Remicade 100 Mg Konsantre Çözelti İçin İnfüzyonluk Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REMICADE 100 mg konsantre çözelti için infüzyonluk toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

: 100 mg İnfliximab

İnfliximab fare hibridoma hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak üretilen, kimerik bir insan-fare kaynaklı İgG1 monoklonal antikorudur.

Yardımcı maddeler

Sodyum fosfat monobazik monohidrat 2,2 mg Sodyum fosfat dibazik dihidrat 6,1 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre i.v. İnfüzyon Çözeltisi Hazırlamak için Liyofilize Toz İçeren Flakon Liyofilize toz, beyaz pellet şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik Endikasyonlar

Romatoid artrit

REMICADE, metotreksat ile birlikte aşağıdaki hastaların fiziksel fonksiyonlarının geliştirilmesinde ve bulgu ve semptomlarının azaltılmasında endikedir:

• Metotreksat dahil hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedaviye karşınhastalığı aktif olan yetişkin kişiler

• Daha önce metotreksat veya diğer hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedaviuygulanmamış, ciddi, aktif, ilerleyici hastalığı olan yetişkin kişiler

Bu hasta popülasyonlarında eklem hasarı gelişiminin azaldığı X ışını ile yapılan ölçümlerle saptanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Erişkinlerdeki Crohn hastalığı REMICADE;

11

• Kortikosteroid ve/veya immünosupresif ilaçlarla konvansiyonel tedaviyi yeterli sürede vetam olarak aldıkları halde yarar görmeyenler ya da bu tedavileri tolere edemeyen veyatedavilerin uygulanmasının kontrendike olduğu orta derecede ve şiddetli aktif CrohnHastalığı'nın tedavisinde,

• Uygun ve tam olarak uygulanan konvansiyonel tedaviye rağmen (antibiyotikler, drenaj,immünosupresif ilaçlar) yanıt alınamayan, fistül gelişimi olan aktif Crohn hastalarınıntedavisinde endikedir.

Pediyatrik Crohn hastalığı

6-17 yaş grubunda yer alan çocuklar ve adolesanlarda bir kortikosteroid, bir immünomodülatör ve primer beslenme tedavisi dahil konvansiyonel tedavilere yanıtalınamayan ya da bu tedavileri tolere edemeyen veya söz konusu tedavilerin kontrendikeolduğu pediyatrik hastalardaki şiddetli, aktif Crohn hastalığının tedavisinde endikedir.

Ülseratif kolit

REMICADE, kortikosteroidler ve merkaptopürin (6-MP) veya azatiyoprin (AZA) ile uygun dozlarda ve sürede yapılan konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren ya da tolere edemeyenveya bu terapiler için tıbbi kontrendikasyonları olan hastalarda orta ila şiddetli aktif ülseratifkolit bulgularının devam etmesi halinde kullanılır.

Pediyatrik ülseratif kolit

REMICADE kortikosteroidler ve 6-MP veya AZA'yı içeren klasik tedaviye yetersiz yanıt vermiş veya bu tip tedavilere karşı toleranssızlığı veya tıbbi kontrendikasyonları olan 6-17 yaşarası pediyatrik hastalarda orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif kolitin tedavisi içinendikedir.

Ankilozan spondilit REMICADE;

Erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamamış şiddetli-aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

Psöriyatik artrit REMICADE;

Daha önceki hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlarla tedaviye yanıtın yetersiz olduğu aktif ve progressif psöriyatik artritli yetişkinlerde artritin bulgu ve semptomlarınınazaltılmasında endikedir.

Remicade;

- metotreksat ile kombine şekilde

- veya metotreksat intoleransı olan veya metotreksatın kontrendike olduğu hastalarda tekbaşına uygulanmalıdır.

REMICADE'in psöriyatik artrit hastalarında fiziksel fonksiyonları iyileştirdiği ve hastalığın poliartiküler simetrik alt tiplerinin bulunduğu hastalarda röntgenle ölçülen periferik eklemhasarının progresyon hızını azalttığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Psöriyazis

REMICADE;

Siklosporin, metotreksat veya PUVA tedavisi dahil diğer sistemik tedavilere cevap vermeyen, bu tedavilerin kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen yetişkinlerde, ortaderece ila şiddetli plak psöriyazisi tedavisinde endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

REMICADE tedavisi, romatoid artrit, ankilozan spondilit, inflamatuvar barsak hastalığı, Psöriyazis, Psöriyatik artrit tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış, uzman doktorlar tarafındanbaşlatılmalı ve kontrol edilmelidir. REMICADE intravenöz yoldan uygulanmalıdır.REMICADE infüzyonları, infüzyonla ilişkili herhangi bir sorunu saptayabilecek şekildeeğitim görmüş, uzman doktorlar tarafından uygulanmalıdır. REMICADE ile tedavi edilenhastalara Hasta Bilgilendirme Talimatı verilmelidir.

REMICADE onaylanmış tüm endikasyonlarında, erişkinlerde (18 yaş ve üzeri) ve Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan 6-17 yaş grubundaki pediyatrik hastalarda (bkz. bölüm 5.1)intravenöz yoldan kullanılmak üzere endikedir.

REMICADE, güvenlilik ve etkililik verilerinin yetersiz olması nedeniyle, daha başka herhangi bir pediyatrik endikasyonda önerilmemektedir.

REMICADE tedavisi sırasında, kortikosteroidler, immünosupresanlar gibi birlikte uygulanan diğer ilaçlar uygun şekilde kullanılmalıdır.

Pozoloji

Erişkinler (> 18 yaşında)

Romatoid Artrit

Başlangıçta, 3 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 3 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlarşeklinde uygulanır. REMICADE, metotreksat ile kombinasyon halinde verilmelidir.

Remicade'in mevcut onaylı 12 haftalık tedavi dozuna yeterli yanıt vermeyen veya yanıtta düşüş yaşayan RA'lı hastalarda her 8 haftada bir olmak üzere kademeli olarak 1,5 mg/kgdozlarda artırılarak maksimum 7,5mg/kg dozunda veya her 4 haftada bir 3mg/kg dozlarındakullanılabilir.Yeterli cevaba ulaşıldığında, hastaların tedavisine seçilen doz ya da uygulamasıklığı ile devam edilmelidir. İlk 12 haftalık tedavide veya doz ayarlamasından sonra tedaviedici yarar sağlanamayan hastalarda, tedavinin devam ettirilmesi konusu tekrardeğerlendirilmelidir.

Orta derecede ve Şiddetli Aktif Crohn Hastalığı

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyonu bundan 2 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ilave bir infüzyon izler. 2 dozdan sonra cevap vermeyen hastalarda, infliximab tedavisine devam

edilmemelidir. Eldeki veriler, başlangıç infüzyonundan sonra 6 hafta içinde cevap vermeyen hastalara tekrar infliximab tedavisi uygulanmasını desteklememektedir. Cevap verenhastalarda devam edilecek tedavi için alternatif stratejiler şöyledir:

• İdame tedavisi: İlk infüzyondan sonraki 6. haftalarda ve takibeden her 8 haftada bir 5mg/kg'lık ek infüzyonlar ya da

• Tedavinin tekrarlanması: Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda 5 mg/kg'lıkinfüzyon (aşağıdaki “Crohn Hastalığı ve Romatoid Artrit'te tedavinin tekrarlanması”bölümüne bakınız bölüm 4.4)

Karşılaştırmalı verilerin mevcut olmamasına rağmen sınırlı veriler, başlangıçtaki 5 mg/kg'lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozunartırılmasına tekrar yanıt alınabileceğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.1). Doz ayarlanmasınınardından hiçbir fayda elde edilmemiş olan hastalarda tedaviye devam edilmemelidir.

Fistülizan Aktif Crohn Hastalığı

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon, ve bu infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ek infüzyonlar uygulanır. Bu üç dozdan sonra hasta cevap vermezse infliximab tedavisinedevam edilmemelidir.

Cevap gelişen hastalarda devam edilecek tedavi stratejileri şunlardır:

• İdame: Her 8 haftada bir 5 mg/kg'lık ek infüzyonlar ya da

• Tedavinin tekrarlanması: Her 8 haftada bir 5 mg/kg'lık infüzyon sonrasında belirti vesemptomların tekrarlaması halinde 5 mg/kg'lık infüzyon (bkz. 'Crohn hastalığı veRomatoid Artrit'te tedavinin tekrarlanması' ve bölüm 4.4).

Crohn hastalığında, belirti ve semptomların tekrarlaması durumunda tekrar uygulama konusunda deneyim sınırlıdır ve devam tedavisi için alternatif stratejilere ait karşılaştırmalıyarar / risk verileri yeterli değildir.

Crohn Hastalığı ve Romatoid Artrit'te tedavinin tekrarlanması

Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda, REMICADE son infüzyonu izleyen 16 hafta içinde, tekrar uygulanabilir. Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarıseyrektir ve 1 yıldan daha az REMICADE'siz geçen dönemlerden sonra gözlenmiştir.REMICADE kullanılmayan 16 haftadan daha fazla REMICADE'siz intervallerden sonraREMICADE uygulamasının güvenliliği ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu durum hemCrohn hastalığı hem de romatoid artrit için geçerlidir.

Ülseratif kolit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra ve takiben her 8 haftada bir 5 mg/kg intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla tedaviden sonra 14 hafta içinde, yani üç dozla ulaşıldığını düşündürmektedir. Bu süre içinde tedavi yarannın kanıtları görülmeyen hastalardatedaviye devam konusu dikkatle gözden geçirilmelidir.

Ülseratif kolit'te tedavinin tekrarlanması

Her 8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Ankilozan Spondilit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 6 ile 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklindeuygulanır. Hasta 6 hafta içinde cevap vermezse (yani 2 dozdan sonra) infliximab tedavisinedevam edilmemelidir.

Ankilozan Spondilit'te tedavinin tekrarlanması

Her 6-8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Psöriyatik artrit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklindeuygulanır.

Psöriyatik artrit'te tedavinin tekrarlanması

Her 8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Psöriyazis

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklindeuygulanır. Hasta 14 hafta içinde cevap vermezse (yani 4 dozdan sonra) infliximab tedavisinedevam edilmemelidir.

Psöriyazis'te tedavinin tekrarlanması

Psöriyazis tedavisinin 20 hafta aradan sonra tek bir REMICADE dozu ile tekrarlanmasından elde edilen kısıtlı deneyim, başlangıç indüksiyon rejimi ile karşılaştırıldığında, etkililikteazalmayı ve hafif ve orta infüzyon reaksiyonlarında daha yüksek insidansı göstermektedir.

Hastalık alevlenmesinin ardından yeni bir indüksiyon rejimiyle yeniden tedavi uygulamasından elde edilen sınırlı deneyim, ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere infüzyonreaksiyonları açısından 8 haftalık idame tedavisine kıyasla daha yüksek insidans ortayakoymuştur (bkz. bölüm 4.8).

Çapraz endikasyonlarda tedavinin tekrarlanması

İdame tedavisine ara verilmesi ve tedaviye yeniden başlanmasının gerekmesi durumunda, yeniden indüksiyon rejiminin kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.8). Bu durumdaREMICADE tek doz olarak yeniden başlatılmalı ve yukarıda açıklanan idame dozuönerileriyle devam edilmelidir.

Uygulama şekli

REMICADE 2 saatlik bir süre içinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır. REMICADE uygulanan tüm hastalar, infüzyon sonrasında akut infüzyon reaksiyonları açısından en az 1 - 2saat gözlem altında tutulmalıdırlar. Bu etkilerin tedavisinde gerekli olabilecek, adrenalin,antihistaminikler ve kortikosteroidler gibi ilaçlar ve hava yolunu açık tutmak için gerekendiğer araçlar hazır bulundurulmalıdır. İnfüzyona bağlı reaksiyon riskini azaltmak içinhastalara REMICADE'den önce bir antihistaminik, hidrokortizon ve/veya parasetamolverilebilir ve özellikle daha önce infüzyona bağlı reaksiyonlar oluşmuş ise, infüzyona bağlıreaksiyon riskini azaltmak için infüzyon hızı azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4).

Yetişkin endikasyonlarında kısaltılmış infüzyonlar

Başlangıçta en az 3 kez 2 saatlik REMICADE infüzyonunu (indüksiyon fazı) tolere eden ve idame tedavisi almakta olan dikkatle seçilmiş yetişkin hastalarda, sonraki infüzyonların en az1 saatlik bir sürede uygulanması düşünülebilir. Kısaltılmış infüzyonla ilişkili bir infüzyonreaksiyonunun ortaya çıkması durumunda, tedaviye devam edilecekse sonraki infüzyonlariçin daha yavaş bir infüzyon hızı düşünülebilir. >6 mg/kg dozlarında kısaltılmış infüzyonlarincelenmemiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hazırlama ve uygulama talimatları için, bkz. bölüm 6.6

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek, karaciğer yetmezliği olan hastalarda REMICADE ile özel çalışmalar yapılmamıştır.

Pediyatrik Popülasyon

Crohn hastalığı (6-17 yaş grubu)

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde

uygulanır. Mevcut verilere göre, tedavinin ilk 10 haftasında yanıt alınamayan çocuklar ve adolesanlarda infliximab tedavisine devam edilmemelidir (bkz. bölüm 5.1).

Klinik faydanın devam ettirilebilmesi için bazı hastalarda daha kısa dozaj süresine ihtiyaç duyulurken, diğerlerinde daha uzun dozaj süresi yeterli olabilir. Dozaj süresi 8 haftanın altınadüşürülen hastalar istenmeyen reaksiyonlar açısından daha yüksek riske maruz kalabilirler.Kısaltılmış süreyle tedaviye devam edilmesi, dozaj süresinde değişiklikten sonra tedavininilave yararına dair hiçbir bulgu göstermeyen hastalarda dikkatle düşünülmelidir.

REMICADE, Crohn hastalığı olan 6 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.

Ülseratif Kolit (6-17 yaş arası hastalar)

İki saatlik dönemde intravenöz infüzyonla 5 mg/kg verilir; ardından ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra ve bundan sonra 8 haftada bir ilave 5 mg/kg infüzyon dozları verilir.

Mevcut veriler tedavinin ilk 8 haftasında yanıt vermeyen pediyatrik hastalarda infliximab tedavisine devam edilmesini desteklememektedir (bkz. bölüm 5.1).

REMICADE, ülseratif koliti olan 6 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.

Psöriyazis

REMICADE'in psöriyaz endikasyonu için 18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri yoktur.

Jüvenil idiyopatik artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit

REMICADE'in juvenil idiyopatik artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonu için 18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.Herhangi bir veri yoktur.

