Asfogran 320 Mcg/9 Mcg İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ASFOGRAN 320 mcg/ 9 mcg inhalasyon tozu, sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Hastaya ulaşan her doz (ağız parçasından çıkan doz):

Budesonid........................................................................320 mikrogram/inhalasyon

Formoterol fumarat..........................................................9 mikrogram/inhalasyon

içerir.

Hastaya ulaşan 320 mikrogram budesonid, 400 mikrogram ölçülü doza ve hastaya ulaşan 9 mikrogram formoterol fumarat dihidrat, 12 mikrogram ölçülü doza karşılık gelir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz içeren kapsül Beyaz renkli toz içerir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlarAstım:

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH):

Formoterol, budesonid ile birlikte düzenli kullanıldığında orta ve ağır KOAH olgularında, semptomları ve atak sıklığını azaltmaktadır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Astım:

ASFOGRAN'ın içindeki maddelerin dozu her hasta için farklıdır ve hastalığın şiddetine göre belirlenmelidir. Bu durum, sadece tedaviye kombinasyon ile başlandığında değil, idame dozuayarlanırken de gözönünde tutulmalıdır. Hasta, kombinasyon preparatının içindeki dozlarındışında bir doz kombinasyonuna gereksinim duyarsa uygun dozda P2-agonist vekortikosteroidi tek başına içeren preparatlar verilmelidir.

ASFOGRAN' ın bu formu sadece idame tedavisinde kullanılır. Semptom giderici tedavi olarak verilemez.

Önerilen dozlar:

Erişkinler (18 yaş ve üzeri):

Günde iki kez 1 inhalasyon. Bazı hastalar için, günde toplam iki kez 2 inhalasyon dozunu aşmamak üzere daha yüksek doz kullanılması gerekebilir.

Adolesanlar (12-17yaş):

Günde iki kez 1 inhalasyon.

Hasta düzenli olarak hekim tarafından kontrol edilerek tedavi, etkili en düşük ASFOGRAN dozu ile sürdürülmelidir. Doz titre edilerek semptomların denetiminin sürdürülebildiği etkilien düşük doza ulaşılmalıdır. Önerilen en düşük doz ile semptomatik kontrol elde edildiktensonra inhalasyon yoluyla kullanılan kortikosteroidlerle tek başına tedavi denenebilir.

Genel uygulamada günde iki kez kullanım ile semptomlar kontrol altına alındığında, semptomların kontrolünün sürdürülebilmesi için hekim tarafından hastanın uzun etkilibronkodilatatöre ihtiyacı olduğu düşünülüyor ise, doz titre edilerek ulaşılan etkili en düşük doz,günde tek doz ASFOGRAN olarak kullanılabilir.

Ayrı bir hızlı etkili bronkodilatör kullanımının artması, altta yatan bir kötüleşme olduğunu göstermektedir ve astım tedavisinin yeniden gözden geçirilmesi gerekmektedir.

Çocuklar (6 yaş ve üzeri):

6-11 yaş arasındaki çocuklarda kullanım için daha düşük doz kullanılmalıdır.

6 yaşın altındaki çocuklar:

Bu konuyla ilgili kısıtlı veri olduğu için, ASFOGRAN 6 yaşından küçük çocuklar için önerilmez.

ASFOGRAN sadece ASFOGRAN idame tedavide kullanılmalıdır. Budesonid- formoterol kombinasyonunda “idame ve semptomları giderici tedavi” için daha düşük dozlar mevcuttur.(160 mikrogram/4.5 mikrogram/inhalasyon ve 80 mikrogram/4.5 mikrogram/inhalasyon)

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH):

Önerilen dozlar:

Erişkinler:Uygulama şekli:

ASFOGRAN inhaler kapsül sadece oral inhalasyon içindir. İnhaler aracılığıyla derin nefes alındığında ilaç solunum yollarına ulaşır.

Olası bir kandida enfeksiyonu riskini azaltmak için her ASFOGRAN uygulamasından sonra ağzın su ile iyice çalkalanması ve tükürülmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm4.8). Ayrıca ağzın su ile çalkalanması boğaz irritasyonunu engellemeye ve sistemik etkiriskinin azaltılmasına muhtemelen yardımcı olabilir.

İlacın akciğerlerdeki hedef bölgelere ulaşabilmesi ve uygun şekilde kullanıldığından emin olunması için doktor veya bir başka sağlık personeli:

• kullanım talimatına uygun olarak inhalasyon cihazının nasıl kullanılacağını hastalaraöğretmeli ve göstermeli;

• kapsüllerin sadece inhalasyon cihazı aracılığıyla uygulanması gerektiği ve yutulmaması

2

konusunda hastayı uyarmalıdır. ASFOGRAN reçete edilmiş bir hastanın solunumunda iyileşme olmuyorsa hastanın ASFOGRAN' ı nasıl ve hangi yolla kullandığını sormalıdır.

Kullanıma ilişkin detaylı bilgi kullanma talimatında mevcuttur.

