Tofik 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

UYARI:

CİDDİ ENFEKSİYONLAR, MORTALİTE, MALİGNİTE, MAJÖR KARDİYOVASKÜLER ADVERS OLAYLAR (MAKO) VE TROMBOZ

CİDDİ ENFEKSİYONLAR

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda, hastaneye yatış veya ölüme yol açabilecek ciddi enfeksiyonların gelişmesi açısından risk artmıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Bu enfeksiyonların geliştiği hastaların çoğu,eş zamanlı olarak metotreksat veya kortikosteroidler gibi immünosupresanlar kullanmaktaydı.

Eğer ciddi bir enfeksiyon gelişirse, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tofasitinib'e ara veriniz.

Bildirilen enfeksiyonlar aşağıdakileri içerir:

• Pulmoner veya ekstrapulmoner hastalık ile ortaya çıkabilen aktif tüberküloz. Aktif tüberkülozluhastalara tofasitinib verilmemelidir. Hastalar, tofasitinib kullanmadan önce ve tedavi sırasındalatent tüberküloz açısından test edilmelidir. Latent enfeksiyon tedavisi, tofasitinib kullanımındanönce değerlendirilmelidir.

• Kriptokokoz ve pnömositoz dâhil olmak üzere invazif fungal enfeksiyonlar.

• Herpes zoster dâhil olmak üzere bakteriyel, viral enfeksiyonlar ve fırsatçı patojenlerin nedenolduğu diğer enfeksiyonlar.

Kronik veya tekrarlayan enfeksiyonu olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce tofasitinib ile tedavinin risk ve yararları dikkatle değerlendirilmelidir.

Tedaviye başlamadan önce latent tüberküloz enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalarda olası tüberküloz gelişimi de dahil olmak üzere tofasitinib ile tedavi süresince ve tedaviden sonra belirti ve semptomlarıngelişimi açısından hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

MORTALİTE

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü bulunan, 50 yaş veya üzeri romatoid artrit (RA) hastalarında başka bir Janus kinaz (JAK) inhibitörü ile tümör nekroz faktörü (TNF) blokerlerinikarşılaştıran geniş, randomize, pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, ani kardiyovasküler ölümlerdâhil olmak üzere JAK inhibitörü ile tüm nedenlere bağlı daha yüksek mortalite oranı gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.4).

MALİGNİTELER

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda lenfoma ve diğer maligniteler gözlenmiştir. Başka bir JAK inhibitörü ile tedavi edilen romatoid artrit (RA) hastalarında, TNF blokörü ile karşılaştırıldığında dahayüksek malignite (melanomdışı cilt kanserleri (MDCK) hariç) oranı gözlenmiştir. Hâlihazırda sigaraiçen veya geçmişte sigara içmiş hastalar ek yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4).

MAJÖR KARDİYOVASKÜLER ADVERS OLAYLAR

TNF blokörü ile karşılaştırıldığında başka bir JAK inhibitörü ile tedavi edilen en az bir kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzeri romatoid artritli (RA) hastalarda, daha yüksek oranda majörkardiyovasküler advers olaylar (MAKO) (kardiyovasküler ölüm, miyokardiyal enfarktüsü ve inmeolarak tanımlanır) gözlenmiştir. Hâlihazırda sigara içen veya geçmişte sigara içmiş hastalar ek yüksekrisk altındadır. Miyokard enfarktüs veya inme geçirmiş olan hastalarda tofasitinib'e ara verilmelidir

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TOFİK 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tofasitinib sitrat 8,078 mg

(5,000 mg Tofasitinib'e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 61,307 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz renkli yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit (RA)

TOFİK, erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal (DMARD) ilaca yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan orta veya şiddetli aktif romatoid artritte (RA) bir veyadaha fazla TNF (tümör nekroz faktörü) blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intoleransolması durumunda endikedir.

TOFİK, monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birliktekullanılması uygun değildir.

Psöriatikartrit (PsA)

TOFİK, erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca (DMARD) yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan aktif psöriatik artrit (PsA) tedavisinde bir veya daha fazlablokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Ülseratif kolit (ÜK)

TOFİK, konvansiyonel tedaviye ve bir biyolojik ajana yetersiz yanıt veren, yanıtın kaybedildiği veya intolerans gösteren orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti (ÜK) bulunan erişkin hastalarıntedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, ülseratif kolit için kullanılan biyolojik terapiler veya azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir.

Poliartiküler Juvenil idiopatik artrit (pJİA)

TOFİK, metotreksata yanıtsız, 40 kg ve üzeri aktif poliartiküler juvenil idiopatik artriti (pJİA) olan hastalarda bir veya daha fazla TNF blokeri ve anti interlökin 6 kullanımına yetersiz cevap olmasıveya intolerans olması durumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kullanım ile ilgili önemli talimatlar

• Mutlak lenfosit sayısı <500 hücre/ mm³'ün altında, mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1000hücre/ mm3 altında ve hemoglobin seviyeleri 9 g/dL'nin altında olan hastalarda tofasitinibile tedaviye başlanmamalıdır.

• Lenfopeni, nötropeni ve anemi olması durumunda tedaviye ara verilmesi önerilir (bkz. bölüm4.4 ve 4.8).

• Ciddi enfeksiyon gelişen hastalarda enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tofasitinibkullanımı kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

• TOFİK, yemeklerle birlikte veya tek başına alınmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

TOFİK tedavisi, TOFİK'in endike olduğu durumların teşhis ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Romatoid artritpsöriatik artrit

Aşağıdaki tablo 1 TOFİK'in RA ve PsA endikasyonlarında yetişkin hastalardaki günlük doz önerisini ve CYP2C19 ve/veya CYP3A4 inhibitörü alan hastalarda, orta veya şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda (hemodiyalize giren şiddetli yetmezlik hastalarını da içerir ama bunlarlasınırlı değildir) veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve lenfopeni, nötropeni veanemi durumlarındaki doz önerilerini göstermektedir.

Yetişkin hastalarda tavsiye edilen doz, günde 2 kez uygulanan 5 mg film kaplı tablettir. Bu doz aşılmamalıdır.

Tablo 1: RA ve PsA¹ hastalarında TOFİK için doz önerileri

	TOFİK film kaplı tablet
Yetişkin hastalar	Günde 2 kez 5 mg
• Güçlü CYP3A4 inhibitörü (örn. ketokonazol)veya • Orta derecede CYP3A4 inhibitörü(leri) ileberaber güçlü CYP2C19 inhibitörü (örnflukonazol) kullanan hastalar (bkz ilaçetkileşimleri)	Günde 1 kez 5 mg
• Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği (bkz. özelpopülasyonlar ile ilgili ek bilgiler) • Orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastalar (bkz. özel popülasyonlar ile ilgili ekbilgiler)	Günde 1 kez 5 mg
	Hemodiyalize giren hastalarda doz diyaliz uygulamasından sonra aynı gün verilmelidir.Eğer diyaliz prosedüründen önce doz alındı isediyaliz sonrası ek doz önerilmez.
Tekrarlanan testlerle lenfosit sayısının <500 hücre/ mm3'ün altında olduğu doğrulanan hastalar	Tedavi kesilir.
ANC değeri 500-1000 hücre/mm3 olan hastalar	Tedavi kesilir. ANC>1.000 hücre/mm3 olduğunda günde 2 kez 5 mg ile devam edilir.
ANC<500 hücre/mm3 olan hastalar	Tedavi kesilir.
Hemoglobin <8,0 g/dL veya 2 g/dL'den fazla düşüş	Hemoglobin değerleri normalleşene kadar uygulamaya ara verilir.

¹ TOFİK, psoriatik artritte biyolojik olmayan hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD) ile kombinasyon halinde kullanılır. Tofasitinibin PsA'da monoterapi olarak etkililiği çalışılmamıştır.

• TOFİK'in şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanımı önerilmez.

Ülseratif kolitte doz önerisi

Aşağıdaki tablo 2 TOFİK'in ÜK endikasyonunda yetişkin hastalardaki günlük doz önerisini ve CYP2C19 ve/veya CYP3A4 inhibitörü alan hastalarda, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda (hemodiyalize giren şiddetli yetmezlik hastalarını da içerir ama bunlarla sınırlı değildir)veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve lenfopeni, nötropeni ve anemidurumlarındaki doz önerilerini göstermektedir.

Tablo 2: ÜK hastalarında TOFİK için doz önerileri

TOFİK film kaplı tablet Yetişkin hastalar Başlangıç tedavisi: En az 8 hafta süreyle günde 2 kez 10 mg (2x2)'dır. 8. haftaya kadar yeterli terapötik yarar görmeyen hastalarda günde 2 kez 10 mg (2x2) başlangıçtedavisi 8 haf^a daha (toplam 16 hafta) devamettirilebilir. Sonrasında idame tedavi olan günde 2kez 5 mg dozuna geçilir.

Tofasitinib başlangıç tedavisine yeterli yanıt alınmadığı takdirde 16 haftadan sonra günde 2 kez10 mg (2x2) pozolojisi sonlandırılmalıdır.

İdame tedavi:

Günde 2 kez 5 mg'dır.

ÜK'nın idame tedavisi sırasında tofasitinib 2 kez 10 mg (2x2) bilinen venöz tromboemboli (VTE),major kardiyovasküler olaylar (MAKO) vemalignite risk faktörleri olan hastalarda başkauygun tedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır (bkz.bölüm 4.4 ve 4.8).

ÜK tedavisinde günde 2 kez 5 mg dozuna yanıtı azalmış ve alternatif tedavi seçeneklerine (tümörnekroz faktörleri (TNF) gibi) cevap alınamayan;VTE, MAKO ve malignite riskinde artış olmayanhastalarda günde 2 kez 10 mg (2x2) düşünülebilir.Günde 2 kez Tofasitinib 10 mg (2x2) dozu idametedavi olarak mümkün olan en kısa süre ilekullanılmalıdır.

Tedaviye verilen yanıtı devam ettirmek için gereken, etkili en düşük doz kullanılmalıdır.Tofasitinib tedavisine cevap veren hastalarda,standart tedaviye göre kortikosteriodler azaltılmalıve/veya bırakılmalıdır.

ÜK tedavisine tekrar başlanması:

Eğer tedavi durduruldu ise tofasitinib ile tedaviye tekrar başlanması düşünülebilir. Eğer tedaviyanıtında azalma mevcutsa günde 2 kez 10 mg(2x2) tofasitinib başlangıç tedavisi düşünülebilir.Klinik çalışmalarda tedavi durdurulma periyodubir yıla kadardı. Etkililik günde 2 kez 10 mg (2x2)ile 8 haftada tekrar sağlanabilir.

Hemodiyalize giren hastalarda doz diyaliz uygulamasından sonra aynı gün verilmelidir. Eğerdiyaliz prosedüründen önce doz alındı ise diyalizsonrası ek doz önerilmez.

Tekrarlanan testlerle lenfosit sayısının <500 hücre/ mm³'ün altında olduğu doğrulanan

hastalar ANC değeri 500-1.000 hücre/mm3 olan hastalar Günde 2 kez 10 mg (2x2) alınıyorsa günde 2 kez 5 mg'a düşürülmelidir. ANC>1.000 hücre/mm3 olduğunda klinik cevaba göre günde 2 kez 10 mg (2x2) ile devam edilir.Eğer günde 2 kez 5 mg alınıyorsa tedavi kesilir.ANC>1,000 hücre/mm3 olduğunda günde 2 kez 5mg ile devam edilir. ANC<500 hücre/mm3 olan hastalar Tedavi kesilir. Hemoglobin <8,0 g/dL veya 2 g/dL'den fazla düşüş Hemoglobin değerleri normalleşene kadar uygulamaya ara verilir.

"TOFİK'in şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanımı önerilmez.

Poliartiküler Juvenil idiopatik artritte doz önerisi

Aşağıdaki tablo 3 TOFİK'in pJİA endikasyonunda vücut ağırlığına dayalı doz önerisini ve CYP2C19 ve/veya CYP3A4 inhibitörü alan hastalarda, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda (hemodiyalize giren şiddetli yetmezlik hastalarını da içerir ama bunlarla sınırlı değildir)veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve lenfopeni, nötropeni ve anemidurumlarındaki doz önerilerini göstermektedir.

Tablo 3: pJİA hastalarında TOFİK için doz önerileri

TOFİK film kaplı tablet pJİA hastaları Vücut ağırlığı > 40 kg olan hastalarda günde 2 kez 5 mg • Güçlü CYP3A4 inhibitörü (örn. ketokonazol)veya • Orta derecede CYP3A4 inhibitörü(leri) ileberaber güçlü CYP2C19 inhibitörü (örnflukonazol) kullanan hastalar (bkz ilaçetkileşimleri) Günde 2 kez 5 mg alınıyorsa günde 1 kez 5 mg'a düşürülmelidir. • Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği (bkz. özelpopülasyonlar ile ilgili ek bilgiler) • Orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastalar (bkz. özel popülasyonlar ile ilgili ekbilgiler) Günde 2 kez 5 mg alınıyorsa günde 1 kez 5 mg'a düşürülmelidir. Hemodiyalize giren hastalarda doz diyaliz uygulamasından sonra aynı gün verilmelidir. Eğerdiyaliz prosedüründen önce doz alındı ise diyalizsonrası ek doz önerilmez. Tekrarlanan testlerle lenfosit sayısının <500 hücre/ mm3'ün altında olduğu doğrulanan hastalar Tedavi kesilir. ANC değeri 500-1.000 hücre/mm3 olan hastalar ANC>1.000 hücre/mm3 olana kadar uygulamaya ara verilir. ANC<500 hücre/mm3 olan hastalar Tedavi kesilir. Hemoglobin <8,0 g/dL veya 2 g/dL'den fazla düşüş Hemoglobin değerleri normalleşene kadar uygulamaya ara verilir.

¦'TOFİK'in şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanımı önerilmez.

Uygulama şekli:

TOFİK, oral yoldan yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Yutma güçlüğü çeken hastalar için TOFİK 5 mg tabletler ezilerek ve su ile alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Orta ve şiddetli yetmezlik

Tofasitinib ile tedavi gören orta veya şiddetli böbrek yetmezliği hastaları normal böbrek fonksiyonu (bkz. bölüm 5.1) olan Tofasitinib hastaları ile karşılaştırıldığında daha yüksek tofasitinib kankonsantrasyonuna sahiptir. Bu nedenle orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda(hemodiyalize giren şiddetli yetmezlik hastalarını da içerir ama bunlarla sınırlı değildir) TOFİK'indozunun ayarlanması önerilmektedir (bkz. pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi-tablo 1,2,3).

Hafif yetmezlik

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli yetmezlik

Tofasitinib şiddetli karaciğer yetmezliği hastalarında çalışılmamıştır. Bu nedenle TOFİK'in şiddetli karaciğer yetmezliği hastalarında kullanımı önerilmez.

Orta şiddette yetmezlik

Tofasitinib ile tedavi gören orta karaciğer yetmezliği hastaları normal karaciğer fonksiyonu (bkz. Bölüm 5.1) olan Tofasitinib hastaları ile karşılaştırıldığında daha yüksek tofasitinib kankonsantrasyonuna sahiptir. Yüksek kan konsantasyonu bazı yan etkilerin görülme riskini arttırabilir.Bu nedenle orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda TOFİK'in dozunun ayarlanmasıönerilmektedir (bkz. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi-tablo 1,2,3).

Hafif yetmezlik

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlması gerekli değildir.

Hepatit B veya C serolojisi

Hepatit B virüs veya hepatit C virüs serolojik tanısı pozitif olan hastalarda TOFİK'in güvenliliği veya etkililiği çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TOFİK 5 mg film kaplı tabletin 40 kg ve üstü pediyatrik hastalarda kullanımına ilişkin doz önerisi tablo 3'te verilmiştir.

Tofasitinib'in aktif pJIA tedavisi için güvenliliği ve etkililiği, 2 ila 17 yaşındaki hastalarda belirlenmiştir. Tofasitinib bu yaş grubundaki aktif pJIA'lı pediyatrik hastaların tedavisi içinkullanımı, Tofasitinib'in yetişkin RA hastalarında yürütülen yeterli ve iyi kontrollü çalışmalarındanelde edilen kanıtlarla ve Tofasitinib'in aktif pJIA'lı pediyatrik hastalarda (2 ila 17 yaş arası)yürütülen, 18 haftalık, açık etiketli, alıştırma dönemi ve ardından 26 haftalık plasebo kontrollü,randomize yoksunluk döneminden oluşan klinik çalışmasından elde edilen ek verilerledesteklenmektedir. Tofasitinib'in 2 yaşın altındaki pJIA hastalarında güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir.

Tofasitinib alan pediyatrik hastalarda gözlemlenen advers reaksiyonlar, RA hastalarında bildirilenlerle benzer bulunmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Tofasitinib'in pediyatrik hastalarda pJIA dışındaki endikasyonlar (örn. ülseratif kolit) için güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

RA çalışmalarına katılan 3.315 hastadan 505 RA hastası 65 yaş ve üzeri olup bunun 71 tanesi 75 yaş ve üzeridir. Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ciddi enfeksiyonların görülme sıklığı 65 yaş veüzeri hastalarda 65 yaş ve altındakilere kıyasla daha yüksektir.

ÜK programı dahilinde tofasitinib ile tedavi edilen 1156 hasta içerisinden, toplamda 77'si (%7) 65 yaş ve üzerindedir. 65 yaş ve üzeri hasta sayısı bu yaş grubundaki kişilerin genç hastalara kıyaslafarklı yanıt verip vermediğini değerlendirebilmek için yeterli değildir.

Genel olarak yaşlı hastalarda enfeksiyon insidansındaki yükseklik nedeniyle bu yaş grubunu tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. böüm 4.4).

Diyabetik hastalar:

Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık durumunda.

• Aktif tüberküloz (TB), sepsis veya fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonlarda (bkz.bölüm 4.4).

• Ciddi karaciğer yetmezliğinde (bkz. bölüm 4.2).

• Hamilelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tofasitinib aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır.

- 65 yaş ve üstü hastalar,

- Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar,

- Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar,

- Yukarıda üstelenenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar

65 yaş üstü hastalarda kullanım

65 yaş üstü hastalardaki artmış ciddi enfeksiyon, miyokardiyal enfarktüs ve malignite riski nedeniyle bu grup hastada tofasitinib başka uygun tedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır (daha fazla detay içinbölüm 4.4 ve 5.1 başlıklarına bakınız).

Mortalite

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit (RA) hastalarıyla yapılan geniş, randomize, pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, tümörnekroz faktörü (TNF) inhibitörlerine kıyasla günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya günde 2 kez 10 mgtofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ani kardiyovasküler ölümler dahil olmak üzere tüm nedenlerebağlı ölüm oranı daha yüksektir. Tüm nedenlere bağlı ölümlerin insidans oranı 100 hasta yılı başınagünde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,88; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 1,23 veTNF blokerlerinin kullanımında ise 0,69'dur. Tofasitinib kullanımına başlamadan veya tedaviyedevam etmeden önce hastalar risk yarar açısından bireysel olarak değerlendirilmelidir.

RA veya PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

ÜK tedavisinde TOFİK, terapötik yanıt elde etmek/sürdürmek için gereken en düşük etkili dozda ve en kısa süre ile kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Diğer ilaçlarla kombine kullanım

Tofasitinibin TNF antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektifkostimulan modülatörler ve azatiopirin, 6-merkaptopürin, siklosporin ve takrolimus gibi güçlüimmunsüpresan tedavilerle beraber kullanılması denenmemiştir ve artmış immunsüpresyon veartmış enfeksiyon riski nedeniyle önerilmemektedir.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, tofasitinibin MTX kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı tofasitinib monoterapisine kıyasla daha yüksektir.

Tofasitinibin fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı klinik olarak çalışılmamıştır.

