılabilir ve bulantı gibi istenmeyen etkilerin insidansı azalır.

Dekarboksilaz bir DDK inhibitörüyle inhibe edildiği takdirde, KOMT, levodopanın zararlı olma ihtimali yüksek bir metaboliti olan 3-orto-metildopa(3-OMD) türevine, dönüşmesinikatalize eden temel periferik metabolik yolak haline gelir. Entakapon, levodopa ile eş zamanlıuygulama için tasarlanmış olan, geri dönüşümlü, spesifik ve büyük oranda periferik etkigösteren bir KOMT inhibitörüdür. Entakapon, levodopanın kan dolaşımından temizlenmesiniyavaşlatır; bu da levodopanın farmakokinetik profilinde EAA büyümesine neden olur. Sonuçolarak, her levodopa dozuna klinik yanıt artar ve daha uzun süre devam eder.

Levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonunun terapötik etkileriyle ilgili kanıtlar, iki faz III çift-kör çalışmaya dayanmaktadır. Bu çalışmalarda, Parkinson hastalığı ve doz sonu motordalgalanmaları olan 376 hastaya, her levodopa/DDK inhibitörü dozuyla birlikte entakapon yada plasebo verilmiştir. Entakaponun kullanıldığı ya da kullanılmadığı durumlarda günlükbelirtisiz geçen (ON) süreleri hastalar tarafından evlerinde günlüklere kaydedilmiştir. İlkçalışmada, entakapon ortalama günlük ON süresini başlangıca göre 1 saat 20 dakikaartırmıştır (GA (Güven Aralığı) 45 dakika-1 saat 56 dakika).

Bu da günlük ON süresinin oranında %8.3'lük bir artışa karşılık gelmektedir. Buna uygun şekilde, hastaların belirtili geçen (OFF) günlük sürelerindeki azalma entakapon grubunda%24, plasebo grubunda ise %0 olarak bulunmuştur. İkinci çalışmada, günlük ON süresininortalama oranı başlangıca göre %4.5 artmıştır (GA (Güven Aralığı) %95 %0.93-7.97). Bu da,günlük ON süresinde ortalama 35 dakikalık bir artışa denk gelmektedir. Buna uygun şekilde,günlük OFF süresinin entakapon grubunda %18, plasebo grubunda %5 azaldığı saptanmıştır.Levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonu tabletlerin etkileri, aynı dozlardaki standartsalımlı karbidopa/levodopa preparatlarıyla eş zamanlı olarak uygulanan entakapon 200 mgtabletle eşdeğer olduğundan, bu sonuçlar levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonuetkilerinin tanımlanması için de kullanılabilir.

Parkinson Hastalığının erken evrelerinde levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonu ile levodopa/karbidopanın karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, paralel-gruplu, 39 haftalık birçalışma bulunmaktadır. Parkinson Hastalığının erken evrelerinde olan ve levodopa tedavisigerektiren 423 hastada UPDRS kısım II (günlük yaşam aktiviteleri) ile kısım III (motorfonksiyon) skorlarıyla ölçülen semptom kontrolünde günde üç defa verilenlevodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonu 100 mg/25 mg/200 mg, buna karşılık gelenlevodopa/karbidopa dozlarından daha etkili olmuştur. 39 haftaya kadar UPDRS II+IIIskorlarında başlangıca göre ortalama azalma levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonugrubunda 10.0 puan, levodopa/karbidopa grubunda ise 8.5 puan olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler:Genel özellikler

Emilim:

Levodopa, karbidopa ve entakaponun emiliminde birey içi ve bireyler arası önemli değişkenlikler vardır. Levodopa ve entakapon hızla absorbe ve elimine edilirler. Karbidopaise, levodopa ile karşılaştırıldığında, biraz daha yavaş absorbe ve elimine edilir. Diğer ikietkin madde olmaksızın ayrı ayrı uygulandıklarında levodopanın biyoyararlanımı %15-33,karbidopanın biyoyararlanımı %40-70 ve entakaponun biyoyararlanımı %29-36 (200 mg oraldozdan sonra %35) düzeylerindedir. Büyük nötral amino asitler yönünden zengin yiyeceklerlevodopanın absorpsiyonunu geciktirir ve azaltır. Entakaponun absorpsiyonu ise besinlerdenanlamlı düzeyde etkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi, hem levodopa için (Vd 0.36-1.6 l/kg) ve hem de entakapon için (Vdss 0.27 l/kg) orta derecede küçükken karbidopaya ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Levodopa, %10-30'luk küçük bir oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Karbidopa için bu oran yaklaşık olarak %36 düzeyindedir. Entakapon ise temelde serum albümini olmaküzere plazma proteinlerine büyük oranda (yaklaşık %98) bağlanır. Terapötikkonsantrasyonlarda entakapon, proteinlere büyük oranda bağlanan diğer etkin maddelerin(örneğin varfarin, salisilik asit, fenilbutazon ya da diazepam gibi) yerini almaz ve bu ilaçlarınterapötik ya da daha yüksek konsantrasyonlarında, herhangi biri tarafından anlamlı ölçüdeprotein üzerinden uzaklaştırılamaz.

Biyotransformasyon:

Levodopa, geniş kapsamlı olarak çeşitli metabolitlerine metabolize edilir. KOMT enzimi katalizörlüğüyle gerçekleşen O-metilasyon ve DDK etkisiyle gerçekleşen dekarboksilasyon,levodopanın geçirdiği başlıca metabolik değişikliklerdir.