Hastaların jelatin kapsülün parçalanabileceğini ve küçük jelatin parçalarının inhalasyondan sonra ağız veya boğaz bölgesine ulaşabileceğini bilmesi önemlidir.Hastaya jelatinin zararsız olduğu, ağızda yumuşayacağı ve yutulabildiği söylenmelidir.Kapsülü bir defadan fazla delmemek suretiyle parçalanma olasılığı asgari düzeyeindirilebilir.Doğru kullanım talimatları

Doktorunuzun talimatlarını dikkatlice uygulayınız. Önerilen dozu aşmayınız.

Doktorunuzun size ihtiyaçlarınıza göre ASFOGRAN' ı ne sıklıkta ve ne kadar almanız gerektiğini söyleyecektir.

İlacınızı kullandıktan sonra ağzınızı su ile iyice çalkalayınız ve çalkaladıktan sonra ağzınızdaki suyu tükürünüz. Bunu yapmak, ağzınızda mantar enfeksiyonu (pamukçuk) gelişmesi riskiniazaltır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

: Karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda ASFOGRAN kullanımı ile ilgili veri yoktur. Ancak budesonid ve fomoterol ilk geçiş sırasındahepatik metabolizma ile elimine edildiklerinden, ağır karaciğer sirozu olanlarda maruziyetartabilir.

Pediyatrik popülasyon:Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda özel doz gereksinimleri yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye (düşük miktarlarda süt proteinleri içeren laktoz) karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi sonlandırılacağı zaman, dozun azaltılarak bırakılması ve aniden kesilmemesi önerilir.

Hastalar tedaviyi etkisiz bulduğunda ya da ASFOGRAN' ın önerilen en yüksek dozu aşıldığında tıbbi yardım alınmalıdır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Hızlı etki edenbronkodilatörlerin kullanımının artması, altta yatan hastalığın kötüleştiğini gösterir ve astımtedavisinin yeniden değerlendirilmesini gerektirir. Astım ve KOAH'ın ani ve giderekkötüleşmesi, hayatı tehdit eden bir durumdur ve hasta acil olarak medikal değerlendirmedengeçirilmelidir. Bu durumda kortikosteroid tedavisinin arttırılma ihtiyacı, örneğin oral yoldanbir kortikosteroid verilmesi ya da bir enfeksiyon varsa antibiyotik verilmesi, göz önündebulundurulmalıdır.

Hastalara kurtarıcı inhaler ilaçlarını her zaman yanlarında bulundurmaları öğütlenmelidir.

Hastalar, asemptomatik olsa bile ASFOGRAN idame dozunu doktorun önerdiği şekilde her gün kullanmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Tedavi kesileceği zaman dozun giderek azaltılması önerilmektedir. Tedavi, birden kesilmemelidir. Astım semptomları kontrol altına alındıktan sonra, ASFOGRAN dozununyavaş yavaş azaltılması düşünülebilir. Tedavi dozu azaltılırken hastaların düzenli olarakkontrol edilmesi önemlidir. (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

ASFOGRAN tedavisine alevlenme sırasında veya eğer astımda belirgin kötüleşme ya da akut olarak kötüleşen astım var ise başlanmamalıdır.

ASFOGRAN ile tedavi sırasında, astımla ilişkili advers etkiler ve alevlenmeler görülebilir. Hastalardan ASFOGRAN ile tedaviye devam etmeleri, fakat ASFOGRAN' a başlandıktansonra astım semptomları kontrol altına alınamazsa veya kötüleşirse tıbbi destek almalarıistenmelidir.

Bronkodilatör öncesinde FEV1 değeri öngörülen normale göre >%50 olan ve bir bronkodilatör sonrasında FEV1 değeri öngörülen normale göre <%70 olan KOAH'lı hastalarda budesonid veformoterol fumarat kombinasyonu ile ilgili klinik çalışma verisi yoktur (Bkz. Bölüm 5.1).

İnhalasyon yoluyla uygulanan diğer tedavilerde olduğu gibi, ilaç alındıktan sonra hırıltılı soluk alıp vermede ani bir artış ile birlikte paradoksikal bronkospazm görülebilir. Eğer hastaparadoksikal bronkospazm geçirirse, derhal ASFOGRAN ile tedavi kesilmeli, tedavi tekrardeğerlendirilmeli ve gerekirse başka bir tedaviye geçilmelidir. Paradoksal bronkospazm hızlı-etkili bir inhale bronkodilatöre yanıt verir ve derhal tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Uzun süre özellikle yüksek dozda inhalasyon yoluyla herhangi bir kortikosteroid kullanıldığında sistemik etkiler görülebilir. Bu etkilerin görülme olasılığı oralkortikosteroidlere oranla daha azdır. Oluşabilecek sistemik etkiler; Cushing's sendromu,Cushing benzeri özellikler, adrenal baskılama, çocuklarda ve yetişkinlerde büyüme geriliği,kemik mineral yoğunluğunda azalma, katarakt, glokom ve daha nadir olarak çeşitli psikolojikveya psikomotor hiperaktivite, uyku bozuklukları, anksiyete, depresyon veya agresyonukapsayan davranışsal etkilerdir (özellikle çocuklarda) (Bkz. Bölüm.4.8.).