Tromboz

İnflamatuvar koşulları tedavi etmek için tofasitinib ve diğer Janus kinaz (JAK) inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda bazılarının ölümle sonuçlandığı pulmoner emboli (PE), derin ven trombozu(DVT) ve arteriyel trombozun da dahil olduğu ciddi tromboz olayları görülmüştür. Bu olaylarınbirçoğu ciddi olup bazıları ölümle sonuçlanmıştır.

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması 1'de, TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez5 mg ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullananlarda tromboz olaylarının insidansında artışgözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). DVT insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mgtofasitinib kullanımında 0,22; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,28 ve TNF blokerlerininkullanımında ise 0,16'dır. PE insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinibkullanımında 0,18; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,49 ve TNF blokerlerininkullanımında ise 0,05'dir.

RA, PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

ÜK hastalarında yürütülen uzun süreli bir uzatma çalışmasında, günde 2 kez Tofasitinib 10 mg alan hastalarda, ileri evre kanserli bir hastada ölüm de dahil olmak üzere beş pulmoner emboli vakasıbildirilmiştir.

Çalışma sonrası gözlemsel analizde bilinen tromboz risk faktörleri olan hastalarda tekrar trombozun ortaya çıkması tofasitinib alan hastalarda 12. ay D-dimer seviyesi >2x ULN olanlarda D-dimerseviyesi <2^ULN olanlara göre daha yüksek çıkmıştır, bu risk TNF inhibitörleri ile tedavi edilenhastalarda belirgin değildir. Az sayıdaki tromboz olayları ve sınırlı D-Dimer testi yapılmış olması(yalnızca başlangıçta, 12. ayda ve çalışma bitiminde değerlendirilmiştir) nedeniyle sınırlı yorumyapılabilmektedir. Çalışma boyunca tromboz gelişmeyen hastalarda, 12. ayda tüm tedavi kollarındaortalama D-dimer seviyesi başlangıç seviyesine göre anlamlı ölçüde azalmıştır. Ancak hastalarınyaklaşık %30'unda 12. ayda D-dimer seviyesi >2x ULN olmasına karşın tromboz olaylarıgözlenmemiştir. Bu durum bu çalışmadaki D-dimer testinin duyarlılığının sınırlı olduğunugöstermektedir.

ÜK'nın idame tedavisi sırasında tofasitinib 2 kez 10 mg (2x2) bilinen venöz tromboemboli (VTE), major kardiyovasküler olaylar (MAKO) ve malignite risk faktörleri olan hastalarda başka uyguntedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Tromboz için bilinen risk faktörleri olan RA'lı hastalar için yaklaşık 12 aylık tedaviden sonra D-dimer seviyesinin test edilmesi düşünülmelidir. D-dimer test seviyesi >2x ULN ise tofasitinib ile tedaviye devam etme kararından önce klinik yararların risklerden fazla olduğu doğrulanmalıdır.

MAKO veya malignite risk faktörleri olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4 “Major advers kardiyovasküler olaylar” ve “Malignite ve lenfoproliferatif hastalık”) tofasitinib yalnızca uyguntedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır.

MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz risk faktörlerine sahip hastalarda tofasitinib dikkatli kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz risk faktörleri; dahaönceden geçirilmiş tromboz, major bir ameliyat geçirecek olması, immobilizasyon, kombinehormonal kontraseptifler veya hormon replasman tedavisi kullanımı, kalıtımsal koagülasyonbozukluğu içerir Hastaların tofasitinib tedavisi boyunca tromboz risk faktörlerinde değişim içinperiyodik olarak tekrar değerlendirilmesi önerilir.

Doza veya endikasyona bakılmaksızın tromboz belirti ve bulguları olan hastalar hemen değerlendirilmeli ve tromboz belirtileri olan hastalarda tofasitinibe devam edilmemelidir.

Tofasitinib tromboz riski artmış olan hastalarda kullanılmamalıdır. ÜK tedavisinde TOFİK, terapötik yanıt elde etmek/sürdürmek için gereken en düşük etkili dozda ve en kısa süre ilekullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Bilinen VTE, MAKO ve malignite riski olan ÜK hastalarındatofasitinib 2 x 10 mg ÜK idame tedavi için önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

Retinal venöz tromboz

Retinal venöz tromboz (RVT) tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8). RVT'yi işaret eden herhangi bir durumu tecrübe eden hastalara derhal medikal yardım almalarıtavsiye edilmelidir.

Ciddi enfeksiyonlar

Tofasitinib tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazen fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).Tofasitinib ile bildirilen en yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, selülit, herpes zoster, idraryolu enfeksiyonu, divertikülit ve apandisittir. Fırsatçı enfeksiyonlar arasından tüberküloz ve diğermikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz, özofageal kandidiyaz, pnömosistoz,multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları ve listeriyoz tofasitinibkullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmış enfeksiyon göstermiştir vegenellikle metotreksat veya kortikosteroid gibi immünomodülatör ajanlar ile birlikte kullanmışlardır.

ÜK popülasyonunda, günde 2 kez 10 mg (2x2) Tofasitinib tedavisi, günde 2 kez 5 mg tedavisine kıyasla ciddi enfeksiyonlar bakımından daha yüksek risk ile ilişkilendirilmiştir. Buna ek olarak,günde 2 kez Tofasitinib 10 mg (2x2) ile tedavi edilen hastalarda, fırsatçı herpes zoster enfeksiyonları(meningoensefalit, oftalmolojik ve dissemine kütanöz dahil) gözlemlenmiştir.

Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz).

Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafi bölgelerinde daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8). Kortikosteroid alan romatoid artrit hastaları enfeksiyona yatkın olabilir.

Tofasitinib, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

• Kronik veya tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar,

• Tüberküloza maruz kalmış hastalar,

• Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar,

• Endemik tüberküloz veya endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahatetmiş olan hastalar,

• Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar

Tofasitinib ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyon ya da sepsis ortayaçıkması halinde ilaca ara verilmelidir. Tofasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon görülen birhastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testler derhal ve eksiksiz olarakyapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakından izlenmelidir.

Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8). 65 yaş üstü hastalardatofasitinib sadece başka uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir vehastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinin durdurulması ve lenfopenikriterlerinin gözlenmesi bölüm 4.2'de tartışılmıştır.

Tüberküloz

Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

• Tüberküloza maruz kalmış hastalar,

• Endemik tüberküloz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar.

Tofasitinib tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından uygun kılavuzlara göre değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir.

Yeterli tedavi almış olduğu doğrulanamayan, TB testi negatif latent ya da aktif TB geçmişi olan hastalarda veya testi negatif olduğu halde TB enfeksiyonu açısından risk faktörleri bulunan hastalariçin tofasitinib tedavisinden önce anti-tüberküloz tedavi gerekliliği değerlendirilmelidir. TBtedavisinde deneyimli bir uzman tarafından yapılan konsültasyon ile hastaların anti-tüberküloztedavisi için uygunluk kararının verilmesi önerilmektedir.

Tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalar da dahil olmak üzere hastalar TB belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir.

Latent TB enfeksiyonu olan hastalar tofasitinib uygulaması öncesi standart bir antimikobakteriyel ajan ile tedavi edilmelidir.

Viral reaktivasyon

Tofasitinib ile yapılan klinik çalışmalarda herpes virüs reaktivasyonu (örneğin herpes zoster) dahil olmak üzere viral reaktivasyon gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası araştırmalarda tofasitinib ile tedavi gören hastalarda hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Tofasitinibin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Tarama sırasında Hepatit B ya da C için pozitif sonuç veren hastalar, klinik çalışmalardançıkarılmıştır. Tofasitinib ile tedaviye başlanmadan önce klinik kılavuzlar doğrultusunda viral hepatitiçin tarama yapılmalıdır.

Tofasitinib ile tedavi edilen aşağıdaki hasta gruplarında herpes zoster insidansında artış görülmüştür.

• Japon ve Koreli hastalar

• ALC 1.000 hücre/mm³'den az olan hastalarda (bkz. bölüm 4.2),

• Daha önceden 2 veya daha fazla biyolojik DMARD alan uzun süreli RA hastalarında,

• Günde 2 kere 10 mg kullanan hastalarda

Major advers kardiyovasküler olaylar

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan güvenlilik çalışması 1'de, TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mgtofasitinib kullananlarda kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs (MI) ve

ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan majör advers kardiyovasküler olayların (MAKO) oranında artış olmuştur. MAKO insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinibkullanımında 0,91; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 1,11 ve TNF blokerlerininkullanımında ise 0,79'dur. Ölümcül veya ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs insidans oranı100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,36; günde 2 kez 10 mg tofasitinibkullanımında 0,39 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,20'dir. Geçmişte ya da halen sigara içenhastalar ek risk altındadır.

65 yaş ve üzerinde halen veya geçmişte uzun süredir sigara içen hastalarda ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü veya diğer kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda tofasitinibyalnızca uygun tedavi alternatifi yok ise kullanılmalıdır (bkz bölüm 5.1).

RA veya PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

Malignite ve lenfoproliferatif hastalık

Tofasitinib kişinin malignitelere karşı savunma mekanizmasını etkileyebilir.

Tofasitinib ile yapılan klinik çalışmalarda lenfomalar ve katı tümörler dahil olmak üzere maligniteler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

RA güvenlilik çalışması 1'de TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg veya günde 2 kez 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek oranda malignite (melanom dışı ciltkanserleri (MDCK) hariç) oranı gözlenmiştir. Malignitelerin (MDCK hariç) insidans oranı 100 hastayılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 1,13; günde 2 kez 10 mg tofasitinibkullanımında 1,13 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,77'dir. Geçmişte ya da halen sigara içenhastalar ek risk altındadır.

RA güvenlilik çalışması 1'de tüm malignitelerin bir alt kümesi olan lenfomalar ve akciğer kanserleri TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg veya günde 2 kez 10 mg tofasitinib iletedavi edilen hastalarda daha yüksek oranda görülmüştür. Lenfomaların insidans oranı 100 hasta yılıbaşına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,07; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında0,11 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,02'dir. Geçmişte ya da halen sigara içen hastalararasında akciğer kanserlerinin insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinibkullanımında 0,48; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,59 ve TNF blokerlerininkullanımında ise 0,27'dir.

Tofasitinib kullanımına başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce özellikle bilinen malignitesi olan (başarılı bir şekilde tedavi edilen MDCK dışında), tedavi sırasında malignite geliştiren vegeçmişte ya da halen sigara içen hastalar risk yarar açısından bireysel olarak değerlendirilmelidir.RA veya PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

De novo

böbrek nakli hastalarında yapılan kontrollü doz-aralıklandırma çalışmalarında (Faz 2B), tümü basiliksimab, yüksek doz kortikosteroidler ve mikofenolik asit ürünleri ile indüksiyon tedavisialan 218 tofasitinib hastasının (%2,3) 5 tanesinde Epstein Barr Virüsü ile ilişkili nakil sonrasılenfoproliferatif bozukluk gözlemlenirken 111 siklosporin hastasının hiçbirinde bu bozuklukgözlenmemiştir.

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda akciğer kanseri, meme kanseri, melanom, prostat kanseri ve pankreas kanseri dahil fakat bunlarla sınırlı olmamak üzere klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasıaraştırmalarda diğer maligniteler gözlenmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri (MDCK)

Tüm hastalar için ama özellikle cilt kanseri için artmış risk taşıyan hastalar için periyodik cilt muayenesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

ÜK popülasyonunda, günde 2 kez 10 mg (2x2) ile tedavi daha yüksek MDCK riskiyle ilişkilendirilmiştir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Kronik akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda veya interstisyel akciğer hastalığı geliştirmiş hastalarda enfeksiyona daha yatkın olmaları nedeniyle dikkatli olunması önerilir. RA klinikçalışmalarında ve pazarlama sonrasında tofasitinib kullanan hastalarda interstisyel akciğer hastalığı(bazıları ölüm ile sonuçlanmıştır) raporlanmıştır. Janus kinaz (JAK) inhibisyonunun bu olaylardakirolü bilinmemektedir. Asyalı RA hastalarının interstisyel akciğer hastalığı açısından daha yüksekrisk altında olduğu bilindiğinden bu hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

Gastrointestinal perforasyon

Tofasitinib ile yürütülen klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olguları rapor edilmiştir ancak bu olaylarda JAK inhibisyonunun rolü bilinmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon riski artmış olan (örneğin divertikülit geçmişi, non steroidal antiinflamatuvar ilaç kullanımı) hastalarda tofasitinib dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Yenibaşlayan abdominal belirti ve bulgular ile hastaneye başvuran hastalar, gastrointestinalperforasyonunun erken tanısı için derhal değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

ÜK hastalarının yer aldığı klinik çalışmalarda plasebo ve Tofasitinib grupları arasında gastrointestinal perforasyon sıklığı açısından belirgin bir fark yoktur ve birçoğu kortikosteroidtedavisi almaktaydı.

Kırıklar

Tofasitinib alan hastalarda kırık gelişimi gözlenmiştir.

Tofasitinib ileri yaşta hastalar, kadın hastalar ve kortikosteroid kullanan hastalar gibi bilinen kırık risk faktörleri olan hastalarda doz ve endikasyondan bağımsız dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer enzimlerinde artış

Tofasitinib ile tedavi bazı hastalarda karaciğer enzimlerinde yükselme insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 karaciğer enzim testleri). Yüksek alanin aminotransferaz (ALT)veya aspartat aminotransferaz (AST) seviyeleri olan hastalarda tofasitinib tedavisi özellikle MTXgibi potansiyel hepatotoksik ilaçlarla birlikte başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır.Potansiyel ilaca bağlı karaciğer hasarı olgularını belirleyebilmek için karaciğer testleri rutin olaraktakip edilmeli ve karaciğer enzimlerindeki yükselmenin sebepleri hızlıca araştırılmalıdır. Eğer ilacabağlı karaciğer hasarından şüphelenilirse, bu teşhis ortadan kalkana kadar tofasitinib tedavisine araverilmelidir.

Hipersensitivite

Tofasitinib kullanan hastalarda ilaca aşırı duyarlılığın işareti olabilen anjiyoödem ve ürtiker gibi reaksiyonlar gözlenmiştir. Bazı olaylar ciddidir. Ciddi hipersensitivite reaksiyonunun görülmesidurumunda potansiyel neden veya reaksiyona neyin sebep olduğu değerlendirilirken tofasitinibtedavisi derhal kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Laboratuvar anomalileri Lenfosit anomalileri

Tofasitinib tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında lenfopeni insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir. 750 hücre/mm³'ün altındaki lenfosit sayıları ciddi enfeksiyon insidansında artışile ilişkilendirilmiştir. Lenfosit satısı 750 hücre/mm3'ün altında olan hastalarda tofasitinib tedavisinebaşlanması veya devam edilmesi önerilmez.

Lenfosit seviyesi başlangıçta ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. Lenfosit sayısı baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2'ye bakınız.

Nötropeni

Tofasitinib tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında artmış nötropeni (<2.000 hücre/mm³) insidansı ile ilişkilendirilmiştir. ANC'si 1.000 hücre/mm³'ün altında olan yetişkin hastalarda ve ANC'si 1.200hücre/mm³'ün altında olan pediyatrik hastalarda tofasitinib tedavisine başlanması önerilmez.

Tedavi başlangıcında, 4-8 hafta sonra ve ardından her 3 ayda bir ANC izlenmelidir. ANC baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2'ye bakınız.

Anemi

Tofasitinib tedavisi, hemoglobin seviyelerinde düşüşler ile ilişkilendirilmiştir. Hemoglobin değeri 9 g/dL'nin altında olan yetişkin hastalarda ve hemoglobin değeri 10 g/dL'nin altında olan pediyatrikhastalarda tofasitinib tedavisinden kaçınılmalıdır.

Hemoglobin seviyesi; başlangıçta, tedavi başlangıcından 4-8 hafta sonra ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. Hemoglobin seviyesi baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2'ye bakınız.

Lipid değerlerinde artış

Tofasitinib tedavisi; total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol gibi lipid parametrelerindeki artışlar ile ilişkilendirilmiştir.Maksimum etkiler genellikle 6 hafta içinde gözlenmiştir. Tofasitinib tedavisinin başlamasından 8hafta sonra lipid parametrelerinin değerlendirilmesi yapılmalıdır. Hastalar, hiperlipidemi tedavisineyönelik klinik kılavuzlara (uluslararası kolesterol eğitim programı (NCEP)) göre tedavi edilmelidir.Tofasitinib tedavisi ile ilişkili olan toplam kolesterol ve LDL kolesterol seviyelerindeki artış statintedavisi ile tofasitinib öncesi seviyelere düşürülebilir.

Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi

Diyabet tedavisi gören hastalarda tofasitinib başlanmasını takiben hipoglisemi raporlanmıştır. Hipogliseminin görülmesi durumunda anti-diyabetik ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir.

Aşılamalar

Tofasitinib tedavisine başlamadan önce tüm hastaların, mevcut bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak bağışıklamaları güncellenmelidir.

Canlı aşıların, tofasitinib ile birlikte uygulanmasından kaçınınız. Tofasitinib tedavisinden önce canlı aşı uygulama kararı verilirken, hastada var olan immünosüpresyon dikkate alınmalıdır.

Profilaktik zoster aşısı aşılama kılavuzlarına göre değerlendirilmelidir. Daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış, uzun süreli RA'lı hastalara özellikle dikkat edilmelidir.

Canlı zoster aşısı yapılıyorsa; sadece su çiçeği öyküsü olan veya varicella zoster virüsü (VZV) için seropozitif olan hastalara uygulanmalıdır. Su çiçeği geçmişi şüpheli veya güvenilir değilse, VZV'yekarşı antikorların test edilmesi önerilir. Canlı aşılarla aşılama, tofasitinib başlangıcından en az 2hafta, tercihen 4 hafta önce veya immünomodülatör tıbbi ürünlerle ilgili güncel aşılamakılavuzlarına uygun olarak yapılmalıdır. Tofasitinib alan hastalara canlı aşılar yoluyla enfeksiyonunsekonder bulaşmasına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir.

Bu tıbbi ürün, her tablette 61,307 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktoz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların TOFİK'in farmakokinetiğini (PK) etkileme potansiyelleri

Tofasitinib, CYP3A4 ile metabolize edildiğinden, CYP3A4'ü inhibe eden ya da indükleyen ilaçlar ile etkileşimi olabilir. Tofasitinib maruziyeti, potent CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol) ya da ortaderecede CYP3A4 ve potent CYP2C19 (örn. flukonazol) inhibisyonuna sebep olan bir veya birkaçilacın beraber kullanılması ile artar (bkz. bölüm 4.2).

Tofasitinib maruziyeti potent CYP indükleyicileri (örn. rifampin) ile birlikte uygulandığında azalmaktadır. Tek başına CYP2C19 ya da P-glikoprotein inhibitörlerinin tofasitinibfarmakokinetiğini belirgin bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü), flukonazol (orta derecede bir CYP3A4 ve potent CYP2C19 inhibitörü), takrolimus (hafif CYP3A4 inhibitörü) ve siklosporin (orta derecede birCYP3A4 inhibitörü) ile birlikte kullanımı tofasitinib EAA'sını arttırırken rifampisin (potent CYPindükleyicisi) tofasitinib EAA'sını düşürmektedir. Tofasitinibin potent CYP indükleyicileri (örn.rifampisin) ile birlikte kullanılması klinik cevap alınamamasına veya klinik cevabın azalmasınasebep olabilir (bkz. şekil 1). Tofasitinibin potent CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılmasıönerilmemektedir. Ketokonazol ve flukonazol ile birlikte kullanılması tofasitinibin Cmaks değeriniarttırırken takrolimus, siklosporin ve rifampisin ile birlikte kullanılması tofasitinibin Cmaks değeriniazaltmaktadır.

RA hastalarında MTX ile eşzamanlı olarak uygulamanın (haftada 1 kez 15-25 mg MTX), tofasitinib farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır (bkz. şekil 1).

