Funsocol 50 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FUNSOCOL 50 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 50 mg kaspofungine eşdeğer 55,5 mg kaspofungin asetat içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti için liyofilize toz

Beyaz veya beyazımsı renkte liyofilize toz ya da kektir.

Sulandırıldıktan sonra berrak ve renksiz bir çözelti elde edilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FUNSOCOL erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) aşağıdaki durumlar için endikedir:

• Ateşli, nötropenik hastalarda kuşkulanılan fungal enfeksiyonların ampirik tedavisi,

• Kandidemi ve aşağıdaki

CandidaCandida

kaynaklı endokardit, osteomiyelit vemenenjitte incelenmemiştir.

• Özofajiyal kandidiyazis tedavisi

• Diğer tedavilere (amfoterisin B, amfoterisin B'nin lipid formülasyonları, itrakonazol) yanıtvermeyen veya toleranssız olan erişkinlerde invazif aspergilloz tedavisi.

FUNSOCOL invazif aspergillozun başlangıç tedavisinde incelenmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) önerilen dozaj

Klasik doz günde bir kez 50 mg'dir (çoğu endikasyonda 70 mg yükleme dozunun ardından uygulanır). Günde 150 mg dozunun güvenliliği ve etkililiği (tedavi süresi: 1-51 gün; ortalama: 14gün) kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları olan 100 erişkin hastada incelenmiştir. Bu yüksekdozda kaspofunginin etkililiği kaspofunginin günde 50 mg dozunun etkililiğinden anlamlı olarakdaha iyi değildir. FUNSOCOL'un endike olduğu diğer erişkin hastalarda günde 50 mg'dan yüksekdozların etkililiği bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

Ampirik Tedavi

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Nötropeni iyileşinceye kadar ampirik tedaviye devam edilmelidir.

Fungal enfeksiyon saptanan hastalar en az 14 gün tedavi edilmelidir, tedaviye hem nötropeni hem de klinik semptomlar ortadan kalktıktan sonra en az 7 gün devam edilmelidir. 50 mg dozu iyi tolereedilir, fakat yeterli klinik yanıt sağlanamazsa, günlük doz 70 mg'a çıkarılabilir.

Kandidemi ve diğer

Candid^

enfeksiyonları

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik ve mikrobiyolojik yanıtına göre belirlenmelidir. Genel olarak, antifungal tedavi son pozitifkültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir. Nötropenisi devam eden hastalarda nötropeniiyileşinceye kadar daha uzun tedavi süresi gerekebilir.

Özofajiyal kandidiyazis

Doz, semptomlar ortadan kalktıktan sonra 7-14 gün süreyle günde bir kez 50 mg'dir. Bu endikasyon için 70 mg yükleme dozu incelenmemiştir. HIV enfeksiyonlu hastalarda orofarenjiyal kandidiyazisinrelaps riski mevcut olduğundan, supresif oral tedavi düşünülebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

İnvazif aspergilloz

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastada altta yatan hastalığın şiddetine, immün supresyondan sonra iyileşmeye ve klinik yanıta bağlı olarakbelirlenmelidir.

İlaç klerens indükleyicilerini eş zamanlı alan hastalar

Rifampin alan erişkin hastalar günde 70 mg FUNSOCOL almalıdır. Nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin alan hastalarda FUNSOCOL'un günlük dozunun 70 mg'açıkarılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Tedavi süresi, erişkinlerde her bir endikasyon için tarif edilen şekilde, endikasyona göre belirlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtsağlamazsa, günlük doz günde 70 mg/m²'ye yükseltilebilir (70 mg aşılmamalıdır).

Uygulama şekli:

Hazırlama ve seyreltme işlemlerinden sonra, FUNSOCOL yaklaşık 1 saat süren, yavaş intravenöz (IV) infüzyonla uygulanmalıdır. Hazırlama talimatları için bölüm 6.6'ya bakınız.

FUNSOCOL IV bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Hem 70 mg hem de 50 mg flakonlar mevcuttur.