Jüvenil romatoid artrit

REMICADE'in juvenil romatoid artrit endikasyonu için 18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Eldeki veriler bölüm 4.8'deaçıklanmaktadır ancak pozolojiyle ilgili bir tavsiyede bulunulamaz.

Geriyatrik Popülasyon:

Yaşlılar (>65 yaş)

Yaşlı hastalarda REMICADE ile özel çalışmalar yapılmamıştır. Klinik çalışmalarda klerens veya dağılım hacmi açısından yaşa bağlı önemli bir fark gözlenmemiştir(bkz. bölüm 5.2).Ciddi enfeksiyonların > 65 yaşında olan hastalardaki insidansı, 65 yaş altında olanlardakindendaha yüksektir. Bazılarının sonucu ölümcüldür. Yaşlılar tedavi edilirken infeksiyon riski içindikkatli olunmalıdır.

4.3.Kontrendikasyonlar

• İnfliximaba (bkz. bölüm 4.8), ilacın bileşenlerinden herhangi birine ya da fareproteinlerine karşı bilinen bir aşırı duyarlılığı olan hastalar.

• Tüberküloz ya da sepsis, apseler ve fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonları olanhastalar (bkz. bölüm 4.4).

• Orta derecede ya da ciddi kalp yetmezliği olan hastalar (New York Kalp Birliği - NYHA-sınıf III/IV) ( (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaşaltındakilere göre daha yüksektir_

İnfüzyon reaksiyonları ve hipersensitivite

İnfliximab, anafilaktik şok dahil infüzyonla ilgili akut reaksiyonlarla ve gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Anafilaktik reaksiyonlar dahil akut infüzyon reaksiyonları infüzyon sırasında (birkaç saniye içinde) veya sonrasındaki birkaç saat içinde gelişebilir. Akut infüzyon reaksiyonları meydanagelirse, infüzyon hemen kesilmelidir. Adrenalin, antihistaminikler, kortikosteroidler ve yapaysolunum cihazı gibi acil durum ekipmanları hazır bulundurulmalıdır. Hafif ve geçici etkileriönlemek için hastalar önceden antihistaminik, hidrokortizon ve/veya parasetamol gibi ilaçlarlatedavi edilebilir.

İnfliximaba karşı antikorlar gelişebilir ve bu durum infüzyon reaksiyonlarının sıklığında artışla ilişkilendirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonlarının küçük bir oranını ciddi alerjikreaksiyonlar oluşturmuştur. İnfliximaba karşı antikor gelişmesi ile yanıt süresinin azalmasıarasında bir ilişki de gözlenmiştir. İmmünomodülatörlerin eş zamanlı uygulaması, infliximabakarşı antikorların gelişme insidansının düşmesiyle ve infüzyon reaksiyonları sıklığında birazalmayla ilişkilendirilmiştir. Eş zamanlı immünomodülatör tedavinin etkisi, idame tedavisiverilen hastalara kıyasla epizodik olarak tedavi edilen hastalarda daha yoğun olmuştur.REMICADE tedavisi öncesinde veya sırasında immünosupresanları bırakan hastalarda buantikorların gelişme riski daha yüksektir. İnfliximaba karşı antikorlar serum numunelerindeher zaman saptanamayabilir. Ciddi reaksiyonlar meydana gelirse, semptomatik tedaviverilmeli ve başka REMICADE infüzyonu uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Eldeki veriler REMICADE kullanılmayan sürenin uzamasıyla gecikmiş aşırı duyarlılık riskinin de arttığınıortaya koymaktadır. Hastalara herhangi bir gecikmiş advers reaksiyon yaşamaları durumundahemen tıbbi tavsiye almaları söylenmelidir (bkz. bölüm 4.8) Hastalar uzun bir süreden sonratekrar tedavi ediliyorsa, gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirti ve semptomlarıaçısından yakından izlenmelidir.

Ciddi Enfeksiyonlar

TNF-alfa Blokeri ilaçlarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria'yı da içeren bakteriyel, mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara bağlı ölüme veya hastaneye yatışasebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır.

Enfeksiyonlar

REMICADE tedavisi öncesinde, sırasında ve sonrasında hastalar tüberküloz da dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir. İnfliximabın eliminasyonu altı aya kadaruzayabildiği için, hastaların bu dönemde yakından izlenmeleri önem taşımaktadır. Hastada

şiddetli bir enfeksiyon ya da sepsis gelişmesi durumunda REMICADE tedavisine son verilmelidir.

Eş zamanlı immünosupresif ilaç kullanan hastalar dahil olmak üzere kronik enfeksiyonu veya tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda REMICADE kullanımı düşünülüyorsa dikkatliolunmalıdır. Hastalara enfeksiyon açısından potansiyel risk faktörleri hakkında bilgi verilmelive bunlara maruz kalmaktan kaçınmaları söylenmelidir.

Tümör nekroz faktör alfa (TNF_a), inflamasyona aracılık eder ve hücresel immün yanıtları düzenler. Deneysel veriler TNFa'nın hücre içi enfeksiyonları gidermede gerekli olduğunugöstermektedir. Klinik deneyim infliximab ile tedavi edilen bazı hastalarda enfeksiyonlarakarşı vücut direncinin azaldığını göstermektedir.

TNFa'nın baskılanmasının ateş gibi enfeksiyon semptomlarını maskeleyebildiğini bilmek önemlidir. Tanı ve tedavide gecikmeleri en az düzeye indirmek için, ciddi enfeksiyonlarınatipik klinik bulgularının ve seyrek ve sıra dışı enfeksiyonların tipik klinik bulgularının erkentanısı kritik önem taşımaktadır.

TNF blokerleri kullanan hastalar ciddi enfeksiyonlara karşı daha duyarlıdır.

İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz, sepsis ve pnömoniyi içeren bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlargözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları ölümcül olmuştur; > %5 mortalite oranıyla en sıkrapor edilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında pnömosistoz, kandidiyazis, listeriyozis veaspergillozis yer almıştır.

REMICADE tedavisi altında yeni enfeksiyon gelişen hastalar yakından takip edilmeli ve tam tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Hastada yeni ciddi enfeksiyon veya sepsis gelişmesidurumunda REMICADE uygulaması sona erdirilmeli ve enfeksiyon kontrol altına alınıncayakadar uygun bir antimikrobiyal veya antifungal tedavi uygulanmalıdır.

Tüberküloz

REMICADE kullanan hastalarda aktif tüberküloz bildirilmiştir. Bu raporların büyük bölümünde bildirilen tüberkülozun akciğer dışı, lokal ya da dissemine tüberküloz olduğunubelirtmek gerekir.

REMICADE ile tedaviye başlanmadan önce hastalar hem aktif hem de inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişisel tüberküloz hikayesi veyadaha önce tüberkülozla olası temas ve devam eden ve/veya daha önce uygulanmışimmünosupresif tedavi gibi ayrıntılı bir medikal hikayeyi içermelidir. Tüm hastalardatüberkülin deri testi, göğüs röntgeni gibi uygun görüntüleme testleri yapılmalıdır (yereltavsiyeler geçerli olabilir). Bu testlerin sonuçları kaydedilmelidir. Doktorlar özellikle şiddetliderecede hasta ya da bağışıklığı bozulmuş hastalarda tüberkülin deri testinin yalancı negatifsonuçlar verme riskini akılda tutmalıdır.

Aktif tüberküloz tanısı konulursa REMICADE tedavisine başlanmamalıdır (bkz.bölüm 4.3). Latent tüberküloz şüphesi varsa, tüberküloz tedavisinde uzmanlaşmış bir doktoradanışılmalıdır. Aşağıdaki tüm durumlarda, REMICADE tedavisinin fayda/risk dengesi çokdikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

İnaktif (latent) tüberküloz tanısı konulursa, REMICADE tedavisine başlamadan önce yerel tedavi önerileri doğrultusunda (latent) tüberküloz tedavisi antitüberküloz tedavi ilebaşlamalıdır.

Tüberküloza ait çok sayıda veya önemli risk faktörleri olan ve latent tüberküloz testi negatif olan hastalarda, REMICADE tedavisine başlanmadan önce anti-tüberküloz tedavidüşünülmelidir.

Anti-tüberküloz tedavi kullanımı, latent ve aktif tüberküloz anamnezi veren ve yeterli bir tedavi kürünün uygulandığı doğrulanamayan hastalarda da REMICADE tedavisinebaşlanmadan önce düşünülmelidir.

Latent tüberküloz tedavisi sırasında ve sonrasında REMICADE ile tedavi edilen hastalarda bazı aktif tüberküloz vakaları bildirilmiştir.

Tüm hastalar REMICADE tedavisi sırasında ya da sonrasında tüberküloz belirti/semptomlarının ortaya çıkması halinde (inatçı öksürük, tükenmişlik/kilo kaybı, düşükderecede ateş gibi) doktora başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İnvazif fungal enfeksiyonlar

REMICADE ile tedavi edilen hastalarda ciddi bir sistemik hastalık gelişirse aspergillozis, kandidiyazis, pnömosistozis, histoplazmozis, koksidioidomikozis veya blastomikozis gibiinvazif bir fungal enfeksiyondan şüphelenilmeli ve bu hastalar araştırılırken erken aşamadainvazif fungal enfeksiyonların tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekime danışılmalıdır.İnvazif fungal enfeksiyonlar lokalize hastalık yerine dissemine olabilir ve aktif enfeksiyonuolan bazı hastalarda antijen ve antikor testleri negatif olabilir. Tanı tetkikleri yürütülürken,hem şiddetli fungal enfeksiyon riski hem de antifungal tedavinin riskleri hesaba katılarakuygun bir ampirik antifungal tedavi düşünülmelidir.

Histoplazmozis, koksidioidomikozis veya blastomikozis gibi invazif fungal enfeksiyonların endemik olduğu bölgelerde yaşamış veya bu bölgelere seyahat etmiş hastalara R EMICADEtedavisini başlatmadan önce REMICADE tedavisinin faydaları ve riskleri dikkatlicedeğerlendirilmelidir.

Fistülizan Crohn hastalığı

Akut süpüratif fistülleri olan fistülizan Crohn hastalarında, özellikle apse olmak üzere muhtemel bir enfeksiyon kaynağı ekarte edilmediği sürece REMICADE tedavisinebaşlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Hepatit B (HBV) Reaktivasyonu

Hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan ve REMICADE dahil TNF-antagonistlerini kullanan hastalarda hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı ölümle sonuçlanan vakalararastlanmıştır.

REMICADE tedavisine başlanmadan önce hastalara HBV enfeksiyonu için test yapılmalıdır. HBV enfeksiyonu için yapılan testi pozitif sonuç veren hastalara, hepatit B tedavisindeuzmanlaşmış bir hekime danışılması tavsiye edilir. REMICADE tedavisine ihtiyaç duyan

HBV taşıyıcıları, aktif HBV enfeksiyonunun belirtileri ve semptomları açısından tedavi süresince ve tedavinin sona ermesini izleyen birkaç ay boyunca yakından izlenmelidir. HBVtaşıyıcısı olan hastalarda HBV reaktivasyonunu önlemek amacıyla TNF-antagonistleriylebirlikte anti-viral tedavi uygulanmasına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. HBVreaktivasyonu gerçekleşen hastalarda REMICADE tedavisi durdurulmalı ve uygun destektedavisiyle birlikte etkili anti-viral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatobiliyer Olaylar

REMICADE ile pazarlama sonrası deneyimlerde, sarılık ve bazıları otoimmün hepatit özellikleri taşıyan enfeksiyöz olmayan hepatit vakaları gözlenmiştir. Karaciğertransplantasyonu veya ölümle sonuçlanan izole karaciğer yetmezliği vakaları görülmüştür.Karaciğer disfonksiyon semptomları veya bulguları olan hastalar, karaciğer hasarına dairbulgular açısından değerlendirilmelidir. Sarılık ve/veya ALT düzeylerinde yükselme (normalüst sınırın > 5 katı) gelişirse, REMICADE tedavisine son verilmeli ve anormallik dikkatlearaştırılmalıdır.

TNF-alfa inhibitörü ve anakinranın birlikte kullanılması

Anakinranın başka bir TNFa bloker ajan olan etanersept ile birlikte uygulandığı klinik çalışmalarda, ciddi enfeksiyonlar ve nötropeni görülmüş olup, etanerseptin tek başınasağladığı yarardan daha fazla bir klinik yarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra tedavisiile kombine kullanımda görülen istenmeyen olayların özellikleri nedeniyle, benzer toksisiteleranakinra ve diğer TNF_a bloker ajanların kombinasyonu ile de ortaya çıkabilir. Bu nedenleREMICADE ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir.

TNF-alfa inhibitörü ve abataseptin birlikte kullanılması

Klinik çalışmalarda, TNF antagonistleri ile abataseptin birlikte kullanımı, tek başına TNF antagonistlerine kıyasla klinik faydada artış olmaksızın, ciddi enfeksiyonlar dahil enfeksiyonriskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. REMICADE ile abatasept kombinasyonuönerilmemektedir.

Diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla eş zamanlı uygulama

İnfliximab ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla infliximabın eş zamanlı kullanımına dair bilgiler yetersizdir. Bu biyolojik ajanlarla eş zamanlıolarak infliximab kullanımı, enfeksiyon riskinde artış olasılığı ve diğer potansiyelfarmakolojik etkileşimler nedeniyle önerilmez.

Hastalığı modifiye edici biyolojik anti-romatizmal ilaçlar arasında geçiş Bir biyolojik ajandan diğerine geçilirken dikkatli olunmalı ve hastalar izlenmeye devametmelidir çünkü ilaçların biyolojik aktivitelerinin örtüşmesi istenmeyen olayların riskini dahada arttırabilir.

Aşılamalar

REMICADE tedavisi başlanmadan önce hastaların mümkünse tüm aşılarının güncel aşılama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanması tavsiye edilmektedir. İnfliximab alan hastalaracanlı aşılar hariç eş zamanlı aşılamalar yapılabilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6).

ASPIRE çalışmasında romatoid artritli 90 yetişkin hastadan oluşan bir alt grupta, her bir tedavi grubunda (metotreksat ile birlikte: plasebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] veya 6 mg/kg

REMICADE [n = 46]) benzer oranda hastalar polivalent bir pnömokok aşısına özgü titrelerde etkili, iki kat artış sergilemiştir; bu bulgu REMICADE'in T hücresinden bağımsız olanhumoral immün yanıtları etkilemediğini göstermektedir.

