Metoart 15 Mg/1,5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

METOART 15 mg/1,5 ml enjeksiyonluk çözelti içeren enjektör Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1,5 ml çözelti içeren enjektör 15 mg metotreksata eşdeğer 16,44 mg metotreksat disodyum içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür............7,70 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır şırıngada enjeksiyonluk çözelti Steril

Sarı renkli, berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarRomatolojik endikasyonlar:

- Yetişkin hastalardaki aktif romatoid artritte

- Non-steroid antienflamatuar ilaçlara (NSAİİ) cevabın yetersiz olduğu aktif juvenil idiopatikartritin (JİA) poliartritik formlarında,

- Aktif psöriatik artrit tedavisinde endikedir.

Dermatolojik endikasyonlar:

- Orta ve şiddetli psöriyazis tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

METOART, tıbbi ürünün çeşitli özelliklerini ve etki şeklini bilen doktorlar tarafından reçetelendirilmelidir. METOART haftada bir kez enjekte edilir.

Hasta haftada bir kez uygulanması hakkında açıkça bilgilendirilmelidir. Enjeksiyon için hafta içi sabit ve uygun bir gün belirlenmesi tavsiye edilir.

Metotreksat eliminasyonu üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda (assit, plevral efüzyon) azalır. Bu hastaların özellikle toksisite için dikkatli izlenmesi gerekir. Doz azaltılmasıya da bazı durumlarda metotreksat uygulamasının kesilmesi gerekir (bkz. Bölüm 5.2 ve 4.4).

Romatoid artritli ve psöriatrik artritli yetişkin hastalarda doz:

Tavsiye edilen başlangıç dozu, haftada bir kez subkutan veya oral olarak uygulanan 7,5 mg metotreksat'tır. Hastalığın kişideki aktivitesine ve hastanın toleransına toleransına bağlı olarakbaşlangıç dozu dereceli olarak haftada 2,5 mg arttırılabilir. ancak haftalık doz 30 mg'ıgeçmemelidir. Bununla birlikte, 20 mg/haftayı aşan doz özellikle kemik iliği supresyonu gibitoksisitede önemli bir artış ile ilişkilidir. Yaklaşık 4-8 hafta sonra, tedaviye cevap beklenebilir.Terapötik olarak istenilen sonucun elde edilmesi üzerine doz dereceli olarak en düşük etkinidame dozuna azaltılmalıdır.

Psöriyazis hastalarında doz:

Tedaviden bir hafta önce idiyosenkratik advers reaksiyonları belirlemek için, 5-10 mg'lık bir test dozunun parenteral olarak uygulanması tavsiye edilmektedir. Tavsiye edilen başlangıç dozu,haftada bir kez subkutan olarak uygulanan 7,5 mg metotreksat'tır. Doz dereceli olarakarttırılabilir fakat genellikle haftalık doz 25 mg'ı geçmemelidir. Bununla birlikte, 20 mg/hafta'yıaşan doz özellikle kemik iliği supresyonu gibi toksisitede önemli bir artış ile ilişkilidir. Yaklaşık2-6 hafta sonra, tedaviye cevap beklenebilir. Terapötik olarak istenilen sonucun elde edilmesiüzerine doz dereceli olarak en düşük etkin idame dozuna azaltılmalıdır.

Uygulama şekli:

Bu tıbbi ürün sadece tek kullanım içindir.

METOART subkutan yolla uygulanabilir.

Toplam tedavi süresi doktor tarafından belirlenmelidir.