ŞEKİL 1. Diğer ilaçların tofasitinib farmakokinetiği (PK) üzerine etkisi

Tofasitinib'in Takrolimusilebirlikte

kullanımından kaçınılmalıdır.

Tofasitinib'in Siklosporinilebirlikte

kullanımından kaçınılmalıdır.

Not: Referans gruba tofasitinib tek başına uygulanmıştır.

^a Günde 2 kez 10 mg kullanan hastalarda tofasitinib dozu günde 2 kez 5 mg'a düşürülmelidir. Günde 2 kez 5 mg alan kullanan hastalarda tofasitinib dozu günde 1 kez 5 mg'a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Tofasitinibin diğer ilaçların PK'larını etkileme potansiyeli

Sağlıklı kadın gönüllülerde tofasitinibin birlikte uygulandığı oral kontraseptiflerin levonorgestrel ve etinil estradiol farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

RA hastalarında tofasitinibin haftada bir kez 15-25 mg MTX ile birlikte uygulanması, MTX EAA ve Cmaks değerlerini sırasıyla %10 ve %13 oranında düşürmüştür. MTX maruziyetindeki düşüş miktarı,bireysel MTX dozunda ayarlama yapılmasını gerektirmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tofasitinib tedavisi sırasında ve son dozdan 4 hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Tofasitinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir

Tofasitinibin sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olduğu ve doğumu ve peri/postnatal gelişimi etkilediği gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Önlem olarak tofasitinib gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Risk özeti

Hamile kadınlarda Tofasitinib kullanımına dair mevcut veriler, ilaç ile ilişkili majör doğum defektleri, düşük veya advers maternal ya da fetal sonuç riskinin belirlenmesi için yeterli değildir.Hamilelik sırasında romatoid artrit ve ülseratif kolit ile ilişkili anne ve fetüsü etkileyen riskler sözkonusudur (bkz. klinik endişeler). Hayvan üreme çalışmalarında tofasitinib, maksimum önerilen dozolan günde 2 kez 10 mg dozunun sırasıyla 73 ve 6,3 katı maruziyet düzeyi durumunda, organogenezdönemindeki hamile sıçanlar ve tavşanlarda, fetosidal ve teratojenik etkilere sebep olmuştur. Ayrıcasıçanlarda gerçekleştirilen peri- ve post-natal bir çalışmada tofasitinib, önerilen günlük 2 kez 5 mgdozun yaklaşık 73 kat ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg dozun yaklaşık 36 katüzerindeki maruziyet düzeylerinde, canlı yavru boyutunda, postnatal sağkalımda ve yavru vücutağırlıklarında düşüşe sebep olmuştur (bkz. veriler).

İlacın endike olduğu popülasyonlardaki tahmini majör doğum defekti ya da düşük riski bilinmemektedir. Tüm gebelikler altta yatan bir doğum kusuru ya da kaybı riski veya diğer adverssonuçlara ait riskler taşımaktaydır. Genel ABD popülasyonunda klinik olarak tanınmış olangebeliklerde majör doğum defektleri ve düşükler için risk düzeyi sırasıyla %2-4 ve %15-20düzeyindedir.

Klinik endişeler

Hastalık ile ilişkili maternal ve/veya embriyo/fetal risk

Yayımlanmış olan veriler, romatoid artrit ya da ülseratif kolit hastası kadınlarda hastalık aktivitesindeki artışın advers gebelik sonuçlarının gelişimi ile ilişkili olduğuna işaret etmektedir.Advers gebelik sonuçları arasında preterm doğum (gestasyonun 37. haftasından önce), düşük doğumağırlıklı (< 2500 g) ve doğumdaki gestasyonel yaşa kıyasla küçük infantlar yer almaktadır.

Veriler

Hayvan verileri

Hamile sıçanlara organogenez sırasında tofasitinib uygulanan sıçan embriyofetal gelişim çalışmasında tofasitinibin, günlük önerilen doz olan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık 146 kat üzerindekive maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg'ın (sıçanlarda 100 mg/kg/gün oral dozlardakiEAA bazında) yaklaşık 73 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde teratojenik olduğu gösterilmiştir.

Teratojenik etkiler arasında, sırasıyla anasarka ve membranöz ventriküler septal defektler olmak üzere eksternal ve yumuşak doku malformasyonları; ve iskelet malformasyonları veya varyasyonlarıyer almaktadır (servikal ark eksikliği; bükülmüş femur, fibula, humerus, radius, skapula, tibia veulna; sternokizi; kaburga eksikliği; deforme femur; dallanmış kaburga, kaynaşmış kaburga;kaynaşmış sternebra; ve hemisentrik torasik merkez). Buna ek olarak, canlı fetüs sayısında azalma ilesonuçlanan, erken ve geç rezorpsiyonlar ile karakterize implantasyon sonrası kayıplarda bir artışgözlenmiştir. Ortalama fetal vücut ağırlığı düşmüştür. Sıçanlarda tofasitinibin, günlük önerilen dozolan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık 58 kat üzerindeki ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10mg'ın (hamile sıçanlarda 30 mg/kg/gün oral dozlardaki EAA bazında) yaklaşık 29 kat üzerindekimaruziyet düzeylerinde herhangi bir gelişimsel toksisite gözlemlenmemiştir.

Hamile tavşanlara organogenez sırasında tofasitinib uygulanan tavşan embriyofetal gelişim çalışmasında tofasitinibin, günlük önerilen doz olan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık 13 kat üzerindekive maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg'ın (tavşanlarda 30 mg/kg/gün oral dozlardakiEAA bazında) yaklaşık 6,3 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde maternal toksisiste belirtisiolmaksızın teratojenik olduğu gösterilmiştir. Teratojenik etkiler arasında; torakogastroşizis,omfalosel, membranöz ventriküler septal defektler ve kranial / iskelet malformasyonları (mikrostomi,mikroftalmi), orta hat ve kuyruk defektleri yer almaktadır. Buna ek olarak, geç rezorpsiyonlar ileilişkili olarak implantasyon sonrası kayıplarda bir artış gözlenmiştir. Tavşanlarda tofasitinibin,günlük önerilen doz olan günde 2 kez 5 mg'ın yaklaşık 3 kat üzerindeki ve maksimum önerilen dozolan günde 2 kez 10 mg'ın (hamile tavşanlarda 10 mg/kg/gün oral dozlardaki EAA bazında) yaklaşık1,5 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde herhangi bir gelişimsel toksisite gözlemlenmemiştir.

Hamile sıçanlarda gerçekleştirilen peri- ve post-natal bir gelişim çalışmasında 6. gestasyon gününden laktasyonun 20. gününe kadar tofasitinib, önerilen günde 2 kez 5 mg dozun yaklaşık 73kat ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg dozun (sıçanlarda 50 mg/kg/gün oraldozlarda EAA bazında) yaklaşık 36 kat üzerindeki maruziyet düzeylerinde, canlı yavru boyutunda,postnatal sağkalımda ve yavru vücut ağırlıklarında düşüşe sebep olmuştur. Sıçanlarda önerilengünde 2 kez 5 mg dozun yaklaşık 17 katı ve maksimum önerilen doz olan günde 2 kez 10 mg dozun(sıçanlarda 10 mg/kg/gün oral dozlardaki EAA bazında). yaklaşık 8,3 katı maruziyet düzeylerindecanlı F2 jenerasyon fetüslerin üretilmesinde ve F1 jenerasyon sıçanların davranışsal ve öğrenmedeğerlendirmelerinde, seksüel olgunlaşmasında ya da çiftleşme yetenekleri üzerinde herhangi biretki saptanmamıştır.

Laktasyon dönemi

Risk özeti

Tofasitinibin insan sütüne geçip geçmediği, emzirilen infant üzerindeki etkileri ya da süt üretimi üzerindeki etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. Tofasitinib emzirmekte olan sıçanlarınsütüne geçmiştir (bkz. veriler). Emzirme durumunda çocuk için risk dışlanamaz. Önlem olaraktofasitinib emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsan doğurganlığı üzerindeki potansiyel etkiye ilişkin resmi çalışmalar yapılmamıştır. Tofasitinib, sıçanlarda dişi fertilitesini bozmuş ancak erkek fertilitesini etkilememiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tofasitinibin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Romatoid artrit

En yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlar olmuştur (bkz. bölüm 4.4). Tüm maruziyet popülasyonunda uzun dönem güvenlilik verilerine göre tofasitinib kullanımı ile en yaygınbildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni (%1,7), herpes zoster (%0,6), idrar yolu enfeksiyonları(%0,4), selülit (%0,4), divertikülit (%0,3), apandisittir

ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar,

multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları ve listeriyoz tofasitinib kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmış enfeksiyon bulguları ilebaşvurmuştur. Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn.koksi diyoi domikoz).

Çift kör, plasebo veya MTX kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı (%3,9), üst solunum yolu enfeksiyonları (%3,8), viral üst solunum yoluenfeksiyonları (%3,3), diyare (%2,9), mide bulantısı (%2,7) ve hipertansiyon (%2,2) olmuştur.

Çift-kör, plasebo veya MTX kontrollü çalışmaların ilk 3 ayında herhangi bir advers reaksiyona bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı tofasitinib alan hastalar için %3,8'dir. Kontrollü klinik çalışmaların ilk3 ayında tedavinin bırakılması ile sonuçlanan en yaygın enfeksiyonlar, herpes zoster (%0,19) vepnömonidir (%0,15).

Psöriatik Artrit

Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen aktif PsA hastalarında gözlenen güvenlilik profili tofasitinib ile tedavi edilen RA hastalarında gözlenen güvenlilik profili ile uyumludur.

Ülseratif kolit

İndüksiyon çalışmalarında günde 2 kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı, nazofarenjit, mide bulantısı ve artraljidir.

İndüksiyon ve idame çalışmalarında, tofasitinib ve plasebo tedavi gruplarında ciddi advers reaksiyonların en yaygın kategorileri, gastrointestinal bozukluklar ve enfeksiyonlardır ve en yaygınciddi advers reaksiyon ÜK'in kötüleşmesidir.

Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen ÜK'li hastalarda gözlenen güvenlilik profili, RA endikasyonunda tofasitinibin güvenlilik profili ile tutarlıdır.

RA, PsA ve ÜK hastalarında yapılan klinik çalışmalara göre advers ilaç reaksiyonları, sistem/organ sınıfı ve aşağıda belirtilen sisteme göre belirlenmiş sıklık kategorisine göre sınıflandırılmıştır; çokyaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre yer almaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Pnömoni, influenza, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit, bronşit,

nazofarenjit, farenjit

Yaygın olmayan : Tüberküloz, divertikülit, piyelonefrit, selülit, herpes simpleks, viral

gastroenterit, viral enfeksiyon

Seyrek : Sepsis, ürosepsis, dissemine tüberküloz, bakteriyemi,

Pnömosistis jiroveci

pnömonisi, pnömokokal pnömoni, bakteriyel pnömoni, sitomegalovirüs enfeksiyonu, bakteriyel artrit

: Merkezi sinir sistemi tüberkülozu, kriptokokal menenjit, nekrotizan fasit, ensefalit, stafilokokal bakteremi,

Mikobakteriyum avium

kompleksenfeksiyonu, atipik mikobakteriyel enfeksiyon

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın olmayan : Akciğer kanseri, melanom dışı cilt kanseri Seyrek: Lenfoma

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Lenfopeni, anemi

Yaygın olmayan :Lökopeni, nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : İlaca aşırı duyarlılık*, anjiyoödem*, ürtiker*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan :Dislipidemi, hiperlipidemi, dehidratasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan :Insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Baş ağrısı

Yaygın olmayan :Parestezi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Miyokardiyal enfarktüsü

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Hipertansiyon

Yaygın olmayan :Venöz tromboemboli**

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın :Öksürük

Yaygın olmayan :Dispne, sinüs konjesyonu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Abdominal ağrı, kusma, diyare, bulantı, gastrit, dispepsi

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan : Hepatik steatoz, hepatik enzim artışı, transaminaz artışı, gama-glutamiltransferaz artışı

Seyrek :Anormal karaciğer test sonuçları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Döküntü

Yaygın olmayan : Eritem, pruritus

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Artralji

Eklem şişliği, tendinit Muskuloskeletal ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

: Periferik ödem : Pireksi, yorgunluk

: Kan kreatin fosfokinaz düzeyi artışı : Kan kreatinin artışı, kan kolesterol düzeyi artışı,lipoprotein artışı, kilo artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan : Ligamentte burkulma, kas gerilmesi * Spontan raporlanan veri

** Venöz tromboemboli PE, DVT ve Retinal Venöz Tromboz'u içerir.

Seçilmiş yan etkilerin açıklanması Venöz tromboemboliRomatoid artrit

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında, TNFinhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda doza bağımlı olarak artan insidanstaVTE gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu olayların çoğu ciddidir ve bazıları ölümle sonuçlanmıştır.Günde iki kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için PE insidansoranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 0,17 (0,08;0,33), 0,50 (0,32;0,74) ve 0,06(0,01;0,17)'dır. TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında PE risk oranı (HR), günde iki kez 5 mgtofatinib ve günde iki kez 10 mg tofasitinib için sırasıyla 2,93 (0,79;10,83) ve 8,26 (2,49;27,43)'dur(bkz. bölüm 5.1). Tofasitinib ile tedavi edilen ve PE görülen hastaların çoğunluğunda (%97) VTErisk faktörü bulunmaktadır.
Ülseratif kolit (ÜK)

Devam eden ÜK uzatma çalışmasında, altta yatan VTE risk faktörü(leri) olan ve günde 2 kez 10 mg ve tofasitinib kullanan hastalarda PE ve DVT vakaları gözlemlenmiştir.

Genel enfeksiyonlarRomatoid artrit

0-3 ay boyunca, kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarında, günde iki kez 5 mg (toplam 616 hasta) ve günde iki kez 10 mg (toplam 642 hasta) tofasitinib monoterapi gruplarındaki enfeksiyon oranları,sırasıyla %16,2 (100 hasta) ve %17,9 (115 hasta) iken, plasebo grubunda (toplam 122 hasta) bu oran%18,9 (23 hasta) olmuştur. DMARD kombinasyon tedavisi içeren kontrollü Faz 3 klinikçalışmalarında, günde iki kez 5 mg (toplam 973 hasta) ve günde iki kez 10 mg (toplam 969 hasta)tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ilk 3 aydaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %21,3 (207 hasta)ve %21,8 (211 hasta) iken plasebo artı DMARD grubunda (toplam 559 hasta) bu oran %18,4 (103hasta) olmuştur.

En yaygın rapor edilen enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjit olmuştur (sırasıyla %3,7 ve %3,2).

Uzun süreli tüm güvenlilik maruziyet popülasyonunda (toplam 4,867 hasta) tofasitinib ile genel enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 46,1 olay olmuştur (günde iki kez 5 mg ve 10 mg içinsırasıyla 43,8 ve 47,2 hasta). Monoterapi alan hastalar için (toplam 1,750) oran 100 hasta yılı başınagünde iki kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 48,9 ve 41,9 olaydır. DMARD'lar ile kombinasyontedavisi alan hastalar için (toplam 3,117), enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına günde iki kez 5mg ve 10 mg için sırasıyla 41,0 ve 50,3 olay olarak gerçekleşmiştir.

Ülseratif kolit

Randomize 8 haftalık Faz 2/3 indüksiyon çalışmalarında enfeksiyonu olan hastaların oranları plasebo grubunda %15,2 (43 hasta) iken günde 2 kez 10 mg tofasitinib grubunda %21,1 (198hasta)'dır. Randomize 52 haftalık faz 3 idame çalışmasında enfeksiyonu olan hastaların oranıplasebo grubunda %24,2 (48 hasta), günde 2 kez 5 mg tofasitinib grubunda %35,9 (71 hasta) vegünde 2 kez 10 mg tofasitinib grubunda ise %39,8 (78 hasta) olmuştur.

Tofasitinib ile tüm tedavi deneyiminde, en yaygın raporlanan enfeksiyonlar hastaların %18,2'sinde (211 hasta) meydana gelen nazofarenjittir.

Tofasitinib ile tüm tedavi deneyiminde, enfeksiyonların genel insidans oranı 100 hasta yılı başına (hastaların %49,4'ünü kapsayan; toplam 572 hasta) 60,3 olay olmuştur.

Ciddi enfeksiyonlarRomatoid artrit

6 ay ve 24 ay süreli 2 kontrollü klinik çalışmada, günde 2 kez 5 mg tofasitinib monoterapisi grubunda gözlenen ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 1,7 olaydır. Aynı oran; günde 2 kez10 mg tofasitinib monoterapisi grubunda, 100 hasta yılı başına 1,6 olay iken, plasebo grubunda 100hasta yılı başına 0 olay olarak gerçekleşmiştir. MTX grubunda ise bu oran 100 hasta yılı başına 1,9olay olmuştur.

6, 12 veya 24 ay süreli çalışmalarda, günde 2 kez 5 mg ve 10 mg tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ciddi enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına sırasıyla 3,6 ve 3,4 olay iken, plaseboile birlikte DMARD uygulanan grupta 100 hasta yılı başına 1,7 olay olarak gerçekleşmiştir.

İlaca maruz kalan tüm popülasyonlardaki uzun dönem güvenlilik verilerinde, ciddi enfeksiyonların genel oranları günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavisi alan gruplar için 100hasta yılı başına sırasıyla 2,4 ve 3,0 olay olmuştur. En yaygın görülen ciddi enfeksiyonlar arasında,pnömoni, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, selülit, gastroenterit ve divertikülit yer almıştır.Fırsatçı enfeksiyonlar da bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında, TNFinhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda doza bağımlı olarak artan insidanstaciddi enfeksiyonlar gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için ciddi enfeksiyon insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 2,86 (2,41;3,37), 3,64(3,11;4,23) ve 2,44 (2,02;2,92)'dur. TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonlarınrisk oranı (HR), günde 2 kez 10 mg tofatinib ve günde 2 kez 5 mg tofasitinib için sırasıyla 1,17(0,92;1,50) ve 1,48 (1,17;1,87)'dur.

Ülseratif kolit

ÜK klinik çalışmalarındaki ciddi enfeksiyonların insidans oranları ve türleri genel olarak tofasitinib monoterapi tedavi grupları ile yapılan RA klinik çalışmalarında raporlananlar ile benzerdir.

Yaşlı hastalarda ciddi enfeksiyonlar

Çalışma I ila VI'ya dahil edilmiş olan 4.271 RA hastasının 608'i 65 yaş ve üzerinde, bu hastaların da 85'i 75 ve üzeri yaştadır. Tofasitinib ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda gözlenen ciddienfeksiyon sıklığı, 65 yaş altı hastalarda görülenden daha yüksek olmuştur (sırasıyla 100 hasta yılıbaşına 4,8 olaya karşı 100 hasta yılı başına 2,4 olay).

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında, TNFinhibitörlerine ve günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımına kıyasla günde 2 kez 10 mg tofasitinib iletedavi edilen 65 yaş ve üstü hastalarda ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için 65 yaş ve üstü hastalarda ciddi enfeksiyon insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 4,03(3,02;5,27), 5,85 (4,64;7,30) ve 3,73 (2,81;4,85)'dur.

TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstü hastalarda ciddi enfeksiyonların risk oranı (HR), günde 2 kez 5 mg tofatinib ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib için sırasıyla 1,08 (0,74;1,58) ve1,55 (1,10;2,19)'dur.

Girişimsel olmayan onay sonrası güvenlilik çalışmasından kaynaklanan ciddi enfeksiyonlar

Bir kayıttan (US Corrona) RA hastalarında tofasitinibi değerlendiren onay sonrası girişimselolmayan bir güvenlik çalışmasından elde edilen veriler, günde bir kez uygulanan 11 mg tofasitinibiçin günde iki kez uygulanan 5 mg tofasitinibe kıyasla sayısal olarak daha yüksek ciddi enfeksiyoninsidansı gözlemlendiğini göstermiştir.