Canlı aşılar/terapötik enfeksiyon ajanları

Anti-TNF tedavisi alan hastalarda, canlı aşılar ile aşılamaya karşı hastaların cevabı veya canlı aşıların uygulanmasıyla sekonder enfeksiyon bulaşmasına dair veri yoktur. Canlı aşılarınkullanımı dissemine enfeksiyonlar dahil klinik enfeksiyonlara yol açabilir. Canlı aşılarınREMICADE ile eş zamanlı olarak uygulanması önerilmemektedir.

Anne karnındayken ilaca maruziyet

İnfliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebeklerde, doğumdan sonra BCG aşısının uygulanmasından sonra dissemine Bacillus Calmette-Guerin (BCG) enfeksiyonuna bağlıölümcül sonuç bildirilmiştir. İnfliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebeklere canlı aşılaruygulanmadan önce, doğumdan sonra on iki ay beklenmesi tavsiye edilir. Bebeğin infliximabserum seviyeleri saptanamıyorsa veya infliximab uygulaması gebeliğin ilk üç aylık dönemiylesınırlıysa, bebek için net bir klinik yarar varsa canlı aşının uygulanması daha erken bir zamannoktasında düşünülebilir (bkz. bölüm 4.6).

Emzirme yoluyla ilaca maruziyet

Anne infliximab kullanırken emzirilen bir bebeğe canlı aşı uygulanması, bebeğin infliximab serum seviyeleri saptanılamayacak seviyelerde olmadıkça önerilmez (bkz. bölüm 4.6).

Terapötik enfeksiyöz ajanlar

Canlı zayıflatılmış bakteriler gibi (örneğin, kanser tedavisi için BCG'nin mesane içine instilasyonu) terapötik enfeksiyon ajanlarının diğer kullanımları yayılmış enfeksiyonlar dadahil olmak üzere klinik enfeksiyonlara neden olabilir. Terapötik enfeksiyon ajanlarınınREMICADE ile eş zamanlı verilmemesi tavsiye edilmektedir.

Otoimmün Süreçler

Anti-TNF tedavi sonucunda ortaya çıkan göreceli TNF_a yetmezliği, otoimmün bir sürecin başlamasına neden olabilir. Eğer bir hastada REMICADE tedavisinden sonra lupus benzerisendromu andıran semptomlar gelişirse ve hasta çift-sarmallı DNA'ya karşı antikorlaryönünden pozitif ise, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Nörolojik Olaylar

İnfliximab dahil olmak üzere TNF bloker ajanların kullanımı, multipl skleroz gibi santral sinir sistemi demiyelizan bozuklukların ve Guillain-Barre sendromu gibi periferik demiyelinizanbozuklukların klinik semptomlarının yeni başladığı veya şiddetlendiği vakalar ve/veya bubozuklara dair radyolojik kanıtlar ile ilişkilendirilmiştir. Önceden beri mevcut olan veya yakıntarihte başlayan demiyelinizan bozuklukları olan hastalarda REMICADE tedavisinebaşlamadan önce anti-TNF tedavisinin yararları ve riskleri dikkatle değerlendirilmelidir. Sözkonusu bozukluklar geliştiğinde REMICADE tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.Maligniteler ve Lenfoproliferatif Bozukluklar

TNF-bloker ajanlarla yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında, bir TNF bloker ilaç alan hastalar arasında lenfomayı da içeren daha fazlamalignite vakası gözlemlenmiştir. REMICADE ile onaylanmış tüm endikasyonlarda

yürütülen klinik araştırmalarda, REMICADE ile tedavi edilen hastalarda lenfoma oluşumu seyrek fakat lenfoma insidansı genel popülasyonda beklenenden daha yüksek bulunmuştur.Pazarlama sonrası dönemde bir TNF-antagonistiyle tedavi edilen hastalarda lösemi vakalarırapor edilmiştir. Uzun süredir devam eden, yüksek düzeyde aktif inflamatuvar hastalığı olanromatoid artritli hastalarda, risk değerlendirmesini zorlaştıran artmış lösemi ve lenfoma riskigeçmişi vardır.

Orta derecede - şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda REMICADE kullanımının değerlendirildiği bir eksploratuvar klinik çalışmada, REMICADEile tedavi edilen hastalarda kontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha fazla malignitebildirilmiştir. Tüm hastalarda yoğun sigara kullanımı öyküsü vardı. Yoğun sigara kullanımınedeniyle malignite riski artmış durumdaki hastalarda tedavi düşünülürken dikkatliolunmalıdır.

Mevcut bilgilere göre, bir TNF-bloker ajanla tedavi edilen hastalarda lenfoma veya diğer malignitelerin gelişimi için risk dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8). Malignite öyküsü olanhastalarda, TNF bloker bir ilaçla tedavi düşünülürken ya da malignite gelişen hastalardatedavinin devam ettirilmesi düşünülürken dikkatli davranılmalıdır.

Yoğun immünosupresan tedavi veya uzun süreli PUVA tedavisi hikayesi olan psöriyazisli hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Pazarlama sonrası dönemde REMICADE dahil TNF-bloker ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcında yaş <18) çocuklar, adolesanlar ve genç yetişkinlerde (22 yaşına kadar), bazılarıölümcül olan maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısını lenfomalaroluşturmuştur. Diğer vakalar farklı malignitelerin çeşitli tiplerini temsil etmiş ve genelliklebağışıklığın baskılanmasıyla ilişkili nadir görülen maligniteleri içermiştir. TNF-blokerler iletedavi edilen hastalarda malignite gelişimi riski dışlanamaz.

İnfliximab dahil TNF-bloker ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde hepatosplenik T-hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir. Bu seyrek görülen T-hücreli lenfomatipi çok agresif bir seyre sahip olup çoğunlukla ölümcüldür. Bu hastaların neredeyse tümüREMICADE'den hemen önce veya REMICADE ile eş zamanlı olarak AZA veya 6-MPtedavisi almıştır. REMICADE ile görülen vakaların büyük kısmı Crohn hastalığı veyaülseratif koliti olan hastalarda ortaya çıkmış ve çoğunlukla adolesan veya genç yetişkinerkeklerde bildirilmiştir. AZA veya 6 -MP ile REMICADE kombinasyonunun potansiyel riskidikkatle değerlendirilmelidir. REMICADE ile tedavi edilen hastalarda hepatosplenik T-hücreli lenfoma gelişme riski dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8).

REMICADE dahil TNF-bloker tedavisi uygulanan hastalarda melanoma ve Merkel hücreli karsinoma bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Tüm hastalara, özellikle de cilt kanseri için riskfaktörlerine sahip hastalara periyodik cilt muayenesi önerilir.

İsveç ulusal sağlık kayıt sistemlerindeki verilerin kullanıldığı bir topluma dayalı geriye dönük kohort çalışması, infliximab ile tedavi edilen romatoid artritli kadınlarda servikal kanserinsidansında, daha önce biyolojik ajanlar kullanmamış hastalara veya 60 yaş üzeri kişilerdahil genel popülasyona göre artış saptamıştır. REMICADE kullanan 60 yaş üzeri hastalardaperiyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Displazi veya kolon karsinomu için artmış riske sahip (örneğin, uzun süredir ülseratif koliti veya primer sklerozan kolanjiti olan hastalar) ya da displazi veya kolon kanseri öyküsü olantüm ülseratif kolit hastaları, tedavi öncesi veya hastalıklarının seyri boyunca displaziaçısından düzenli aralıklarla taranmalıdır. Bu değerlendirmelerde lokal önerilere görekolonoskopi ve biyopsiler, mutlaka yer almalıdır. İnfliximab tedavisinin displazi veya kolonkanseri riskini etkileyip etkilemediği, elimizdeki verilerle bilinememektedir (bkz. bölüm 4.8).

REMICADE ile tedavi edilen, yeni tanı konmuş displazi hastalarındaki kanser riskinin artma olasılığı belirlenmemiş olduğundan, bu tedavinin riskleri ve faydaları her hastada bireyselolarak ele alınıp değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavinin durdurulması düşünülmelidir.

TNF blokerlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Kalp Yetmezliği

REMICADE hafif derecede kalp yetmezliği (NYHA-sınıf I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar yakından takip edilmeli ve yeni kalp yetmezliği semptomlarıgelişmesi ya da semptomların kötüleşmesi durumunda REMICADE kesilmelidir (bkz. bölüm4.3 ve 4.8).

Hematolojik reaksiyonlar

REMICADE dahil olmak üzere TNF-blokerleri alan hastalarda pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve trombositopeni rapor edilmiştir. Tüm hastalara kan diskrazilerini akla getirensemptom ve işaretleri fark ettiklerinde (örn., inatçı ateş, morluklar, kanama, ciltte solukluk)derhal bir hekime başvurmaları söylenmelidir. Doğrulanmış, önemli hematolojikanormallikleri olan hastalarda REMICADE tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Diğer

Artroplasti dahil cerrahi prosedürler uygulanan hastalarda REMICADE tedavisinin güvenlilik deneyimi sınırlıdır. Cerrahi bir prosedür planlanırken infliximabın uzun yarılanma ömrüdikkate alınmalıdır. REMICADE alan bir hasta cerrahi operasyona ihtiyaç duyarsa, hastaenfeksiyonlar yönünden yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması; cerrahi tedavi gerektiren fikse olmuş fibrotik bir striktür varlığına işaret ediyor olabilir. İnfliximabın fibrotik striktürlere neden olmadığıveya mevcut striktürleri kötüleştirmediğine dair kanıt bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlarGeriyatrik popülasyon

Yaşlılar (>65 yaş)

65 yaş altındaki hastalara kıyasla, REMICADE ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda ciddi enfeksiyonların insidansı daha yüksek bulunmuştur. Bu enfeksiyonların bazıları ölümlesonuçlanmıştır. Yaşlı hastalar tedavi edilirken enfeksiyon riskine özellikle dikkat edilmelidir(bkz. bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon

Enfeksiyonlar

Klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda enfeksiyonlar yetişkin hastalara kıyasla daha yüksek oranda bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Aşılamalar

Pediyatrik hastaların mümkünse REMICADE tedavisi başlanmadan önce tüm aşılarının geçerli aşılama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanması tavsiye edilmektedir. Infliximabalan pediyatrik hastalara canlı aşılar hariç eş zamanlı aşılamalar yapılabilir (bkz. Bölüm 4.5 ve4.6).

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Pazarlama sonrası dönemde REMICADE dahil TNF-bloker ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcında yaş <18) çocuklar, adolesanlar ve genç yetişkinlerde (22 yaşına kadar), ölümcülolan maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısını lenfomalar oluşturmuştur. Diğervakalar farklı malignitelerin çeşitli tiplerini temsil etmiş ve genellikle bağışıklığınbaskılanmasıyla ilişkili seyrek görülen maligniteleri içermiştir. TNF-blokerler ile tedaviedilen hastalarda malignite gelişimi riski dışlanamaz.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği” kabul edilebilir.

İzlenebilirlik:

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğini arttırmak için, uygulanan ilacın markası ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Romatoid artrit, psöriyatik artrit ve Crohn hastalarında infliximabın metotreksat ve diğer immünomodülatörler ile birlikte kullanımının, infliximaba karşı antikor gelişmesini azalttığıve infliximabın plazma konsantrasyonunu arttırdığına dair kanıtlar vardır. Fakat seruminfliximab ve infliximab antikoru analiz metodlarındaki bazı sınırlamalar nedeniyle sonuçlarkesin değildir.

Kortikosteroidler infliximabm farmakokinetiğine klinik olarak anlamlı derecede etki etmiyor gözükmektedir.

REMICADE ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla (anakinra ve abatasept) REMICADE'in kombine edilmesi önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Canlı aşıların REMICADE ile aynı zamanda uygulanmaması önerilir. Ayrıca infliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebeklere doğumdan sonraki 12 ay boyunca canlı aşıuygulanmaması tavsiye edilir. Bebeğin infliximab serum seviyeleri saptanamıyorsa veyainfliximab uygulaması gebeliğin ilk üç ayı ile sınırlıysa, bebek için net bir klinik yarar varsacanlı aşının uygulanması daha erken bir zaman noktasında düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4).Anne infliximab kullanırken emzirilen bir bebeğe canlı aşı uygulanması, bebeğin infliximabserum seviyeleri saptanılamayacak seviyelerde olmadıkça önerilmez. (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

Terapötik enfeksiyöz ajanların REMICADE ile eş zamanlı verilmesi önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince ve REMICADE tedavisinin son dozundan sonra en az 6 ay süreyle yeterli doğum kontrolü uygulamasını dikkate almalıdır.

Gebelik dönemi

Sınırlı sayıda gebelikte maruz kalım olgularına ilişkin veriler, REMICADE'in gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunugöstermemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkileriolduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

İnfliximaba maruz kalan, ileriye dönük izlenmiş ve sonuçları bilinen, canlı doğumla sonuçlanan gebeliklerin, ilk trimesterde ilaca maruz kalanları yaklaşık 1100 kişidir. Bu durumyenidoğanda malformasyon oranında bir artış göstermemektedir .

Kuzey Avrupa'da yürütülen bir gözlemsel çalışmada, gebelik döneminde infliximaba maruz kalan kadınlarda (immünomodülatörler/kortikosteroidler ile birlikte veya hariç, 270 gebelik),yalnızca immünomodülatörler ve/veya kortikosteroidlere maruz kalan kadınlara (6,460gebelik) göre sezaryen doğum (1,50 , 1,14-1,96; p = 0,0032), erken doğum (1,48,1,05-2,09;p = 0,024), gestasyon yaşına göre küçük bebek (2,79 , 1,54-5,04; p = 0,0007) ve düşük doğumağırlığı (2,03 , 1,41-2,94; p = 0,0002) riskinde artış (OR, %95 GA; p-değeri) gözlenmiştir.İnfliximaba maruz kalımın ve/veya altta yatan hastalığın şiddetinin bu sonuçlara potansiyelkatkısı halen bilinmemektedir.

TNFa'yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik döneminde uygulanan infliximab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Fare TNFa'sının fonksiyonel aktivitesini seçici olarakinhibe eden bir analog antikor kullanılarak farelerde yürütülen bir gelişim toksisitesiçalışmasında, anneye yönelik toksisite, embriyotoksisite veya teratojeniteye dair bir bulgusaptanmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

Mevcut klinik deneyim sınırlıdır. İnfliximab, gebelik süresince sadece açıkça gerekliyse kullanılmalıdır.