Not: Eğer oral uygulama parenteral uygulama ile değiştirilecekse, oral uygulamadan sonra metotreksatın değişken biyoyararlanımına bağlı olarak bir doz azaltılması gerekebilir. Mevcuttedavi kılavuzlarına göre folik asit ilavesi düşünülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

METOART zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aşağıdaki tabloya göre doz ayarlaması yapılmalıdır:

Kreatin klirensi (mL/dak)	Doz
> 50	% 100
20-50	% 50
< 20	METOART kullanılmamalıdır

Karaciğer yetmezliği:

METOART, özellikle alkole bağlı karaciğer hastalığı geçirmiş veya geçirmekte olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer bilirubin >5 mg/dl (85,5 mikromol/l) ise, METOARTkontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Juvenil idiyopatik artritin poliartritik formlarının görüldüğü 16 yaşından küçük çocuklarda doz:

Tavsiye edilen doz, haftada bir kez oral veya subkutan yolla verilen 10-15 mg/m² vücut yüzeyalanı (VYA)'dır. Tedaviye cevap alınamaması durumunda haftalık doz 20 mg/m² (VYA) olarakarttırılabilir. Bununla birlikte, 20 mg/haftayı aşan dozlar özellikle kemik iliği supresyonu gibitoksisitede önemli bir artış ile ilişkili olduğundan izlem sıklığı arttırılmalıve toplam doz haftada25 mg'ı geçmemelidir. Terapötik olarak istenilen sonucun elde edilmesi üzerine doz dereceliolarak en düşük etkin idame dozuna azaltılmalıdır.

Juvenil idiyopatik artritli çocuk/ergen hastalar tedavi için her zaman bir romatoloji uzmanına sevk edilmelidir.

Etkililik ve güvenliliği 3 yaşın altındaki çocuklarda değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşın artmasıyla beraber folat rezervlerinin azalmasıyla olduğu kadar, azalan karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak yaşlı hastalarda doz azaltılmasına gidilebilir.

Üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalar (plevral efüzyon, assit):

Metotreksat yarılanma ömrü üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda normal zamandan 4 kat daha uzun olduğu için, doz azaltılması veya bazı vakalarda metotreksat uygulamasınınkesilmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 5.2 ve 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

METOART aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Metotreksat veya Bölüm 6.1' de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık

• Şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2)

• Alkol bağımlılığı

• Şiddetli renal yetmezlik (Kreatin klirensi < 20 mL/dak'dan az, bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

• Kemik iliğinde hipoplazi, lökopeni, trombositopeni veya belirgin anemi gibi önceden mevcutkan diskrazisi

• Tüberküloz, HIV ve diğer immün yetmezlik sendromları gibi ciddi, akut veya kronikenfeksiyonlar,

• Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen gastrointestinal ülser hastalığında

• Gebelik ve laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6)

• Canlı aşılarla eş zamanlı olarak kullanılması kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar tedavinin her gün değil haftada bir kez uygulanması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Tedavi altındaki hastalar, olası toksik etki belirtileri veya adversreaksiyonların görülmesi ve bunların en kısa sürede değerlendirilmesi açısından uygun birşekilde takip edilmelidir. Bu yüzden metotreksat sadece antimetabolit tedavisi konusunda bilgive tecrübesi olan doktorların denetimi altında uygulanmalıdır. Şiddetli ve hatta ölümcülolabilecek toksik reaksiyon olasılığı dolayısıyla, hasta doktor tarafından riskler ve önerilengüvenlik önlemleri hakkında tam olarak bilgilendirilmelidir.

3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenlilik ile ilgili yeterli deneyim olmadığından, bu yaş grubunda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

Tavsiye edilen tetkikler ve güvenlik önlemleri:

Metotreksat tedavisine başlamadan önce veya dinlenme periyodundan sonra metotreksat tedavisine yeniden başlanmadan önce:

Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı ile tam kan sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin, serum albumin, akciğer filmi ve böbrek fonksiyon testleri. Eğer klinik olarak belirtilmişse,tüberküloz ve hepatit hariç tutulmalıdır.

Tedavi süresince (ilk altı ay boyunca en az ayda bir ve ondan sonra her üç ayda bir):

Doz arttığında izleme sıklığında da artış düşünülmelidir.