Tedavinin başlangıcından 12 ay sonra her bir formülasyonun uygunluğundan elde edilen ham insidans oranları (%95 GA) (örneğin yaş ve cinsiyete göre ayarlanmamış) günde 1 kez 11 mgtofasitinib ve günde 2 kez 5 mg tofasitinib gruplarında sırasıyla 100 hasta yılı başına 3,45 (1,93;5,69) ve 2,78 (1,74; 4,21) ve 36. ayda 4,71 (3,08; 6,91) ve 2,79 (2,01; 3,77) olaydır. Günde 2 kez 5mg tofasitinibe kıyasla günde 1 kez 11 mg tofasitinib için ayarlanmamış risk oranı 12. ayda 1,30(%95GA:0,67; 2,50) ve 36. ayda 1,93 (%95GA: 1,15; 3,24)'tür. Veriler, nispeten büyük güvenaralıkları ve sınırlı takip süresi ile gözlemlenen olaylara sahip az sayıda hastaya dayanmaktadır.

Viral reaktivasyon

Tofasitinib ile tedavi edilen Japon ve Koreli hastalarda veya daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış olan uzun süreli RA hastalarında, ALC değeri 1.000 hücre/mm3'ten az olanhastalarda ve günde 2 kez 10 mg doz alan hastalarda herpes zoster riski daha yüksek olabilir (bkz.bölüm 4.4).

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında, TNFinhibitörlerine ve tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda herpes zoster olaylarında artış gözlenmiştir(bkz. bölüm 4.4). Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleriiçin herpes zoster insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 3,75 (3,22;4,34), 3,94(3,38;4,57) ve 1,18 (0,90;1,52)'dur.

Laboratuvar testleriLenfositler

Kontrollü RA klinik çalışmalarında, günde 2 kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %0,3'ünde ALC değerleri 500 hücre/mm³ seviyesinin altına düşmüş ve %1,9 hastadaise ALC değeri 500-750 hücre/mm³ arasında çıkmıştır.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, günde 2 kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %1,3'ünde ALC değerleri 500 hücre/mm³ seviyesinin altına düşmüşve %8,4 hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm³ arasında çıkmıştır.

ALC değerinin 750 hücre/mm³'ün altına inmesi, ciddi enfeksiyonların artışı ile ilişkili bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).

ÜK klinik çalışmalarında, tofasitinib tedavisi ile ALC'de gözlenen değişiklikler, RA'daki klinik çalışmalarda gözlenen değişiklikler ile benzerdir.

Nötrofiller

Kontrollü RA klinik çalışmalarda, günde 2 kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %0,08'inde ANC değerleri, 1.000 hücre/mm³ seviyesinin altına düşmüştür. Herhangibir tedavi grubunda ANC değeri 500 hücre/mm³ değerinin altına düşmemiştir. Nötropeni ve ciddienfeksiyonların oluşumu arasında net bir ilişki izlenmemiştir.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, ANC'deki doğrulanmış düşüş insidansı, kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı bir şekilde seyretmiştir (bkz. bölüm 4.4).

ÜK klinik çalışmalarında, tofasitinib tedavisi ile ALC'de gözlenen değişiklikler, RA'daki klinik çalışmalarda gözlenen değişiklikler ile benzerdir.

Trombositler

Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda kayıt adına uygun olmak için (RA, PsA, ÜK) hastaların trombosit düzeyleri >100.000 hücre/mm3 olmalıdır. Bu nedenle, tofasitinib ile tedaviye başlamadanönce trombosit düzeyleri <100.000 hücre/mm3 olan hastalar için herhangi bir bilgi mevcut değildir.

Karaciğer enzimi testleri

RA hastalarında, karaciğer enzimlerinde normalin üst limitinin (ULN) üç katından daha fazla artış (3xULN) nadiren gözlenmiştir. Karaciğer enzimi artışı görülen bu hastalarda, eşlik eden DMARDdozunun azaltılması, tofasitinib tedavisine ara verilmesi ya da tofasitinib dozunun azaltılması gibitedavi modifikasyonları, karaciğer enzimi seviyelerinin düşüşü ya da normal hale gelmesi ilesonuçlanmıştır.

RA Faz 3 monoterapi çalışmasının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma I, bkz. bölüm 5.1), plasebo, tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,65, %0,41 ve %0'ında>3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, plasebo, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve 10 mgalan hastaların sırasıyla %1,65, %0,41 ve %0'ında >3x ULN AST artışı gözlenmiştir.

RA Faz 3 monoterapi çalışmasında (0-24 ay) (VI no.lu çalışma, (bkz. bölüm 5.1), MTX, tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla %7,1, %3,0 ve %3,0'ünde >3xULN ALT artışıgözlenmiştir. Bu çalışmada, MTX, tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla%3,3, %1,6 ve %1,5'inde >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği RA Faz 3 çalışmalarının kontrollü bölümünde (03 ay) (Çalışma II-V, bkz. bölüm 5.1) plasebo, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %0,9, %1,24 ve %1,14'ünde >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Buçalışmalarda plasebo, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla%0,72, %0,5 ve %0,31'inde >3x ULN AST artışı gözlenmiştir.

Monoterapi ile yapılan uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,1 ve %1,4'ünde >3xULN ALT artışı gözlenmiştir.Tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg gruplarının her ikisinde de <%1,0 oranında>3xULN AST artışı gözlenmiştir.

Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, tofasitinib günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,8 ve %1,6'sında>3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Tofasitinib günde2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg gruplarınınikisinde de <%1,0 oranında >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında, >3xULNALT yükselişi günde2 kez tofasitinib 5 mg, günde2 kez tofasitinib 10 mg ve TNF inhibitörleri alanhastalarda sırasıyla %6,01, %6,54 ve %3,77 hastada görülmüştür. >3xULN AST yükselişi günde2kez tofasitinib 5 mg, günde 2 kez tofasitinib 10 mg ve TNF inhibitörleri alan hastalarda sırasıyla%3,21, %4,57 ve %2,38 hastada görülmüştür.

ÜK klinik çalışmalarında, tofasitinib tedavisi ile gözlenen karaciğer enzim testlerindeki değişiklikler RA'deki klinik çalışmalarda gözlemlenen değişikliklere benzerdir.

Lipidler

Lipid parametrelerindeki artışlar (toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) ilk olarak kontrollü çift-kör RA klinik çalışmalarında tofasitinib başlanmasından sonraki birinci aydadeğerlendirilmiştir. Bu zaman noktasında gözlenen artışlar ardından stabil seyretmiştir.

Kontrollü RA klinik çalışmalarında çalışmanın başlangıcından sonuna kadar (6-24 ay) olan süredeki lipid parametrelerinde ortaya çıkan değişiklikler aşağıda özetlenmiştir:

• Ortalama LDL kolesterol değeri 12.ayda tofasitinib günde 2 kez 5 mg kolunda %15 vetofasitinib günde iki kez 10 mg kolunda %20 ve 24. ayda tofasitinib günde iki kez 5 mgkolunda %16 ve tofasitinib günde iki kez 10 mg kolunda %19 artmıştır.

• Ortalama HDL kolesterol değeri 12.ayda tofasitinib günde iki kez 5 mg kolunda %17 vetofasitinib günde iki kez 10 mg kolunda %18 ve 24. ayda tofasitinib günde iki kez 5 mgkolunda %19 ve tofasitinib günde iki kez 10 mg kolunda %20 artmıştır.

Tofasitinib tedavisinin bırakılmasını takiben lipid seviyeleri başlangıç düzeyine dönmüştür.

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ortalama LDL/HDL kolestrol oranları ve Apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1 oranları esasen değişmemiştir.

Kontrollü bir RA klinik çalışmasında, LDL kolesterol ve Apo B seviyelerindeki artışlar, statin tedavisi ile tedavi öncesi seviyelere düşmüştür.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, lipid parametrelerdeki artışlar, kontrollü klinik çalışmalarda gözlenenler ile tutarlı bir şekilde seyretmiştir.

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında 24 ayboyunca lipid parametrelerinde değişiklikler aşağıda özetlenmiştir.

• Ortalama LDL kolesteroldeğerinde artış 12.aydatofasitinib günde 2kez 5 mg tofasitinib, günde

2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitöründesırasıyla %13,80,%17,04 ve %5,50 hastada

görülmüştür. 24. ayda artış sırasıyla %12,71, %18,14 ve %3,64 oranındadır.

• Ortalama HDL kolesteroldeğerinde artış 12.aydatofasitinib günde 2kez 5 mg tofasitinib, günde

2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitöründesırasıyla %11,71,%13,63 ve %2,82 hastada

görülmüştür. 24. ayda artış sırasıyla %11,58, %13,54 ve %1,42 oranındadır.

ÜK klinik çalışmalarında, tofasitinib tedavisi ile lipid parametrelerinde gözlenen değişiklikler, RA klinik çalışmalarında gözlemlenen değişikliklere benzerdir.

Miyokardiyal enfarktüsü

Romatoid artrit

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan geniş (N=4.362) randomize ruhsat onayı sonrası güvenlilik çalışmasında, günde 2 kez 5 mg tofasitinib,günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüsinsidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yılı başına sırasıyla 0,37 (0,22;0,57), 0,33 (0,19;0,53) ve0,16 (0,07;0,31) olaylı hastadır. TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda azsayıda ölümcül miyokardiyal enfarktüsü benzer oranlarda raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Buçalışma, en az 1.500 hastanın 3 yıl boyunca takip edilmesini gerektirmiştir.

MDCK harici maligniteler

Romatoid artrit

50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan geniş (N=4.362) randomize ruhsat onayı sonrası güvenlilik çalışmasında, günde 2 kez 5 mg tofasitinib,günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için akciğer kanseri insidans oranları (%95 GA)her 100 hasta yılı başına sırasıyla 0,23 (0,12;0,40), 0,32 (0,18;0,51) ve 0,13 (0,05;0,26) olaylıhastadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Bu çalışma, en az 1.500 hastanın 3 yıl boyunca takip edilmesinigerektirmiştir.

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için lenfoma insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yılı için sırasıyla 0,07 (0,02;0,18), 0,11 (0;04;0,24) ve0,02 (0,00;0,10) olaylı hastadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Pediyatrik popülasyon

Poliartiküler juvenil idiyopatik artrit ve jüvenil PsA

Klinik geliştirme programında JIA hastalarında görülen advers reaksiyonlar, bazı enfeksiyonlar (grip, farenjit, sinüzit, viral enfeksiyon) ve gastrointestinal veya genel bozukluklar (karın ağrısı,mide bulantısı, kusma, yüksek ateş, baş ağrısı, öksürük) haricinde yetişkin RA hastalarında görülentip ve sıklık ile tutarlıdır. Bunlar JIA pediyatrik popülasyonunda daha yaygın olarak görünür. MTX;en sık birlikte kullanılan csDMARD'tır (1. günde, csDMARD kullanan 157 hastanın 156'sı MTXalmıştır). Tofasitinibin diğer herhangi bir csDMARD ile birlikte kullanıldığındakigüvenlilikprofiline ilişkin yeterli veri yoktur.

Enfeksiyonlar

Pivot Faz 3 çalışmasının (Çalışma JIA-I) çift-kör kısmında, en yaygın bildirilen advers reaksiyon (%44,3) enfeksiyondur. Enfeksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddetteydi.

Entegre güvenlilik popülasyonunda, 7 hastada tofasitinib tedavisi sırasında raporlama dönemi içinde ciddi enfeksiyonlar görülmüştür (çalışma ilacının son dozundan sonra 28 güne kadar). Temsil eden100 hasta yılı başına 1,92 hasta insidans oranı: pnömoni, epidural ampiyem (sinüzit ve subperiostalapse ile), pilonidal kist, apandisit, escherichia piyelonefrit, uzuv apsesi ve ULT.

Entegre güvenlilik popülasyonunda, 100 hasta yılı başına olaylarla birlikte 0,82 hasta insidans oranını temsil eden raporlama penceresi kapsamında 3 hastada ciddi olmayan herpes zoster (HZ)olayları görülmüştür. Bir tane (1) ilave hasta, raporlama penceresinin dışında ciddi bir HZ olayıyaşamıştır.

Hepatik olaylar

JIA pivot çalışmasındaki hastaların AST ve ALT düzeylerinin; üst değerin 1,5 katından az olması kayıt için uygun olmak adına normal sınırdır. Entegre güvenlik popülasyonunda, ardışık 2 ziyaretteALT yükselmeleri ULN'nin > 3 katı ile 2 hasta vardı. Hiçbir olay Hy'nin Yasa kriterini karşılamadı.

İki hasta da arka planda MTX tedavisi alıyordu ve her olay MTX kesildikten ve tofasitinibin kalıcı olarak kesilmesinden sonra çözüldü.

Laboratuvar testleri

Klinik geliştirme programındaki JIA hastalarında laboratuvar testlerindeki değişiklikler, yetişkin RA hastalarında görülenle tutarlıdır. JIA pivot çalışmasındaki hastaların kayıt için uygun olabilmesiadına trombosit sayımı > 100.000 hücre/mm3 sahip olmaları gerekmiştir.

Bu nedenle tofasitinib tedavisine başlamadan önce trombosit sayısı <100.000 hücre/mm3 olan JIA hastalar için herhangi bir bilgi mevcut değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

TOFİK ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek olan spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda hastanın advers reaksiyonlara ilişkin belirti ve bulgular bakımından izlenmesiönerilir.

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'lık tek bir doza kadar olan farmakokinetik veriler, uygulanan dozun %95'inden fazlasının 24 saat içinde elimine edilmesinin beklendiğini göstermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar, Selektif Immünosupresanlar ATC kodu: L04AA29

Etki mekanizması:

Tofasitinib, JAK ailesinin güçlü, selektif bir inhibitördür. Enzim tayinlerinde tofasitinib, JAK1, JAK2, JAK3 ve daha düşük oranda olmak üzere TyK2'yi inhibe eder. Buna karşılık, tofasitinib, insangenomundaki diğer kinazlara karşı yüksek derecede seçiciliğe sahiptir. Tofasitinib, insanhücrelerinde, tercihen fonksiyonel seçicilik göstererek JAK2 çiftleri olarak sinyal ileten sitokinreseptörleri yerine JAK3 ve/veya JAK1 ile ilişkili heterodimerik sitokin reseptörleri ile sinyaliletimini inhibe eder. Tofasitinib ile JAK1 ve JAK3'ün inhibisyonu, interlökinlerin (IL-2, -4, - 7,- 9,-15 ve -21) ve tip I ve tip II interferonların ilettiği sinyalleri azaltır ve bu da immün ve inflamatuvaryanıtın modülasyonu ile sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler:

RA hastalarında 6 aya kadar olan tofasitinib tedavisi, dolaşımdaki CD16/56+ doğal öldürücü (NK) hücre sayısında doza bağlı düşüşler ile ilişkilidir, tahmini maksimum düşüşler tedavi başlangıcındanyaklaşık 8-10 hafta sonra gerçekleşir. Bu değişiklikler genellikle tedavinin sonlandırılmasından 2-6hafta sonra ortadan kalkar. Tofasitinib ile tedavi, B hücre sayılarında doza bağlı artış ile ilişkilidir.Dolaşımdaki T-lenfosit sayıları ve T-lenfosit alt tiplerindeki (CD3+, CD4+, CD8+) değişiklikler azmiktarda ve tutarsız karakterdedir.

Uzun süreli tedaviyi (tofasitinib tedavisinin ortalama süresi yaklaşık 5 yıl) takiben CD4+ ve CD8+ sayılarında ortalama azalma başlangıçtan itibaren sırasıyla %28 ve %27 oranında gözlenmiştir. Kısasüreli dozlamayı takiben gözlemlenen düşüşün aksine, CD16/56+ doğal öldürücü hücre sayılarındabaşlangıçtan itibaren ortalama %73'lük bir artış gözlenmiştir. CD19+B hücrelerinin sayısında uzunsüreli tofasitinib tedavisinden sonra başka artışlar gözlenmemiştir. Lenfosit alt tiplerindeki tümdeğişiklikler, tedavinin geçici olarak kesilmesini takiben başlangıç değerine doğru geri dönmüştür.Ciddi veya fırsatçı herpes zoster enfeksiyonları ve lenfosit alt tiplerinin sayısı arasında ilişkiolduğuna dair bir kanıt yoktur (mutlak lenfosit sayımı takibi için bkz. bölüm 4.2).

RA hastalarına 6 aylık tofasitinib dozu sonrası toplam serum IgG, IgM ve IgA seviyelerindeki değişiklikler küçüktür, doz bağımlı değildir ve plaseboda görülenlerle benzerdir ki bu da sistemikhumoral supresyonun yokluğuna işaret etmiştir.

RA hastalarında tofasitinib ile tedaviyi takiben, serum C-reaktif proteini seviyelerinde (CRP) hızlı bir düşüş gözlenmiş ve bu düşüş tedavi boyunca sürdürülmüştür. Tofasitinib tedavisi ile gözlenenCRP değişiklikleri, tedavi durdurulduktan sonraki 2 hafta içinde tam olarak eski haline dönmemiştir,bu da ilacın yarı ömrü ile karşılaştırıldığında daha uzun bir farmakodinamik aktivite süresini işaretetmektedir.

Aşı çalışmaları

Günde 2 kez 10 mg tofasitinib veya plasebo ile tedavi başlatılan RA hastaları üzerinde gerçekleştirilen kontrollü bir klinik çalışmada, influenza aşısına yanıt verenlerin sayısı her iki gruptabenzerdir: Tofasitinib (%57) ve plasebo (%62). Pnömokokal polisakkarit aşısına yanıt verenlerinsayısı şöyledir: hem tofasitinib hem de MTX alan hastalarda %32; tofasitinib monoterapisi alanhastalarda %62; MTX monoterapisi alan hastalarda %62 ve plasebo alan hastalarda %77'dir. Bununklinik açıdan anlamı bilinmemekle beraber, uzun süre boyunca günde iki kez 10 mg tofasitinib alanhastalarda influenza ve pnömokokal polisakkarit aşıları ile yapılan ayrı bir aşı çalışmasında da yinebenzer sonuçlar alınmıştır.

RA hastalarında, günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya plasebo ile 12 haftalık tedavi başlatılmadan 2 ila 3 hafta öncesinde canlı atenüe bir herpes virüs aşısı ile immünize edilmiş daha önce MTX kullananhastalar üzerinde kontrollü bir çalışma yapılmıştır. 6. haftada hem tofasitinib ve hem de plasebo iletedavi edilen hastalarda VZV'ye humoral ve hücresel yanıtlara dair kanıtlar görülmüştür. Bu yanıtlar50 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülerde gözlemlenmiş olanlara benzerdir. Geçmişte varisellaenfeksiyonu öyküsü ve başlangıç seviyesinde anti-varisella antikoru bulunmayan bir hastadaaşılamadan 16 gün sonra varisellanın aşı suşunun yayılımı gözlenmiştir. Tofasitinib tedavisi kesilmişve hasta standart antiviral ilaç tedavisi sonrası iyileşmiştir. Bu hasta daha sonra aşıya gecikmiş olsada sağlam, hümoral ve hücresel bir yanıt vermiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik etkililik ve güvenlilikRomatoid artrit

Tofasitinib film kaplı tabletin etkililik ve güvenliliği, 18 yaşından büyük ve Amerikan Romatoloji Derneğinin kriterlerine göre aktif RA tanısı konmuş hastaların dahil olduğu 6 randomize, çift-kör,çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Tablo 4'te çalışma tasarımına ve popülasyonunözelliklerine dair bilgiler bulunmaktadır.