İnfliximab plasentadan geçer ve bebeklerin serumunda doğumdan sonra 12 aya kadar tespit edilmiştir. İnfliximaba rahim içerisinde maruz kaldıktan sonra bebekler, ölümcül olabilenciddi dissemine enfeksiyon dahil, artmış enfeksiyon riski taşıyabilirler. Rahimdeykeninfliximaba maruz kalan bebeklere canlı aşıların (örn., BCG aşısı) uygulanması, doğumdan 12ay sonrasına kadar önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). Bebeğin infliximab serum seviyelerisaptanamıyorsa veya infliximab uygulaması gebeliğin ilk üç aylık dönemiyle sınırlıysa, bebekiçin net bir klinik yarar varsa canlı aşının uygulanması daha erken bir zaman noktasındadüşünülebilir. Agranülositoz vakaları da raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8).

Laktasyon dönemi

Yayınlanmış literatürden elde edilen sınırlı veriler, maternal serum seviyesinin %5'ine kadar olan konsantrasyonlarda infliximabın anne sütünde düşük seviyelerde tespit edildiğinigöstermektedir. Anne sütü yoluyla infliximaba maruz kalınmasının ardından bebekserumunda da infliximab tespit edilmiştir. İnfliksimabın gastrointestinal sistemde büyükölçüde bozunur olmasından dolayı anne sütü ile beslenen bir bebekte sistemik maruziyetindüşük olması beklenirken, anne infliximab kullanırken emzirilen bir bebeğe canlı aşıuygulanması, bebeğin infliximab serum seviyeleri saptanılamayacak seviyelerde olmadıkçaönerilmez. Infliximab, emzirme döneminde dikkatli kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnfliximabın fertilite ve genel üreme fonksiyonu üzerindeki etkilerine dair sonuçlara ulaşmak için yeterli klinik öncesi veriler yoktur. (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REMICADE'in araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde hafif bir etkisi olabilir. REMICADE alımını takiben baş dönmesi görülebilir (bkz. bölüm 4.8). Baş dönmesi yaşayanhastalar araç veya makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Klinik araştırmalarda en yaygın rapor edilen istenmeyen ilaç reaksiyonu, kontrol hastalarındaki %16,5'e kıyasla infliximab ile tedavi edilen hastaların %25,3'ünde görülen üstsolunum yolu enfeksiyonu olmuştur. REMICADE için rapor edilen TNF blokerlerikullanımıyla ilişkili en ciddi istenmeyen etkiler hepatit B virüsü reaktivasyonu, konjestif kalpyetmezliği, ciddi enfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz dahil), serumhastalığı (gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları), hematolojik reaksiyonlar, sistemik lupuseritematozus/lupus benzeri sendrom, demiyelinizan bozukluklar, hepatobiliyer olaylar,lenfoma, hepatosplenik T-hücreli lenfoma, lösemi, Merkel hücre karsinomu, melanom,

pediyatrik malignite, sarkoidoz/sarkoid benzeri reaksiyon, intestinal veya perianal apse (Crohn hastalığında) ve ciddi infüzyon reaksiyonlarını içerir (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 1'de klinik çalışmalarda ve ayrıca pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen ve bazıları ölümle sonuçlanmış olan advers reaksiyonlar listelenmektedir. Sistem organ sınıfları altındaadvers ilaç reaksiyonları, sıklık başlıklarına göre şöyle gösterilmektedir: çok yaygın (>1/10);yaygın, (1/100 ile 1/10 arasında); yaygın olmayan (1/1.000 ile 1/100 arasında), seyrek(1/10.000 ile 1/1.000 arasında); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda yer alan istenmeyen etkiler; ciddiyetderecesi en fazla olandan en az olana doğru sıralanmıştır.

Tablo 1

Klinik Çalışmalarda ve Pazarlama Sonrası Deneyimlerde İstenmeyen EtkilerEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok Yaygın: Yaygın:
Yaygın olmayan: Seyrek:

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tarifi

Klinik çalışmalarda infüzyona bağlı reaksiyon; infüzyon sırasında veya infüzyondan sonraki 1 saat içinde meydana gelen herhangi bir istenmeyen olay olarak tanımlanmıştır. Faz 3 klinikçalışmalarda, plasebo verilen hastalarda %5 olmak üzere; infliximab verilen hastaların%18'inde infüzyona bağlı reaksiyon meydana gelmiştir. Genel olarak, eş zamanlıimmünomodülatörlerle birlikte infliximab alan hastalara kıyasla, infliximab monoterapisiuygulanan hastalarda daha yüksek oranda hasta infüzyonla ilgili bir reaksiyon yaşamıştır.Hastaların yaklaşık %3'ünde infüzyona bağlı reaksiyonlar nedeniyle tedaviye devamedilmemiş ve bütün hastalar ilaç tedavisi ile ya da ilaç tedavisi uygulanmadan, iyileşmişlerdir.İndüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu yaşayan, infliximab ile tedavi edilen hastaların%27'si, 7. hafta ile 54. hafta arasındaki idame döneminde bir infüzyon reaksiyonu yaşamıştır.İndüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu yaşamayan hastaların %9'u idame döneminde birinfüzyon reaksiyonu yaşamıştır.

Romatoid artritli hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada (ASPIRE), ilk 3 infüzyon için infüzyonlar 2 saat boyunca uygulanmıştır. Ciddi infüzyon reaksiyonları yaşamayan hastalardasonraki infüzyonların süresi en az 40 dakikaya düşürülmüştür. Bu çalışmada hastaların %66'sı(686/1040) en az bir kez 90 dakika ya da daha kısa süren infüzyon almış ve %44'ü (454/1040)en az bir kez 60 dakika veya daha kısa süren bir infüzyon almıştır. En az bir kez kısaltılmışinfüzyon uygulanan infliximab grubunda, ciddi infüzyon reaksiyonları hastaların %0,4'ünde,infüzyona bağlı reaksiyonlar ise hastaların % 15'inde oluşmuştur.

Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen bir çalışmada (SONIC), infliximab monoterapisi alan hastaların %16,6'sında (27/163), AZA ile kombinasyon halinde infliximab alanhastaların %5'inde (9/179) ve AZA monoterapisi alan hastaların %5,6'sında (9/161)infüzyonla ilişkili reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. İnfliximab monoterapisi uygulanan birhastada bir ciddi infüzyon reaksiyonu (<%1) ortaya çıkmıştır.

Pazarlama sonrası deneyimde, REMICADE uygulanması ile ilişkili olarak; laringeal/ faringeal ödem ve ciddi bronkospazm gibi anafilaksi benzeri reaksiyonlar ve nöbet vakalarıbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). REMICADE infüzyonu sırasında veya infüzyonu izleyen ikisaat içerisinde gelişen geçici görme kaybı vakaları bildirilmiştir. Bazıları infliximabıninfüzyonu ile zamansal olarak yakından ilişkili olan miyokard iskemisi/enfarktüsü ve aritmivakaları (bazıları ölümle sonuçlanan) bildirilmiştir; infliximab infüzyonuyla zamansal olarakyakın bir ilişki gösteren serebrovasküler olaylar da raporlanmıştır.

REMICADE'in yeniden uygulamasından sonra infüzyon reaksiyonları Hastalık alevlenmesinin ardından REMICADE indüksiyon rejimi (0., 2., 6. ve 14. haftalardamaksimum dört infüzyon) ile yeniden tedaviye kıyasla uzun süreli idame tedavisininetkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için, orta derecede veya şiddetli psöriyazislihastalarda yürütülmek üzere bir klinik çalışma tasarlanmıştır. Hastalara eş zamanlıimmünosupresan tedavi uygulanmamıştır. İdame tedavisinde <%1'e (1/222) karşı, yenidentedavi kolundaki hastaların %4'ü (8/219) ciddi bir infüzyon reaksiyonu yaşamıştır. Ciddiinfüzyon reaksiyonlarının büyük kısmı 2. haftadaki ikinci infüzyon sırasında ortaya çıkmıştır.Son idame dozu ile ilk yeniden indüksiyon dozu arasındaki süre 35-231 gün arasında

değişmiştir. Semptomlar dispne, ürtiker, yüzde ödem ve hipotansiyonu içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir. Tüm vakalarda REMICADE tedavisi kesilmiş ve/veya başka tedavileruygulanmıştır; sonuçta belirti ve semptomlar tamamen düzelmiştir.

Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları yaygın değildir ve REMICADE alınmayan 1 yıldan daha kısa sürede oluşmuştur. Psöriyazis çalışmalarında, tedavinin erkendöneminde gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüş ve ateş ve/veya döküntü ilebirlikte miyalji ve/veya artralji, bazı hastalarda ise kaşıntı, yüzde, elde ve dudakta ödem,disfaji, ürtiker, boğaz ağrısı ve baş ağrısı gözlenmiştir.

REMICADE'e bir yıldan daha uzun süre ara verilmesinden sonra gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansına dair veriler yetersizdir ancak klinik çalışmaların sınırlı verileriREMICADE'siz dönemin uzamasıyla gecikmiş aşırı duyarlılık riskinde artışı ortayakoymaktadır (bkz. bölüm 4.4).

Crohn hastalığı olan hastalarda tekrarlı infüzyonları içeren 1 yıllık bir klinik çalışmada (ACCENT I çalışması) serum hastalığına benzer reaksiyonların insidansı %2,4 bulunmuştur.

İnfliximaba karşı antikor gelişen hastalarda, infüzyona bağlı reaksiyonların gelişme olasılığı daha fazlaydı (yaklaşık 2-3 kat). Birlikte immünosupresan ilaçların kullanımı ile infüzyonabağlı reaksiyon sıklığı azalmıştır.

1-20 mg/kg arasında değişen tekli ve çoklu infliximab dozlarının kullanıldığı klinik çalışmalarda, herhangi bir immünosupresif tedavi alan hastaların %14'ünde veimmünosupresif tedavi almayan hastaların %24'ünde infliximaba karşı antikorlarsaptanmıştır. Metotreksat ile birlikte önerilen tekrarlı tedavi doz rejimlerini alan romatoidartrit hastalarından %8'inde infliximaba karşı antikorlar gelişmiştir. Metotreksat ile birlikteveya metotreksatsız 5 mg/kg alan psoriyatik artrit hastalarının toplam %15'inde antikorlargörülmüştür (başlangıçta metotreksat alan hastaların %4'ünde ve başlangıçta metotreksatalmayan hastaların %26'sında antikorlar gelişmiştir). İdame tedavisi alan Crohn hastalarında,infliximaba karşı antikorlar immünosupresif ilaçlar alan hastaların toplam %3,3'ünde ve butip ilaçlar almayanların %13,3'ünde gelişmiştir. Antikor insidansı episodik tedavi uygulananhastalarda 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Metodların sınırlamaları nedeniyle, negatif birtest infliximaba karşı antikorların varlığını dışlayamamıştır. İnfliximaba karşı yüksektitrelerde antikorlar gelişen bazı hastalarda etkililik azalmasına dair bulgular saptanmıştır. Eşzamanlı immün modülatörlerin yokluğunda idame tedavisi olarak infliximab ile tedavi edilenpsoriyatik hastaların yaklaşık %28'inde infliximaba karşı antikorlar gelişmiştir (bkz. bölüm4.4: “İnfüzyon reaksiyonları ve aşırı duyarlılık”).

REMICADE alan hastalarda, tüberküloz, sepsis ve pnömoni dahil olmak üzere bakteriyel enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlargözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. %5'den yüksek mortaliteoranıyla en sık rapor edilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında pnömosistozis, kandidiyazis,listeriyozis ve aspergillozis yer almıştır (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda plaseboyla tedavi edilen hastaların %25'ine kıyasla, REMICADE verilen hastaların %36'sı enfeksiyonlar için tedavi almıştır.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, pnömoni dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonların insidansı, özellikle 6 mg/kg ve üzeri dozlarda, infliximab ve metotreksat alan hastalardayalnızca metotreksat alan hastalarla kıyaslandığında daha yüksektir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası bildirilen spontan raporlarda enfeksiyonlar en yaygın ciddi advers olaydır. Bu vakalardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Bildirilen ölümlerin yaklaşık %50'sienfeksiyona bağlıdır. Bazıları ölümcül olmak üzere, miliyer tüberküloz ve ekstrapulmoneryerleşimli tüberküloz dahil, tüberküloz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

5780 hastanın tedavi edildiği (5494 hasta yılını temsil eder) infliximab klinik çalışmalarında 5 lenfoma vakası ve 26 lenfoma dışı malignite vakası saptanmıştır; buna karşılık 941 hastayılını temsil eden, plaseboyla tedavi edilen 1600 hastada hiç lenfoma vakası bildirilmemiş ve1 lenfoma dışı malignite bildirilmiştir.

İnfliximab ile yürütülen klinik çalışmaların 5 yıla kadar uzun süreli güvenlilik takibinde (6234 hasta yılını (3210 hasta) temsil eder) 5 lenfoma vakası ve 38 lenfoma dışı malignitebildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde de lenfoma dahil olmak üzere malignite vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Orta derecede veya şiddetli KOAH'ı olan, önceden veya halen sigara kullanan hastalarda yapılan bir eksploratuvar klinik çalışmada, 157 yetişkin hasta romatoid artrit ve Crohnhastalığında kullanılan dozlara benzer dozlarda REMICADE ile tedavi edilmiştir. Buhastalardan 9'unda (1 lenfoma dahil) maligniteler gelişmiştir. Medyan takip süresi 0,8 yıldır(insidans %5,7 [%95 GA %2,65-%10,6]. 77 kontrol hastasında bir malignite bildirilmiştir(medyan takip süresi 0.8 yıl; insidans %1.3 [%95 GA %0,03-%7]. Malignitelerin büyük kısmıakciğerde veya baş ve boyunda gelişmiştir.

Topluma dayalı bir geriye dönük kohort çalışması, infliximab ile tedavi edilen romatoid artritli kadınlarda servikal kanser insidansında, daha önce biyolojik ajanlar kullanmamışhastalara veya 60 yaş üzeri kişiler dahil genel popülasyona göre artış saptamıştır (bkz. bölüm4.4).

Ayrıca, REMICADE ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiş ve bu vakaların büyük kısmı Crohn ve ülseratif kolithastalarında görülmüştür. Bu hastaların çoğu adolesan veya genç yetişkin erkeklerdir (bkz.bölüm 4.4).

REMICADE'i konjestif kalp yetmezliğinde (KKY) değerlendirmeyi amaçlayan bir Faz II çalışmada, REMICADE ile tedavi edilen hastalarda, özellikle 10 mg/kg gibi (yani onaylımaksimum dozun iki katı) yüksek dozla tedavi edilenlerde kalp yetmezliğinin kötüleşmesine

bağlı daha yüksek mortalite insidansı gözlenmiştir. Bu çalışmada NYHA Sınıf III-IV KKY (sol ejeksiyon fraksiyonu %35 veya daha düşük) olan 150 hasta 6 hafta süreyle REMICADE5 mg/kg, 10 mg/kg veya plasebonun 3 infüzyonuyla tedavi edilmiştir. 38. haftada plaseboverilen 49 hastadan 1'i ve REMICADE verilen 101 hastadan 9'u (2'si 5 mg/kg kullanan ve7'si 10 mg/kg kullanan) ölmüştür.