Karbidopanın, a-metil-3-metoksi-4-hidroksifenilpropiyonik asit ve a-metil-3,4-dihidroksi-fenilpropiyonik asit olmak üzere başlıca 2 metaboliti vardır. Bunlar değişmeden ya da glukuronik asitle konjüge olarak, öncelikle böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Verilen dozunidrarla çıkarılan bölümünün %30'u, değişikliğe uğramamış karbidopa şeklindedir.

Entakapon, idrar (%10-%20) ve safra/dışkı (%80-%90) yoluyla atılmadan önce hemen hemen tamamen metabolize olur. Başlıca metabolik yolak, entakaponun ve tek aktif metaboliti olancis- izomerinin (plazmadaki miktarın yaklaşık %5'ini oluşturur) glukuronidasyonudur.

Eliminasyon:

Levodopanm toplam klerensi 0.55-1.38 l/kg/saat, entakaponun toplam klerensi ise 0.70 l/kg/saat aralığındadır. Eliminasyon yarılanma ömürleri (tı/

2

) levodopa için 0.6 - 1.3 saat,karbidopa için 2 -3 saat, entakapon için de 0.4 - 0.7 saat olarak bulunmuştur.

Tekrarlayan dozlar şeklinde kullanılan levodopa veya entakapon, eliminasyon yarılanma ömürlerinin kısa olması nedeniyle vücutta gerçek anlamda birikmezler.

İnsan karaciğeri mikrozomal preparatların kullanıldığı

in vitro

çalışmalarda elde edilen veriler, entakaponun sitokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 pM) enzimini inhibe ettiğinigöstermektedir. Entakapon, diğer P450 izoenzim türlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6,CYP2E1, CYP3A ve CYP2C19) ya hiç inhibe etmemiş, ya da çok az oranda inhibe etmiştir(Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

LEKARTEN için doğrusallık / doğrusal olmayan durum konusunda veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği entakaponun farmakokinetiğini etkilemez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda levodopa ve karbidopanın farmakokinetiği ile ilgili özel herhangi bir özgül çalışmabildirilmemiştir. Bununla birlikte, diyaliz tedavisi gören hastalarda LEKARTEN için dahauzun bir doz uygulama aralığı düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Entakapon metabolizması, hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda yavaşlayarak, hem absorpsiyon hem de eliminasyon dönemlerindeki, plazmaentakapon konsantrasyonlarının artmasına yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji veuygulama şekli ve 4.3. Kontrendikasyonlar) Karaciğer yetmezliği olan hastalarda karbidopave levodopanın farmakokinetiği ile ilgili herhangi bir özgül çalışma bildirilmemiştir. Bununlabirlikte, LEKARTEN'in hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatleuygulanması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Beraberinde karbidopa ve entakapon olmaksızın uygulandığında yaşlı hastalarda levodopanın absorpsiyonu gençlerden daha fazla ve eliminasyonu da daha yavaş olmuştur. Ancak,levodopa ile karbidopa kombinasyonundan sonra levodopanın absorpsiyonu yaşlılarda vegençlerde benzer düzeylerde gerçekleşmiş, ama yaşlanma dolayısıyla klerensin daha düşükolması ve DDK enziminin etkinliğinin azalması nedeniyle yaşlılardaki EAA değeri 1.5 katdaha büyük olma özelliğini korumuştur.

Daha genç (45-64) ve yaşlı (65-75) kişiler arasında, karbidopa veya entakaponun EAA değerlerinde anlamlı herhangi bir fark olmamıştır.

Cinsiyet:

Levodopanın kadınlardaki biyoyararlanımı erkeklerdekinden anlamlı düzeyde daha yüksektir. Levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonu ile yürütülen farmakokinetik çalışmalarda,karbidopa ve entakapon ile herhangi bir cinsiyet farkı görülmezken, levodopanın kadınlardakibiyoyararlanımı, esas olarak vücut ağırlığındaki fark nedeniyle, erkeklerdekinden daha yüksekolmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayalı preklinik veriler levodopa, karbidopa veentakaponun tek başına ya da kombine olarak insanlar için özel bir zararı olmayabileceğinitelkin etmiştir. Tekrarlayan doz toksisitesi çalışmalarında, büyük bir olasılıkla entakaponundemir şelatlama özelliklerinden kaynaklanan anemi gözlemlenmiştir. Entakaponun üremetoksisitesi ile ilgili olarak, terapötik aralıkta sistemik maruz kalma düzeylerinde tedavi edilentavşanlarda fetüs ağırlığında azalma ve kemik oluşumunda hafif bir gecikme dikkat çekmiştir.Hem levodopa, hem de karbidopa ve levodopa kombinasyonları, tavşanlarda hem içorganlarda, hem de iskelette malformasyona neden olmuştur.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Povidone K 30Mısır NişastasıKroskarmelloz sodyumMagnezyum stearatHipromellozGünbatımı sarısıPonceau 4RTitanyum dioksitMakrogol/PEGİndigo Karmin Blue

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyetli indüksiyon folyolu polipropilen kapaklı beyaz 100 cc'lik HDPE şişede kullanma talimatı ile birlikte ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Artıklarının Kontrol Yönetmeliği'ne” uygun olarak imha edilmektedir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medıcıne İlaç San. Ve Tic. A.Ş. Bağcılar/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2023/416

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.10.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