Inclar 500 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

INCLAR 500 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Klaritromisin 500 mg

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit k.m (pH ayarı için)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk liyofilize toz içeren flakon Beyaz ya da hemen hemen beyaz, liyofilize toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

INCLAR (intravenöz klaritromisin) 12 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde aşağıdaki ağır enfeksiyonlarda, duyarlı mikroorganizmaların tedavisinde parenteral terapinin gerektiğidurumlarda endikedir.

1) Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları:Streptococcus pyogenes'inHaemophilus influenzae, Moraxella catarr halisStreptococcuspneumoniae'nın

sebep olduğu akut maksiller sinüzit.

2) Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, StreptococcuspneumoniaeChlamydia pneumoniae (TWAR)'nın

sebep olduğu toplumdan edinilmişpnömoni ve bakteriyemili pnömoni.

3)Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes'e

bağlı komplike olmayan deri veyumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir.

4)Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumMycobacterium kansasif "e

bağlı lokal enfeksiyonların tedavisinde.

Uygun antibakteriyel ilaç kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Y alnızca intravenöz yol ile kullanılır.

İntravenöz tedavi ağır hastalarda 2-5 gün uygulanır ve doktor tarafından uygun görüldüğünde oral klaritromisin tedavisine geçilmelidir.

Yetişkinler: Önerilen INCLAR dozu günlük 1 gramdır ve 2 eşit doz halinde aşağıda tanımlandığı gibi sulandırılarak uygulanır.

12 yaşından büyük çocuklar: Yetişkinlerdeki gibi uygulanır.

Mikobakteriyel enfeksiyonlu hastalarda doz

Her ne kadar bağışıklık sistemi bozulmuş hastalarda Klaritromisin İntravenöz'ün kullanımı ile ilgili veri yoksa da oral klaritromisinin HIV enfeksiyonlu hastalarda kullanımı ile ilgili veri mevcuttur.Yaygın veya lokalize enfeksiyonlarda

(M.avium, M.intracellulare, M.chelonae, M.fortuitum,M.kansasii),Uygulama şekli:

Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır. IV uygulamanın uygun dilüsyon sıvıları ile sulandırıldıktan sonra en kısa 60 dakikada IV yavaş infüzyon şeklinde verilmesi gereklidir. INCLAR bolus veyaintramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz500 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük hastalarda klaritromisin İ.V. kullanımı önerilmez

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalara yetişkin dozu uygulanır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Makrolid antibiyotiklere ya da içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine (Bkz. Bölüm 6.1) karşı hipersensitivite.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Klaritromisinin oral midazolam ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Klaritromisin ve lomitapidin birlikte uygulanması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Klaritromisin QT uzaması (konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4ve 4.5).

Klaritromisinin tikagrelor ya da ranolazin ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin) ile eşzamanlıolarak kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile olduğu gibi, klaritromisin kolşisin kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Elektrolit bozuklukları (QT aralığının uzama riski nedeniyle hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hamilelik sırasında kullanımı:

Klaritromisin, özellikle gebeliğin ilk üç ayında olmak üzere, dikkatli bir yarar risk değerlendirmesi yapılmadan gebelerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Klaritromisin esas olarak karaciğer ile atılır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu antibiyotik kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda da dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin kullanımı ile sarılıklı veya sarılık olmayan, hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatit ve yükselen karaciğer enzimleri dahil karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu karaciğerfonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcül karaciğeryetmezliği olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda önceden karaciğer hastalığıolabilir ya da diğer hepatotoksik ilaçlar kullanmış olabilir. Hastalara anoreksi, sarılık, koyu renkliidrar, kaşıntı ya da karında gerginlik gibi karaciğer hastalığı semptomları gelişirse tedaviyi keserekdoktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili ishal:

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar değişkenlik gösterebilir.