Pazarlama sonrası dönemde REMICADE alan hastalarda tespit edilebilir ağırlaştırıcı faktörler yokluğunda ve varlığında kalp yetmezliğinde kötüleşme raporları alınmıştır. Ayrıca, öncedenbilinen kardiyovasküler hastalığı bulunmayan hastalardaki kalp yetmezliği dahil yeni teşhisedilen kalp yetmezliği raporları pazarlama sonrası dönemde bildirilmiştir. Bu hastalarınbazıları 50 yaşın altındadır.

Klinik çalışmalarda REMICADE alan hastalarda ağır karaciğer hasarına progresyon olmaksızın ALT ve AST düzeylerinde hafif veya orta düzeyde yükselmeler gözlenmiştir.ALT'de >5 x ULN (normalin üst limiti) artış gözlenmiştir (Tablo 2). Hem monoterapişeklinde hem de diğer immunosupresan ajanlarla kombine olarak REMICADE verilenhastalarda aminotransferazların düzeylerinde yükselmeler (AST'ye göre ALT'de daha sık)kontrollere göre daha yüksek oranda görülmüştür. Aminotransferaz anormalliklerinin çoğugeçici olmuş ancak az sayıda hastada daha uzun süreli yükselmeler görülmüştür. Genelolarak, ALT ve AST düzeylerinde yükselme görülen hastalar asemptomatikti veanormallikler, REMICADE tedavisine devam edildiğinde, tedaviye ara verildiğinde veyabirlikte uygulanan tedavi değiştirildiğinde azalmış veya düzelmiştir. Pazarlama sonrasıtakipte, REMICADE alan hastalarda bazıları otoimmün hepatit karakteri sergileyen sarılık vehepatit vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 2

Klinik çalışmalarda artmış ALT aktivitesi gösteren hastaların oranı

Antinükleer antikorlar (ANA)/Anti-çift-sarmallı DNA (dsDNA) antikorları Klinik çalışmalarda, infliximab alan hastaların başlangıçta ANA negatif olanlarının yaklaşıkyarısında, plasebo uygulanan hastaların ise yaklaşık beşte birinde pozitif ANA gelişmiştir.Plasebo alan hastaların %0 oranına karşı infliximab alan hastaların yaklaşık %17' sinde anti-dsDNA antikorları sonradan saptanmıştır. Son değerlendirmede, infliximab alan ile tedaviedilen hastaların %57'sinde anti-dsDNA pozitifliği devam etmiştir. Bununla birlikte lupus velupus benzeri sendromlara ait raporlar halen yaygın değildir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

REMICADE, metotreksat kullanımına rağmen aktif JRA'sı olan 120 hastayı (yaş aralığı: 417) içeren bir klinik çalışmada incelenmiştir. Hastalara metotreksat ile kombinasyon halinde, 3 dozluk indüksiyon rejiminde (sırasıyla 0, 2, ve 6. ya da 14, 16 ve 20. haftalar) ve ardından 8haftada bir uygulanan idame tedavisinde 3 ya da 6 mg/kg infliximab verilmiştir.

JRA hastalarında infüzyon reaksiyonları; 3 mg/kg ve 6 mg/kg kullanan hastaların sırasıyla %35 ve %17,5'inde görülmüştür. 3 mg/kg REMICADE grubunda, 60 hastadan 4'ünde ciddibir infüzyon reaksiyonu görülmüş ve 3 hasta muhtemel bir anaflaktik reaksiyon bildirmiştir(bunlardan 2'si ciddi infüzyon reaksiyonlarıdır). 6 mg/kg grubunda 57 hastadan 2'sinde ciddibir infüzyon reaksiyonu (biri olası anaflaktik reaksiyon) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

İnfliximaba karşı antikorlar, 3 mg/kg ve 6 mg/kg verilen hastaların sırasıyla %38 ve %12'sinde gelişmiş, antikor titreleri ise 3 mg/kg grubunda diğer gruba kıyasla dikkat çekecekölçüde daha yüksek olmuştur.

Enfeksiyon görülen çocukların oranı uygulama dozu ve süresine göre ise şöyle bildirilmiştir: 3 mg/kg (52 hafta süreyle) %68 (41/60), 6 mg/kg (38 hafta süreyle) %65 (37/57) ve plasebo(14 hafta süreyle) %47 (28/60) (bkz. bölüm 4.4).

REACH çalışmasında pediyatrik Crohn hastalığı olan hastalarda, yetişkin Crohn hastalığı olan hastalarda kıyasla daha sık olmak üzere aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir (bkzbölüm 5.1): anemi (%10,7), dışkıda kan (%9,7), lökopeni (%8,7), yüzde kızarma (%8,7),viral enfeksiyon (%7,8), nötropeni (%6,8), kemik kırığı (%6,8), bakteri enfeksiyonu (%5,8)

ve solunum yollarında alerjik reaksiyon (%5,8). Dikkate alınması gereken diğer özel durumlar aşağıda ele alınmaktadır.

REACH çalışmasında randomize edilen hastaların %17,5'inde en az 1 infüzyon reaksiyonu gözlenmiş ancak ciddi infüzyon reaksiyonları bildirilmemiştir. İki hastada ise ciddi olmayananafilaktik reaksiyonlar gelişmiştir.

REACH çalışması sırasında, infliximab koluna randomize edilen hastaların %56,3'ünde enfeksiyonlar bildirilmiştir. İnfüzyon aralığı 8 hafta veya 12 hafta olan kollarkarşılaştırıldığında, 8 haftada bir uygulanan hastalarda:

- ciddi enfeksiyon bildirilen hasta sayısı 3'dür (12 haftada bir idame tedavisi uygulanangrupta ise 4'dür).

En sık bildirilen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu ve farenjit, en sık bildirilen ciddi enfeksiyon ise apsedir. 1'i ciddi olmak üzere 3 pnömoni ve her ikisi de ciddi olmayan 2herpes zoster vakası bildirilmiştir.

Pediyatrik ülseratif kolit çalışmasında (C0168T72) ve yetişkin ülseratif kolit (ACT 1 ve ACT 2) çalışmalarında bildirilen istenmeyen reaksiyonlar genel olarak birbirine yakın bulunmuştur.C0168T72'de en yaygın istenmeyen reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, farenjit,abdominal ağrı, ateş ve baş ağrısıydı. En yaygın istenmeyen olay ülseratif kolitinkötüleşmesiydi ve insidansı 8 haftada bir dozaj rejimine kıyasla 12 haftada bir dozaj rejimiyledaha yüksek bulunmuştur.

Tedavi edilen hastaların toplam 8/60'ında (%13,3) en az bir infüzyonla ilişkili reaksiyon bildirilmiştir; 8 veya 12 haftada bir idame tedavisi alan grupta bu oran sırasıyla 4/22 (% 18,2)ve 3/23 (%13)'dür. Ciddi infüzyon reaksiyonları bildirilmemiştir. Tüm infüzyon reaksiyonlarıhafif veya orta şiddettedir.

İnfliximaba karşı antikorlar 54. haftanın sonuna kadar 4 hastada (%7,7) saptanmıştır. Enfeksiyonlar

Enfeksiyonlar C0168T72 çalışmasında tedavi edilen 60 hastadan 31'inde (%51,7) bildirilmiş ve 22 hasta (%36,7) oral veya parenteral antimikrobiyal tedaviye ihtiyaç duymuştur.C0168T72 çalışmasında enfeksiyonları olan hastaların oranı pediyatrik Crohn hastalığıçalışmasındakiyle benzer (REACH), ancak yetişkin ülseratif kolit çalışmalarındakinden (ACT1 ve ACT 2) daha yüksektir. C0168T72 çalışmasında enfeksiyonların toplam insidansı 8haftada bir idame tedavisi grubunda 13/22 (%59) ve 12 haftada bir idame tedavisi grubunda

14/23'dür (%60,9). Üst solunum yolu enfeksiyonu (7/60 [%12] ve farenjit (5/60 [%8]) en sık olarak raporlanan solunum sistemi enfeksiyonlarıydı. Ciddi enfeksiyonlar tedavi edilen tümhastaların % 12'sinde (7/60) bildirilmiştir.

Bu çalışmada 12 - 17 yaş grubunda yer alan hasta sayısı 6-11 yaş grubuna göre %25 daha fazlaydı (sırasıyla 45/60 [%75,0] ve 15/60 [%25]). Her bir alt grupta yer alan hastaların sayısıyaşın güvenlilik olayları üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir kesin yargıya ulaşmak içinçok az olmakla birlikte, küçük yaş grubunda ciddi istenmeyen olaylar yaşayan ve istenmeyenolaylar nedeniyle çalışmadan ayrılan hastaların oranları daha büyük yaş grubuna kıyasla dahayüksektir. Enfeksiyonları olan hastaların oranı da küçük yaş grubunda daha yüksekti ancakciddi enfeksiyonların oranları iki yaş grubunda benzerdir. İstenmeyen olaylar ve infüzyonreaksiyonlarının toplam oranları iki yaş grubunda (6-11 ve 12-17) benzerdir.

Pazarlama sonrası deneyim

Hepatosplenik T-hücreli lenfomalar gibi maligniteler, geçici karaciğer enzim anormallikleri, lupus benzeri sendromlar ve pozitif otoantikorlar pazarlama sonrası dönemde pediyatrikpopülasyonda infliximab ile bildirilmiş olan ciddi advers olaylardandır (bkz. bölüm 4.4 ve4.8).

Yaşlılar (>65 yaş)

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, 65 yaş altındaki hastalara (%4,6) kıyasla, infliximab ve metotreksat ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda ciddi enfeksiyon insidansı dahayüksekti (%11,3). Tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, ciddi enfeksiyoninsidansı 65 yaş altı hastalarda %2,7 ve 65 yaş ve üzeri hastalarda %5,2'di (bkz. bölüm 4.4).

Süpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Toksik etkiler görülmeksizin 20 mg/kg'a kadar tekli dozlar uygulanmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: İmmün supresanlar, tümör nekrozis faktör alfa (TNF_a) inhibitörleri ATC kodu: L04AB02

Etki mekanizması

İnfliximab, tümör nekroz faktör alfa'nın (TNF_a) hem çözünebilen, hem de transmembranöz formlarına yüksek afinite ile bağlanan, ancak lenfotoksin a'ya (TNFp) bağlanmayan kimerikbir insan-fare kaynaklı monoklonal antikordur.

Farmakodinamik etkiler

in vitroİn vivo

Romatoid artritli hastaların eklemlerinde TNF_a konsantrasyonlarının yükseldiği ve bunun hastalık aktivitesindeki artış ile korele olduğu bulunmuştur. Romatoid artritte infliximab iletedavi, enflamatuvar hücrelerin eklemdeki enflamasyonlu bölgelere infiltrasyonunuazaltmasının yanısıra hücresel adezyon, kimyasal madde çekimi ve doku degradasyonuolaylarına aracılık eden moleküllerin ekspresyonunu da azaltmıştır. İnfliximab tedavisindensonra, hastalardaki serum interlökin 6 (IL-6) ve C reaktif protein (CRP) düzeylerindebaşlangıca göre düşüş ve hemoglobin düzeyleri düşük olan romatoid artrit hastalarınınhemoglobin düzeylerinde başlangıca göre artış görülmüştür. Ayrıca periferik kandakilenfositlerde, tedavi edilmemiş hastaların hücrelerine kıyasla gerek sayı anlamında gerekse

invitro

İnfliximab uygulamasından önce ve 4 hafta sonrasında alınan kolon biyopsilerinin histolojik incelemesi, saptanabilir TNF_a düzeylerinde önemli miktarda azalmalar olduğunu göstermiştir.Crohn hastalığı olan kişilerin infliximab ile tedavisi, sıklıkla yüksek bulunan seruminflamatuvar belirteci CRP düzeylerinde önemli oranda azalma ile de ilişkili bulunmuştur.İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda total periferik lökosit sayısı minimal düzeydeetkilenmiş olmakla birlikte lenfositler, monositler ve nötrofillerdeki değişiklikler, normalsınırlara doğru bir kaymayı yansıtmaktadır. İnfliximab ile tedavi edilen hastaların periferikkanındaki mononükleer hücrelerin uyarılara karşı verdiği proliferatif yanıt tedavi görmeyenhastalarınkine kıyasla azalmamış ve uyarılmış periferik kan mononükleer hücrelerinin sitokinüretimlerinde, infliximab tedavisinden sonra önemli değişiklikler görülmemiştir. İntestinalmukoza biyopsisi ile elde edilen lamina propria mononükleer hücrelerinin incelenmesiyle,infliximab tedavisinin TNF_a ve interferon y ekspresyonu yapabilen hücrelerin sayısındaazalmaya yol açtığı görülmüştür. Yapılan ilave histolojik çalışmalar infliximabın,inflamatuvar hücrelerin ince barsakların tutulan bölgelerine infiltrasyonunu ve bubölgelerdeki inflamasyon belirteçlerinin varlığını azalttığını göstermiştir. Barsak mukozasınınendoskopla incelendiği çalışmalar infliximabla tedavi edilen hastalarda mukozal iyileşmeolduğunu göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinlerde romatoid artrit

İnfliximabın etkililiği referans niteliğindeki iki çok-merkezli, randomize, çift-kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir: ATTRACT ve ASPIRE. Her iki çalışmada da folik asit, oral

kortikosteroidler (< 10 mg/gün) ve/veya non-steroidal antiinflamatuvar ilaçların (NSAİİ'ler) stabil dozlarının eş zamanlı kullanımına izin verilmiştir.