Tablo 4: RA'lı hastalarda günde 2 defa 5 mg ve 10 mg tofasitinib dozlarının faz 3 klinik çalişmaları

Çalışmalar	Çalışma I (ORALSolo)	Çalışma II (ORAL Sync)	Çalışma III (ORALStandard)	Çalışma IV (ORAL Scan)	Çalışma V (ORAL Step)	Çalışma VI (ORALStart)	Çalışma VII (ORALStrategy)
Popülasyon	DMARD- IR	DMAR D-IR	MTX-IR	MTX- IR	TNFi- IR	MTX-naifa	MTX-IR
Kontrol	Plasebo	Plasebo	Plasebo	Plasebo	Plasebo	MTX	MTX, ADA
Önceki tedavi	Yokb	csDMA RD'lar	MTX	MTX	MTX	Yokb	3 Paralel kollu: • Tofasitinibmonoterapi • Tofasitini+MTX • ADA+MTX
Önemli özellikler	Mono terapi	Çeşitli csDMA RD'lar	Aktif kontrol (ADA)	X-Ray	TNFi- IR	Monoterapi, Aktif komperatör (MTX), X-Ray	MTX'li ve MTX'siztofasitinibinMTX'liADA ilekarşılaştırılması
Tedavi alan hasta sayısı	610	792	717	797	399	956	1,146
Toplam çalışma süresi	6 ay	1 yıl	1 yıl	2 yıl	6 ay	2 yıl	1 yıl
Koprimer etkililik sonlanım noktasıc	3. ay: ACR20HAQ-DIDAS28-4(ESR)<2,6	6. ay: ACR20DAS28-4(ESR)<2,63. ay:HAQ-DI	6. ay: ACR20DAS28-4(ESR)<2,6 3. ay: HAQ-DI	6. ay: ACR20mTSSDAS28-4(ESR)< 2,6 3. ay:HAQ-DI	3. ay: ACR20HAQ-DI DAS28- 4(ESR) <2,6	6. ay: mTSS ACR70	6. ay: ACR50

Günde 2 3. ay 6. ay (3. ay'da 3. ay NA NA kez 5 mg tofasinitibe kıyasla şiş ve veya 10 hassas eklem sayısında mg <%20 gelişme görünen Tofasitin plasebo denekleri) ib için zorunlu plasebo kurtarma zamanı

a. <3 haftalık dozlar (MTX-naif). b. Antimalariyallere izin verilmiştir. c. Koprimer sonlanım noktaları: mTSS'de başlangıç noktasından ortalama değişim; ACR20 veya ACR70 cevabını başaranhasta oranı; HAQ-DI'de başlangıç noktasından ortalama değişim; DAS28-4(ESR) <2,6 (remisyon) cevabını başaranhasta oranı. mTSS= modifiye total sharp skoru, ACR20(70) =Amerikan Romatoloji Cemiyeti Romatoloji iyileşme >%20 (>% 70), DAS28=Hastalık aktivite skoru 28 eklem, ESR=Eritrosit Sedimentasyon Hızı, HAQ-DI=SağlıkDeğerlendirme Anketi Engellilik İndeksi, DMARD=hastalık modifiye edici antiromatik ilaçlar IR=yetersiz yanıt,csDMARD=konvansiyonel sentetik DMARD, TNFi=tümör nekrozu faktörü inhibitörü, NA=bulunmamaktadır,ADA=adalimumab, MTX=metotreksat

Klinik yanıt:

ACR yanıtı

ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start ve ORAL Strategy çalışmalarında ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtları alınan tofasitinib ile tedavi görenhastaların yüzdeleri Tablo 5'te verilmiştir. Tüm çalışmalarda, günde iki kez 5 mg veya 10 mgtofasitinib ile tedavi gören hastalarda plasebo (veya ORAL Start çalışmasında MTX) ile tedaviedilen hastalara göre 3 ve 6. ayda istatistiksel olarak anlamlı ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtoranları görülmüştür.

ORAL Strategy süreci boyunca günde 2 kez 5 mg tofasitinib+ MTX'e verilen yanıt, 40 mg adalimumab + MTX'e verilen yanıt ile karşılaştırıldığında sayısal olarak benzer olup, her ikiside günde 2 kez 5 mg tofasitinibe verilen yanıttan sayısal olarak daha fazladır.

Tedavinin etkisi hastalarda romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk veya hastalık statüsünden bağımsız olarak benzerdir. Klinik yanıta kadar geçen süre kısadır (ORAL Solo, ORAL Sync veORAL Step çalışmalarında 2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavinin süresi ileiyileşmeyi sürdürmüştür. Günde 2 kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalardakigenel ACR yanıtı için olduğu gibi, ACR yanıtının bileşenlerinin her biri aşağıdakiler de dahilolmak üzere başlangıçtan itibaren istikrarlı olarak iyileşmiştir: tüm çalışmalarda plasebo artıMTX veya diğer DMARD'lar alan hastalara kıyasla hassas ve şiş eklem sayıları; hasta vehekim global değerlendirmesi, engellilik indeks skorları; ağrı değerlendirmesi ve CRP.

ORAL Solo: DMARD yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo N=122			Günde 2 kez 5 mg tofasitinibmonoterapiN=241		Günde 2 kez 10 mg tofasitinibmonoterapiN=243
ACR20	3. ay	26			60***		65***
	6. ay	NA			69		71
ACR50	3. ay	12			31***		37***
	6. ay	NA			42		47
ACR70	3. ay	6			15*		20***
	6. ay	NA			22		29
ORAL Sync: DMARD yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman		Plasebo + DMARD(s) N=158		Günde 2 kez 5 mg tofasitinib +DMARD(s)N=312		Günde 2 kez 10 mg tofasitinib +DMARD(s)N=315
ACR20	3. ay		27		56***		63***
	6. ay		31		53***		57***
	12. ay		NA		51		56
ACR50	3. ay		9		27***		33***
	6. ay		13		34***		36***
	12. ay		NA		33		42
ACR70	3. ay		2		8**		14***
	6. ay		3		13***		16***
	12. ay		NA		19		25
ORAL Standard: MTX yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman			Plasebo	Günde iki kez tofasitinib + MTX		Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR20				N=105	5 mg N=198	10 mg N=197	N=199
	3. ay			26	59***	57***	56***
	6. ay			28	51***	51***	46**
	12. ay			NA	48	49	48

ACR50	3. ay	7	33***	27***	24***
	6. ay	12	36***	34***	27**
	12. ay	NA	36	36	33
ACR70	3. ay	2	12**	15***	9*
	6. ay	2	19***	21***	9*
	12. ay	NA	22	23	17
ORAL Scan: MTX yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo + MTX N=156	Günde iki kez 5 mg tofasitinib+ MTXN=316		Günde iki kez 10 mg tofasitinib+ MTXN=309
ACR20	3. ay	27	55***		66***
	6. ay	25	50***		62***
	12. ay	NA	47		55
	24. ay	NA	40		50
ACR50	3. ay	8	28***		36***
	6. ay	8	32***		44***
	12. ay	NA	32		39
	24. ay	NA	28		40
ACR70	3. ay	3	10**		17***
	6. ay	1	14***		22***
	12. ay	NA	18		27
	24. ay	NA	17		26
ORAL Step: TNF inhibitor yetersiz yanıt verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo +MTX N=132	Günde iki kez 5 mg tofasitinib + MTXN=133		Günde iki kez 10 mg tofasitinib + MTXN=134
ACR20	3. ay	24	41*		48***
	6. ay	NA	51		54
ACR50	3. ay	8	26***		28***
	6. ay	NA	37		30
ACR70	3. ay	2	14***		10*
	6. ay	NA	16		16

ORAL Start: MTX-naif Sonlanım noktası Zaman MTX N=184 Günde 2 kez 5 mg tofasitinibmonoterapi N=370 Günde 2 kez 10 mg tofasitinibmonoterapi N=394 ACR20 3. ay 52 69*** 77*** 6. ay 51 71*** 75*** 12. ay 51 67** 71*** 24. ay 42 63*** 64*** ACR50 3. ay 20 40*** 49*** 6. ay 27 46*** 56*** 12. ay 33 49** 55*** 24. ay 28 48*** 49*** ACR70 3. ay 5 20*** 26*** 6. ay 12 25*** 37*** 12. ay 15 28** 38*** 24. ay 15 34*** 37*** ORAL Strategy: MTX yetersiz yanıt verenler Sonlanım noktası Zaman Günde iki kez 5 mg tofasitinibN=384 Günde iki kez 5 mg tofasitinib + MTX N=376 Adalimumab + MTX N=386 ACR20 3. ay 62,5 70,481 69,17 6. ay 62,84 73,141 70,98 12. ay 61,72 70,211 67,62 ACR50 3. ay 31,51 40,961 37,31 6. ay 38,28 46,011 43,78 12. ay 39,31 47,611 45,85 ACR70 3. ay 13,54 19,411 14,51 6. ay 18,23 251 20,73 12. ay 21,09 28,991 25,91

*p<0,05 **p<0,001

***p<0,0001 plasebo oram (ORAL Start için MTX'e oram)

*p<0,05- ORAL Strategy için 5 mg tofasitinibe karşı 5 mg tofasitinib + MTX (çoklu karşılaştırma ayarı olmayan normal p değerleri)

QOW=her bir sonraki hafta N=analiz edilen hasta sayısı

ACR20/50/70= Amerikan Romatoloji Koleji >%20, %50, %70 gelişim NA=bulunmamaktadır.

MTX=metotreksat

DAS28-4(ESR) yanıtı

Faz 3 çalışmalardaki hastaların başlangıçtaki ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28-4[ESR]) 6,1-6,7'dir. Başlangıçtan itibaren, DAS28-4(ESR) açısından 3. ayda plasebo ile tedavi edilen hastalara (0,7-1,1) kıyasla günde 2 kere 5 mg ve 10 mg dozları ile tedavi edilen hastalardasırasıyla 1,8-2,0 ve 1,9-2,2'lik anlamlı düşüşler gözlenmiştir. ORAL Step, ORAL Sync veORAL Standard çalışmalarında bir DAS28 klinik düzelmesi (DAS28-4(ESR) <2,6) görülenhastaların oranı Tablo 6'da sunulmuştur.

Tablo 6: 3. ve 6. Aylarda DAS28-4(ESR) <2,6 oranında düzelme görülen gönüllülerin sayısı (%)

Zaman Noktası N % ORAL Step: TNF inhibitörüne Yetersiz Yanıt Verenler Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib + MTX 3. ay 133 6 Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib + MTX 3. ay 134 8* Plasebo + MTX 3. ay 132 2 ORAL Sync : DMARD'a Yetersiz Yanıt Verenler Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib 6. ay 312 8* Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib 6. ay 315 11* Plasebo 6. ay 158 3 ORAL Standard : MTX'e Yetersiz Yanıt Verenler Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib + MTX 6. ay 198 6* Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib + MTX 6. ay 197 11* 40 mg Adalimumab SC QOW + MTX 6. ay 199 6* Plasebo + MTX 6. ay 105 1

Plaseboya karşılık *p <0,05, ***p<0,0001, SC=deri altı, QOW=iki haftada bir, N=analiz edilen gönüllülerin sayısı, DAS28=Hastalık Aktivite Ölçeği 28 eklem, ESR=Eritrosit Sedimantasyon Hızı.

Radyografik yanıt

ORAL Scan ve ORAL Start çalışmalarında, yapısal eklem hasarının ilerlemesinin inhibisyonu radyolojik olarak değerlendirilmiş ve mTSS ve bileşenleri, erozyon skoru veeklem boşluğu daralması (JSN) skorunda 6. ve 12. aylarda başlangıçtan itibaren ortalamadeğişiklik olarak ifade edilmiştir.

ORAL Scan çalışmasında, günde 2 kez 10 mg tofasitinib artı daha önce MTX kullanımı ile yapısal hasarın ilerlemesinin inhibisyonu 6. ve 12. aylarda plasebo artı MTX'e kıyasla dahafazla olmuştur. Günde 2 kez 5 mg dozda uygulandığında, tofasitinib artı MTX yapısalhasarın ortalama ilerlemesi üzerinde (istatistiksel olarak anlamlı değildir) benzer etkilergöstermiştir. Erozyon ve JSN skorlarının analizi genel sonuçlar ile uyumludur.

Plasebo artı MTX grubunda, 6. ayda hastaların %78'inde radyolojik olarak ilerleme görülmezken (mTSS'de 0,5'e eşit veya bundan az değişiklik) günde 2 kez 5 veya 10 mgtofasitinib (artı MTX) ile tedavi edilen hastalarda bu oranlar sırasıyla %89 ve %87 olmuştur(her ikisi de plasebo artı MTX'e karşı anlamlıdır).

ORAL Start çalışmasında, tofasitinib monoterapisi sonucunda Tablo 7'de görüldüğü gibi 6. Ve 12. aylarda MTX'e kıyasla yapısal hasarın ilerlemesinde anlamlı olarak daha yüksekoranda inhibisyon görülmüş ve bu inhibisyon 24. ayda da muhafaza edilmiştir. Erozyon veJSN skoru analizleri genel sonuçlar ile uyumludur.

MTX grubunda, 6. ayda hastaların %70'i radyolojik ilerleme yaşamazken bu oran günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalarda sırasıyla %83 ve %90 olmuştur kibu oranların her ikisi de MTX'e kıyasla anlamlıdır.

Tablo 7: 6. ay ve 12. aydaki radyografik değişiklikler

ORAL Scan: MTX'e yetersiz yanıt verenler Plasebo + MTXN=139Ortalama (SD) a Günde 2 kez 5 mg tofasitinib + MTXN=277Ortalama (SD) a Günde 2 kez 5 mg tofasitinib+ MTXplasebodan ortalama fark (GA) Günde 2 kez 10 mg tofasitinib +MTX N=290 ortalama (SD) a Günde 2 kez 10 mg tofasitinib + MTX plasebodan ortalama fark b (GA) mTSSc Başlangıç6. Ay12. Ay 33 (42) 0,5 (2)1 (3,9) 31 (48) 0,1 (1,7)0,3 (3) -0,3 (-0,7, 0) -0,6 (-1,3, 0) 37 (54) 0,1 (2)0,1 (2,9) -0,4 (-0,8, 0) -0,9 (-1,5, -0,2)

	ORAL Start: MTX ile tedavi görmemiş hastalar
	MTX N=168 Ortalama (SD)a	Günde iki kez 5 mg tofasitinibN=344 ortalama (SD) a	Günde iki kez 5 mg tofasitinibinMTX'ten ortalama fark d (GA)	Günde iki kez 10mg tofasitini b N=368ortalama (SD) a	Günde iki kez 10 mg tofasitinibinMTX'ten ortalama fark d (GA)
mTSSc	16 (29)	20 (41)	-	19 (39)	-

Başlangıç 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1, -0,3) 0 (1,2) -0,8 (-1,2, -0,4) 6. Ay 12. Ay 1,3 (3,7) 0,4 (3) -0,9 (-1,4, -0,4) 0 (1,5) -1,3 (-1,8, -0,8)

a SD = Standart Sapma b En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi plasebo manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı) c 6. ay ve 12. ay verileri başlangıçtan itibaren ortalama değişikliktir. d En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi MTX manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı)

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonlanımlar

HOQ-DI ile ölçüldüğü gibi, tofasitinib, tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde fiziksel fonksiyonda iyileşmeler göstermiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alanhastalarda 3. ayda (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Step çalışmaları) ve

6. ayda (ORAL Sync ve ORAL Standard çalışmaları) plaseboya kıyasla fiziksel fonksiyonaçısından başlangıçtan itibaren anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme görülmüştür. Günde ikikez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ORAL Solo ve ORAL Syncçalışmalarında daha 2. haftada fiziksel fonksiyon açısından plaseboya kıyasla daha fazlaiyileşme görülmüştür. ORAL Standard, ORAL Step ve ORAL Sync çalışmalarında HAQ-DIaçısından başlangıçtan itibaren değişiklikler tablo 8'de sunulmuştur.

Tablo 8: 3. Ayda Başlangıçtan İtibaren HAQ-DI'deki Ortalama LS Değişikliği

Plasebo + MTX Günde iki kez 5 mg tofasitinib +MTX Günde iki kez 10 mg tofasitinib + MTX 40 mg Adalimumab QOW + MTX ORAL Standard: MTX'e yetersiz yanıt verenler N=96 N=185 N=183 N=188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0,5*** ORAL Step: TNF inhibitörüne yetersiz yanıt verenler N=118 N=117 N=125 Geçersiz -0,18 -0 43*** -0 46*** Geçersiz Plasebo + DMARD(s) Günde iki kez 5 mg tofasitinib +DMARD(s) Günde iki kez 10 mg tofasitinib +DMARD(s) ORAL Sync: DMARD'a yetersiz yanıt verenler N=147 N=292 N=292 Geçersiz -0,21 -0 46*** -0,56*** Geçersiz

*** p<0,0001, tofasitinib'e karşılık plasebo + MTX, LS = en küçük kareler, N = hastaların sayısı, QOW = iki haftada bir, HAQ- DI = Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi Kısa Sağlık Anket Formu (SF-36) ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalarda ORAL Solo, ORAL Scan ve ORAL Stepçalışmalarında 3. ayda 8 alanın tümünün yanı sıra Fiziksel Bileşen Özeti ve Zihinsel BileşenÖzeti skorlarında plaseboya göre başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşmegörülmüştür. ORAL Scan çalışmasında, tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ortalama SF-36 düzelmeleri 12. aya kadar korunmuştur.

Yorgunluktaki azalma tüm çalışmalarda 3. ayda Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi-Yorgunluk (FACIT-F) ölçeği ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya10 mg tofasitinib alan hastalar yorgunluk açısından 5 çalışmanın tümünde plasebo ilekarşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme göstermiştir. ORALStandard ve ORAL Scan çalışmalarında, FACIT-F skorlarındaki ortalama iyileşmelertofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.

Uykudaki iyileşme tüm çalışmalarda 3. ayda Tıbbi Sonlanımlar Çalışması Uyku (MOS-Uyku) ölçütünün Uyku Problemleri indeksi I ve II özet ölçekleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Gündeiki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalar ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Scançalışmalarında her iki ölçekte plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüdedaha fazla iyileşme göstermiştir. ORAL Standard ve ORAL Scan çalışmalarında, her ikiölçekteki ortalama iyileşmeler tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.

Klinik yanıtların devamlılışı

Etkinin devamlılığı iki yıla kadar süren devamlılık çalışmalarındaki ACR20, ACR50, ACR70 yanıt oranları ile değerlendirilmiştir. Ortalama HAQ-DI ve DAS28-4(ESR)'deki değişikliklertofasitinib ile tedavi gören her iki grupta da çalışmaların sonuna kadar korunmuştur.

Tofasitinib tedavisinin 5 yıla kadar etkililiğinin devam ettiği 50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan randomize ruhsat onayı sonrasıgüvenlilik çalışmasındaki verilerden ayrıca 8 seneye kadar olan tamamlanmış açık etiketli, uzundönem takip çalışmasından da elde edilmiştir.

Uzun dönem kontrollü güvenlilik çalışmaları

ORAL gözetim çalışması (A3921133), en az bir ek kardiyovasküler risk faktörü (KV risk faktörleri: mevcut sigara kullanımı, hipertansiyon tanısı, diabetes mellitus, prematür koroner kalphastalığı öyküsü, revaskülarizasyon prosedürü öyküsü dahil olmak üzere koroner arter hastalığıöyküsü, koroner arter bypass greftleme, miyokardiyal enfarktüsü, kalp yetmezliği, kardiyakarrest, kararsız angina, akut koroner sendrom ve nodüller, Sjögren sendromu, kronik hastalıkanemisi, pulmoner belirtiler gibi RA ile ilişkilendirilen ekstra artiküler hastalığın varlığı)görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4362),randomize, aktif kontrollü, ruhsat onayı sonrası güvenlilik surveyans çalışmasıdır. Tofasitinibhastaların büyük çoğunluğu (%90'dan fazla) hali hazırda sigara içmekte veya geçmişte 10 yıldanfazla süre sigara içmişlerdir (ortalama sigara içme yılı sırasıyla 35-39 yıldır). Hastaların çalışmabaşlangıcında stabil dozda metotreksat kullanmaları gerekmektedir, çalışma süresince dozayarlamasına izin verilmiştir.