Kaspofungin tekli günlük infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru 5-6) dozaj ayarlaması gerekmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9), farmakokinetik verileredayanarak günde 35 mg FUNSOCOL önerilir. Başlangıçta 1. günde 70 mg yükleme dozuuygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru >9) ve herhangibir derecede karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

FUNSOCOL'un yeni doğanlarda ve 12 ay altı çocuklardaki klinik çalışmalarda güvenliliği ve etkililiği yeterli oranda çalışılmamıştır. Bu yaş grubuna uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Günde 25mg/m² FUNSOCOL'un yeni doğanlarda ve bebeklerde (üç aydan küçük) ve günde 50 mg/m²FUNSOCOL'un çocuklarda (3-11 ay) kullanımıyla ilgili sınırlı veri vardır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) önerilen dozaj

Tüm endikasyonlarda 1. günde tekli 70 mg/m² yükleme dozu ve ardından günde 50 mg/m² uygulanmalıdır. Eğer günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtı sağlamazsa,doz günde 70 mg/m²'ye çıkarılabilir (Gerçek doz günde 70 mg'ı aşmamalıdır).

Hastanın hesaplanandozu ne olursa olsun, maksimum yükleme dozu ve günlük idame dozu olan 70 mg'ıaşmamalıdır.

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) dozaj hastanın aşağıdaki formülle hesaplananVücut Yüzey Alanına (VYA) göre belirlenmelidir (Bkz. Mosteller Formula- Ref: Mosteller RD:Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)).

Boy (cm) x Kilo (kg)

3600

Hastanın VYA'sı hesaplandıktan sonra, miligram cinsinden yükleme dozu VYA (m²) x 70 mg/m² çarpımıyla hesaplanmalıdır. Miligram cinsinden idame dozu VYA (m²) x 50 mg/m² çarpımıylahesaplanmalıdır.

FUNSOCOL pediyatrik hastalara ilaç klirensinin indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken FUNSOCOL'un günde70 mg/m² dozu düşünülmelidir (70 mg aşılmamalıdır) (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) eğri altında kalan alan (EAA) yaklaşık %30 artar. Ancak sistematik doz ayarlaması gerekmez. 65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi deneyimi sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

FUNSOCOL ürünün içerdiği etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kaspofungin uygulaması sırasında anaflaksi rapor edilmiştir. Anafilaksi ortaya çıkarsa kaspofungin kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Döküntü, yüzde şişlik, anjiyoödem, kaşıntı, sıcaklık hissiveya bronkospazm gibi muhtemelen histamin aracılı istenmeyen olaylar bildirilmiştir; bu olaylarilacın kesilmesini ve/veya uygun tedavinin uygulanmasını gerektirebilir.

Sınırlı veriler daha az yaygın olan

CandidaAspergillus

dışı küflere karşı kaspofunginin etkili olmadığını göstermektedir. Kaspofunginin bu fungal patojenlere karşı etkililiğibelgelenmemiştir.

Kaspofunginin siklosporin ile eş zamanlı uygulanması sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Siklosporinin 3 mg/kg'lık iki dozu ile birlikte kaspofungin alan bazı sağlıklı yetişkin gönüllülerin alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN)<3 katı geçici yükselmeler görülmüş ve tedavinin kesilmesiyle bu artışlar normale dönmüştür.Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1 -290 gün arasında değişen sürelerle

(medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir. Bu veriler siklosporin alan hastalarda kaspofungininpotansiyel yararı potansiyel riskten fazla olduğunda kullanılabileceğini ortaya koymaktadır.Kaspofungin ve siklosporin eş zamanlı uygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takipedilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 artar. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde günlük dozun 35 mg'a düşürülmesitavsiye edilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkinlere veya herhangi bir derecede karaciğerbozukluğu olan pediyatrik hastalara ilişkin klinik deneyim mevcut değildir. Bu hastalarda ortaderecede karaciğer bozukluğundakine kıyasla daha yüksek maruz kalım beklenir ve kaspofungindikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kaspofungin ile tedavi edilen sağlıklı gönüllülerde ve yetişkin ve pediyatrik hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir. Kaspofungin ile eş zamanlı çoklu ilaçtedavisi gören ve altta yatan ciddi durumları olan bazı yetişkin ve pediyatrik hastalarda, klinik olarakbelirgin hepatik disfonksiyonu, hepatit ve karaciğer yetmezliği vakaları rapor edilmiştir ancakkaspofungin ile nedensel ilişki ortaya konmamıştır. Kaspofungin tedavisi sırasında karaciğerfonksiyon testi anormalliği gelişen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyonun bulguları yönündenizlenmeli ve kaspofungin tedavisine devam edilmesinin risk/yarar oranı tekrar değerlendirilmelidir.