Primer sonlanım noktaları Amerikan Romatoloji Akademisi'nin kriterlerine (ATTRACT'de ACR20, ASPIRE için landmark ACR-N) göre değerlendirilen semptom ve bulgularda azalma,yapısal eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşmedir. Semptom vebulgularda azalma hem hassas hem de şiş eklem sayılarında ve aynı zamanda aşağıdaki 5kriterden 3'ünde en az %20 iyileşme (ACR20) olarak tanımlanmıştır: (1) hekimin geneldeğerlendirmesi, (2) hastanın genel değerlendirmesi, (3) fonksiyon/işlev kaybı ölçümü, (4)görsel analog ağrı ölçeği ve (5) eritrosit sedimentasyon hızı veya C-reaktif protein. ACR-NACR20 ile aynı kriterleri kullanır ve şiş eklem sayısında, hassas eklem sayısında en düşükyüzde iyileşme ve ACR yanıtının geri kalan 5 bileşenin medyan değeri dikkate alınarakhesaplanır. Her iki elde ve ayaklarda yapısal eklem hasarı (erozyonlar ve eklem aralığındadaralma) toplam van der Heijde-modifiye Sharp skorunda (0-440) başlangıca göredeğişiklikle ölçülmüştür. Sağlık Değerlendirmesi Anketi (HAQ; 0-3 puanlık ölçek) fizikselfonksiyonda hastaların başlangıç skorlarına göre zaman içinde ortalama değişimi ölçmekamacıyla kullanılmıştır.

ATTRACT çalışması metotreksat tedavisine rağmen aktif romatoid artriti olan 428 hastayı içeren plasebo-kontrollü bir çalışmada 30, 54 ve 102. haftalardaki yanıtları değerlendirmiştir.Hastaların yaklaşık %50'si fonksiyon Sınıfı III olarak sınıflandırılmıştır. Hastalar 0, 2 ve

6.haftalarda ve ardından 4 veya 8 haftada bir plasebo, 3 mg/kg veya 10 mg/kg infliximab almıştır. Tüm hastalar çalışmaya alınmadan önce en az 6 ay boyunca stabil metotreksatdozları (medyan 15 mg/hafta) almıştı ve çalışma süresince stabil dozlara devam etmelerigerekiyordu.

54. haftadaki sonuçlar (ACR20, toplam van der Heijde-modifiye Sharp skoru ve HAQ) Tablo 3'te gösterilmektedir. Tüm infliximab gruplarında 30. ve 54. haftalarda tek başınametotreksata kıyasla daha yüksek derecelerde klinik yanıt (ACR50 ve ACR70) gözlenmiştir.

Tüm infliximab gruplarında 54. haftada yapısal eklem hasarının (erozyonlar ve eklem aralığında daralma) ilerleme hızında azalma gözlenmiştir (Tablo 3).

54. haftada gözlenen etkiler 102. haftanın sonuna kadar korunmuştur. Tedaviyi bırakan bazı hastalar olduğundan infliximab ile tek başına metotreksat grubu arasında etki büyüklüğübakımından fark belirlenememektedir.

ASPIRE çalışması erken evre (hastalık süresi < 3 yıl, medyan 0,6 yıl) aktif romatoid artriti (medyan şiş ve hassas eklem sayısı sırasıyla 19 ve 31) olan ve daha önce metotreksatkullanmamış 1,004 hastanın 54. haftadaki yanıtlarını değerlendirmiştir. Tüm hastalar 0, 2 ve6. haftalarda ve ardından 8 haftada bir metotreksat (8.haftada 20 mg/hafta dozuna optimizeedilmiştir) ile plasebo, 3 mg/kg veya 6 mg/kg infliximab almıştır. 54. haftadaki sonuçlarTablo 4'de gösterilmektedir.

54 hafta tedaviden sonra, ACR20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların oranıyla ölçüldüğü gibi, infliximab + metotreksatın her iki dozu semptom ve bulgularda tek başına metotreksatakıyasla istatistiksel anlamlı olarak daha büyük iyileşme sağlamıştır.

ASPIRE'da hastaların %90'dan fazlasında en az iki değerlendirilebilir röntgen mevcuttur. İnfliximab + metotreksat gruplarında 30. ve 54. haftalarda yapısal hasarın ilerleme hızında tekbaşına metotreksata göre azalma gözlenmiştir.

Romatoid artritte doz titrasyonunu destekleyen veriler ATTRACT, ASPIRE ve START çalışmalarından gelmektedir. START randomize, çok-merkezli, çift-kör, 3 kollu, paralelgruplu bir güvenlilik çalışmasıydı. Çalışmanın kollarından birinde (grup 2, n = 329), yanıtıyetersiz olan hastaların 1,5 mg/kg'lık artışlarla dozu 3 mg/kg'dan 9 mg/kg'a kadar titreetmelerine izin verilmiştir. Bu hastaların çoğu (%67) herhangi bir doz titrasyonuna ihtiyaçduymamıştır. Bir doz titrasyonuna gereksinimi olan hastalardan %80'i klinik yanıta ulaşmışve bunların çoğunluğu (%64) dozda sadece bir kez 1,5 mg/kg'lık ayarlama yapmıştır.

Yetişkinlerde Crohn hastalığı

Orta derecede ve şiddetli aktif Crohn hastalığında indüksiyon tedavisi

Primer sonlanım noktası klinik yanıta ulaşan hastaların oranıydı; klinik yanıt 4. haftadaki değerlendirmede CDAI'de başlangıca göre > 70 puan azalma olması ve tıbbi ürünlerinkullanımında artış veya Crohn hastalığı için cerrahi olmaması şeklinde tanımlanmıştır.Dördüncü haftada yanıt veren hastalar 12. haftaya kadar izlenmiştir. Sekonder sonlanımnoktaları 4. haftada klinik remisyona (CDAI < 150) ulaşan hastaların oranı ve zaman içindeklinik yanıttır.

4. haftada, tek doz uygulandıktan sonra, 5 mg/kg dozunda infliximab ile tedavi edilen 27hastadan 22'si (%81) klinik yanıta ulaşırken, plasebo tedavisi alan 25 hastadan 4'ü (%16)klinik yanıta ulaşmıştır (p < 0,001). Ayrıca 4. haftada, infliximab ile tedavi edilen 27 hastadan13'üne (%48) karşılık plasebo tedavisi alan 25 hastadan 1'i (%4) klinik remisyona(CDAI < 150) ulaşmıştır. Yanıt 2 hafta içinde gözlenmiş ve maksimum yanıt 4 haftadagerçekleşmiştir. 12. haftadaki son gözlemde infliximab ile tedavi edilen 27 hastadan13 'ünde (%48) yanıt hala devam etmektedir.

Yetişkinlerde orta derecede ve şiddetli aktif Crohn hastalığında idame tedavisi

kortikosteroid ve/veya immün supresif ilaçlar) (bkz. Bölüm 4.1). İkinci haftada tüm hastalar klinik yanıt yönünden değerlendirilmiş ve 3 tedavi grubundan 1'ine randomize edilmiştir: birplasebo idame grubu, 5 mg/kg idame grubu ve 10 mg/kg idame grubu. Üç grubun hepsi 2. Ve6. haftalarda ve ardından 8 haftada bir tekrarlı infüzyonlar almıştır.

Randomize edilen 573 hastadan 335'i (%58) 2. haftada klinik yanıta ulaşmıştır. Bu hastalar 2. haftada yanıt verenler olarak sınıflanmış ve primer analize dahil edilmiştir (bkz. Tablo 5). 2.haftada yanıt vermeyenler olarak sınıflanan hastalardan, plasebo idame grubundakilerin%32'si (26/81) ve infliximab grubundakilerin %42'si (68/163) 6. haftada klinik yanıtaulaşmıştır. 6. haftadan sonra gruplar arasında geç yanıt veren hastaların sayısı bakımındanhiçbir fark yoktur.

Eş primer sonlanım noktaları 30. haftada klinik remisyonda (CDAI < 150) olan hastaların oranı ve 54. haftanın sonuna dek yanıt kaybına kadar geçen zamandı. Kortikosteroidazaltımına 6. haftadan sonra izin verilmiştir.

14. haftadan itibaren, tedaviye yanıt vermiş ancak daha sonra elde ettikleri klinik faydayı kaybeden hastaların ilk başta randomize edildikleri dozdan 5 mg/kg daha yüksek olaninfliximab dozuna geçmelerine izin verilmiştir. İnfliximab 5 mg/kg idame tedavisine 14.haftadan sonra klinik yanıt kaybı yaşayan hastaların %89'u (50/56 infliximab 10 mg/kgtedavisine yanıt vermiştir.

30. ve 54. haftalarda plasebo idame grubuna kıyasla infliximab idame gruplarında yaşam kalitesi ölçütlerinde iyileşme, hastalık nedeniyle hastaneye yatışlarda ve kortikosteroidkullanımında azalma görülmüştür.

AZA ile birlikte veya AZA olmaksızın infliximab orta derecede ve şiddetli Crohn hastalığı (220<CDAI<450) olan, daha önce biyolojik ajanlar ve immün supresif ilaçlar kullanmamış vemedyan hastalık süresi 2.3 yıl olan 508 yetişkin hastada yürütülen randomize, çift-kör, aktifkarşılaştırmalı bir çalışmada (SONIC) değerlendirilmiştir. Başlangıçta hastaların %27,4'üsistemik kortikosteroidler, %14,2'si budesonid ve %54,3'ü 5-ASA bileşikleri alıyordu.Hastalar AZA monoterapisi, infliximab monoterapisi veya infliximab ile AZA kombinetedavisi almak üzere randomize edilmiştir. İnfliksimab 0, 2 ve 6. haftalarda ve ardından 8haftada bir 5 mg/kg dozuyla uygulanmıştır. AZA günde 2,5 mg/kg dozunda verilmiştir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası 26. haftada kortikosteroidsiz klinik remisyondur ve klinik remisyonda (CDAI < 150) olan ve en az 3 hafta boyunca günde >6 mg dozunda oralsistemik kortikosteroidler (prednizon veya eşdeğeri) veya budesonid almayan hastalar olaraktanımlanmıştır. Sonuçlar için bkz. Tablo 6. 26. haftada mukoza iyileşmesi olan hastalarınoranları infliximab + AZA kombinasyon grubu (%43,9, p < 0,001) ve infliximab monoterapigrubunda (%30,1, p = 0,023) AZA monoterapi grubuna (%16,5) göre anlamlı olarak dahayüksektir.

50.haftada da kortikosteroidsiz klinik remisyona ulaşmada benzer eğilimler gözlenmiştir. Ayrıca, infliximab ile IBDQ ile ölçülen yaşam kalitesinde iyileşme gözlenmiştir.

Fistülizan aktif Crohn hastalığında indüksiyon tedavisi

Etkililik fistülizan Crohn hastalığı olup en az 3 aydır fistülleri olan 94 hastada yürütülen randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu hastalardan 31'iinfliximab 5 mg/kg ile tedavi edilmiştir. Hastaların yaklaşık %93'ü daha önce antibiyotikveya immün supresif tedavi almıştır.

Konvansiyonel ilaçların stabil dozlarının eş zamanlı kullanımlarına izin verilmiş ve hastaların %83'ü bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir. Hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda plasebo

veya infliximabm üç dozunu almıştır. Hastalar 26 haftaya kadar izlenmiştir. Primer sonlanım noktası tıbbi ürünlerin kullanımında artış veya Crohn hastalığı için cerrahi olmaksızın, en aziki ardışık vizitte (4 hafta arayla) hafif kompresyonla boşalan fistüllerin sayısında başlangıcagöre > %50 azalma şeklinde tanımlanan klinik yanıta ulaşan hastaların oranıdır.

5 mg/kg doz rejimiyle infliximab tedavisi alan hastaların %68'ine (21/31) karşılık plaseboyla tedavi edilen hastaların %26'sı (8/31) klinik yanıta ulaşmıştır (p = 0,002). İnfliximab tedavisialan grupta yanıt başlangıcına kadar geçen medyan süre 2 haftadır. Ayrıca, infliximab tedavisialan hastaların %55'inde tüm fistüllerin kapandığı gözlenirken plasebo tedavisi alanhastalarda bu oran %13'tür (p = 0,001).

Fistülizan aktif Crohn hastalığında idame tedavisi

Fistülizan Crohn hastalığı olan hastalarda tekrarlı infliximab infüzyonlarının etkililiği 1 yıllık bir klinik çalışmada (ACCENT II) incelenmiştir. Toplam 306 hasta 0, 2 ve 6.haftalardainfliximabın 5 mg/kg'ın üç dozunu almıştır. Başlangıçta hastaların %87'sinde perianalfistüller, %14'ünde abdominal fistüller ve %9'unda rektovajinal fistüller vardı. Medyan CDAIskoru 180'di. 14. haftada 282 hasta klinik yanıt yönünden değerlendirilmiş ve 46. haftanınsonuna kadar 8 haftada bir plasebo veya 5 mg/kg infliximab almak üzere randomizeedilmiştir.

14. haftada yanıt veren hastalar (195/282) primer sonlanım noktası (randomizasyondan yanıt kaybına kadar geçen zaman) yönünden analiz edilmiştir (bkz. Tablo 7). Kortikosteroidazaltımına 6. haftadan sonra izin verilmiştir.

22. haftadan itibaren, tedaviye başlangıçta yanıt veren ve daha sonra yanıt kaybı yaşayan hastaların ilk başta randomize edildikleri dozdan 5 mg/kg daha yüksek infliximab dozuyla 8haftada bir aktif tekrar tedavisine geçmelerine izin verilmiştir. 22. haftadan sonra fistül yanıtıkaybı nedeniyle geçiş yapan infliximab 5 mg/kg grubundaki hastalardan %57'si (12/21) 8haftada bir infliximab 10 mg/kg ile tekrarlanan tedaviye yanıt vermiştir.

54. haftanın sonuna kadar tüm fistülleri devamlı kapalı kalan hastaların oranı, proktalji, apseler gibi semptomlar veya tedavi döneminde yeni fistüller gelişen hastaların sayısıbakımından plasebo ve infliximab arasında anlamlı fark yoktur.

Sekiz haftada bir infliximab idame tedavisi hastalık nedeniyle hastaneye yatışları ve cerrahileri plaseboya göre anlamlı düzeyde azaltmıştır. Ek olarak, kortikosteroid kullanımındaazalma ve yaşam kalitesinde iyileşmeler gözlenmiştir.

Yetişkinlerde ülseratif kolit

Remicade'in güvenliliği ve etkililiği orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif koliti olan (Mayo skoru 6-12; Endoskopi alt skoru > 2) ve konvansiyonel tedavilere [oral kortikosteroidler,aminosalisilatlar ve/veya immünomodülatörler (6-MP, AZA)] yetersiz yanıt vermiş yetişkinhastalarda yürütülen iki (ACT 1 ve ACT 2) randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü klinikçalışmada değerlendirilmiştir.Oralaminosalisilatlar, kortikosteroidler ve/veya

immünomodülatör ajanların stabil dozlarının eş zamanlı kullanımına izin verilmiştir. Her iki çalışmada da hastalar 0, 2, 6, 14 ve 22.haftalarda ve ACT 1'de 30, 38 ve 46. haftalardaplasebo, 5 mg/kg REMICADE veya 10 mg/kg REMICADE almak üzere randomizeedilmiştir. Kortikosteroid azaltımına 8. haftadan sonra izin verilmiştir.