Clostridium difficile

ile ilişkili diyare (CDİD) klaritromisin de dahil olmak üzere hemen hementüm antibakteriyel ajanların kullanımında bildirilmiştir ve diyarenin şiddeti hafiften ölümcül kolite

kadar değişmektedir. Antibakteriyel ajanların tedavisi

C. difficile'nvn

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. (CDİD) antibiyotik kullanımım takibengelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanların uygulanmasınıtakiben 2 aydan uzun süre sonra bile (CDİD) oluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öyküalınmasını gerektirir. Bu nedenle endikasyondan bağımsız olarak klaritromisin tedavisininkesilmesi düşünülmelidir. Mikrobiyal testler yapılmalı ve uygun tedaviye başlanmalıdır.Peristaltizmi baskılayan ilaç kullanımından kaçınılmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda miyastenia gravis semptomlarının alevlendiği bildirilmiştir. Kolşisin:

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır. Buhastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Klaritromisin ve kolşisinin birlikteuygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

İlaç etkileşimleri:

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz ya da oromukozal midazolam gibi triazolo benzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanmasıkonusunda dikkatli olunması önerilir. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibüler ve işitselfonksiyonların takibi yapılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyak aritmi ve torsades de pointes gelişmesi riskine yol açan kardiyak repolarizasyonu yansıtan uzamış QT aralığı klaritromisin dahil olmak üzere makrolidlerle tedavide gözlenmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). Torsades de pointes dahil olmak üzere ventriküler aritmi ve QT uzamasıriskinin artması nedeniyle, astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda;hipomagnezemi veya hipokalemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalarda ve QT uzaması veyaventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda klaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Hidroksiklorokin veya klorokin alan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış potansiyeli nedeniyle reçete etmeden önce fayda ve risk dengesi dikkatlicedeğerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Ayrıca klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozukluğu ya da klinik olarak önemliderecede bradikardisi olan hastalar

• Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbi ürünleri eşzamanlı olarak alanhastalar

Makrolidlerle kardiyovasküler advers sonuçların riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Bazı gözlemsel çalışmalar, klaritromisin de dahil olmak üzeremakrolidlerle ilişkili, nadir kısa süreli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler ölüm riskitespit etmiştir. Klaritromisin tedavisine karar verilirken, bu bulgular ve tedavinin faydaları dengelibir şekilde değerlendirilmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavi bitiminden bir yılya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisinkoroner arter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Buriskin değerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koronerarter hastalığı veya şüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-riskdeğerlendirmesi yapılmalıdır.

Pnömoni:

Streptococcus pneumoniae

'nin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halindekullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenesCorynebacterium minutissimum

kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri veyumuşak doku enfeksiyonları ile penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığıdüşünülmektedir.

Aşırı duyarlılık:

Anafilaksi, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eozinofili ve sistemiksemptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonlarıdurumunda, klaritromisin tedavisi kesilmeli ve hemen uygun tedaviye başlanmalıdır.Klaritromisin sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin vestatin kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati belirti ve semptomlarıaçısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin(örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin:

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir (Bkz.Bölüm 4.5).
Oral antikoagülanlar:

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi hemoraji ile uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanında önemli artış riski vardır (Bkz. Bölüm 4.5). Hastalar eşzamanlıolarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanı sık izlenmelidir.Klaritromisin, dabigatran, rivaroksaban ve apixaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ilebirlikte uygulandığında, özellikle yüksek kanama riski olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz.bölüm 4.5).

Uzun dönem kullanım ve direnç:

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süper enfeksiyon meydana gelirse, uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, H. pylori enfeksiyonu gibi ilaca dirençli organizma tedavileri için seçilebilir.

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Astemizol, sisaprid, pimozid, domperidon ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, sisaprid düzeyinde yükselme bildirilmiştir. Bu, QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsade de Pointes dahilkardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda dabenzer etkiler görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.3.).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin düzeylerini yükselttikleri ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsade de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm4.3.). 14 sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikteuygulanması, terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2-3 kat artışla ve klinik olarak tespitedilebilir bir etkiye neden olmayan QT aralığının uzamasıyla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğermakrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotamin ile birlikte uygulanmasının merkezi sinir sistemi dahil olmak üzere diğer dokuların ve ekstremiteleriniskemisi ve vazospazmla karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.).

Oral midazolam:

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte ağızdan uygulandığında, midazolam EAA düzeyi 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte kullanılmasıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavinin plazmakonsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniylekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalardarabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veyasimvastatin ile tedaviye ara verilmelidir.