Kemik yoğunluğu üzerine potansiyel etkiler, özellikle uzun süre yüksek dozda kortikosteroid kullanan ve birlikte osteoporoz risk faktörleri taşıyan hastalarda göz önünde tutulmalıdır.İnhalasyon yoluyla kullanılan budesonid ile yapılan uzun süreli çalışmalar, çocuklarda günlükortalama 400 mikrogram (ölçülü doz) veya yetişkinlerde günlük 800 mikrogram (ölçülü doz)dozun kemik mineral yoğunluğu üzerinde belirgin bir etkisinin olmadığını göstermiştir.Budesonid ve formoterol fumarat kombinasyonunun daha yüksek dozları ile görülen etkilerineilişkin bilgi yoktur.

Daha önceki sistemik steroid tedavisi nedeniyle adrenal yetmezliğinin belirtileri varsa, böyle hastalar ASFOGRAN tedavisine alınırken dikkatli olunmalıdır.

İnhalasyonla alınan budesonid tedavisinin yararı, oral steroide duyulan gereksinimi en aza indirmesidir, ancak oral steroid tedavisinden inhalasyon tedavisine geçen hastalar uzun zamanadrenal yetmezlik riski ile karşı karşıya olabilirler. Oral steroid tedavisi kesildikten sonraiyileşme uzun sürebilir, bu nedenle inhalasyon yoluyla alınan budenosid tedavisine transferedilen oral steroide bağımlı hastalar uzun zaman adrenal yetmezlik riski ile karşı karşıyaolabilirler. Bu gibi durumlarda HPA axis fonksiyonu düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Yüksek dozlarda inhale kortikosteroidler ile uzun süreli, özellikle önerilenden daha yüksek dozlarla tedavi, klinik açıdan önemli adrenal baskılanmaya neden olabilir. Bu nedenle ağırenfeksiyonlar gibi stres durumlarında veya elektif operasyon uygulanan dönemlerde ilavesistemik kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir. Steroid dozlarında hızlı azalma, akut adrenalkrizleri tetikleyebilir. Akut adrenal kriz sırasında görülebilecek belirti ve işaretler kısmenbelirsiz olabilir, ancak anoreksi, abdominal ağrı, kilo kaybı, yorgunluk, baş ağrısı, bulantı,kusma, bilinç seviyesinde azalma, nöbet, hipotansiyon ve hipoglisemiyi kapsayabilir.

İnhale budesonid ve destek olarak kullanılan sistemik steroid tedavisi aniden kesilmemelidir.

Oral tedaviden ASFOGRAN' a geçilirken, alerjik veya artiritik belirtiler görünümünde rinit, egzema ve kas eklem ağrısı gibi genel olarak daha düşük bir sistemik steroid etki görülecektir.Bu durumlar için özel tedavi başlatılmalıdır. Nadir olarak, yorgunluk, baş ağrısı, bulantı vekusma oluşması halinde, genel yetersiz bir glukokortikosteroid etkiden şüphelenmek gerekir.Böyle durumlarda oral glukokortikosteroid dozlarının geçici olarak arttırılması bazengereklidir.

Hastalara, ağız ve boğaz bölgesinde pamukçuk oluşma riskini azaltması için idame dozun her inhalasyonundan sonra ağızlarını suyla çalkalamaları öğütlenmelidir.

ASFOGRAN ile itrakonazol ve ritonavir veya diğer güçlü CYP3A4 (örneğin; ketokonazol, nelfinavir, amiodaron, klaritromisin) inhibitörleri birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).Bunun mümkün olmadığı durumlarda, etkileşen ilaçların uygulanmaları arasındaki süremümkün olduğu kadar uzun olmalıdır.

ASFOGRAN tirotoksikoz, feokromasitoma, diabetes mellitus, tedavi edilmemiş hipokalemi, hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopati, idiyopatik subvalvular aort stenozu, şiddetlihipertansiyon, anevrizma veya iskemik kalp hastalığı, taşiaritmi ya da kalp yetmezliği gibiağır kardiyovasküler hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır.

QTc-aralığı uzamış hastalarda ASFOGRAN kullanırken dikkatli olunmalıdır. Formoterol QTc-aralığının uzamasına neden olabilir.

Aktif ya da pasif akciğer tüberkülozu, solunum yollarında fungal ve viral enfeksiyonu olan hastalarda, inhalasyonla kullanılan kortikosteroidlere gerek olup olmadığı ve dozu yenidendeğerlendirilmelidir.