1. Mukozal değişiklikler için ağız ve boğaz muayenesi

2. Diferansiyel kan sayımı ve trombosit ile beraber tam kan sayımı. Metotreksatın neden olduğu hemopoietik baskılama aniden ve görünüşte güvenli dozlarda ortaya çıkabilir. Beyaz kanhücrelerinde veya trombosit sayısında herhangi bir belirgin düşüş tıbbi ürünün hemenkesilmesini ve uygun destekleyici tedaviyi gerektirir. Hastalar-enfeksiyonla ilgili tüm işaretlerive semptomları bildirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir Eş zamanlı olarakhematotoksik tıbbi ürünler (örn. leflunomid) kullanan hastalar kan ve trombosit sayımı ileyakından izlenmelidir.

3. Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer toksisitesinin ortaya çıkması halinde özel dikkat gösterilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde mevcut ya da tedavisüresince gelişen herhangi bir anormallik durumunda tedavi yeniden düzenlenmelidir veyadurdurulmalıdır. Bu gibi anomaliler hekimin insiyatifinde yeniden başlanılan tedavi sonrasındaiki hafta içinde normale dönmelidir. Romatolojik endikasyonlarda hepatik toksisitenin izlenmesiiçin karaciğer biyopsisinin kullanımı tartışmalıdır. Birbirini izleyen karaciğerin kimyasaltestlerinin veya tip III kollajen propeptidinin hepatotoksisiteyi yeteri kadar belirleyipbelirlemediğinin saptanması için daha fazla araştırma gereklidir. Psöriyazis hastaları içintedaviden önce ya da tedavi sırasında karaciğer biyopsisi yapılma ihtiyacı mevcut bilimselverilere göre değerlendirilmelidir. Değerlendirme hiç risk faktörü olmayan hastalar ile aşırı alkolkullanımı olan, karaciğer enzimlerinde kalıcı artışlar gözlenen, karaciğer hastalığı geçmişi olan,ailede genetik karaciğer hastalığı bulunan, diyabeti olan, obezite hastalığı olan, geçmişte uzunsüre hepatotoksik ilaçlara ya da kimyasallara maruz kalmış olan ve uzun süre veya 1,5 g veyadaha fazla kümülatif dozda metotreksat tedavisi almış olan gibi risk faktörü olan hastalararasında ayrı olarak değerlendirilmelidir

Serumda karaciğer enzimlerinin kontrolü: Transaminazlarda normalin iki ya da üç katı geçici yükselmeler hastalar tarafından % 13-20 sıklıkta bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerinde sabit biryükseliş durumunda dozda bir azaltma ya da tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etkisi nedeniyle açıkça gerekmedikçe metotreksat ile tedavi süresince ek hepatotoksik tıbbi ürünler alınmamalıdır ve alkol tüketiminden kaçınmalıveya alkol tüketimi oldukça azaltmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Beraberinde diğer tıbbi hepatotoksikilaçlar (örn. leflunomid) alan hastaların karaciğer enzimleri yakından izlenmelidir. Aynıönlemler eş zamanlı olarak hematotoksik tıbbi ürünler (örn. leflunomid) kullanıldığında daalınmalıdır.

4. Böbrek fonksiyonu, böbrek fonksiyon testleriyle ve idrar tahlili ile izlenmelidir (bkz. Bölüm4.2 ve 4.3). Metotreksat başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, ciddi istenmeyenetkilere yol açabilecek böbrek yetmezliği durumunda serum konsantrasyonlarının yükselmesibeklenir. Böbrek fonksiyonunun bozuk olabileceği durumlarda (örn. yaşlılarda), daha sıkaralıklarla izleme yapılmalıdır. Bu durum özellikle, metotreksatın eliminasyonunu etkileyen veböbrek hasarına neden olan (örn. non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar) ya da potansiyel olarakkan oluşumunda bozukluğa neden olabilen tıbbi ürünler ile aynı anda verildiğindeuygulanmalıdır. Dehidrasyon, ayrıca metotreksatın toksisitesini artırabilir.