Klaritromisin statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozununyazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin)kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

CYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's wort bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasınayol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisininplazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak builacın düzeyi artabilir (Bkz. Kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin veklaritromisinin eş zamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisin) artırarakklaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisininmikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzimuyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin

Mycobacterium avium

kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir; bunedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Flukonazol:

21 sağlıklı gönüUüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte günde 2 kez klaritromisin 500 mg verildiğinde klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 oranlarında artmıştır. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasının belirgin bir inhibisyonu ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin Cmaks'ı %31, Cmin'i %182 veEAA %77 artmıştır. 14-[OH]-hidroksiklaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğugörülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik etkinliğinden dolayı, böbrek fonksiyonu normal olanhastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalardaşu doz ayarı yapılmalıdır: CLcr 30-60 mL/dak. olan hastalarda klaritromisin dozu %50azaltılmalıdır. CLcr<30 mL/dak. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. 1 g/gün'den daha yüksekklaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Böbrek işlevleri azalmış hastalarda ritonavirin atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. Bölüm Çift yönlü ilaç etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

CYP3A-kaynaklı etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem deadvers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.

CYP3A substratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, torsades de pointes, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon dahilolmak üzere kardiyak aritmiler ve Q T uzaması riski nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve4.4).

Ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn. lovastatin ve simvastatin), kolşisin, tikagrelor ve ranolazinile klaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Belirgin olarak artan transaminaz potansiyeli nedeniyle klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlilik sınırına sahipse (örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarakmetabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğermümkünse, CYP3A tarafından primer olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonlarıklaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir: alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid,siklosporin, disopiramid, ibrutinib,ergot alkaloidleri, lovastatin, metadon, metilprednizolon,midazolam (intravenöz), omeprazol, oral antikoagülanlar (örneğin varfarin, rivaroksaban,apiksaban), atipik antipsikotikler (örneğin ketiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus,takrolimus, triazolam ve vinblastin. Bu liste daha kapsamlı olabilir. Sitokrom P450 sistemindekidiğer izozimler aracılığıyla benzer mekanizma ile etkileşim gösteren ilaçlar fenitoin, teofilin vevalproatı içerir.

Antiaritmikler:

Klaritromisinin kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımında Torsades de Pointes ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi durumunda QT uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlem gereklidir. Klaritromisintedavisi sırasında kinidin ve disopiramid serum düzeyleri kontrol edilmelidir.

Klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında hipoglisemi ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu nedenle klaritromisinin disopiramid ile birliktekullanımında kan glukoz düzeyi izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin:

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ajanlar ile eşzamanlı kullanımda CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatliizlenmesi önerilir.

Omeprazol:

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks, EAA

O-24 ve t1/2sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir. Omeprazolüntek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5.2 olarak bulunurken klaritromisin ileeş zamanlı verilmesinde ise 5.7 olarak tespit edilmiştir.

Direkt Etkili Antikoagülanlar (DOAK)

DOAK dabigatran, akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanama riskiyüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafil,tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitör maruziyetine yolaçabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçlarındozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Teofilin, karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0.05) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Tolterodin:

Tolterodinin primer metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Bununla birlikte, CYP2D6'si bulunmayan bir alt popülasyon için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu alt popülasyon grubunda CYP3A inhibisyonutolterodin konsantrasyonunda anlamlı artışa yol açar. CYP2D6 enzimi zayıf olan popülasyondaklaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri varlığında tolterodin dozunun azaltılması gerekebilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat artmıştır. Eğer intravenöz midazolam ile birlikteklaritromisin veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Midazolamınpresistemik eliminasyonunun söz konusu olduğu oromukozal yol ile uygulanmasında oraluygulamadan çok intravenöz uygulamadaki etkileşim ortaya çıkacaktır. Aynı önlemler CYP3Atarafından metabolize edilen triazolam ve alprazolamı içeren diğer benzodiazepinler için deuygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayan benzodiazepinler (temazepam,nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim söz konusu değildir.Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri vemerkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir.Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Aminoglikozitler:

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarı-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleri bilinmektedir.Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nın klaritromisintarafından inhibisyonu, kolşisin maruziyetinde artışa neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4.).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)

olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin iledigoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksinmaruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda artmışserum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında bildirilmiştir. Bazıhastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinikbulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksinkonsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HIV enfeksiyonlu yetişkinlere eşzamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulaması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlı uygulanan oralzidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saat araile uygulanması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisin süspansiyon formülü ile birliktezidovudin veya dideoksinosin alan HIV enfeksiyonlu pediyatrik hastalarda görülmemektedir. Buetkileşim, klaritromisin intravenöz olarak uygulandığında beklenmez.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eş zamanlı kullanıldığında serumdüzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Hidroksiklorokin ve Klorokin:

Gözlemsel veriler, azitromisinin hidroksiklorokin ile birlikte uygulanmasının romatoid artritli hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış ile ilişikli olduğunugöstermektedir. Benzer bir risk potansiyeli nedeniyle, diğer makrolidlerle hidroksiklorokin veyaklorokinin birlikte kullanımında klaritromisin reçete ederken faydalar ve riskler dengesine dikkatedilmelidir.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez) atazanavir(400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde %28 artışa yolaçar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olanhastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatininklerensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klerensi <30 mL/dakolan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikteverilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri:

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktikasidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken,itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir:

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır. Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir(yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir.Sakunavirin kararlı durum EAA ve Cmaks değerleri tek başına sakunavir alımına göre %177 ve%187 oranında daha yüksek saptanmıştır. Klaritromisinin EAA ve Cmaks değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olandozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde dozayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşimçalışmalarının gözlemleri sakunavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir.Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavirtedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakunavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarakverildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm4.5: Ritonavir).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir veri bulunmamaktadır. Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama olursa, kontraseptif etkide başarısızlık olasılığı konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımının güvenliğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen değişken sonuçlara ve insanlardakideneyimlere dayanarak, embriyofetal gelişim üzerinde olumsuz etki olasılığı göz ardı edilemez.Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisin maruziyetini değerlendiren bazı gözlemsel çalışmalar,aynı dönemde antibiyotik kullanılmamasına veya başka antibiyotik kullanımına kıyasla düşükyapma riskinin arttığını bildirmiştir. Hamilelik sırasında klaritromisin dahil makrolid kullanımı ilemajör konjenital malformasyon riski üzerine mevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlarvermektedir. Bu nedenle, yararları risklere karşı dikkatli bir şekilde tartılmadan hamileliksırasında kullanılması tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 5.3). "

Laktasyon dönemi

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin küçük miktarlarda anne sütüne geçer. Yalnızca anne sütüyle beslenen yenidoğana, anne ağırlığına göreayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1,7'sini geçeceği tahmin edilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda yürütülen fertilite ve üreme çalışmaları hiçbir advers etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli, hastaların araç ya damakine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

a.

Güvenlilik profili özeti

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profili ileuyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyonu olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı farkbulunmamıştır.

b.

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki tablo klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde klaritromisin ile bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin advers reaksiyonlar;mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddetdeğerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Sistem Organ Sınıfı	çok yaygın (>1/10)	yaygın (>1/100 ile<1/10)	yaygın olmayan (>1/1.000 ile<1/100)	bilinmeyen (mevcut veri ile sıklığıhesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar			Sellülit1, kandidiazis,gastroenterit2,enfeksiyon3,vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni, nötropeni4, trombositemi3, eozinofili4	Agranülositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktoid reaksiyon1, hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon anjiyoödem
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Anoreksi, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomni	Anksiyete sinirlilik3	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu5, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar mani
Sinir sistemi hastalıkları		Disguzi, baş ağrısı, tatdeğişikliği	Bilinç kaybı1, diskinezi1, başdönmesi, somnolans5, tremor	Konvülsiyon, aguzi, parosmi, anosmi,parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar			Kardiyak arrest1, atrial fibrilasyon1,Elektrokardiyogramda uzamış QT,ekstrasistoller1,palpitasyonlar	Torsade de Pointes, ventriküler taşikardi,ventrikülerfibrilasyon
Vasküler hastalıklar		Vazodilatasyon1		Hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar			Astım1, epistaksis2, pulmoner emboli
Gastrointestinal hastalıklar		Diyare, kusma, dispepsi,bulantı, karın	Özafajit1, gastroözafagealreflü hastalığı2,	Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişterenk değişikliği