Hastalar, açık etiketli olmak üzere günde 2 kez 10 mg tofasitinib, günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya bir TNF inhibitörü (TNF inhibitörü, haftada bir kez 50 mg etanersept veya ikihaftada bir 40 mg adalimumab) almak üzere 1:1:1 oranla randomize edilmiştir. Eş primersonlanım noktaları, MDCK hariç malignite ve geçirilmiş majör kardiyovasküler adversolaylardır (MAKO). Sonlanım noktalarının kümülatif insidansı ve istatistik değerlendirmesikörleştirilmiştir. Çalışma, en az 1500 hastanın 3 yıl boyunca takip edilmesini gerektiren olayile güçlendirilen bir çalışmadır. Günde 2 kez 10 mg tofasitinib çalışma tedavisisonlandırılmış ve hastalara, doza bağlı venöz tromboembolik olay (VTE) bulguları nedeniylegünde 2 kez 5 mg tofasitinib tedavisine başlanmıştır.

Çalışma kombine tofasitinib dozlarının TNF inhibitörleri ile birincil karşılaştırması için non-inferiyorite kriterini karşılamamıştır. Çünkü HR için %95 GA'nın üst sınırı, karar verilmiş MAKO ve MDCK harici maligniteler için önceden belirlenmiş non-inferiyorite kriteri olan 1,8'iaşmıştır. MAKO, maligniteler (MDCK hariç) ve seçilmiş diğer olaylar ile ilgili sonuçlar aşağıdaverilmiştir.

MAKO (miyokardiyal enfarktüsü dahil) ve venöz tromboemboli (VTE)

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüsünde artış gözlenmiştir. TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedaviedilen hastalarda VTE olaylarında doza bağımlı artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Tablo 9: MAKO, miyokardiyal enfarktüs ve venöz tromboemboli (VTE) için insidans ve risk oranları

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib Günde 2 kez 10 mg tofasitiniba Bütün tofasitiniblerb TNF inhibitörü (TNFi) MAKOc IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,91 (0,67, 1,21) 1,05 (0,78, 1,38) 0,98 (0,79, 1,19) 0,73 (0,52, 1,01) HR (%95 GA) karşı TNFı 1,24 (0,81, 1,91) 1,43 (0,94, 2,18) 1,33 (0,91, 1,94) Ölümcül MIc IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,00 (0,00, 0,07) 0,06 (0,01, 0,18) 0,03 (0,01, 0,09) 0,06 (0,01, 0,17) HR (%95 GA) karşı TNFi 0,00 (0,00, Inf) 1,03 (0,21, 5,11) 0,50 (0,10, 2,49) Ölümcül olmayan MIC IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,37 (0,22, 0,57) 0,33 (0,19, 0,53) 0,35 (0,24, 0,48) 0,16 (0,07, 0,31) HR (%95 GA) karşı TNFi 2,32 (1,02, 5,30) 2,08 (0,89, 4,86) 2,20 (1,02, 4,75) VTEd IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05) PEd IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17) HR (%95 GA) karşı TNFi 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70;18,02) DVTd IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30)

a Günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği sonucu günde 2 kez 10 mg tofasitinibten günde 2 kez 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir. b Kombine günde 2 kez 5 mg tofasitinib ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib. c Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 60 gün içerisinde meydana gelen olaylara dayanır. d Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 28 gün içerisinde meydana gelen olaylara dayanır. Kısaltmalar: MAKO = major advers kardiyovasküler olaylar, MI = miyokardiyal enfarktüsü, VTE= venöz tromboemboli PE= pulmoner emboli, DVT= derin ven trombozu TNF = tümör nekroz faktörü, IR = insidans oranı, HR = risk oranı, GA = güven aralığı,

MI (ölümcül ve ölümcül olmayan) gelişimi için aşağıdaki tahmin edilebilir faktörler geriye doğru seçim ile çok değişkenli Cox modeli kullanılarak tanımlanmıştır: yaş > 65 yıl, erkek,mevcut veya geçmişte sigara kullanımı, diyabet öyküsü ve koroner arter hastalığı öyküsü(miyokardiyal enfarktüsü, koroner kalp hastalığı, stabil angina pektoris veya coroner arterprosedürlerini içerir) (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Maligniteler

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda MDCK harici malignitelerde özellikle akciğer kanseri, lenfoma ve MDCK'da artış gözlenmiştir.

Tablo 10: Maligniteler^ için indisans ve risk oranları

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib Günde 2 kez 10 mg tofasitinibb Bütün tofasitiniblerc TNF inhibitörü (TNFi) MDCK harici maligniteler IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09) Akciğer Kanseri IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93) Lenfoma IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10) HR (%95 GA) karşı TNFi 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78) MDCK IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50)

a MDCK harici maligniteler (akciğer kanseri ve lenfoma) için tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra çalışmanın sonuna kadar meydana gelen olaylara dayanır. MDCK için tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 28 gün içerisinde meydanagelen olaylara dayanır. b Günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği sonucu günde 2 kez 10 mg tofasitinibten günde 2 kez 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir. c Kombine günde 2 kez 5 mg tofasitinib ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib. Kısaltmalar MDCK = melanoma dışı cilt kanseri, TNF = tümör nekroz faktörü, IR = insidans oranı, HR =risk oranı, GA = güven aralığı

MDCK harici malignitelerin gelişimi için aşağıdaki tahmin edilebilir faktörler geriye doğru seçim ile çok değişkenli Cox modeli kullanılarak tanımlanmıştır: yaş > 65 yıl ve mevcut veya geçmiştesigara kullanımı (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Mortalite

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda artan mortalite gözlenmiştir. Mortalite temelde kardiyovasküler olay, enfeksiyon ve malignite kaynaklıdır.

Tablo 11: Mortalitea için insidans ve risk oranı

Günde 2 kez 5 mg tofasitinib Günde 2 kez 10 mgtofasitinibb Bütün tofasitiniblerc TNF inhibitörü (TNFi) Mortalite (tüm nedenler) IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27) Ölümcül enfeksiyon IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62) Ölümcül CV olaylar IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36) HR (%95 GA) karşı TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34) Ölümcül maligniteler IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11) HR (%95 GA) karşı TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64)

a Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 28 gün içerisinde meydana gelen olaylara dayanır. b Günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği sonucu günde 2 kez 10 mg tofasitinibten günde 2 kez 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir. c Kombine günde 2 kez 5 mg tofasitinib ve günde iki kere 10 mg tofasitinib. Kısaltmalar: TNF = tümör nekroz faktörü, IR = insidans oranı, HR = risk oranı, GA = güven aralığı, CV=kardiyovasküler, Inf=sonsuz

Psoriatik artrit

Tofasitinib film kaplı tabletin etkililiği ve güvenliliği aktif PsA (>3 şiş eklem >3 hassas eklem) hastası erişkinlerde yapılan 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalarda tarama viziti sırasında aktif plak psoriazis olması gerekiyordu.Her iki çalışma için de birincil sonlanım noktaları ACR20 yanıt oranı idi ve 3. ayda HAQ-DI

PsA-I (OPAL BROADEN) çalışması daha önce csDMARD tedavisine (hastaların %92,7'sinde MTX) yanıtı yetersiz olan (etkisizlik ya da intolerans nedeniyle) 422 hastayıdeğerlendirmiştir. Bu çalışmadaki hastaların %32,7'si daha önce 1'den fazla csDMARD yada 1 csDMARD ve bir hedefe yönelik sentetik DMARD (tsDMARD) tedavisine yetersizyanıt vermiştir. OPAL BROADEN çalışmasına daha önce TNF inhibitörü ile tedavi görenhastalar alınmamıştır. Tüm hastaların eş zamanlı olarak bir csDMARD kullanmasıgerekmektedir. Hastaların %83,9'u eş zamanlı MTX, hastaların %9,5'i eş zamanlısulfasalazin ve hastaların %5,7'si eş zamanlı leflunomid almışlardır. Medyan PsA hastalıksüresi 3,8 yıldır. Başlangıçta, hastaların %79,9'unda ve %56,2'sinde sırasıyla entezit vedaktilit vardır. Tofasitinib almaya randomize edilen hastalar 12 ay süreyle günde iki kez 5 mgtofasitinib ya da günde iki kez 10 mg tofasitinib almışlardır. Plasebo almaya randomizeedilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarak günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da 10 mgtofasitinib almaya başlamışlardır ve 12. aya kadar devam etmişlerdir. Adalimumab almayarandomize edilen hastalar (aktif kontrol kolu) adalimumabı subkutan uygulama ile 12 ayboyunca her iki haftada bir 40 mg olarak almışlardır.

PsA-II (OPAL BEYOND) çalışması etkisizlik ya da intolerans nedeniyle bir TNF inhibitörünü bırakan 394 hastayı değerlendirmiştir. Hastaların %36'sı daha önce birden fazlabiyolojik DMARD'a yetersiz yanıt vermiştir. Tüm hastaların eş zamanlı olarak 1 csDMARDkullanması gerekmiştir. Hastaların %71,6'sı eş zamanlı MTX kullanırken %15,7'si eşzamanlı sülfasalazin ve %8,6'sı eş zamanlı leflunomid kullanmıştır. Medyan PsA hastalıksüresi 7,5 yıldır. Başlangıçta hastaların %80,7 ve %49,2'sinde sırasıyla entezit ve daktilitvardır. Tofasitinib almaya randomize edilen hastalar 6 ay süreyle günde iki kez 5 mgtofasitinib ya da günde iki kez 10 mg tofasitinib almışlardır. Plaseboya randomize edilenhastalar 3. ayda kör tedavi olarak günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da günde iki kez 10 mgtofasitinib almaya başlamış ve 6. aya kadar devam etmişlerdir.

Belirti ve semptomlar

3. ayda ACR20 yanıt kriterleri ile yapılan değerlendirmede plasebo ile karşılaştırıldığında tofasitinib ile tedavi bazı PsA belirti ve bulgularında anlamlı iyileşmelere yol açmıştır.Değerlendirilen önemli sonlanım noktaları için etkililik sonuçları Tablo 12'degösterilmektedir.

Tablo 12: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında klinik yanıt elde edilen PsA hastalarının oranı (%) ve başlangıca göre ortalama değişiklik

	Geleneksel sentetik DMARD'a yetersiz yanıt verenlera (TNFi-Naif)			TNFi'ye yetersiz yanıt verenlerb
	OPAL BROADEN			OPAL BEYONDc
Tedavi grubu	Plasebo	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib	40 mg Adalimumab SC q2W	Plasebo	Günde 2 kez 5 mg tofasitinib
N	105	107	106	131	131
ACR20
3. ay	%33	%50d,*	%52*	%24	%50d,***
6. ay	NA	%59	%64	NA	%60
12. ay	NA	%68	%60	-	-
ACR50
3. ay	%10	%28e,**	%33***	%15	%30e,*
6. ay	NA	%38	%42	NA	%38
12. ay	NA	%45	%41	-	-
ACR70
3. ay	%5	%17e,*	%19*	%10	%17
6. ay	NA	%18	%30	NA	%21
12. ay	NA	%23	%29	-	-
ALEI^
3. ay	-0,4	-0,8	-1,1*	-0,5	-1,3*
6. ay	NA	-1,3	-1,3	NA	-1,5
12. ay	NA	-1,7	-1,6	-	-
ADSSf
3. ay	-2	-3,5	-4	-1,9	-5,2*
6. ay	NA	-5,2	-5,4	NA	-6
12. ay	NA	-7,4	-6,1	-	-
PASI75g
3. ay	%15	%43d,***	%39**	%14	%21
6. ay	NA	%46	%55	NA	%34
12. ay	NA	%56	%56	-	-

3. ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05, ** Nominal p<0,001; •••Nominal p<0,0001.

Kısaltmalar: BSA=Vücut yüzey alanı; ALEI=Leeds Entezit İndeksinde başlangıca göre değişiklik, ADSS=Daktilit Şiddeti Skorunda başlangıca göre değişiklik; ACR20/50/70=Amerikan Romatoloji Derneği > %20, %50, %70 iyileşme; csDMARD=geleneksel sentetikhastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç; N=randomize edilen ve tedavi edilen hastaların sayısı; NA=Plasebo alan hastaların günde ikikez tofasitinib 5 mg ya da tofasitinib 10 mg alarak devam etmeleri nedeniyle 3. aydan sonrası için plasebo tedavisi verileri mevcutolmadığından geçerli değildir. SC q2w=2 haftada bir subkutan, TNFi=tümör nekroz faktörü inhibitörü, PASI=Psoriazis Alanı ve Şiddetiİndeksi, PASI75=> PASI'de %75 iyileşme.

^a Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 csDMARD'a yetersiz yanıt ^b Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 TNFi'ye yetersiz yanıt.^c OPAL BEYOND çalışmasının süresi 6 aydır.

^d Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı. ^e ACR ailesi (ACR50 ve ACR70) içinde global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.^f Başlangıç skoru >0 olan hastalar için.^g Başlangıç BSA skoru > %3 ve PASI >0 olan hastalar için.

Hem TNF inhibitörü naif hem de TNF inhibitörüne yanıtı yetersiz olan ve günde iki kez 5 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 3. ayda ACR20 yanıt oranları plaseboya göre anlamlıolarak daha yüksektir. Yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç hastalık aktivitesi ve PsA alt grubudeğerlendirmesi tofasitinibe yanıttaki farklılıklarda belirleyici olmamıştır. Artrit mutilans yada aksiyel tutulumu olan hasta sayısı anlamlı bir değerlendirme yapabilmek için çok azdır.Plasebo ile karşılaştırıldığında her iki çalışmada da 2. hafta (başlangıç sonrası ilkdeğerlendirme) gibi erken bir dönemde günde iki kez 5 mg tofasitinib ile gözlenen ACR20yanıt oranları istatistiksel olarak anlamlıdır.

OPAL BROADEN çalışmasında günde 2 kez 5 mg tofasitinib, adalimumab ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %26,2, %25,5 ve %6,7'si 3.ayda Minimal HastalıkAktivitesi (MDA) yanıtına ulaşmıştır (günde 2 kez 5 mg tofasitinib ile plasebo arasındakitedavi farkı %19,5 [%95 GA:9,9; 29,1]). OPAL BEYOND çalışmasında günde 2 kez 5 mgtofasitinib ve plasebo ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %22,9'u ve %14,5'i MDA yanıtınaulaşmasına rağmen, günde 2 kez 5 mg tofasitinib nominal istatistiksel anlamlılık seviyesineulaşmamıştır (3. ayda plasebodan tedavi farkı %8,4 [%95 GA: -1; 17,8]).

Radyografik yanıt

OPAL BROADEN çalışmasında yapısal eklem hasarının progresyonu van der Heijde modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) kullanılarak radyografik olarak değerlendirilmiştir ve radyografikprogresyonu (başlangıca göre mTSS artışı 0,5'ten fazla) olan hastaların oranı 12. aydadeğerlendirilmiştir. 12. ayda günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastaların %96'sında ve ikihaftada bir subkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastaların %98'inde radyografik progresyon(başlangıca göre mTSS artışı 0.5 ya da daha az) yoktur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi

Fiziksel fonksiyonda iyileşme HAQ-DI ile ölçülmüştür. Günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 3. ayda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca göre daha fazla iyileşmegöstermişlerdir (p< 0,05) (bakınız tablo 13).

Tablo 13: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında PsA'da HAQ-DI başlangıca göre değişiklik

HAQ-DI başlangıca göre en küçük kareler ortalama değişikliği Geleneksel sentetik DMARD'a yetersiz yanıt verenlera (TNFi-Naif) TNFi'ye yetersiz yanıt verenlerb OPAL BROADEN OPAL BEYOND Tedavi Grubu Plasebo Günde iki kez 5 mg tofasitinib 40 mg Adalimumab SC q2W Plasebo Günde iki kez 5 mg tofasitinib N 104 107 106 131 129

3. ay -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,*** 6. ay NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12. ay NA -0,54 -0,45 NA NA

3. Ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05; •••Nominal p<0,0001. Kısaltmalar: DMARD hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç; HAQ-DI=Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi; N=istatiksel analizdeki toplam hasta sayısı; SC q2w=iki haftada bir subkutan uygulama TNFi=tümör nekroz faktörü inhibitörüa Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir csDMARD'a yetersiz yanıtb Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir TNFi'ye yetersiz yanıt. c Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.

OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında 3. ayda HAQ-DI yanıt oranı (yanıt, >0,35 başlangıcından düşme olarak tanımlanır) günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalarda sırasıyla%53 ve %50 iken placebo alan hastalarda sırasıyla %31 ve %28 olup, 2 haftada bir subkutanolarak 40 mg adalimumab alan hastalarda ise %53'tür (sadece OPAL BROADEN).

Sağlık ile ilgili yaşam kalitesi SF-36v2 ile yorguluk ise FACIT-F ile değerlendirilmiştir. OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (nominal p< 0,05) çalışmalarındaki 3. ayda yapılan SF-36v2fiziksel fonksiyon, SF-36v2 fiziksel bileşen özet skoru ve FACIT-F skoru değerlendirildiğindegünde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalardaki iyileşme başlangıca göre plaseboya kıyasla dahaiyidir.

SF-36v2 ve FACIT-F'deki başlangıca göre düzelmeler 6. aya (OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND) ve 12. aya (OPAL BROADEN) kadar korunmuştur.

OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (p< 0,05 değerinde) çalışmalarında; artrit ağrısında günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 2. haftadan (başlangıç sonrası ilk değerlendirme)3. aya kadar plaseboya kıyasla daha büyük bir iyileşme (0-100 görsel analog skaladaölçüldüğü gibi) göstermiştir.

Ülseratif kolit

Tofasitinib film kaplı tabletlerin yetişkin hastaların tedavisinde etkililiği ve güvenliliği orta ila şiddetli aktif ÜK (endoskopi alt skoru > 2 ve rektal kanama alt skoru > 1 ile Mayo skoru 6ila 12)3 çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda

değerlendirilmiştir: 2 özdeş indüksiyon çalışması (OCTAVE İndüksiyon 1 ve OCTAVE İndüksiyon 2) ve ardından 1 devam çalışması (OCTAVE Sustain). Kayıtlı hastalarkortikosteroidler, immünomodülatörler ve/veya bir TNF inhibitörü dahil en az 1konvansiyonel tedavisinde başarısız olmuştur. Hastaların stabil dozda eş zamanlı olarak oralaminosalisilat ve kortikosteroid (prednizon günlük dozu 25 mg'a eş değer) kullanmalarınaidame çalışmasına katıldıktan sonraki 15 hafta içinde kortikosteroidlerin azaltılması vekesilmesi zorunlu olmak kaydıyla izin verilmiştir. Tofasitinib monoterapi (örn. biyolojik veimmünosüpresan ile birlikte kullanılmamıştır) olarak uygulanmıştır.