Yüksek dozda P2-agonist tedavisi, ciddi hipokalemi ile sonuçlanabilir. p2-agonistlerin hipokalemiye neden olan veya ksantin türevleri, steroidler ve diüretikler gibi hipokalemik etkiyiartıran diğer ilaçlarla birlikte kullanılması, P2-agonistlerin olası hipokalemik etkisiniartırabilir. Hipokalemi yan etki olasılığının arttığı; değişken sıklıkta hızlı etkilibronkodilatatörlerin kullanıldığı stabil olmayan astım, hipoksi nedeniyle hipokalemi riskininartabileceği akut ağır astım ve bu riskin artabileceği diğer durumlarda özel dikkat gösterilmesiönerilmektedir. Bu tür durumlarda serum potasyum düzeylerinin dikkatle izlenmesiönerilmektedir.

Bütün P2-agonistlerde olduğu gibi, diyabetik hastalarda kan glukoz düzeyleri daha sık izlenmelidir.

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımı ile görme bozukluğu görülebilir. Hasta, bulanık görme veya diğer görme bozuklukları gibi semptomlarla karşılaşırsa, sistemik ve topikalkortikosteroidlerin kullanımından sonra rapor edilen katarakt, glokom gibi olası hastalıklarınveya merkezi seröz korioretinopati (CSCR) gibi nadir görülen hastalıkların değerlendirilmesiiçin bir göz doktoruna sevk edilmeleri düşünülmelidir.

ASFOGRAN laktoz içermektedir. Yardımcı madde laktoz, alerjik reaksiyonlara sebebiyet verebilecek, düşük miktarda süt proteinleri içerir.

Pediyatrik popülasyonlar

İnhale kortikosteroidler ile uzun süreli tedavi gören çocukların boylarının düzenli olarak görüntülenmesi önerilir. Eğer büyümede yavaşlama olursa, mümkün ise inhale kortikosteroiddozunu etkili astım kontrolünü devam ettiren en düşük doza düşürmek amacıyla tedavi yenidendeğerlendirilmelidir. Ayrıca, hastaya pediyatrik göğüs hastalıkları uzmanına görünmesiönerilebilir.

Uzun vadeli çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, inhale budesonid ile tedavi edilen çocuk ve adolesanların çoğunun sonuçta erişkin hedef boylarına ulaştıklarını düşündürmektedir.Bununla birlikte başlangıçta küçük ancak geçici bir azalma olabilir.

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektirenpnömoni dahil pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ilepnömoni riskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesinolarak gösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhalasyon preparatlarının pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılıkları için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnömoni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özelllikleri ile KOA^ semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimali dolayısıyladikkatli olmalıdır.

KOA^ hastalarındaki pnömoni risik faktörleri arasında; sigara içimi, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

o Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.o ASFOGRAN astım hastalığının başlangıç tedavisi için önerilmez.o Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyuncakullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımlarıdurdurulmalıdır. Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesisağlanmalıdır.

o İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için, hem inhale kortikosteroid hemde uzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.o Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüyegiden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşimler:

CYP P4503A4 ile metabolize olan maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve HIV proteaz inhibitörleri (ritonavir))budesonidin plazma düzeylerini artırabileceklerinden bu ilaçlarla birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. Bunun mümkün olmadığı durumlarda inhibitör ile budesonidin kullanımıarasındaki zaman aralığı mümkün olduğunca uzun olmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinikullanan hastalarda, ASFOGRAN idame ve semptom giderici tedavi önerilmemektedir.

Günde bir kez 200 mg şeklinde uygulanan güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol, eşzamanlı olarak oral yoldan uygulanan budesonidin (3 mg'lık tek doz) plazma düzeylerini ortalama altıkat arttırmıştır. Ketokonazol, budesonid uygulamasından 12 saat sonra verildiğindekonsantrasyon ortalama sadece üç kat artmıştır ve bu durum uygulama zamanlarının birbirindenayrılmasının plazma düzeylerindeki artışı azaltabileceğini göstermektedir. Yüksek doz inhalebudesonid ile ilgili bu etkileşim hakkındaki sınırlı veriler, günde bir kez 200 mg itrakonazol,inhale budesonid (1000 gg'lık tek doz) ile eşzamanlı uygulandığında plazma düzeylerindebelirgin artışlar olabileceğini (ortalama dört kat) ortaya koymaktadır.

Farmakodinamik etkileşimler:

B-adrenerjik blokör ilaçlar, formoterolün etkisini zayıflatabilir ya da tamamen inhibe edebilirler. Bu nedenle zorunlu olmadıkça, ASFOGRAN P-adrenerjik blokör ilaçlarla (gözdamlaları dahil) birlikte kullanılmamalıdır.

Kinidin, disopiramid, prokainamid, fenotiyazinler, antihistaminikler (terfenadin) ve trisiklik antidepresanlarla birlikte kullanıldığında QTc- aralığı uzayabilir ve ventriküler aritmi riskiartar.

Ayrıca L-dopa, L-tiroksin, oksitosin ve alkol, P2-sempatomimetiklere karşı kardiyak toleransı azaltabilir.