54. haftanın sonuna kadar REMICADE'in etkinliği ACT 1 çalışmasında değerlendirilmiştir. 54. haftada, kombine infliximab tedavi grubundaki hastaların %44,9'una karşılık plasebotedavi grubunun %19,8'inde klinik yanıt mevcuttur (p < 0,001). 54. haftada kombine

infliximab tedavi grubundaki hastalarda klinik remisyon ve mukoza iyileşmesi yaşayanların oranı plasebo tedavi grubuna göre daha yüksektir (sırasıyla %34,6'ya karşı. %16,5, p < 0,001ve %46,1'e karşı % 18,2, p < 0,001). 54. haftada kombine infliximab tedavi grubunda yanıtı veremisyonu devam eden hastaların oranları plasebo tedavi grubuna göre daha yüksektir(sırasıyla %37,9'a karşı %14, p < 0,001 ve %20,2'ye karşı %6,6, p < 0,001).

Kombine infliximab tedavi grubunda hem 30. haftada (%22,3'e karşı %7,2, p < 0,001, havuzlanmış ACT 1 ve ACT 2 verileri) hem de 54. haftada (%21'e karşı %8,9, p = 0,022,ACT1 verileri) plasebo tedavi tedavi grubuna kıyasla hastaların daha yüksek bir oranı klinikremisyonda kalmaya devam ederek kortikosteroidleri kesebilmiştir.

ACT 1 ve ACT 2 çalışmalarının havuzlanmış verilerinin başlangıçtan 54. haftanın sonuna kadar yapılan analizi infliximab tedavisiyle ülseratif kolitle ilişkili hastaneye yatışlarda vecerrahi prosedürlerde azalmayı göstermiştir. 5 mg/kg ve 10 mg/kg infliximab tedavigruplarında ülseratif kolitle ilişkili hastaneye yatışların sayısı plasebo grubuna göre anlamlıolarak daha düşüktür (100 hasta yılı başına ortalama hospitalizasyon sayısı: 21 ve 19'a karşıplasebo grubunda 40; sırasıyla p = 0,019 ve p = 0,007). 5 mg/kg ve 10 mg/kg infliximabtedavi gruplarında ülseratif kolitle ilişkili cerrahi prosedürlerin sayısı da plasebo grubuna göredaha düşüktür (100 hasta yılı başına cerrahi prosedürlerin ortalama sayısı: 22 ve 19'a karşı 34;sırasıyla p = 0,145 ve p = 0,022).

Çalışma ajanının ilk infüzyonundan sonraki 54 hafta içinde herhangi bir zamanda kolektomi yapılan hastaların oranı ACT 1 ve ACT 2 çalışmaları ve uzatmalarında kaydedilmiş vehavuzlanmıştır. 5 mg/kg infliximab grubunda (28/242 veya %11,6 [p anlamlı değil]) ve10 mg/kg infliximab grubunda (18/242 veya %7,4 [p = 0,011]) kolektomi yapılan hastalarınsayısı plasebo grubuna göre daha azdır (36/244; %14,8).

Kolektomi insidansında azalma intravenöz kortikosteroidlere yanıt vermeyen ve bu nedenle kolektomi için daha yüksek risk taşıyan orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif kolitli,hastanede yatan hastalarda (n = 45) yürütülen başka bir randomize, çift-kör çalışmada(C0168Y06) da incelenmiştir. 5 mg/kg infliximabın tek dozunu alan hastalarda plaseboyakıyasla (sırasıyla %29,2 ve %66,7, p = 0,017) çalışma infüzyonundan sonraki 3 ay içindeanlamlı olarak daha az sayıda kolektomi gerçekleşmiştir.

ACT 1 ve ACT 2'de, infliximab yaşam kalitesini iyileştirmiştir; bu iyileşme hem hastalığa spesifik bir ölçüt olan IBDQ'da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme hem de genel 36 maddelikısa form SF-36 anketinde iyileşmeyle doğrulanmıştır.

Yetişkinlerde ankilozan spondilit

İnfliximabın etkililiği ve güvenliliği aktif ankilozan spondilitli (Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi [BASDAI] skoru > 4 ve omurga ağrısı 1-10 puanlık ölçekte > 4)hastalarda yürütülen ikiçok-merkezli,çift-kör,plasebo-kontrollüçalışmada

Üç aylık çift-kör bir fazı olan ilk çalışmada (P01522) 70 hasta 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg infliximab veya plasebo almıştır (her grupta 35 hasta). 12.haftada plasebo hastaları 54.

haftaya kadar 6 haftada bir uygulanan infliximab 5 mg/kg'a geçmiştir. Çalışmanın birinci yılından sonra 53 hasta 102.haftaya kadar açık etiketli uzatma çalışmasına devam etmiştir.

İkinci klinik çalışmada (ASSERT), 279 hasta 0, 2 ve 6. haftalarda ve ardından 24. haftaya kadar 6 haftada bir plasebo (Grup 1, n = 78) veya 5 mg/kg infliximab (Grup 2, n = 201) almaküzere randomize edilmiştir. Daha sonra tüm hastalar 96. haftaya kadar 6 haftada birinfliximaba devam etmiştir. Grup 1 5 mg/kg infliximab almıştır. Grup 2'de 36. haftadakiinfüzyondan itibaren, ardışık 2 vizitte BASDAI skoru > 3 olan hastalar 96. haftanın sonunakadar 6 haftada bir 7,5 mg/kg infliximab almıştır.

ASSERT'de semptom ve bulgularda iyileşme 2. hafta gibi erken bir zamanda gözlenmiştir. 24. haftada, ASAS 20 yanıtı veren hastaların sayısı plasebo grubunda 15/78 (%19) ve 5 mg/kginfliximab grubunda 123/201'di (%61) (p < 0,001). Grup 2'de 6 haftada bir 5 mg/kg dozunadevam eden 95 hasta vardır. 102. haftada infliximab tedavisine devam eden 80 hasta vardı vebu hastaların 71 'i (%89) ASAS 20 yanıtına sahiptir.

P01522'de de semptom ve bulgularda iyileşme 2. hafta gibi erken bir zamanda gözlenmiştir. 12. haftada BASDAI 50 yanıtı veren hastaların sayısı plasebo grubunda 3/35(%9) ve 5 mg/kg grubunda 20/35'dir (%57) (p < 0,01). Grup 2'de 6 haftada bir 5 mg/kgdozuna devam eden 53 hasta vardır. 102.haftada infliximab tedavisine devam eden 49 hastavardı ve bu hastaların 30'u (%61) BASDAI 50 yanıtına sahiptir.

Her iki çalışmada BASFI ve SF-36'nın fiziksel bileşen skoruyla ölçülen fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitesi de anlamlı düzeyde iyileşmiştir.

Yetişkinlerde psoriyatik artrit

Etkililik ve güvenlilik aktif psoriyatik artritli hastalarda yürütülen iki çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.

İlk klinik çalışmada (IMPACT) infliximabın etkililiği ve güvenliliği aktif poliartiküler psoriyatik artritli 104 hastada incelenmiştir. 16 haftalık çift-kör fazda hastalar 0, 2, 6 ve 14.haftalarda (her grupta 52 hasta) 5 mg/kg infliximab veya plasebo almıştır. 16. haftadanitibaren, plasebo alan hastalar infliximaba geçmiş ve daha sonra tüm hastalar 46. haftayakadar 8 haftada bir 5 mg/kg infliximab almıştır. Çalışmanın ilk yılından sonra 78 hasta 98.haftaya kadar açık etiketli uzatma çalışmasına devam etmiştir.

İkinci klinik çalışmada (IMPACT 2) infliximabın etkililiği ve güvenliliği aktif psoriyatik artriti (> 5 şiş eklem ve > 5 hassas eklem) olan 200 hastada incelenmiştir. Hastaların %46'sımetotreksatın stabil dozlarına (< 25 mg/hafta) devam etmiştir. 24 haftalık çift-kör fazdahastalar 0, 2, 6, 14 ve 22. haftalarda (her grupta 100 hasta) 5 mg/kg infliximab veya plaseboalmıştır. 16.haftada, hem şiş hem de hassas eklem sayılarında başlangıca göre < %10 iyileşmeolan 47 plasebo hastası infliximab indüksiyonuna geçirilmiştir (erken kaçış). Plaseboylatedavi edilen tüm hastalar 24. haftada infliximab indüksiyonuna geçmiştir. Dozaj tümhastalarda 46. haftanın sonuna kadar devam etmiştir.

IMPACT ve IMPACT 2'nin ana etkililik sonuçları aşağıda Tablo 9'da gösterilmektedir:

IMPACT ve IMPACT 2'de klinik yanıtlar 2. hafta gibi erken bir zamanda gözlenmiş ve sırasıyla 98. hafta ve 54. haftaya kadar devam etmiştir. Etkililik eş zamanlı metotreksatkullanımı varlığında veya yokluğunda gösterilmiştir. İnfliximab ile tedavi edilen hastalardapsoriyatik artritte karakteristik periferik aktivite parametrelerinde (örn., şiş eklemlerin sayısı,ağrılı/hassas eklemlerin sayısı, daktilit ve entezopati varlığı) azalmalar görülmüştür.

IMPACT 2'de radyografik değişiklikler değerlendirilmiştir. Eller ve ayakların röntgenleri başlangıçta, 24. haftada ve 54. haftada çekilmiştir. İnfliximab tedavisi 24. haftadaki primersonlanım noktasında plasebo tedavisine kıyasla periferik eklem hasarının ilerleme hızınıyavaşlatmıştır; bu iyileşme toplam modifiye vdH-S skorunda başlangıca göre değişimleölçülmüştür (ortalama ± SD skor plasebo grubunda 0,82 ± 2,62 ve infliximab grubunda-0,70 ± 2,53; p < 0,001). İnfliximab grubunda toplam modifiye vdH-S skorunda başlangıcagöre ortalama değişim 54. haftada 0'ın altında kalmıştır.

İnfliximab tedavisi alan hastalar HAQ ile değerlendirilen fiziksel fonksiyonda anlamlı iyileşme sergilemiştir. IMPACT 2'de SF-36'nın fiziksel ve zihinsel bileşen özet skorlarıylaölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde de anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir.

Yetişkinlerde psoriyazis

İnfliximabın etkililiği iki çok-merkezli, randomize, çift-kör çalışmada değerlendirilmiştir: SPIRIT and EXPRESS. Her iki çalışmadaki hastalarda plak tipi psoriyazis mevcuttu (VücutYüzey Alanı [BSA] > %10 ve Psoriyazis Alan ve Şiddet İndeksi [PASI] skoru > 12). İki

çalışmada da primer sonlanım noktası 10. haftada PASI'da başlangıca göre > %75 iyileşme olan hastaların yüzdesiydi.

SPIRIT infliximab indüksiyon tedavisinin etkililiğini daha önce PUVA veya sistemik tedavi almış, plak tipi psoriyazisi olan 249 hastada değerlendirmiştir. Hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda 3mg/kg veya 5 mg/kg infliximab veya plasebo infüzyonlarını almıştır. PGA skoru > 3 olanhastaların 26. haftada aynı tedavinin ilave bir infüzyonunu almalarına izin verilmiştir.

SPIRIT'de lO.haftada PASI 75'e ulaşan hastaların oranı 3 mg/kg infliximab grubunda % 71,7 , 5 mg/kg infliximab grubunda %87,9 ve plasebo grubunda %5,9'du (p < 0,001). 26.haftadayani son indüksiyon dozundan 20 hafta sonra 5 mg/kg infliximab grubundaki hastaların%30'u ve 3 mg/kg infliximab grubundaki hastaların %13,8'ünde PASI 75 yanıtı mevcuttu. 6 -26. haftalar arasında psoriyazis semptomları kademeli olarak nüks etmiş ve hastalık nüksünekadar geçen medyan süre > 20 hafta olmuştur. Rebound gözlenmemiştir.

EXPRESS infliximab indüksiyon ve idame tedavisinin etkililiğini plak tipi psoriyazisi olan 378 hastada değerlendirmiştir. Hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg infliximab veya plaseboinfüzyonları ve ardından plasebo grubunda 22.haftaya kadar ve infliximab grubunda 46.haftaya kadar 8 haftada bir idame tedavisi almıştır. 24.haftada plasebo grubu infliximabindüksiyon tedavisine (5 mg/kg) ve ardından infliximab idame tedavisine (5 mg/kg) geçmiştir.Tırnak psoriyazisi Tırnak Psoriyazis Şiddet İndeksi (NAPSI) kullanılarak değerlendirilmiştir.Hastaların %71,4'ü daha önce PUVA, metotreksat, siklosporin veya asitretin tedavisi almıştancak bu hastaların hepsi tedaviye dirençli değildir. Ana sonuçlar Tablo 10'da sunulmaktadır.İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda anlamlı PASI 50 yanıtları ilk vizitte (2.hafta) vePASI 75 yanıtları ikinci vizitte (6.hafta) görülmüştür. Daha önce sistemik tedaviler alan hastaalt grubunda ve tüm çalışma popülasyonunda etkililik benzerdir.

DLQI'de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi Ölçeği) (p < 0,001) ve SF-36'mn fiziksel ve zihinsel bileşen özet skorlarında (her bir bileşen karşılaştırması için p < 0,001) başlangıca göre anlamlıiyileşmeler gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik Crohn hastalığı (6 -17 yaş arası)

REACH çalışmasında orta derecede ve şiddetli aktif Crohn hastalığı (medyan pediyatrik CDAI skoru 40) olan ve konvansiyonel tedavilere yetersiz yanıt veren 112 hasta (

6 -17 yaşarası,

10.haftada klinik yanıtı bulunan hastaların oranı %88,4'dür (99/112). 10.haftada klinik remisyona ulaşan hastaların oranı %58,9'dur (66/112).

30.haftada 8 haftada bir idame tedavi grubunda (%59,6, 31/52) klinik remisyonda olan hastaların oranı 12 haftada bir idame tedavi grubundaki hastalara kıyasla daha yüksektir(%35,3, 18/51; p = 0,013). 54.haftada 8 haftada bir ve 12 haftada bir idame tedavi gruplarındaoranlar sırasıyla %55,8 (29/52) ve %23,5'dir (12/51) (p < 0,001).

Fistüllere ilişkin veriler PCDAI skorlarından elde edilmiştir. Kombine 8 haftada bir ve 12 haftada bir idame tedavi gruplarında, başlangıçta fistülleri olan 22 hastadan sırasıyla %63,6(14/22), %59,1 (13/22) ve %68,2'si (15/22) 10, 30 ve 54.haftalarda tam fistül yanıtısergilemiştir.