Tablo 14: ÜK'lı hastalarda günde 2 kez 5 mg ve 10 mg tofasitinib dozlarının faz 3 klinik

	OCTAVE İndüksiyon 1	OCTAVE İndüksiyon 2	OCTAVE Sustain
Tedavi grubu (randomizasyon oranı)	Günde 2 kez tofasitinib 10 mgplasebo (4:1)	Günde 2 kez tofasitinib 10 mgplasebo (4:1)	Günde 2 kez tofasitinib 5 mgGünde 2 keztofasitinib 10 mgplasebo(1:1:1)
Kayıtlı hasta sayısı	598	541	593
Çalışma süresi	8 haf^a	8 hafta	52 hafta
Primer etkililik sonlanım noktası	Remisyon	Remisyon	Remisyon
Önemli sekonder etkililik sonlanımnoktası	Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme	Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme	Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme Başlangıçta remisyondaki hastalarda kortikosteroidsiz remisyonun devamlılığı
Önceki TNFi başarısızlık	%51,3	%52,1	%44,7
Önceki kortikosteriodde başarısızlık	%74,9	%71,3	%75,0
Önceki immünosüpresanda başarısızlık	%74,1	%69,5	%69,6
Başlangıç kortikosteroid kullanımı	%45,5	%46,8	%50,3

Ek olarak tofasitinibin etkililiği ve güvenliliği açık etiketli uzun dönem uzatma çalışması (OCTAVE Open) ile değerlendirilmiştir. İndüksiyon çalışmalarından birini (OCTAVEİndüksiyon 1 ve OCTAVE İndüksiyon 2) tamamlayan fakat klinik cevap elde edemeyen hastalarya da devam çalışmasını (OCTAVE Sustain) tamamlayan veya tedavi başarısızlığı nedeniyleerkenden çekilen hastalar OCTAVE Open için uygundu. OCTAVE İndüksiyon 1 veya OCTAVEİndüksiyon 2'den gelen hastalar, OCTAVE Open'da 8 haf^a sonra klinik yanıt elde edemedilerseOCTAVE Open'dan çıkarılacaktı. Ayrıca, OCTAVE Open'a katılırken kortikosteroid azaltma dagerekliydi.

İndüksiyon etkililik verileri (OCTAVE İndüksiyon 1 ve OCTAVE İndüksiyon 2)

OCTAVE İndüksiyon 1 ve OCTAVE İndüksiyon 2'nin birincil sonlanım noktası 8. haftada remisyonda olan hastaların oranı iken temel ikincil sonlanım noktası ise 8. haftada mukozanınendoskopik görünümünde iyileşme olan hastaların oranıdır. Remisyon klinik remisyon (toplam

Mayo skoru < 2 ve hiçbir alt skorun > 1 olmaması) ve rektal kanama alt skorunun 0 olması olarak tanımlanmıştır. Mukozanın endoskopik görünümündeki iyileşme endoskopi alt skorunun 0 veya 1olması olarak tanımlanmıştır.

Tablo 15'te görüldüğü gibi, günde 2 kez tofasitinib 10 mg ile tedavi edilen hastaların plaseboya kıyasla önemli ölçüde daha büyük bir bölümünde her iki çalışmada da 8. haftada remisyon,mukozanın endoskopik görünümünde iyileşme ve klinik yanıt elde edilmiştir.

Çalışma merkezlerindeki endoskopik sonuçlara dayalı etkililik sonuçları merkezi endoskopi sonuçlarına dayalı olan sonuçlarla tutarlıdır.

Tablo 15: 8. haftada etkililik sonlanım noktasını karşılayan hastaların oranı (OCTAVE indüksiyon çalışması 1 and OCTAVE indüksiyon çalışması 2)

	OCTAVE İndüksiyon çalışması 1
	Merkezi endoskopi okuması		Bölgesel endoskopi okuması
Sonlanım noktası	Plasebo	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib	Plasebo	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib
	N=122	N=476	N=122	N=476
Remisyona	%8,2	%18,5J	%11,5	%24,8J
Mukozanın endoskobikgörünüşündeiyileşme b	%15,6	%31,3t	%23,0	%42,4*
Mukozanın endoskobikgörünüşününnormalleşmesi c	%1,6	%6,?i	%2,5	%10,9i
Klinik yanıtd	%32,8	%59,9*	%34,4	%60,7*
	OCTAVE İndüksiyon çalışması 2
	Merkezi endoskopi okuması		Bölgesel endoskopi okuması
Sonlanım noktası	Plasebo	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib	Plasebo	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib
	N=112	N=429	N=112	N=429
Remisyona	%3,6	%16,6t	%5,4	%20,7t
Mukozanın endoskobikgörünüşündeiyileşme b	%11,6	%28,4t	%15,2	%36,4*
Mukozanın endoskobikgörünüşününnormalleşmesi c	%1,8	%7,0i	%0,0	%9,1i
Klinik yanıtd	%28,6	%55,0*	%29,5	%58,0*
* p<0.0001; t p<0.001; :	p<0.05.

a. Primer sonlanım noktası: Remisyon; klinik remisyon (Mayo skoru < 2 bireysel skor > 1 ile) ve rektal kanama skoru 0 olaraktanımlanmıştır

b. Önemli sekonder sonlanım noktası: Mukozanın endoskobik görünümünde iyileşme Mayo endoskopi skoru 0 (normal veyainaktif hastalık) veya 1 (eritem, vasküler paternde azalma) olarak tanımlanmıştır.

c. Mukozanın endoskobik görünüşünün normalleşmesi Mayo endoskobik skoru 0 olarak tanımlanmıştır.

d. Klinik cevap, başlangıç Mayo skorundan > 3 puan ve > %30 oranında düşüş ve buna eşlik eden rektal kanama > 1 puandüşüş veya mutlak rektal kanama subskorunun 0 veya 1 olması olarak tanımlanmıştır.

Daha önce TNF inhibitör tedavisi başarısız olan veya olmayan hastalardan oluşan her iki alt grupta da günde 2 kez tofasitinib 10 mg ile tedavi edilen hastaların plaseboya kıyasla daha büyükbir bölümünde 8. haftada remisyon ve mukozanın endoskopik görünümünde iyileşmesağlanmıştır. Bu tedavi farkı 2 alt grup arasında tutarlıdır (Tablo 16).

Tablo 16. TNF inhibitör tedavi alt gruplarına göre 8. haftada primer ve önemli sekonder etkililik sonlanım noktalarını karşılayan hasta oranları (OCTAVE indüksiyon çalışması 1 ve OCTAVEindüksiyon çalışması 2, merkezi endoskopi değerlendirmesi)

OCTAVE İndüksiyon çalışması 1
Sonlanım noktası	Plasebo N=122	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib N=476
Remisyon®
Öncesinde TN^ inhibitörü başarısızlığı ile	%1,6 (1/64)	%11,1 (27/243)
Öncesinde TN^ inhibitörü başarısızlığı olmadan b	%15,5 (9/58)	%26,2 (61/233)
Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme c
Öncesinde TN^ inhibitörü başarısızlığı ile	%6,3 (4/64)	%22,6 (55/243)
Öncesinde TN^ inhibitörü başarısızlığı olmadan b	%25,9 (15/58)	%40,3 (94/233)
OCTAVE İndüksiyon çalışması 2
Endpoint	Plasebo N=112	Günde 2 kez 10 mg tofasitinib N=429
Remisyon®
Öncesinde TN^ inhibitörü başarısızlığı ile	%0,0 (0/60)	%11,7 (26/222)
Öncesinde TN^ inhibitörü başarısızlığı olmadan b	%7,7 (4/52)	%21,7 (45/207)
Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme c
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile	%6,7 (4/60)	%21,6 (48/222)
Öncesinde TN^ inhibitörü başarısızlığı olmadan b	%17,3 (9/52)	%35,7 (74/207)

TNF=tümör nekroz faktörü; N= analiz setindeki hasta sayısı.

a. Remisyon; klinik remisyon (Mayo skoru < 2 bireysel skor > 1 ile) ve rektal kanama skoru 0 olarak tanımlanmıştır.

b. TNF inhibitörü naif hastalarıda içermektedir.

c. Mukozanın endoskobik görünümünde iyileşme Mayo endoskopi skoru 0 (normal veya inaktif hastalık) veya 1 (eritem,vasküler paternde azalma) olarak tanımlanmıştır.

Planlanan en erken çalışma ziyareti olan 2. haftada ve sonraki her ziyarette, günde 2 kez tofasitinib 10 mg ile plasebo arasında rektal kanama ve dışkılama sıklığı ile kısmi Mayoskorunda başlangıçtan itibaren değişim açısından anlamlı farklılıklar gözlenmiştir.

İdame (OCTAVESustain)

İndüksiyon çalışmalarından birinde 8 haftayı tamamlayan ve klinik yanıt alınan hastalar OCTAVE Sustain çalışmasına dahil edilerek yeniden randomize edilmiştir; 593 hastadan179'u (%30,2) OCTAVE Sustain çalışmasının başlangıcında remisyondadır.

OCTAVE Sustain'in birincil sonlanım noktası 52. haftada remisyonda olan hastaların oranıdır. 2 temel ikincil sonlanım noktası 52. haftada endoskopik görünümde iyileşme olan hastalarınoranı ve OCTAVE Sustain çalışmasının başlangıcında remisyonda olan hastalar arasında hem24. haftada hem de 52. haftada aralıksız kortikosteroidsiz remisyonda olan hastaların oranıdır.

Hem günde 2 kez tofasitinib 5 mg hem de günde 2 kez tofasitinib 10 mg tedavi gruplarındaki hastaların plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha büyük bir bölümü 52. haftada aşağıdakisonlanım noktalarına ulaşmıştır: Tablo 17'de görüldüğü gibi remisyon, mukozanınendoskopik görünümünde iyileşme, mukozanın endoskopik görünümünde normalleşme,klinik yanıtın korunması, başlangıçta remisyonda olan hastalar arasında remisyon vebaşlangıçta remisyonda olan hastalar arasında hem 24. haftada hem de 52. haftada aralıksızkortikosteroidsiz remisyon.

Tablo 17: 52. haftada etkililik sonlanım noktalarını karşılayan hastaların oranı (OCTAVE sustain)

	Merkezi endoskopi okuması			Bölgesel endoskopi okuması
Sonlanım noktası	Plasebo N=198	Günde 2 keztofasitinib5 mgN=198	Günde 2 keztofasitinib10 mg N=197	Plasebo N=198	Günde 2 keztofasitinib5 mgN=198	Günde 2 keztofasitinib10 mg N=197
Remisyon®	%11,1	%34,3*	%40,6*	%13,1	%39,4*	%47,7*
Mukozanın endoskobikgörünüşündeiyileşme b	%13,1	%37,4*	%45,7*	%15,7	%44,9*	%53,8*
Mukozanın endoskobikgörünüşününnormalleşmesi c	%4,0	%14,6**	%16,8*	%5,6	%22,2*	%29,4*
Klinik cevabın korunmasıd	%20,2	%51,5*	%61,9*	%20,7	%51,0*	%61,4*
Başlangıçta remisyondaki	%10,2	%46,2*	%56,4*	%11,9	%50,8*	%65,5*

hastalar arasında remisyona'f
Başlangıçta remisyondakihastalar arasındahem 24. hafta ve52. haftadakortikosteroidsizsürdürülmüşremisyone,f	%5,1	%35,4*	%47,3*	%11,9	%47,7*	%58,2*
Başlangıçta kortikosteriodalmış hastalararasında kortikosteroidsiz remisyona,g	%10,9	%27,7t	%27,6t	%13,9	%32,7t	%31,0t

* p<0.0001; **p<0.001; fp<0.05 tofasitinib vs plasebo. N= analiz setindeki hasta sayısı.

a. Remisyon; klinik remisyon (Mayo skoru < 2 bireysel skor > 1 ile) ve rektal kanama skoru 0 olarak tanımlanmıştır.

b. Mukozanın endoskobik görünümünde iyileşme Mayo endoskopi skoru 0 (normal veya inaktif hastalık) veya 1 (eritem, vaskülerpaternde azalma) olarak tanımlanmıştır.

c. Mukozanın endoskobik görünüşünün normalleşmesi Mayo endoskobik skoru 0 olarak tanımlanmıştır.

d. Klinik cevabın korunması; indüksiyon çalışması (OCTAVE İndüksiyon 1, OCTAVE İndüksiyon 2) başlangıç Mayo skorundan> 3 puan veya > %30 oranında düşüş ve buna eşlik eden rektal kanama > 1 puan düşüş veya rektal kanama subskorunun 0 veya 1olması olarak tanımlanmıştır. Hastaların, OCTAVE Sustain çalışmasının başlangıcında klinik yanıtta olmaları gerekiyordu.

e. Kortikosteriodsiz remisyonun sürdürülmesi; hem 24. hafta hem de 52. hafta kontrolleri öncesi en az 4 hafta boyuncaremisyonda olma ve kortikosteriod almamış olmak olarak tanımlanmıştır.

f. N=59 plasebo için, N=65 günde 2 kez 5 mg tofasitinib için, N=55 for günde 2 kez 10 mg tofasitinib için

g. N=101 plasebo için, N=101 günde 2 kez 5 mg tofasitinib için, N=87 f günde 2 kez 10 mg tofasitinib için

Daha önce TNF inhibitörü tedavisi başarısız olan veya olmayan hastalardan oluşan her iki alt grupta da günde 2 kez tofasitinib 5 mg veya günde 2 kez tofasitinib 10 mg ile tedavi edilenhastaların plaseboya göre daha büyük bir bölümü OCTAVE Sustain çalışmasının 52.haftasında şu sonlanım noktalarına ulaşmıştır:remisyon, mukozanın endoskopik

görünümünde iyileşme veya başlangıçta remisyonda olan hastalar arasında hem 24. haftada hem de 52. haftada aralıksız kortikosteroidsiz remisyon (Tablo 18). Plaseboya kıyaslatedavideki bu fark daha önce TNF inhibitörü tedavisi başarısız olmayan hasta alt grubundagünde 2 kez tofasitinib 5 mg ile günde 2 kez tofasitinib 10 mg arasında benzerdir. ÖncedenTNF inhibitörü tedavisi başarısız olan hastalardan oluşan alt grupta plaseboya göre gözlenentedavi farkı, günde 2 kez tofasitinib 10 mg için günde 2 kez tofasitinib 5 mg'a göre birincil vetemel ikincil sonlanım noktalarında sayısal olarak 9,7 ila 16,7 yüzde puanı daha büyüktür.

Tablo 18: TNF inhibitör tedavi alt gruplarına göre 52. haftada primer ve önemli sekonder etkililik sonlanım noktalarını karşılayan hasta oranları (OCTAVE sustain, merkezi endoskopideğerlendirmesi)

Sonlanım noktası	Plasebo	Günde 2 kez 5 mg	Günde 2 kez 10
	N=198	tofasitinib	mg tofasitinib
		N=198	N=197

Remisyon®
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile	10/89 (%11,2)	20/83 (%24,1)	34/93 %36,6)
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı olmadan b	12/109 (%11,0)	48/115 (%41,7)	46/104 (%44,2)
Mukozanın endoskobik görünüşünde iyileşme c
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile	11/89 (%12,4)	25/83 %30,1)	37/93 (%39,8)
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı olmadan b	15/109 (%13,8)	49/115 (%42,6)	53/104 (%51,0)
Başlangıçta remisyondaki hastalar arasında hem 24. hafta ve 52. haftada kortikosteroidsiz sürdürülmüş remisyond
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı ile	1/21 (%4,8)	4/18 (%22,2)	7/18 (%38,9)
Öncesinde TNF inhibitörü başarısızlığı olmadan b	2/38 (%5,3)	19/47 (%40,4)	19/37 (%51,4)

TNF=tümör nekroz faktörü; N= analiz setindeki hasta sayısı.

a. Remisyon; klinik remisyon (Mayo skoru < 2 bireysel skor > 1 ile) ve rektal kanama skoru 0 olarak tanımlanmıştır.

b. TNF inhibitörü naif hastalarıda içermektedir.

c. Mukozanın endoskobik görünümünde iyileşme Mayo endoskopi skoru 0 (normal veya inaktif hastalık) veya 1 (eritem, vaskülerpaternde azalma) olarak tanımlanmıştır.

d. Kortikosteriodsiz remisyonun sürdürülmesi; hem 24. hafta hem de 52. hafta kontrolleri öncesi en az 4 hafta boyuncaremisyonda olma ve kortikosteriod almamış olmak olarak tanımlanmıştır.

Her iki tofasitinib grubunda da tedavi başarısızlığı olan hastaların oranı, şekil 2'de görüldüğü gibi tedavi başarısızlığının değerlendirildiği ilk zaman noktası olan 8. haftadan itibaren herbir zaman noktasında plaseboya kıyasla daha düşüktür.

Şekil 2. OCTAVE sustain devam çalışmasında tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (Kaplan- Meier Eğrisi)

p<0.0001 günde 2 kez tofasitinib 5 mg vs plasebo p<0.0001 günde 2 kez tofasitinib 10 mg vs plasebo Tedavi başarısızlığı, çalışmada minimum 8 hafta sonra devam çalışması başlangıcıdan > 3 puanlık bir Mayo skoru artışı ve buna eşlik eden, anüs kanama subskorunda > 1 puanlık bir artış ve endoskopik alt puanında > 1 puanlık bir artış ile birlikte >2 mutlak endoskopik alt puanına yol açan bir artış olarak tanımlanmıştır.

Sağlıkla ilgili ve yaşam kalitesi sonuçları

Günde 2 kez 10 mg tofasitinib, indüksiyon çalışmalarında (OCTAVE İndüksiyon 1, OCTAVE İndüksiyon 2) fiziksel bileşen özeti (PCS) ve zihinsel bileşen özeti (MCS) skorlarında ve SF-36'nın 8 alanının tümünde plaseboya kıyasla başlangıçtan itibaren daha fazla iyileşmegöstermiştir. İdame çalışmasında (OCTAVE Sustain) günde 2 kez tofasitinib 5 mg veya günde 2kez tofasitinib 10 mg ile PCS ve MCS skorlarında ve SF-36'nın 8 alanının tümünde 24. hafta ve52. haftada plaseboya kıyasla daha fazla iyileşmenin korunduğu görülmüştür.

Günde 2 kez 10 mg tofasitinib, indüksiyon çalışmalarında (OCTAVE İndüksiyon 1, OCTAVE İndüksiyon 2) İnflamatuar Bağırsak Hastalığı Anketinin (IBDQ) toplam ve 4 alanın tümününbireysel skorlarında (bağırsak semptomları, sistemik fonksiyon, duygusal fonksiyon ve sosyalfonksiyon) 8. haftada plaseboya kıyasla başlangıçtan daha fazla iyileşme göstermiştir. İdameçalışmasında (OCTAVE Sustain), günde 2 kez tofasitinib 5 mg veya günde 2 kez tofasitinib 10mg ile 24. hafta ve 52. haftada IBDQ'nun toplam ve 4 alanın tümünün bireysel skorlarındaplaseboya kıyasla daha fazla iyileşmenin korunduğu görülmüştür.

Hem indüksiyon hem de idame çalışmalarında EuroQoL 5-Boyut (EQ-5D) ve İş Üretkenliği ve Aktivite Bozukluğu (WPAI-UC) anketinin çeşitli alanlarında da plaseboya kıyasla iyileşmelergözlenmiştir.

Açık etiketli uzatma çalışması (OCTAVE Open)

İndüksiyon çalışmalarından birinde (OCTAVE İndüksiyon 1 veya OCTAVE İndüksiyon 2) 8 haftalık günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımından sonra klinik yanıt elde edemeyen hastalarınaçık etiketli bir uzatma çalışmasına (OCTAVE Open) girmelerine izin verilmiştir. OCTAVEOpen çalışmasında 8 hafta daha günde 2 kez 10 mg tofasitinib uygulandıktan sonra, hastaların%53'ünde (154/293) klinik yanıt ve %14'ünde (42/293) remisyon sağlanmıştır.

İndüksiyon çalışmalarından birinde (OCTAVE İndüksiyon 1 veya OCTAVE İndüksiyon 2) günde 2 kez 10 mg tofasitinib ile klinik yanıt elde eden ancak dozları günde 2 kez 5 mgtofasitinibe düşürüldükten veya OCTAVE Sustain çalışmasında tedaviye ara verildiktensonra tedavi başarısızlığı yaşayan (yani plaseboya randomize edilen) hastaların dozuOCTAVE Open çalışmasında günde 2 kez 10 mg tofasitinibe yükseltilmiştir. OCTAVE Opençalışmasında 8 hafta süresince günde 2 kez 10 mg tofasitinib uygulandıktan sonra, OCTAVESustain çalışmasında günde 2 kez 5 mg tofasitinib alan hastaların %35'inde (20/58) veOCTAVE Sustain çalışmasında doz kesintisi yapılan hastaların %40'ında (40/99) remisyonsağlanmıştır. OCTAVE Open çalışmasında 12. ayda bu hastaların sırasıyla %52'si (25/48) ve%45'inde (37/83) remisyon elde edilmiştir.