Monoamino oksidaz inhibitörleri ve furazolidon ve prokarbazin gibi benzer özellikteki ilaçlarla birlikte kullanıldığında hipertansif reaksiyonlar artabilir.

Halojenli hidrokarbon yapısındaki anestezik ilaçlarla birlikte kullanıldığında aritmi riski artar.

Diğer P-adrenerjik ilaçlarla veya antikolinerjik ilaçlarla birlikte kullanıldığında aditif bronşları genişleten etki görülebilir.

Dijital glikozitleri ile tedavi edilen hastalarda hipokalemi, aritmiye eğilimi artırabilir.

Budesonidin ve formoterolün astım tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla etkileşimi gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara özgü etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C' dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip astımlı kadınlar ve gebe olan astımlı kadınları da içeren astımlı hastalarda genel olarak yetersiz astım kontrolü riski bulunması nedeniyle, çocukdoğurma potansiyeline sahip astımlı kadınları da içeren bu hastaların ideal bir anti-astmatiktedavi almaları son derece önemlidir.

• ASFOGRAN (budesonid, formoterol) ile tedavi, gebe kadın ya da fetüsü içinherhangi bir ilave anlamlı klinik risk oluşturmaz ve bu nedenle herhangi bir aktifkontrasepsiyon kullanılması gerekli değildir.

• ASFOGRAN'ın bugün bilinen kontrasepsiyon yöntemleri üzerinde herhangi biretkisi yoktur.

Gebelik dönemi

ASFOGRAN'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ASFOGRAN gebelikte ancak sağlanan fayda ortaya çıkabilecek risklerden fazla olduğunda kullamlabilir. Budesonidin, yeterli astım kontrolünü idame ettirecek etkili en düşük dozukullanılmalıdır.

Gebelikte, ASFOGRAN tedavisine veya formoterol ve budesonidin birlikte kullanılmasına yönelik herhangi bir klinik veri mevcut değildir. Sıçanlardaki bir embriyo-fetal gelişimçalışmasının verileri kombinasyondan kaynaklanan herhangi bir artmış etkiyi işaretetmemiştir.

Formoterolün hamile kadınlarda kullanımına yönelik yeterli veri mevcut değildir. Hayvan çalışmalarında, çok yüksek sistemik dozların kullanıldığı üreme çalışmalarında formoteroladvers etkilere neden olmuştur (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Yaklaşık 2000 gebeden elde edilen veriler, inhale budesonidin kullanılması ile ilişkili olarak teratojenik riskin artmadığını göstermektedir. Hayvan çalışmalarında glukokortikosteroidlerinmalformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Budurum, önerilen dozların verildiği insanlarda aynı değildir.

Hayvan çalışmalarında, glukokortikoidlerin doğumdan önce aşırı miktarda alınmasının intrauterin gelişmede gecikme, yetişkin kardiyovasküler hastalık ve glukokortikoid reseptöryoğunluğunda, teratojenik doz aralığının altında görülen nörotransmitter döngüsü ve etkilerindekalıcı değişikliklere yönelik bir ilişki saptanmıştır.

Laktasyon dönemi

Budesonid anne sütüne geçer. Ancak tedavi dozlarında kullanıldığında bebeğe zararlı etkisi olması beklenmez. Formoterolün insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.Sıçanlarda, az miktarda formoterolün anne sütüne geçtiği belirlenmiştir. ASFOGRAN,emziren annelere, ancak anneye sağlanan faydanın, çocukta görülebilecek riskten daha fazlaolması halinde verilebilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda, formoterol ile yapılan üreme çalışmalarında, sistemik yararlanımın yüksek olduğu erkek sıçanlarda fertilitede azalma ve sistemik yararlanımın klinikteki kullanımdanönemli ölçüde yüksek olduğu durumlarda, implantasyon kayıpları ile birlikte postnatal yaşamsüresinde ve doğum kilosunda azalma gözlenmiştir. Ancak bu hayvan deneylerinin sonuçlarıinsanlar için geçerli değildir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ASFOGRAN' ın araç ve makine kullanmaya herhangi bir etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

ASFOGRAN hem budesonid hem de formoterol içerdiğinden bu maddelerin herbirine ait, aynı tipte ve aynı sıklıkta advers etkiler görülebilir. Bu iki maddenin birliktekullamlmasma bağlı olarak advers etkilerde bir artış gözlenmemiştir. En yaygın yan etkiler;P2- agonistlerle tedavide görülen tremor ve palpitasyon gibi yan etkilerdir. Bu etkiler hafiftirve tedavinin birkaç günü içinde kaybolurlar.