ağrısı gastrit, stomatit, glossit, proktalji2,abdominalgerginlik4,konstipasyon, ağızkuruluğu,erüktasyon,flatulans Hepato-bilier hastalıklar Anormal karaciğer fonksiyon testleri Kolestaz4, hepatit4, alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferazartışı, gamaglutamiltransferazartışı4 Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık Deri ve derialtı doku hastalıkları Döküntü, hiperhidroz Bülloz dermatit1, pruritus, ürtiker,makulopapüllerdöküntü3 Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar(SCAR) (örn. akutgeneralizeekzantematözpüstüloz (AGEP),Stevens-Johnson sendromu, toksikepidermal nekroliz,eozinofili ve sistemiksemptomlu ilaçdöküntüsü (DRESS),akne Kas iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları Kas spazmları3, Kas iskelet sertliği1, miyalji2 Rabdomiyoliz2,6 miyopati Böbrek ve idrar hastalıkları Kanda kreatinin artışı1, kanda üreartışı1 Böbrek yetmezlik, interstisyel nefrit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Enjeksiyon yerinde flebit1 Enjeksiyon yerinde ağrı1,enjeksiyonyerindeinflamasyon1 Halsizlik4, pireksi3, asteni, göğüs ağrısı4,titreme4, yorgunluk4 Araştırmalar Anormal albümin globülin oran1,kanda alkalinfosfataz artışı4,kanda laktatdehidrogenaz artışı4 Uluslararası normalleştirilmişoranı artışı,protrombinzamanında uzama,anormal renkteidrar

1 Yalnızca enjeksiyonluk çözelti için toz formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları 2 Yalnızca uzatılmış salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları 3 Yalnızca oral süspansiyon için granül formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

4 Yalnızca hızlı salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları 5,6 Bkz. Bölüm c)

*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır.

Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon yerinde flebit, enjeksiyon yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde inflamasyon klaritromisinin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz bildirimlerinin bazılarında klaritromisin statinler, fibratlar, kolşisin ya da allopürinol ile birlikte kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSSfarmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin ER tabletlerin gaitada görülmesine ilişkin seyrek bildirim mevcuttur, bunların çoğu GI geçiş süresinin kısalmasına yol açan anatomik (ileostomi ya da kolostomi dahil) ya da fonksiyonelgastrointestinal bozuklukları olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Birkaç bildirimde tablet kalıntıları diyaresırasında gözlenmiştir. Gaitada tablet kalıntısı gözleyen ve durumunda düzelme olmayan hastalarınfarklı bir klaritromisin formülasyonu (örneğin süspansiyon) ya da başka bir antibiyotik kullanmasıönerilir.

Özel popülasyonlar: Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler (Bkz. Bölüm e).

d

. Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalar 6 ay - 12 yaş arasındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanılarak yürütülmüştür. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatrik süspansiyonkullanmalıdır.

Çocuklarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir.

e. Diğer özel popülasyonlar.

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre yüksek klaritromisin dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları ve diğer bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, klaritromisin uygulamasıyla ilgili olmasımuhtemel advers etkileri HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) hastalığının veya seyreden hastalığınaltta yatan belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı, diyare, döküntü, gaz,baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum Glutamik Okzaloasetik Transaminaz (SGOT) veSerum Glutamik Pürivat Transaminaz (SGPT) yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve

ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans açısından 1000 mg ve 2000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000 mg klaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda anormal (testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan) laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mg ya da 2000 mgklaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek ve beyaz kanhücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubunda daha az oranda kanüre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındakitüm parametrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Oral yolla aşırı miktarda klaritromisinin alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan ve 8 g klaritromisin almış olan bir hastada mental durumda değişmeler,paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür.

Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisininplazma seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden anlamlı derecede etkilenmez.