5. Solunum sisteminin değerlendirmesi: Akciğer fonksiyon zayıflığı semptomları için dikkatliolmak ve eğer gerekirse akciğer fonksiyon testi. Pulmoner etki hızlı bir tanı ve metotreksattedavisinin kesilmesini gerektirir. Metotreksat tedavisi sırasında oluşan pulmoner belirtiler(özellikle kuru, produktif olmayan öksürük) veya spesifik olmayan pnömoni potansiyel olaraktehlikeli bir lezyonun belirtisi olabilir, tedavinin kesilmesini ve dikkatle izlemeyi gerektirir.Genellikle kan eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnömoni görülebilir ve ölümlerrapor edilmiştir. Klinik olarak değişken olmasına rağmen, metotreksata bağlı akciğer hastalıkları;ateş, öksürüğe bağlı nefes darlığı, hipoksemi ve göğüs röntgen filminin üzerinde bir infiltratolarak belirti gösterir, enfeksiyon bu belirtilere dahil edilmemelidir. Akciğer hastalığı hızlıteşhisi ve metotreksat tedavisinin kesilmesini gerektirir. Bu lezyon tüm dozlarda oluşabilir.

6. Bağışıklık sistemi üzerine olan etkileri nedeniyle metotreksat aşıya yanıtı zayıflatabilir veimmünolojik testlerin sonuçlarını etkileyebilir. Muhtemel aktivasyon nedeniyle inaktif, kronikenfeksiyonların (örn: herpes zoster, tüberküloz, hepatit B veya C) varlığında özel dikkatgerektirir. Metotreksat canlı aşılar ile aynı zamanda uygulanmamalıdır.

Düşük doz metotreksat alan hastalarda, malign lenfomalar oluşabilir, bu durumda tedavi kesilmelidir. Spontan olarak gerileme işaretleri göstermeyen lenfoma, sitotoksik tedavininbaşlamasını gerektirir.

Trimetoprim/sülfametoksazol gibi folat antagonistleri ile birlikte uygulanmasının nadir vakalarda akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu bildirilmiştir.

Radyasyon kaynaklı dermatit ve güneş yanığı metotreksat tedavisi sırasında yeniden ortaya çıkabilir (recall-reaksiyonu). Psöriatik lezyonlar, UV ışınları ve metotreksatın aynı andauygulanması sırasında şiddetlenebilir.

Metotreksat eliminasyonu, üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda (assit, plevral efüzyon) azalır. Bu hastaların özellikle toksisite için dikkatli izlenmesi gerekir. Doz azaltılmasıya da bazı durumlarda metotreksat uygulamasının kesilmesi gerekir. Plevral efüzyon ve assit,metotreksat tedavisine başlanmadan önce drene edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

İshal ve ülseratif stomatit metotreksatın toksik etkileri olabilir ve tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyon sonucu ölüm meydana gelebilir.

Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit veya türevlerini içeren diğer ürünler metotreksatın etkililiğini azaltabilir.

Psöriyazis tedavisinde metotreksat kullanımı; diğer tedavilerle yeterli cevap alınamayan, ciddi, inatçı, kişinin günlük aktivitelerini engelleyici psöriyazisi bulunan hastalar ile sınırlandırılmalıdırve metotreksat yalnızca tanı biyopsi ve/veya dermatolojik konsültasyon ile doğrulandığındauygulanmalıdır.

Ensefalopati/lökoensefalopati metotreksat tedavisi alan onkolojik hastalarda bildirilmiştir ve bu durumlar onkolojik olmayan durumlar için metotreksat tedavisi alan hastalarda da göz ardıedilemez.