Budesonid ya da formoterole bağlı aşağıdaki yan etkiler organ sınıfı ve sıklığa göre sıralanmıştır. Sıklık tanımlaması: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın	Orofarinksde Candida enfeksiyonları, pnömoni (KOAH'lı hastalarda)
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek	Ani veya gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları, örn. ekzantem, ürtiker,kaşıntı, dermatit, anjiyoödem veanafilaktik
Endokrin hastalıkları	Çok seyrek	Cushing's sendromu, Sistemik kortikosteroid etkilerinin bulgu veyabelirtileri örn. adrenal supresyon,büyüme gerilemesi, kemik mineralyoğunluğunda azalma
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Seyrek	Hipokalemi,
	Çok seyrek	Hiperglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	Ajitasyon, psikomotor hiperaktivite, uyku bozuklukları, anksiyete
	Çok seyrek	Depresyon, davranış bozuklukları (esas olarak çocuklarda)
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Başağrısı, tremor
	Yaygın olmayan	Sersemlik
	Çok seyrek	Tat alma bozuklukları
Göz hastalıkları	Çok seyrek	Katarakt ve glokom
	Yaygın olmayan	Bulanık görme
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Palpitasyonlar
	Yaygın olmayan	Taşikardi
	Seyrek	Kardiyak aritmiler örn. atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi,ekstrasistoller
	Çok seyrek	Angina pectoris. QTc aralığının uzaması
Vasküler hastalıklar	Çok seyrek	Kan basıncında değişkenlik
	Yaygın	Boğazda hafif bir irritasyon, öksürme, ses kalınlaşması

Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar	Seyrek	Bronkospazm
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Bulantı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın olmayan	Morarma
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemikhastalıkları	Yaygın olmayan	Adale krampları

Orofarinksteki Candida enfeksiyonu ilaç birikmesinden kaynaklanmaktadır.Hastalara her idame dozundan sonra ağızlarının su ile çalkalanmasının önerilmesi, riski en aza indirir.Orofarinksteki Candida enfeksiyonu genelde inhale kortikosteroid tedavisini kesmeye gerekkalmadan topikal antifungal tedaviye cevap verir. Eğer orofarinkste pamukçuk oluşursa da,hastalar gerekli inhalasyonlardan sonra da ağızlarını su ile çalkalamalıdır.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi çok nadiren paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Bu durum 10.000'de 1 kişiden azını etkilemekte, doz uygulamasının ardından hırıltıve nefes darlığında hızlı bir artış meydana gelmektedir. Paradoksal bronkospazm hızlı etkili birinhale bronkodilatöre yanıt verir ve derhal tedavi edilmelidir. ASFOGRAN derhal bırakılmalı,hasta değerlendirilmeli ve gerekiyorsa bir alternatif tedavi başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Uzun süre özellikle yüksek dozda inhalasyon yoluyla herhangi bir kortikosteroid kullanıldığında sistemik etkiler görülebilir. Bu etkilerin görülme olasılığı oralkortikosteroidlere oranla daha azdır. Oluşabilecek sistemik etkiler; Cushing' s sendromu,Cushing benzeri belirtiler, adrenal yetmezlik, çocuklar ve adolesanlarda büyüme geriliği, kemikmineral yoğunluğunda azalma, katarakt ve glokomdur. Enfeksiyonlara karşı artmış hassasiyetve stres koşullarına adapte olmakta azalma da meydana gelebilir. Etkiler muhtemelen doza,uygulama süresine, birlikte kullanılan veya daha önceki steroid maruziyetine ve bireyselhassasiyete bağlıdır.

B2-agonistlerle tedavi, insülin, serbest yağ asitleri, gliserol ve keton cisimlerinin kan düzeyinin yükselmesine neden olabilir.

Pediyatrik popülasyonlar

Uzun süreli inhale kortikosteroid tedavisi gören çocukların boylarının düzenli olarak görüntülenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Formoterolün doz aşımı durumunda tremor, başağrısı ve palpitasyon gibi P2-agonistlere bağlı tipik etkiler görülebilir. İzole vakalarda bildirilen belirtiler; taşikardi, hiperglisemi, hipokalemi,QTc-aralığmda uzama, aritmi, bulantı ve kusmadır. Destekleyici ve semptomatik tedaviuygulanabilir. Akut bronşiyal obstrüksiyonu olan hastaya 3 saat içinde verilen 90 mikrogramlıkbir doz güvenlilik konusunda sorun yaratmamıştır.

Çok yüksek dozlarda olsa bile, akut budesonid doz aşımının klinik açıdan sorun oluşturması beklenmez. Uzun süre çok yüksek dozlarda kullanılırsa, hiperkortisizm, ve adrenalbaskılanması gibi sistemik glukokortikosteroid etkileri ortaya çıkabilir.

Formoterol doz aşımına bağlı olarak ASFOGRAN tedavisinin kesilmesi gerekirse, inhalasyon yoluyla kullanılan uygun bir kortikosteroid tedavisinin uygulanması düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjikler ve obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan diğer ilaçlar

ATC kodu: R03AK07

Etki mekanizması ve _ farmakodinamik özellikleri:

ASFOGRAN formoterol ve budesonid içerir ve her ikisinin de etki mekanizmaları farklıdır ve astım alevlenmelerinin azalabilmesi için aditif etki gösterirler. Her bir maddenin etkimekanizmaları sırasıyla aşağıdaki gibidir.