Doz aşımı halinde, INCLAR uygulamasına son verilmeli ve diğer bütün uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibiyotikler - Makrolid ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:

Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanma yoluyla aktif amino asitlerintranslokasyonu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakteride intrasellüler protein sentezini inhibe eder.

Klaritromisinin 14-OH klaritromisin metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit

mycobacterium spp.influenza'ya

karşı ana bileşiğe göre 2 kat dahaetkilidir.

Klaritromisin genellikle aşağıdaki organizmalara karşı

in vitro

olarak etkinlik gösterir:

Gram pozitif bakteriler:Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcus(Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram negatif bakterilerHaemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetell pertussis;Campylobacter

j ej uni.

MikoplazmaMycoplasmapneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer organizmalarChlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Anaeroblar: Makrolide duyarlı

Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; PeptococcusPropionibacterium acnes.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar şunları içerir:

Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcusagalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori veCampylobacter spp.

Klaritromisinin

H. pyloriDuyarlılık aralıkları

Aşağıdaki duyarlılık aralıkları Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi (EUCAST) tarafından saptanmıştır

.

Duyarlılık aralıkları (MIC, mg/L) Mikroorganizma Duyarlı (<) Dirençli (>) Staphylococcus spp. 1 mg/L 2 mg/L Streptococcus A, B, C ve G 0,25 mg/L 0,5 mg/L Streptococcus pneumonia 0,25 mg/L 0,5 mg/L Viridans grubu streptococcus YK (yetersiz kanıt) YK (yetersiz kanıt) Haemophilus spp. 1 mg/L 32 mg/L Moraxella catarrhalis 0,25 mg/L 0,5 mg/L1 Helicobacter pylori 0,25 mg/L1 0,5 mg/L

1 Duyarlılık aralıkları, vahşi tip ile duyarlılığı azalmış izolatları ayrıştıran epidemiyolojik sınır değerlerine dayanmaktadır (ECOFF).

“YK" söz konusu türlerin ilaç ile tedavi için iyi bir hedef olduğuna ilişkin kanıtların yeterli olmadığını göstermektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler Emilim

:

Mikrobiyolojik olarak aktif metabolit 14-hidroksiklaritromisin, IV uygulamayı takiben metabolitin daha düşük biyoyararlanımı ile gösterildiği gibi ilk geçiş metabolizması ile oluşturulur.

Dağılım

:

IV uygulamayı takiben elde edilen klaritromisin kan seviyeleri, yaygın patojenler için MIC90'larm oldukça üzerindedir ve 14-hidroksiklaritromisin seviyeleri, önemli patojenler için (örn. H. influenzea)gerekli konsantrasyonları aşmaktadır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

60 dakika boyunca tek bir 500 mg IV dozunu takiben, 24 saatte idrarla yaklaşık %3 klaritromisin ve %11 14-hidroksiklaritromisin atılır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Klaritromisin ve 14-hidroksi metabolitinin farmakokinetiği doğrusal değildir; kararlı duruma IV dozlamanın 3. gününde ulaşılır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fertilite, Üreme ve Teratojenisite

Klaritromisin intravenöz (I.V.) uygulaması ile ilgili hiçbir doğurganlık çalışması yapılmamıştır. Sıçanlarda yapılan oral doğurganlık ve üreme çalışmaları hiçbir yan etki göstermemiştir.

İntravenöz embriyo-fetal toksisite çalışmaları, sıçanlarda 160 mg/kg/gün'e kadar (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) ~1.5 katı) ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün (mg/m² bazındaMRHD'nin ~0,6 katı) maternal toksik dozlarda embriyo-fetal toksisite veya teratojenite kanıtıgöstermemiştir. Tavşanlarda 618 mg/m²'lik MRHD'den 17 kat daha az olan intravenöz 33 mg/m²dozunda in utero fetal kayıp meydana gelmiştir.

Sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda yapılan oral teratojenisite çalışmaları, 1 g/gün P.O.'nun mg/m² bazında MRHD'nin 1,5, 2,4 ve 1,5 katına kadar test edilen en yüksek dozlarda ilgili türlerklaritromisinden herhangi bir teratojenisite göstermemiştir.