Ayrıca, yaşam kalitesi ve boyda istatistiksel ve klinik yönden anlamlı iyileşmelerin yanısıra kortikosteroid kullanımında da başlangıca göre anlamlı azalma gözlenmiştir.

Pediyatrik ülseratif kolit (6 -17 yaş arası)

İnfliximabın etkililiği ve güvenliliği orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif koliti (Mayo skoru 6 - 12; endoskopik alt skoru > 2) olan ve konvansiyonel tedavilere yetersiz yanıt veren 6 -

17 yaş arası

Tüm hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg infliximabın indüksiyon rejimini almıştır. Sekizinci haftada infliximaba yanıt vermeyen hastalar (n = 15) daha sonra tıbbi ürün almamışve güvenlilik takibine katılmışlardır. Sekizinci haftada 45 hasta randomize edilmiş ve idametedavi rejimi olarak 8 haftada bir veya 12 haftada bir 5 mg/kg infliximab almıştır.

8. haftada klinik yanıtı bulunan hastaların oranı %73,3'tür (44/60). 8. haftada klinik yanıt başlangıçta eş zamanlı immünomodülatör kullanan ve kullanmayan hastalarda benzerdir. 8.haftada Pediyatrik Ülseratif Kolit Aktivite İndeksi (PUCAI) skoruyla ölçülen klinik remisyonoranı %33,3'dür (17/51).

54. haftada PUCAI skoruyla ölçülen klinik remisyondaki hastaların oranı 8 haftada bir idame grubunda %38 (8/21) ve 12 haftada bir idame grubunda %18'dir (4/22). Başlangıçtakortikosteroidler alan hastalarda, 54. haftada remisyonda olan ve kortikosteroidleralmayanların oranı 8 haftada bir idame grubunda %38,5 (5/13) ve 12 haftada bir idamegrubunda %0'dır (0/13).

Bu çalışmada 12-17 yaş grubunda olan hastaların sayısı 6-11 yaş grubunda olan hastalara kıyasla daha fazladır (45/60'a karşı 15/60). Her bir alt grupta yer alan hasta sayıları yaşınetkisine dair kesin sonuçlara ulaşmak için çok az olsa da, daha küçük yaş grubunda doz artışıyapılan veya yetersiz etkililik nedeniyle tedavinin kesildiği hastaların sayısı daha fazladır.

Diğer pediyatrik endikasyonlar

Avrupa İlaç Ajansı pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında romatoid artrit, juvenil idiopatik artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit, psoriyazis ve Crohn hastalığındaREMICADE ile yapılan çalışmaların sonuçlarını gönderme zorunluluğunu kaldırmıştır(pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özeUiklerGenel özellikler

Emilim:

1, 3, 5, 10 ve 20 mg/kg'lık tek doz infliximabm intravenöz infüzyonlan ile maksimum serumkonsantrasyonu (Cma^,) ve konsantrasyon-zaman eğri altında kalan alanında (EAA) dozlaorantılı artışlar elde edilmiştir.

Dağılım:

Kararlı durumdaki dağılım hacmi (medyan V_d, 3 ilâ 4.1 L) uygulanan doza bağımlı bulunmamıştır ve infliximabın esas olarak vasküler kompartman içinde dağıldığınıgöstermektedir. Farmakokinetik parametrelerde zamana bağımlılık gözlenmemiştir.

3, 5 ya da 10 mg/kg'lık tekli dozlarda medyan C_mak_s değerleri sırasıyla 77, 118 ve 277 mikrogram/ml olarak saptanmıştır. Bu dozlardaki medyan terminal yarılanma ömrü 8 ile 9.5gün arasında değişmiştir. Crohn hastalığı için önerilen 5 mg/kg'lık tekli dozdan ve sekizhaftada bir 3 mg/kg şeklindeki romatoid artrit idame dozundan sonra hastaların büyükkısmında infliximab, en az 8 hafta süre ile serumda saptanabilmiştir.

İnfliximabın tekrarlayan uygulamaları sırasında (fistülizan Crohn hastalığında 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg; romatoid artritte 4 ya da 8 haftalık aralarla 3 ya da 10 mg/kg) ikincidozdan sonra serum infliximab seviyesinde hafif bir yükselme olmuş; fakat diğeruygulamalarda klinik olarak belirgin bir yükselme gözlenmemiştir. Fistülizan Crohn hastalığıolan hastaların çoğunda infliximab, serumda 12 hafta boyunca (sınırlar 4-28 hafta)saptanabilmiştir.

Biyotransformasyon:

Eliminasyon:

İnfliximabın eliminasyon yolları belirlenmemiş; idrarda değişmeden atılan infliximaba rastlanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ülseratif kolit (n=60), Crohn hastalığı (n=112), jüvenil romatoid artrit (n=117) ve Kawasaki hastalığı (n=16) olan, genel olarak 2 ay-17 yaş arasındaki hastalardan elde edilen verileredayanan popülasyon farmakokinetik analizi infliximaba maruz kalımın vücut ağırlığınadoğrusal olmayan biçimde bağımlı olduğunu göstermiştir. Sekiz haftada bir 5 mg/kgREMICADE uygulandıktan sonra, 6-17 yaş arası pediyatrik hastalarda infliximaba kararlıdurumda medyan öngörülen maruz kalım (kararlı durumda konsantrasyon-zaman eğrisialtında kalan alan, EAA_KD) yetişkinlerde kararlı durumda medyan öngörülen maruz kalımdanyaklaşık % 20 daha düşük olduğunu göstermiştir. İki yaş ile 6 yaş arası pediyatrik hastalardamedyan EAAK_D'nın yetişkinlere kıyasla yaklaşık %40 daha düşük olacağı öngörülmüştürfakat bu tahmini desteklemek için hasta sayısı sınırlıdır.

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olanlarda infliximabm farmakokinetiği incelenmemiştir. Romatoid artritli hastalarda dağılım hacminin ve klerensin, yaşa ve ağırlığa bağlı olarakönemli ölçüde değişmediği gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnfliximab, insan ve şempanzeler dışındaki diğer türlerin TNF_a'sı ile çapraz reaksiyona girmez. Bu nedenle infliximab ile ilgili klasik klinik öncesi veriler sınırlıdır. Fareye ait TNFa'nın fonksiyonel aktivitesini selektif olarak inhibe eden bir analog antikor kullanılarakfarelerde yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında; annede toksisite, embriyotoksisiteveya teratojenite belirtisine rastlanmamıştır. Fertilite ve genel reprodüktif fonksiyonçalışmasında, aynı analog antikorun uygulanmasından sonra hamile fare sayısında azalmagözlenmiştir. Bu bulgunun erkekler ve / veya dişiler üzerindeki etkilerden kaynaklanıpkaynaklanmadığı bilinmemektedir. Farelerde yapılan 6 aylık bir tekrarlı doz toksisiteçalışmasında, fare TNFa'sına karşı aynı analog antikorun kullanılması ile, tedavi edilen erkekfarelerin bazılarının lens kapsüllerinde kristal birikimi gözlenmiştir. Bu bulgunun insanlar içinönemini araştırmak amacıyla hastalarda spesifik oftalmolojik muayeneler yapılmamıştır.İnfliximabın karsinojenik potansiyeli olup olmadığı uzun dönem çalışmalarladeğerlendirilmemiştir.

TNFa'sı olmayan fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, tümör oluşumunu başlattığı ve /veya ilerlettiği bilinen maddeler verilen farelerde tümörlerde artış gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Sulandırmadan önce:

REMICADE, orijinal son kullanma tarihini geçmeyecek şekilde 6 aya kadar bir sefere mahsus olmak üzere orijinal karton kutusunun içinde maksimum 25°C'ye kadar olan sıcaklıklardasaklanabilir. Yeni son kullanma tarihi karton kutunun üzerine yazılmalıdır. Buzdolabındançıkarıldıktan sonra, REMICADE saklanmak üzere buzdolabına tekrar koyulmamalıdır.

Sulandırıldıktan sonra:

Sulandırılan çözeltinin kullanma anındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 25°C'de 24 saat için gösterilmiştir. Mikrobiyolojik yönden, ürün mümkün olan en kısa zamanda ve hazırlandıktanve sulandırıldıktan sonra 3 saat içerisinde kullanılmalıdır. Eğer ürün hemen kullanılmazsa,kullanımdan önceki saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve 2°C -8°C'de 24 saati geçmemelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Ürün sulandırılmadan önce 25 °C'ye kadar saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği' ve

'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve Kuttanım - hazırlama, sulandırma ve uygulama talimatları

1. İhtiyaç duyulan doz ve REMICADE flakon sayısını hesaplayınız. Her REMICADE flakonu100 mg infliximab içermektedir. Gerekli olan hazırlanmış REMICADE çözeltisinintoplam hacmini hesaplayınız.

2. Aseptik koşullar altında, 21 gauge (0,8 mm) ya da daha küçük iğnesi olan bir enjektörkullanılarak, her REMICADE flakonunu 10 ml enjeksiyonluk su ile sulandırınız. Flakonunüzerindeki flip-off kapağı çıkarınız ve tıpanın üzerini %70'lik alkollü tampon ile siliniz.Enjektörün iğnesini kauçuk tıpanın ortasından batırarak flakonun içine daldırınız veenjeksiyonluk su akış yönünü flakonun cam duvarına yönlendiriniz. Flakonu hafifhareketlerle döndürerek, liyofilize tozun çözünmesi sağlayınız. Bu işlemi uzun süreyle yada hızlı hareketlerle yapmayınız.

FLAKONU ÇALKALAMAYINIZ.

3. Hazırlanmış REMICADE çözeltisinin tamamını, sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) infüzyonçözeltisi ile 250 ml'ye sulandırınız. REMICADE çözeltisini başka bir çözücü ilesulandırmayınız. Bu seyreltme, 250 ml'lik cam şişe ya da infüzyon torbasından,hazırlanmış REMICADE çözeltisinin hacmine eşit hacimde sodyum klorür 9 mg/ml(%0,9) infüzyon çözeltisi çekilerek yapılabilir. Hazırlanmış REMICADE çözeltisinintamamını 250 ml'lik infüzyon şişesi ya da torbasına yavaşça ekleyiniz. Hafif hareketlerle

karıştırınız. 250 ml'den yüksek hacimler için, daha büyük bir infüzyon torbası (örn. 500 ml, 1000 ml) veya birkaç adet 250 ml infüzyon torbası kullanınız ve infüzyon çözeltisininkonsantrasyonunun 4 mg/ml'yi aşmadığından emin olunuz. İnfüzyon çözeltisisulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra buzdolabında saklanırsa çözeltinin 4.adıma(infüzyon) geçmeden önce oda sıcaklığına veya 25 °C'ye ulaşması için 3 saat beklenmesigerekir.

4. İnfüzyon çözeltisini spesifik endikasyonlar için tavsiye edilen infüzyon zamanından azolmayan bir süre boyunca uygulayınız. Sadece içinde steril, non-pirojen, protein bağlayıcıözelliği düşük bir filtresi bulunan (por çapı 1,2 mikrometre ya da daha küçük) infüzyonsetlerini kullanınız. İçerisinde koruyucu madde bulunmadığı için, infüzyon çözeltisiuygulamasının mümkün olduğunca çabuk ve hazırlama ve sulandırma işleminden sonraki 3saat içerisinde yapılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa kullanım sırasındaki vekullanımdan önceki saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve 2 °C -8 °C'de saklanılarak 24 saati geçmemelidir. İnfüzyon çözeltisinin kullanılmadan kalanherhangi bir bölümünü tekrar kullanılmak üzere saklamayınız.

5. REMICADE'in diğer ajanlar ile birlikte uygulanmasının değerlendirildiği, fiziksel-biyokimyasal geçimlilik çalışmaları yapılmamıştır. REMICADE'i diğer ajanlar ile birlikteaynı yoldan eş-zamanlı olarak infüze etmeyiniz.

6. Uygulamadan önce REMICADE'i partiküllü maddeler ve renk değişikliği yönünden gözlekontrol ediniz. Eğer görülebilir opak partiküller veya başka yabancı partiküller ya da renkdeğişikliği varsa kullanmayınız.

7. Kullanılmamış herhangi bir ürün ya da atık madde; yerel yönetmeliklere uygun olarakimha edilmelidir.

Remicade 100 Mg Konsantre Çözelti İçin İnfüzyonluk Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

Yardımcı maddeler

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik Endikasyonlar

11

4.2.Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji

Erişkinler (> 18 yaşında)

Uygulama şekli

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Pediyatrik Popülasyon

Geriyatrik Popülasyon:

Yaşlılar (>65 yaş)

4.3.Kontrendikasyonlar

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaşaltındakilere göre daha yüksektir_

TNF blokerlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Diğer

Özel popülasyonlarGeriyatrik popülasyon

Yaşlılar (>65 yaş)

Pediyatrik popülasyon

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Tablo 1

Klinik Çalışmalarda ve Pazarlama Sonrası Deneyimlerde İstenmeyen EtkilerEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

içinde maruz kalımdan sonra)*

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu, kötü huylu vetanımlanmamış neoplazmalar

erkeklerde), Merkel hücreli karsinom, Kaposi sarkomuKan ve lenf sistemi hastalıkları

purpuraBağışıklık sistemi hastalıkları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Psikiyatrik hastalıklar

Sinir sistemi hastalıkları

Göz hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Vasküler hastalıklar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

r|

S

Hepato-bilier hastalıkları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar

Laboratuvar bulguları

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tarifi

Tablo 2

Klinik çalışmalarda artmış ALT aktivitesi gösteren hastaların oranı

1 Plasebo hastaları metotreksat almış, infliximab hastaları ise hem infliximab hem de metotreksat almıştır.

3 ALT yönünden değerlendirilen hasta sayısı.

4 Medyan takip süresi tedavi edilen hastalar bazında değerlendirilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

Pazarlama sonrası deneyim

Yaşlılar (>65 yaş)

Süpheli advers reaksiyonların raporlanması

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Etki mekanizması

Farmakodinamik etkiler

in vitroİn vivo

invitro

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinlerde romatoid artrit

Tablo 3

54. Haftada ACR20, Yapısal Eklem Hasarı ve Fiziksel Fonksiyon Üzerindeki Etkiler, ATTRACT

Tablo 4

54. Haftada ACR-N, Yapısal Eklem Hasarı ve Fiziksel Fonksiyon Üzerindeki Etkiler,

ASPIRE

Yetişkinlerde Crohn hastalığı

Tüm tırnaklarda tam iyileşme^c