Budesonid:

Budesonid inhale edildiğinde, solunum yollarında doza bağımlı antienflamatuvar etki gösteren, semptomlarda ve astım alevlenmelerinde azalma sağlayan bir glukokortikosteroiddir.İnhalasyon yolu ile kullanılan budesonid, sistemik kortikosteroidlere göre daha az ciddi yanetkilere sahiptir. Antiinflamatuvar etkinin mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Formoterol:

Formoterol, geri dönüşlü solunum yolu tıkanıklığı olan hastalarda inhale edildiğinde, bronş düz kasında hızlı ve uzun etkili gevşeme sağlayan, selektif bir P2-adrenerjik uyarıcıdır. Bronşgenişletici etkisi doza bağımlı olarak 1-3 dakika içinde hızla başlar ve tek bir dozdan sonraetkisi en az 12 saat sürer.

Klinik etklilik ve güvenlilik:Astım:

Yetişkinlerde yapılan klinik çalışmalar, formoterolün budesonide eklenmesinin astım semptomlarını ve akciğer fonksiyonlarını daha çok düzelttiğini ve alevlenmeleri azalttığınıgöstermektedir. İki ayrı 12 haftalık çalışmada, formoterol/budesonid kombinasyonunun akciğerfonksiyonları üzerine etkisinin, budesonid ve formoterolün ayrı ayrı kombinasyonu ile aynı, tekbaşına kullanılan budesonidden fazla olduğu görülmüştür. İhtiyaç olduğunda tüm tedavikollarında kısa etkili bir P2-agonist kullanılmıştır. Anti-astmatik etkinin zamanla azaldığınadair hiçbir bilgi yoktur.

Pediyatrik hastalarda yapılan 12 haftalık bir çalışmada, 6-11 yaş arasındaki 265 çocuk formoterol/budesonid kombinasyonun pediatrik idame dozu ile (80/4.5 mikrogram/inhalasyonkombinasyonu ile günde iki kez, 2 inhalasyon) ve gerekli hallerde kısa etkili bir P2-agonist iletedavi edilmişlerdir. Akciğer fonksiyonunda düzelme görülmüştür ve tedavi, budesonidİNHALER' in karşılık gelen dozu ile kıyaslandığında, iyi tolere edilmiştir.

KOAH:

Orta şiddeten ağır şiddetli KOAH' lı hastalar üzerinde yapılan 2 ayrı 12 aylık çalışmada, Formoterol/Budesonid kombinasyonunun, akciğer fonksiyonu ve alevlenme sıklığı (uygulananoral steroid ve/veya antibiyotik kürü ve/veya hospitalizasyon sayısı ile belirlenir) üzerine etkisideğerlendirilmiştir. Her iki çalışma için dahil edilme kriteri, bronkodilatör öncesinde FEV1değerinin öngörülen normale göre <%50 olması olarak belirlenmiştir. Çalışmaya katılımsırasında medyan bronkodilatör sonrası FEV1 değeri, öngörülen normalin %42'si olmuştur.

Bir yıldaki ortalama alevlenme sayısında (yukarıda belirtildiği gibi), formoterol ile tek başına tedavi ya da plaseboya göre formoterol/budesonid kombinasyonu ile belirgin bir azalmasağlanmıştır (ortalama sıklık formoterol/budesonid kombinasyonunun grubunda 1.4,plasebo/formoterol grubunda 1.8-1.9). Her bir hastada 12 ay boyunca oral kortikosteroidkullanılan gün sayısı formoterol/budesonid kombinasyonunu kullanan grupta biraz daha azdır(Formoterol/budesonid kombinasyonunu kullanan grupta 7-8 gün/hasta/yıl, plasebo veformoterol kullanan hastalarda sırasıyla 11-12 gün/hasta/yıl ve 9-12 gün/hasta/yıl). FEV1 gibiakciğer fonksiyonu parametrelerindeki değişikliklerde formoterol/budesonidkombinasyonunun, formoterol ile tek başına tedaviye göre daha üstün değildir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Budesonid ve formoterol fumarat kombinasyonu ile bileşimindeki budesonid ve formoterolü tek başına içeren ilaçların, budesonid ve formoterolün sistemik yararlanımları açısındanbiyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Buna rağmen bileşimindeki maddeleri tek başına içerenilaçlarla kıyaslandığında, formoterol/budesonid kombinasyonu ile kortizol baskılanmasındahafif bir artış görülmüştür. Bu farkın klinikteki güvenilirlik üzerine bir etkisi yoktur.

Budesonid ve formoterolün farmakokinetik etkileşimine ilişkin bir kanıt yoktur.