METOART uygulanmadan önce hamile olunmadığına emin olunması gerekir. Metotreksat insanda embriyotoksisite, düşük ve fetal defektlere yol açar. Metotreksat, uygulama süresincefertilitede azalmaya yol açabilecek şekilde spermatogenezi ve oogenezi etkiler. Bu etkilertedaviye devam edilmezse geri dönüşümlüdür. Tedavi boyunca ve tedaviden sonra en az 6 ayboyunca kadında ve erkekte etkili doğum kontrolü uygulanmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeliolan hastalarla, üreme üzerindeki etkilerinin potansiyel riskleri tartışılmalıdır ve eşler uygun birşekilde uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün, her dozunda 23 mg'dan (1 mmol) daha az sodyum ihtiva eder. Yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Levetirasetam

Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klirensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatle incelenmelidir.

Alkol, hepatotoksik tıbbi ürünler, hematotoksik tıbbi ürünler

Düzenli alkol tüketimi ve diğer hepatotoksik tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanılması metotreksatın hepatotoksik etkilerinin görülme olasılığını arttırır (bkz. Bölüm 4.4). Başkahepatotoksik tıbbi ürünleri (örn. leflunomid) birlikte alan hastalar dikkatle izlenmelidir. Aynıönlemler eş zamanlı olarak hematotoksik tıbbi ürünler (örn: leflunomid, azatiyoprin, retinoidler,sülfasazalin) kullanıldığında da alınmalıdır. Leflunomid, metotreksat ile kombineuygulandığında pansitopeni ve hepatotoksisite insidansı artabilir.

Asitretin veya etretinat gibi retinodler ve metotreksatın kombine tedavisi hepatotoksisite riskini artırır.

Oral antibiyotikler

Tetrasiklinler, kloramfenikol ve emilmeyen geniş spektrumlu antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, bağırsak florası inhibisyonu veya bakteriyel metabolizmanın baskılanması yoluylaenterohepatik sirkülasyonu bozabilir.

Antibiyotikler

Bazı vakalarda, penisilinler, glikopeptidler, sülfonamidler, siprofloksasin ve sefalotin gibi antibiyotikler metotreksatın renal klirensini azaltabilir, böylece serumda artan metotreksatkonsantrasyonlarıyla eşzamanlı hematolojik ve gastrointestinal toksisite oluşabilir.

Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan tıbbi ürünler

Metotreksat, plazma proteinlerine bağlanır ve salisilatlar, hipoglisemikler, diüretikler, sülfonamidler, difenilhidantoinler, tetrasiklinler, kloramfenikol ve p-aminobenzoik asit ve asidikantienflamatuar ajanlar gibi proteinlere bağlanan diğer ilaçlar ile yer değiştirir ve metotreksatınbu ilaçlar ile birlikte kullanımı toksisite artışına neden olabilir.

Probenesid, zayıf organik asitler, pirazoller ve non-steroidal anti inflamatuar ajanlar

Probenesid, kıvrım diüretikleri gibi zayıf organik asitler ve pirazoller (fenilbütazon)metotreksatın eliminasyonunu azaltabilir ve yüksek serum konsantrasyonları daha yüksekhematolojik toksisiteye yol açabilir. Ayrıca düşük doz metotreksat ve non-steroidantiinflamatuvar tıbbi ürünler veya salisilatların kombinasyonunda toksisite artışı olasılığı vardır.

Kemik iliği üzerinde advers reaksiyonları olan tıbbi ürünler

Kemik iliği üzerinde advers reaksiyonları olan tıbbi ürünlerle (örn: sülfanomidler, trimetroprim-sülfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin) birlikte kullanılması durumunda, kan oluşumunda ciddi azalma görülme ihtimaline dikkat edilmelidir.

Folat eksikliğine yol açan tıbbi ürünler

Folat eksikliğine yol açan tıbbi ürünlerin (örn: sülfanomidler, trimetroprim-sülfametoksazol) birlikte uygulanması metotreksat toksisitesinin artmasına yol açabilir. Folik asit yetersizliğidurumunda özel önlem alınması tavsiye edilir.

Folik asit veya folinik asit içeren ürünler

Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit veya türevlerini içeren diğer ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilir.