Kaspofunginin pazarlama sonrası dönemde kullanımıyla Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Alerjik deri reaksiyonu hikayesi olan hastalardadikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün doz 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez" Ürün kullanım sırasında %0.9 NaCl ile sulandırıldığında 23 mg'ı aşmaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 (CYP) sistemine ait herhangi bir enzimin inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer maddelerin CYP3A4metabolizmasını indüklememiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir ve sitokromP450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bununla birlikte, farmakolojik ve klinik çalışmalardakaspofunginin diğer tıbbi ürünlerle etkileştiği gösterilmiştir (aşağıya Bkz.).

Sağlıklı yetişkinlerde yürütülen iki klinik çalışmada, siklosporin (4 mg/kg'lık 1 doz veya 12 saat arayla 3 mg/kg'lık iki doz) kaspofunginin A'nın EAA'sını yaklaşık %35 artırmıştır. Bu EAA artışlarımuhtemelen, kaspofunginin karaciğer tarafından alımında azalmaya bağlıdır. Kaspofunginsiklosporinin plazma düzeylerini yükseltmemiştir. Kaspofungin ve siklosporin birlikteuygulandığında karaciğer ALT ve AST düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) <3 katı geçiciartışlar görülmüş ve bunlar tıbbi ürünlerin bırakılmasıyla normale dönmüştür. Pazarlama sonrasıdönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 gün arasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün)tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olaykaydedilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu iki tıbbi ürün eş zamanlı uygulandığında karaciğerenzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Kaspofungin sağlıklı yetişkin gönüllülerde takrolimusun vadi konsantrasyonunu %26 oranında düşürmüştür. Her iki ilacı alan hastalarda takrolimus kan konsantrasyonlarının standart takibi vetakrolimus dozajında uygun ayarlamalar yapılması zorunludur.

Sağlıklı erişkin gönüHülerdeki klinik çalışmalar kaspofunginin farmakokinetik parametrelerinin itrakonazol, amfoterisin B, mikofenolat, nelfinavir veya takrolimus ile klinik yönden önemli ölçüdedeğişmediğini göstermektedir. Kaspofungin, itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veyamikofenolat mofetilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Güvenlilik verileri sınırlı olmaklaberaber, kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veya mikofenolat mofetil ile birlikteuygulanırken özel önlemlerin alınmasına gerek yoktur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde rifampisin ve kaspofungin birlikte başlandığında eş zamanlı uygulamanın ilk gününde, rifampisin kaspofunginin EAA' sında %60 artış ve vadi konsantrasyonunda%170 artışa yol açmıştır. Kaspofunginin vadi düzeyleri tekrarlı uygulama sonrasında kademeli olarakazalmıştır. İki hafta uygulamadan sonra, rifampisin EAA üzerinde sınırlı etki göstermiş ancak vadidüzeyleri tek başına kaspofungin alan yetişkin hastalara kıyasla %30 daha düşük bulunmuştur. Buetkileşimin muhtemel mekanizması, taşıma proteinlerinin başlangıçtaki inhibisyonu ve sonrakiindüksiyonudur. Metabolik enzimleri indükleyen diğer tıbbi ürünler için de benzer bir etkibeklenebilir. Popülasyon farmakokinetik çalışmalarının sınırlı verileri, kaspofunginin efavirenzindükleyicileri, nevirapin, efavirenz, rifampisin, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin gibiindükleyici ajanlar ile birlikte uygulanmasının kaspofungin EAA'sında azalmaya neden olabildiğinigöstermektedir. Yetişkin hastalarda, kaspofungin metabolik enzimleri indükleyen ilaçlarla eş zamanlıuygulanırken 70 mg yükleme dozunun ardından günlük kaspofungin dozunun 70 mg'a yükseltilmesidüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Yukarıda belirtilen tüm yetişkin ilaç etkileşimleri çalışmaları günde 50 mg veya 70 mg kaspofungin dozuyla yürütülmüştür. Kaspofunginin daha yüksek dozlarının diğer tıbbi ürünler ile etkileşimiformel biçimde çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda, farmakokinetik verilerin regresyon analizlerinin sonuçları, kaspofungin ile eş zamanlı olarak deksametazon uygulanmasının kaspofungin vadi konsantrasyonlarında klinik yöndenanlamlı azalmalara yol açabildiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgu, pediyatrik hastalarda da tıpkıyetişkinlerde olduğu gibi indükleyici ajanlara bağlı benzer azalmalar olacağını göstermektedir.Kaspofungin pediyatrik hastalara (12 aydan 17 yaşa kadar) ilaç klerensinin indükleyicileriyle(rifampisin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarakuygulanırken kaspofunginin günde 70 mg/m² dozu düşünülmelidir (bir günde alınan gerçek doz 70mg aşılmamalıdır).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kaspofungin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Kaspofunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler yoktur veya sınırlıdır. Gebelik döneminde kaspofungin kesin gereklilik olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmaları gelişimsel toksisiteyigöstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmalarında kaspofunginin plasenta bariyerini geçtiğigösterilmiştir.