Ayrıca, OCTAVE Open çalışmasının 12. ayında, OCTAVE Sustain çalışmasının sonunda günde 2 kez tofasitinib 5 mg veya günde 2 kez tofasitinib 10 mg ile remisyon elde edilenhastaların %74'ü (48/65) günde iki kez tofasitinib 5 mg alırken remisyonda kalmıştır.

Poliartiküler juvenil idiyopatik artrit ve juvenil PsA

JIA için tofasitinib Faz 3 programı, tamamlanmış bir Faz 3 çalışmasından (JIA-I [A3921104] Çalışması) ve devam eden bir uzun süreli uzatma (LTE) (A3921145) çalışmasındanoluşmaktadır. Bu çalışmalara aşağıdaki JIA alt grupları dahil edilmiştir: RF+ veya RF-poliartriti olan hastalar, genişletilmiş oligoartrit, (pJIA veri seti olarak anılan) aktif artriti olanve mevcut sistemik semptomları olmayan sistemik JIA ile juvenil PsA ve entezitle ilişkiliartriti (ERA) olan iki ayrı hasta alt grubu. Ancak pJIA etkililik popülasyonu yalnızca RF+veya RF- poliartriti veya genişletilmiş oligoartriti olan alt grupları içermektedir; aktif artritiolan ve mevcut sistemik semptomları olmayan sistemik JIA hastalarının alt grubunda kesinolmayan sonuçlar görülmüştür. Juvenil PsA hastaları ayrı bir etkililik alt grubu olarak dahiledilmiştir. ERA hastaları etkililik analizine dahil edilmemiştir.

JIA-I çalışmasındaki tüm uygun hastalar 18 hafta boyunca günde 2 kez açık etiketli tofasitinib 5 mg film kaplı tablet veya günde 2 kez tofasitinib oral solüsyon formunda ağırlıkbazlı eş değerini almıştır (hazırlık fazı); açık etiketli fazın sonunda en az JIA ACR30 yanıtıelde eden hastalar 26 haftalık çift kör, plasebo kontrollü fazda aktif tofasitinib 5 mg filmkaplı tablet veya plaseboya randomize edilmiştir (1:1). Açık etiketli hazırlık fazının sonundaJIA ACR30 yanıtı elde edemeyen veya herhangi bir zamanda tek bir hastalık alevlenmesiepizodu yaşayan hastalar çalışmadan çıkartılmıştır. Açık etiketli hazırlık fazına toplam 225hasta dahil edilmiştir. Bunlardan 173'ü (%76,9) çift kör fazda günde 2 kez aktif tofasitinib 5mg film kaplı tablet veya plasebo (n=85) alacak şekilde randomize edilmeye uygunbulunmuştur. Çift kör faz esnasında tofasitinib grubunda 58 (%65,9) ve plasebo grubunda 58(%68,2) hastanın MTX almasına izin verilse de protokol gereği bu zorunlu tutulmamıştır.

Çalışmanın çift kör fazına randomize edilen ve aşağıda belirtilen etkililik analizlerine dahil edilen 133 pJIA [RF+ veya RF- poliartrit ve genişletilmiş oligoartrit] ve 15 juvenil PsAhastası vardır.

Belirtiler ve semptomlar

JIA-I çalışmasında günde 2 kez tofasitinib 5 mg film kaplı tablet ile tedavi edilen pJIA hastalarının plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha küçük bir bölümünde44. haftada alevlenme görülmüştür. Tofasitinib 5 mg film kaplı tablet ile tedavi edilen pJIAhastalarının plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha büyük bir bölümü 44.Haftada JIA ACR30, 50 ve 70 yanıtlarına erişmiştir (Tablo 19).

Hastalık alevlenmesi ve JIA ACR30/50/70 sonuçları, RF+ poliartrit, RF- poliartrit, genişletilmiş oligoartrit ve jPsA JIA alt tiplerinde plaseboya kıyasla günde 2 kez 5 mg tofasitinib lehinedir vegenel çalışma popülasyonu için olanlar ile tutarlıdır.

Hastalık alevlenmesi ve JIA ACR30/50/70 sonuçları, 1. günde MTX ile birlikte günde iki kez tofasitinib 5 mg alan [n=101 (%76)] ve tofasitinib monoterapisi alan [n=32 (%24)] pJIA hastalarıiçin plaseboya kıyasla günde 2 kez tofasitinib 5 mg lehine olmuştur. Buna ek olarak, hastalıkalevlenmesi ve JIA ACR30/50/70 sonuçları da daha önce bDMARD kullanmış olan [n=39(%29)] ve bDMARD tedavisi almamış [n=94 (%71)] pJIA hastaları için plaseboya kıyasla günde2 kez 5 mg tofasitinib lehine olmuştur.

JIA-I çalışmasında açık etiketli çalışma fazının 2. haftasında pJIA'lı hastalarda JIA ACR30 yanıtı %45,03 olmuştur.

Tablo 19: Çalışma JIA-I'de (tüm p-değerleri <0,05) 44. haftada* pJIA hastalarında Primer ve sekonder etkililik sonlanım noktaları

Primer sonlanım noktaları (Tip I hata kontrollü)	Tedavi grubu	Görünme oranı	Plasebo ile fark (%) (%95 GA)
Hastalık alevlenmesinin görülmesi	Günde 2 kez tofasitinib 5 mg (N=67)	%28	-24,7 (-40,8; -8,5)
	Plasebo (N=66)	%53
Sekonder sonlanım noktaları (Tip I hata kontrollü)	Tedavi grubu	Cevap oranı	Plasebo ile fark (%) (%95 GA)
JIA ACR30	Günde 2 kez tofasitinib 5 mg (N=67)	%72	24,7 (8,50; 40,8)
	Plasebo	%47

(N=66) JIA ACR50 Günde 2 kez tofasitinib 5 mg (N=67) %67 20,2 (3,72; 36,7) Plasebo (N=66) %47 JIA ACR70 Günde 2 kez tofasitinib 5 mg (N=67) %55 17,4 (0,65; 34,0) Plasebo (N=66) %38 Sekonder sonlanım noktaları (Tip I hata kontrollü) Tedavi grubu LS ortalaması (SEM) Plasebo ile fark (%) (%95 GA) CHAQ Engellilik İndeksi'nde Çift-kör Günde 2 kez tofasitinib 5 mg (N=67; n=46) -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22;-0,01) başlangıçtan farklılaşma Plasebo (N=66; n=31) 0,00 (0,04)

ACR = Amerikan Romotoloji Demeği; CHAQ = çocukluk dönemi sağlık değerlendirme soru seti; GA = güven aralığı; LS = en küçük kareler; n = ziyaret sırasında bulgular görünen hasta sayısı; N = toplam hasta sayısı; JIA = juvenil idiopatik artrit; SEM =ortalamanın standart hatası * 26 haftalık çift kör faz randomizasyon gününden sonra 18. haftadan başlayıp 44. hafta boyunca devam eder. The Tip-I hata kontrollü sonlanım noktaları şu sıra ile test edildi: Hastalık alevlenmesi, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ Engellilik İndeksi.

Çift kör fazda, JIA ACR yanıtının her bir bileşeni JIA-I çalışmasında plasebo alanlara kıyasla günde 2 kez 5 mg ile tedavi edilen pJIA hastalarında 24. hafta ve 44. haftada açık etiketlibaşlangıç düzeyine (1. Gün) göre daha fazla iyileşme göstermiştir.

Fiziksel işlev ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

JIA-I çalışmasındaki fiziksel işlev değişiklikleri CHAQ Engellilik İndeksi ile ölçülmüştür. PJIA hastalarında CHAQ-Engellilik İndeksinde çift kör başlangıca göre ortalama değişimgünde 2 kez tofasitinib 5 mg film kaplı tablet için 44. haftada plaseboya kıyasla anlamlıolarak daha düşüktür (Tablo 19). CHAQ Engellilik İndeksi sonuçlarında çift kör başlangıcagöre ortalama değişim, RF+ poliartrit, RF- poliartrit, genişletilmiş oligoartrit ve jPsA JIA alttiplerinde plaseboya kıyasla günde 2 kez 5 mg tofasitinib lehinedir ve genel çalışmapopülasyonu için olanlar ile tutarlıdır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tofasitinibin farmakokinetik profili, hızlı emilim (tepe plazma konsantrasyonlarına 0,5-1 saat içinde erişilmektedir), hızlı eliminasyon (yaklaşık 3 saatlik yarı ömür) ve sistemikmaruziyette doz ile orantılı artışlar ile karakterizedir. Günde iki kez uygulama sonrasındakararlı durum konsantrasyonlarına 24-48 saat içinde ihmal edilebilir birikme ileerişilmektedir.

Emilim:

Tofasitinib iyi bir şekilde absorbe edilmektedir ve oral biyoyararlanımı %74'tür. Tofasitinibin yüksek yağ içerikli bir yemek ile birlikte alınması, EAA'da herhangi birdeğişikliğe neden olmazken, Cmaks'ı %32 oranında azaltmıştır. Klinik çalışmalarda,tofasitinib yemekten bağımsız olarak uygulanmıştır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra dağılım hacmi 87 L'dir. Kanda dolaşan tofasitinibin yaklaşık %40'ı plazma proteinlerine bağlanır. Tofasitinib, ağırlıklı olarak albümine bağlanmaktadır vea1-asit glikoproteine bağlanıyor gibi görünmemektedir. Tofasitinib, alyuvarlar ve plazmaarasında eşit olarak dağılmaktadır.

Biyotransformasyon:

Tofasitinib için klirens mekanizmaları yaklaşık %70 hepatik metabolizma ve ana ilacın %30'unun böbrek yoluyla atılması şeklindedir. Tofasitinib, esas olarak CYP3A4 aracılığıylametabolize edilir; CY^2C19'un minör bir katkısı vardır. İnsanlar üzerinde yapılan birradyoaktif işaretleme çalışmasında, dolaşımdaki toplam radyoaktivitenin %65'inden fazlasıdeğişmemiş etkin maddeye, geri kalan %35'i, her biri %8'den az radyoaktiviteye karşılıkgelen 8 metabolite atfedilmiştir. Tüm metabolitler hayvan türlerinde gözlenmiştir ve JAK1/3inhibisyonu için tofasitinibden 10 kat daha düşük bir güce sahip oldukları tahminedilmektedir. İnsan örneklerinde stereo dönüşüm kanıtları tespit edilmemiştir. Tofasitinibinfarmakolojik aktivitesi ana moleküle atfedilmiştir. In vitro ortamda tofasitinib MDR1 için birsubstrat olmasına karşın meme kanseri direnç proteini (BCRP), OATP1B1/1B3 veya OCT1/2için bir substrat inhibitör değildir.

Eliminasyon:

Tofasitinib için klirens mekanizmaları yaklaşık %70 hepatik metabolizma ve ana ilacın %30'unun böbrek yoluyla atılması şeklindedir.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum

:

Geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Hastalardaki farmakokinetik

CYP enzimlerinin enzimatik aktivitesi RA hastalarında kronik inflamasyon dolayısıyla azalmaktadır. RA hastalarında, tofasitinibin oral klirensi zamanla değişmemektedir ki bu datofasitinib ile tedavinin CYP enzim aktivitesini normalleştirmediğine işaret etmektedir.

RA hastaları üzerinde yapılan popülasyon PK analizi vücut ağırlığının aşırı uçlarında (40 kg, 140 kg) tofasitinibin sistemik maruziyetinin (EAA) 70 kg bir hastanınkine benzer (%5dahilinde) olduğunu göstermiştir. 80 yaşındaki yaşlı hastaların EAA değerinin 55 yaşşeklindeki ortalamaya göre %5'ten düşük bir oranda daha az olduğu tahmin edilmiştir.Kadınların EAA değerinin erkeklere oranla %7 daha düşük olduğu öngörülmektedir. Mevcutveriler, Beyaz, Siyah ve Asyalı hastalar arasında tofasitinib EAA değeri açısından önemlifarklar bulunmadığını göstermiştir. Vücut ağırlığı ve dağılım hacmi arasında, daha hafifhastalarda daha yüksek pik (Cmaks) ve daha düşük dip (Cmin) konsantrasyonlar ilesonuçlanan, neredeyse lineer bir ilişki gözlenmiştir. Ancak, bu fark klinik açıdan ilgili kabuledilmemiştir. Tofasitinibin EAA değeri açısından gönüllüler arasındaki değişkenlik (yüzdevaryasyon katsayısı) yaklaşık %27 olarak tahmin edilmektedir.

Aktif PsA'lı veya orta ila şiddeli ÜK'li hastalarda FK analizi popülasyonundan elde edilen sonuçlar RA hastalarından elde edilenler ile tutarlıdır.

Böbrek yetmezliği

Hafif (kreatinin klirensi 50-80 mL/dak), orta (kreatinin klirensi 30-49 mL/dak) ve şiddetli (kreatinin klirensi <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan bireylerde EAA değerinde, sağlıklıbireylerle karşılaştırıldığında sırasıyla %37, %43 ve %123 oranında artış gözlenmiştir (bkz.bölüm 4.2). Son evre böbrek yetmezliği (SEBY) olan bireylerde, diyalizin tofasitinib toplamklirensine katkısı göreceli olarak az olmuştur. 10 mg'lık tek bir dozu takiben, SEBY'libireylerde diyaliz olmayan günlerde ölçülen konsantrasyonlara dayalı ortalama EAA normalböbrek fonksiyonu olan bireylere kıyasla yaklaşık %40 oranında daha yüksektir (%90 güvenaralıkları: %1,5-95). Klinik çalışmalarda tofasitinib başlangıç kreatinin klirens seviyeleri(Cockroft-Gault denklemi ile tahmin edilen şekilde) 40 mL/dakikadan az olan hastalardadeğerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child Pugh A) ve orta derecede (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan bireylerde EAA değerinde, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan bireylerle karşılaştırıldığındasırasıyla %3 ve %65 oranında artış gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, tofasitinib şiddetli(Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4), veya hepatit Bya da C için pozitif sonuç alınan hastalarda değerlendirilmemiştir.

İlaç etkileşimi

Tofasitinib CYP'ler için (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4) bir inhibitör veya indükleyici UGT'ler için (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9ve UGT2B7) bir inhibitör değildir. Tofasitinib klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda MDR1,OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 veya MRP için bir inhibitör değildir.

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil idiyopatik artritli pediatrik hastalarda farmakokinetik

Günde 2 kez tofasitinib 5 mg film kaplı tabletlerden elde edilen sonuçlara dayalı popülasyon FK analizi; tofasitinib klerensinin ve JIA hastalarında vücut ağırlığının azalmasıyla birlikte dağılımhacminin her ikisinin de azaldığını göstermiştir. Mevcut veriler; yaşa, ırka, cinsiyete, hasta tipineveya başlangıçtaki hastalık şiddetine bağlı olarak tofasitinib maruziyetinde (EAA) klinik olarakanlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir, Konular arası değişkenlik (% katsayısı değişkenliği)(EAA) yaklaşık %24 olarak tahmin edilmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda, bağışıklık ve hematopoietik sistemlerde tofasitinibin farmakolojik özellikleri (JAK inhibisyonu) ile ilişkilendirilen etkiler gözlenmiştir. Klinik ileilişkilendirilebilecek dozlarda, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar ve lenfoma gibiimmünosüpresyondan kaynaklanan ikincil etkiler görülmüştür. Lenfoma 8 yetişkin maymunun3'ünde klinik tofasitinib maruziyet seviyesinin 6 veya 3 katında (insanlarda günde 2 kez 5 mgveya 10 mg dozunda bağlı olmayan EAA) görülmüştür ve günde 2 kez 5 mg veya 10 mgdozlarında klinik maruziyet seviyesinin 5 veya 2,5 katında 14 genç maymunun hiçbirindegörülmemiştir. Lenfomalar için Hiç Advers Etki Gözlenmeyen Seviyede (NOAEL)maymunlarda maruziyet günde 2 kez 5 mg veya 10 mg yaklaşık olarak klinik maruziyetseviyesinin 1 veya 0,5 katına eşittir. İnsanlara uygulanan dozların oldukça üzerinde olan dozlarile ortaya çıkan diğer bulgular arasında karaciğer ve gastrointestinal sistemler üzerindeki etkileryer almıştır.

Gen mutasyonları ve krozomal aberasyonlara yönelik yapılan bir dizi in vitro ve in vivo testlerin bulgularına göre, tofasitinib mutajenik veya genotoksik değildir.

Tofasitinibin karsinojenik potansiyeli 6 aylık rasH2 transjenik fare ve 2 yıl süreli sıçan karsinojenite çalışmalarında değerlendirilmiştir. Tofasitinib günde 2 kez 5 mg veya 10 mgdozlarda maruziyet seviyesinin 38 katı veya 19 katı kadar olan seviyelerde sıçanlardakarsinojenik değildir. Sıçanlarda benign testiküler interstisyel (Leydig) hücre tümörlerigözlenmiştir; sıçanlardaki benign Leydig hücre tümörleri insanlarda Leydig hücre tümörleri riskiile bağlantılı değildir. Hibernomalar (kahverengi yağ dokusunun malignitesi) günde iki kez 5 mgveya 10 mg dozlarda maruziyet seviyesinin 83 katı veya klinik maruziyet seviyesinin 41 katıseviyelerinde dişi sıçanlarda gözlenmiştir. Dişi sıçanlarda günde 2 kez 5 mg veya günde 2 kez 10mg dozlarda klinik maruziyet seviyesinin 187 veya 94 katı seviyelerinde benign timomalargörülmüştür.

Tofasitinibin sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik olduğu ve sıçanlarda dişi fertilitesini (azalan gebelik oranı; corpora lutea, implantasyon yeri ve canlı fetüs sayılarında düşüş ve erkenresorpsiyonlarda artış), partürisyonu ve peri/postnatal gelişimi etkilediği gösterilmiştir.Tofasitinibin erkek fertilitesi, sperm motilitesi veya sperm konsantrasyonu üzerinde bir etkisiyoktur. Tofasitinib, emziren sıçanların sütünde dozu takip eden 1 ila 8 saatte, serumdakilerinyaklaşık 2 katı konsantrasyonlarda atılmıştır. Jüvenil sıçanlar ve tavşanlarda yapılan çalışmalardaonaylanmış insan dozundaki maruziyetlerde erkek ya da dişilerde kemik gelişiminde tofasitinibile illişkili bir etki yoktur.

Jüvenil hayvan çalışmalarında, pediyatrik popülasyonların yetişkinlere kıyasla daha yüksek bir duyarlılığa sahip olduğunu gösteren, tofasitinib ile ilişkili hiçbir bulgu gözlenmemiştir. Jüvenilsıçan fertilite çalışmasında, gelişimsel toksisiteye dair bir kanıt bulunmamış, cinsel olgunlaşmaüzerinde hiçbir etki olmamış ve cinsel olgunluktan sonra üreme toksisitesine (çiftleşme vedoğurganlık) dair hiçbir kanıt kaydedilmemiştir.

1 aylık jüvenil sıçan ve 39 haftalık jüvenil maymun çalışmalarında, bağışıklık ve hematoloji parametreleri üzerinde JAK1/3 ve JAK2 inhibisyonu ile uyumlu tofasitinib ile ilişkili etkilergözlenmiştir. Bu etkiler tersine çevrilebilir olup benzer maruziyetlerde yetişkin hayvanlarda dagözlemlenenlerle tutarlıdır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Laktoz monohidratKroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat

Film Kaplama: Opadry beyaz (YS-1-7027) aşağıdakileri içermektedir:

Hipromelloz Titanyum dioksitTriasetin

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içerisinde Alu/Alu-Alu blister ambalajda 56 adet film kaplı tablet, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.

Bağcılar, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/445

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 08.11.2023 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