Diğer antiromatik tıbbi ürünler

METOART diğer antiromatik tıbbi ürünlerle (örn: altın bileşikleri, penisilamin,

hidroksiklorokin, sülfasalazin, azatioprin, siklosporin) beraber uygulandığında genellikle metotreksatın toksik etkilerinde bir artış beklenmez.

Sülfasalazin

Metotreksat ve sülfasalazin kombinasyonu, metotreksatın etkisinde bir artışa sebep olabilir. Sonuç olarak sülfasalazin vasıtasıyla folik asit sentezi inhibisyonuna bağlı olarak, sadece bazınadir vakalarda istenmeyen etkilerde artışa neden olabilir.

Merkaptopurin

Metotreksat teofilinin kleirensini azaltabilir. Bu nedenle, metotreksat ve merkaptopurin kombinasyonu doz ayarlanmasını gerektirebilir.

Proton-pompası inhibitörü

Omeprazol veya pantoprazol gibi proton pompası inhibitörleriyle birlikte uygulanması etkileşimlere yol açabilir: Metotreksat ve omeprazolün birlikte uygulanması metotreksatın renaleliminasyonunun gecikmesine yol açar. Pantoprazol ile kombinasyonu, miyalji ile 7-hidroksimetotreksat metabolitinin renal eliminasyonunu inhibe eder, bir vakada titremebildirilmiştir.

Teofilin

Metotreksat teofilinin kleirensini azaltabilir. Metotreksat ile beraber kullanıldığında teofilin seviyesi izlenmelidir.

Kafein veya teofilin içeren içecekler

Metotreksat tedavisi süresince kafein veya teofilin içeren içeceklerin (kahve, kafein içeren alkolsüz içecekler, siyah çay) aşırı tüketiminden kaçınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Metotreksat tedavisi sırasında kadınlar hamile kalmamalıdır. Tedavi sırasında hamile kalınırsa, metotreksat tedavisine bağlı çocuklarda görülebilecek advers reaksiyonlarının riskleri hakkındamedikal bilgiler araştırılmalıdır. Bu yüzden, cinsel açıdan olgun hastalar (kadın veya erkek)

METOART tedavisi süresince etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır ve bu uygulamaya tedaviden sonra en az 6 ay boyunca devam etmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için tedavi öncesinde gebelik testi yapılması gibi tedbirler alınarak bu kadınların hamile olmadığından kesinlikle emin olunmalıdır.

Gebelik dönemi

Metotreksat gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hayvan çalışmalarında metotreksat üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Metotreksatın insanda teratojenikolduğu görülmüştür; fetal ölüm ve/veya konjenital anomalilere sebep olduğu bildirilmiştir. Sınırlısayıda hamile kadında (42) maruziyet malformasyonların (kranial, kardiyovasküler veekstremitel) insidansında artış (1:14) ile sonuçlanmıştır. Eğer metotreksat kullanımına hamilekalınmadan önce son verilmişse, normal gebelikler bildirilmiştir.

Laktasyon dönemi

Metotreksat infant için risk olabilecek bir konsantrasyonda anne sütüyle atılmaktadır ve bundan dolayı uygulamadan önce ve uygulama boyunca emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Metotreksat genotoksik olduğundan hamile kalmak isteyen kadınların genetik danışmanlık desteği almaları tavsiye edilmektedir ve erkekler tedaviden önce spermlerini koruma imkanıkonusunda tavsiye almalıdırlar.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tedavi boyunca yorgunluk ve baş dönmesi gibi merkezi sinir sistemine ilişkin belirtiler oluşabilir. METOART'ın araç ve makine kullanımı üzerine az veya orta dereceli etkisi vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

En yaygın istenmeyen etkiler hematopoetik sistem baskılaması ve gastrointestinal hastalıklardır. Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek(>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000) bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Çok seyrek : Metotreksat tedavisi kesildiğinde azalan lenfoma vakaları bildirilmiştir.