Bununla birlikte, Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontan ekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküler anormallik insidansınıgöstermiştir. Farelerde yapılan iki oral çalışma 1000 mg/kg/gün'de (mg/m² bazında 1 g/gün P.O.'nunMRHD'sinin ~5 katı) değişken bir yarık damak insidansı (%3-30) ortaya çıkarmıştır.

Maymunlarda yalnızca anneler için açıkça toksik olan doz seviyelerinde embriyonik kayıp görülmüştür.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sığır kaynaklı Laktobiyonik asit

Sodyum hidroksit Hidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6. 2. Geçimsizlikler

Bilinmiyor. INCLAR sadece önerilen çözücüler kullanılarak sulandırılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak ambalajında saklanmalıdır.

Sulandırılmış çözelti oda sıcaklığında 24 saat, 5°C'de 48 saat saklanabilir. İnfüzyon için laktatlı ringer çözeltisinde %5 dekstroz, laktatlı ringer, % 0.3 sodyum klorürde % 5 dekstroz, %0.45 sodyum klorürde% 5 dekstroz ve %0.9 sodyum klorür ile oda sıcaklığında 6 saat, 5°C'de 48 saat saklanabilir.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 25 mL'lik Tip I renksiz cam flakon, 20 mm'lik bromobütil kauçuk tıpa, 20 mm'lik flip-off kırmızı kapak, 10 mL steril enjeksiyonluk su içeren çözücü ampul.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerİnfüzyonda (uygulamada) kullanılacak çözeltilerin hazırlanması

1) INCLAR'ın (intravenöz klaritromisin) başlangıç çözeltisini 500 mg'lık flakona 10 mL sterilenjeksiyonluk su ilave ederek hazırlayınız. Diğer çözücüler, sulandırma esnasında çökelti oluşmasınasebep olabileceğinden, sadece steril enjeksiyonluk su kullanınız. Koruyucu veya inorganik tuzlar içerençözücüleri kullanmayınız. İlaç bu şekilde hazırlandığında ortaya çıkan çözelti, etkili bir antimikrobiyalkoruyucu içermektedir; hazırlanan çözeltinin her mL'sinde 50 mg intravenöz klaritromisin bulunur.

Sulandırılmış ilaç oda sıcaklığında (25°C) saklanırsa 24 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik açıdan sulandırılan ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacaksa, kullanmadan önce, kullanımsırasındaki saklama koşulları ve süresi kullanıcının sorumluluğundadır ve sulandırma/seyreltme işlemikontrollü ve valide aseptik koşullarda gerçekleşmediği sürece, normalde 2^oC-8^oC'de 24 saatten uzunolmamalıdır.

2) Steril enjeksiyonluk su ile sulandırılmış ilaç (500 mg/10 mL enjeksiyonluk su) aşağıdaki çözeltilerdenbirinin en az 250 mL'sine ilave edilerek tekrar seyreltilir ve infüzyon olarak uygulanır:

Laktatlı Ringer çözeltisinde %5 dekstroz, laktatlı ringer, %0.3 sodyum klorürde %5 dekstroz, %0.45 sodyum klorürde %5 dekstroz ve %0.9 sodyum klorür.

Sulandırılmış ilaç oda sıcaklığında (25°C) saklanırsa 6 saat, 5°C'de saklanırsa 48 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik açıdan sulandırılan ürün hemen kullanılmalıdır. Hemenkullanılmayacaksa, kullanmadan önce, kullanım sırasındaki saklama koşulları ve süresi kullanıcınınsorumluluğundadır ve sulandırma/seyreltme işlemi kontrollü ve valide aseptik koşullardagerçekleşmediği sürece, normalde 2°C-8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır.

İntravenöz klaritromisinin infüzyon karışımına, çözeltinin kimyasal ve fiziksel stabilitesi üzerine etkisi tespit edilmeden, hiçbir ilaç veya kimyasal madde ilavesi yapılmamalıdır.

ve

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

INCPHARMA İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

M.Nesih Özmen Mah. Ceviz Sok No:. 3/2 34173 Merter-Güngören/İstanbulTelefon : (0 212) 637 49 10Faks : (0 212) 637 49 15

8. RUHSAT NUMARASI

2018/465

9. RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 16.08.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