Budesonid ve formoterolü tek başına içeren preparatların veya budesonid ve formoterol fumarat kombinasyonunun uygulanmasından sonra her bir maddenin farmakokinetikparametreleri karşılaştırılabilir. Budesonid, kombinasyon şeklinde uygulandığında, eğri

altındaki alanı (AUC) biraz yüksek, emilimi daha hızlı ve doruk plazma konsantrasyonu biraz daha yüksektir. Formoterol tek başına ya da kombinasyon şeklinde kullanıldığında, dorukplazma konsantrasyonları birbirine yakındır. İnhalasyonla alınan budesonid hızla emilir vedoruk plazma konsantrasyonuna 30 dakika içinde ulaşılır. Yapılan çalışmalarda, inhale edilenbudesonidin akciğerlere ulaşan miktarı, hastaya ulaşan dozun %32-44'ü kadardır. Uygulanandozun sistemik yararlanımı, hastaya ulaşan dozun yaklaşık %49'u kadardır. 6-16 yaş arasıçocuklarda, akciğerde birikinti, aynı doz verilen yetişkinlerle aynı aralıkta düşer. Sonuçtakiplazma konsantrasyonları saptanmadı.

İnhale edilen formoterol hızla emilir ve 10 dakika içinde doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Yapılan çalışmalarda, inhale edilen formoterolün akciğerlere ulaşan miktarı, hastaya ulaşandozun %28-49'udur. Sistemik yararlanım, hastaya ulaşan dozun yaklaşık %61'i kadardır.

Dağılım:

Formoterol yaklaşık %50, budesonid %90 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Dağılım hacmi, formoterol için yaklaşık 4 L/kg, budesonid için ise yaklaşık 3 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Formoterol konjugasyon reaksiyonları ile metabolize olur (aktif O-demetilasyon ve deformilasyon metabolitleri oluşur, ancak bunlar inaktif konjugatlar olarak görülür). Budesonidkaraciğerden ilk geçişi sırasında (yaklaşık %90) ilk geçiş metabolizmasına uğrayarakglukokortikosteroid aktivitesi düşük metabolitlerine dönüşür. En önemli metabolitleri olan 6-P-hidroksibudesonidve16-a-hidroksiprednizolonunglukokortikosteroid aktivitesi

budesonidin aktivitesinin %1'inden azdır. Budesonid ve formoterol arasında herhangi bir metabolik etkileşim ya da yer değiştirme reaksiyonları olduğuna ilişkin bulgu yoktur.

Eliminasyon:

Formoterol dozunun büyük bir kısmı karaciğerde metabolize olarak böbrekler aracılığıyla atılır. İnhalasyondan sonra hastaya ulaşan formoterol dozunun %8-13'lük miktarı metabolizeedilmeden idrarla atılır. Formoterolün sistemik klerensi yüksektir (yaklaşık 1.4 L/dak.) veplazma yarılanma süresi ortalama 17 saattir.

Budesonid, CYP3A4 enziminin katalize ettiği reaksiyonlar ile metabolize olarak atılır. Budesonid metabolitleri, aynen ya da konjuge edilerek böbrekler aradığıyla atılır. İdrardadeğişmemiş halde budesonid miktarı ihmal edilebilir düzeydedir. Budesonidin sistemik klerensiyüksektir (yaklaşık 1.2 L/dak.) ve intravenöz yoldan uygulandığında plazma eliminasyonyarılanma süresi ortalama 4 saattir.

Budesonid ve formoterolün, çocuklarda ve böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği konusunda bilgi yoktur. Karaciğer yetmezliği olanlarda budesonid ve formoterolün sistemikyararlanımı artabilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Hem budesonid hem de formoterol için sistemik maruziyet uygulanan doz ile doğrusal bir ilişki içindedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Budesonid ve formoterol tek başına ya da ikisinin kombinasyonu ile hayvanlarda yapılan toksisite çalışmalarında görülen etkiler abartılmış farmakolojik etkilerdir.

Üreme ile ilgili hayvan çalışmalarında budesonid gibi kortikosteroidlerin malformasyonlara (yarık damak, iskelet malformasyonları) sebep olduğu gösterilmişse de bu etkilerin önerilendozlarla tedavi edilen insanlar için geçerli olmadığı görülmüştür. Hayvanlarda, formoterol ileyapılan üreme çalışmalarında, sistemik yararlanımın yüksek olduğu erkek sıçanlarda fertilitedeazalma ve sistemik yararlanımın klinikteki kullanımdan önemli ölçüde yüksek olduğudurumlarda, implantasyon kayıpları ile birlikte postnatal yaşam süresinde ve doğum kilosundaazalma gözlenmiştir. Ancak bu hayvan deneylerinin sonuçları insanlar için geçerli değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Kapsül İçeriği:

Jelatin (bitkisel kaynaklı)

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf Ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korunmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, desikant kapaklı HDPE şişelerde ambalajlanmış 60 adet kapsül + 1 adet inhalasyon cihazı.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Grandi İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/432

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma: 07.11.2023 Ruhsat yenileme:

10. KÜB' ÜN YENILEME TARİHİ