Son zamanlarda gerçekleştirilen bir çalışmada, metotreksat tedavisinin lenfoma insidansını arttırdığı kanıtlanamamıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Lökopeni, anemi, trombopeni

Yaygın olmayan : Pansitopeni

Çok seyrek :Agranülositoz, ciddi kemik iliği depresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Diyabetes mellitus'un tetiklenmesi

Sinir sistemi hastalıkları

: Baş ağrısı, yorgunluk, uyku hali : Baş dönmesi, konfüzyon, depresyon
: Görsel zayıflama, ağrı, ekstremitelerde müsküler asteni veya parestezi, tat almada değişiklik (metalik tat), konvülsiyonlar, menenjit, paraliz: Lökoensefalopati

Kardiyak hastalıklar

Seyrek : Perikardit, perikardiyal efüzyon, perikardiyal tamponad

Vasküler hastalıklar

Seyrek : Hipotansiyon, tromboembolik olaylar.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Pnömoni, çoğu kez eozinofil ile ilişkili interstitial alveolit/akciğer iltihabı.

Ciddi akciğer hasarının (interstisyel pnömoni) potansiyel semptomları: kuru, produktif olmayan öksürük, nefes darlığı ve ateş

: Pulmoner fibroz,

Pneumocystis cariniiGastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Stomatit, dispepsi, mide bulantısı, iştah kaybı

Yaygın : Oral ülserler, diyare

Yaygın olmayan : Farenjit, bağırsak iltihabı, kusma

: Gastrointestinal ülserler

: Hematemesis (kan kusma), aşırı kanama, toksik megakolon

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın :Transaminazların yükselmesi

Yaygın olmayan :Siroz, fibroz ve karaciğer yağlanması, serum albüminde azalma

Seyrek :Akut hepatit

Çok seyrek :Hepatik yetmezlik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

: Ekzantem, eritem, kaşıntı Yaygın olmayan : Işığa karşı hassasiyet, saç kaybı, romatik nodüllerin artışı, herpes zoster,vaskülit, derinin herpetiform döküntüleri, ürtikerSeyrek: Pigmentasyon artışı, akne, ekimoz

Çok seyrek :Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu),

tırnaklarda artan pigmentasyon değişiklikleri, akut paronişi, furonküloz, telanjiektazi

Kas- iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan : Artralji, miyalji, osteoporoz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Mesanenin inflamasyon ve ülserasyonu, renal bozukluk, idrar kaçırma

Seyrek : Böbrek yetmezliği, oligoüri, anüri, elektrolit bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Vajinanın inflamasyonu ve ülserasyonu

:Libido kaybı, impotens, jinekomasti, oligospermi, mensturasyon bozukluğu, vajinal akıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek : Alerjik reaksiyonlar, anafilaktik şok, alerjik vaskülit, ateş, konjunktivit,

enfeksiyon, sepsis, yara iyileşmesinin yavaşlaması, hipogammaglobinemi Çok seyrek: Subkutan uygulamayı takiben enjeksiyon bölgesinde oluşan lokal hasar

(steril apse oluşumu, lipodistrofi).

İstenmeyen etkilerin ciddiyet derecesi ve ortaya çıkışı dozaj seviyesine ve uygulama sıklığına bağlıdır. Ancak ciddi istenmeyen etkilerin düşük dozlarda da ortaya çıkabileceği için, hastalarındoktor tarafından düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Sadece tedavi sırasında azalan hafif lokal cilt reaksiyonları gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

a) Doz aşımı semptomları

Metotreksat toksisitesi başlıca hematopoietik sistemi etkiler.

b) Doz aşımı durumunda tedavi

Kalsiyum folinat, metotreksatın toksik istenmeyen etkilerini nötralize etmek için spesifik bir antidottur.

lıkla, alınması gerekenden fazla doz alındığında, bir saat içinde alınan metotreksat dozuna eşit miktarda veya daha fazla miktarda kalsiyum folinat dozu uygulanmalıdır ve bu işlememetotreksat serum seviyeleri 10^-7 mol/l'nin altına düşene kadar devam edilmelidir.

Aşırı doz aşımı vakalarında, renal tübüllerde metotreksatın ve metabolitlerinin çökelmesinin önlenmesi için hidrasyon ve üriner alkalizasyon gerekebilir. Hemodiyalizin ve peritonealdiyalizin metotreksat eliminasyonunu arttırdığı gözlemlenmemiştir. Yüksek akımlı bir diyalizörkullanılarak gerçekleştirilen akut, intermitan hemodiyaliz ile etkili bir metotreksat kleirensibildirilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immunosupresanlar ATC kodu: L04AX03

Juvenil idiyopatik artritin poliartritik formları ve kronik, inflamatuar romatik hastalıkların tedavisi için antiromatik tıbbi ürün.

Etki mekanizması

Metotreksat, antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfına ait bir folik asit analoğudur. Dihidrofolat redüktaz enziminin yarışmalı inhibisyonu ile etki eder ve böylece DNAsentezini inhibe eder. Metotreksatın psöriyazis, psöriatik artrit ve kronik poliartritin tedavisinde,inflamasyon bölgesinde metotreksata bağlı ekstraselüler adenozin konsantrasyonunda artışsağlayan antiinflamatuvar ya da immünosüpresif bir etkisi olup olmadığı tam olarakbilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra metotreksat gastrointestinal kanaldan emilir. Düşük doz (7,5 mg/m² ve 80 mg/m² vücut yüzey alanı arasında doz) uygulanması durumunda, ortalamabiyoyararlanım yaklaşık %70'tir. Fakat bireyler arasında ve birey içinde önemli derecede sapma(%25-100) görülme olasılığı vardır. Maksimum serum konsantrasyonu 1-2 saat sonra sağlanır.Subkutan ve intramüsküler enjeksiyonun biyoyararlanımı benzerdir ve yaklaşık %100'dür.

Dağılım:

Metotreksatın yaklaşık %50'si serum proteinlerine bağlanır. Vücut dokularına dağıldığından dolayı karaciğer, böbrekler ve özellikle dalakta haftalar ya da aylar süresincetutulabilen yüksek konsantrasyonlarda poliglutamit formu bulunmuştur. Küçük dozlardauygulandığında, metotreksat az miktarda vücut sıvısına geçer. Terminal yarı ömrü ortalama 6 -7saattir ve önemli ölçüde değişim gösterir (3-17 saat). Yarı ömür, üçüncü bir dağılım alanınasahip olan hastalarda (plevral efüzyon, assit) normal sürenin 4 katına kadar uzayabilir.

Biyotransformasyon:

Uygulanan metotreksatın yaklaşık %10'u intrahepatik olarak metabolize olur. Başlıca metaboliti 7-hidroksimetotreksattır.

Eliminasyon:

Eliminasyon, öncelikle glomerular filtrasyon yoluyla ve proksimal tübülüste aktif sekresyon ile renal olarak, çoğunlukla değişmeden olur.

Safra ile yaklaşık %5-20 metotreksat ve % 1-5 7-hidroksimetotreksat elimine edilir. Güçlü enterohepatik kan akışı gözlenir.

Böbrek yetmezliği durumunda eliminasyon önemli oranda gecikir. Karaciğer yetmezliğine bağlı olarak eliminasyonda bozulma bilinmemektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarla yapılan çalışmalar metotreksatın fertiliteye zarar verdiğini ve embriyotoksik, fetotoksik ve teratojenik olduğunu gösterir. Metotreksat

in vivoin vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Diğer paranteral ürünler ile geçimliliği ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünlerle ve çözücülerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklıklarında saklayınız.

Orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

15 mg/1,5ml enjeksiyonluk çözelti içeren çözelti (10 mg/1 ml) içeren kullanıma hazır şırınga, yanında enjeksiyon için iğne içeren karton kutu.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi AŞ.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23 Bağcılar / İstanbulTelefon: (0 212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

225/46

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:24.06.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