Laktasyon dönemi

Kaspofunginin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikoloji verileri kaspofunginin süte geçtiğini göstermiştir. Kaspofungin alankadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Kaspofunginin fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek içinklinik veriler mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi ve muhtemelen histamin aracılı advers reaksiyonlar) rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ayrıca, invazif aspergillozlu hastalarda akciğer ödemi, yetişkin solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve radyografik infiltratlar da bildirilmiştir.

Erişkin hastalar

Klinik çalışmalarda 1865 erişkin hasta tekli veya çoklu dozlarda kaspofungin almıştır. 564 febril nötropeni hastası (ampirik tedavi çalışması), 382 invazif kandidiyazis hastası, 228 invazif aspergillozhastası, 297 lokalize

CandidaCandidaCandidaAspergillus

çalışmasındaki hastalarda genellikle eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımınıgerektiren ciddi predispozan tıbbi durumlar mevcuttu (örneğin kemik iliği veya periferik kök hücretransplantasyonları, hematolojik maligniteler, solid tümör veya organ transplantları).

Flebit, bütün hasta popülasyonlarında yaygın olarak rapor edilen lokal bir enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonudur. Diğer lokal reaksiyonlar ise eritem, ağrı/hassasiyet, kaşıntı, akıntı ve yanma hissidir.

Kaspofungin ile tedavi edilen tüm yetişkinlerde rapor edilen klinik ve laboratuvar anormallikleri (toplam 1780) tipik olarak hafifti ve nadiren ilacın kesilmesini gerektirmiştir.

Klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, akyuvar sayısında azalma.

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni, koagülopati, lökopeni, eozinofil sayısında artış, trombosit sayısında azalma, trombosit sayısında artış, lenfosit sayısında azalma, akyuvar sayısında artış, nötrofilsayısında azalma.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hipokalemi

Yaygın olmayan: Aşırı sıvı yüklenmesi, hipomagnezemi, anoreksi, elektrolit dengesizliği, hiperglisemi, hipokalsemi, metabolik asidoz.

Psikiyatrik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anksiyete, oryantasyon bozukluğu, uykusuzluk.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat duyumunda bozukluk, parestezi, somnolans, tremor, hipoestezi.

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Gözde sarılık, bulanık görme, göz kapağı ödemi, gözyaşı artışı.

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, aritmi, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, flushing (ciltte kızarıklık), sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon.

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, takipne, bronkospazm, öksürük, paroksimal noktürnal dispne, hipoksi, raller, hırıltılı solunum.

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Bulantı, ishal, kusma

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu, dispepsi, mide rahatsızlığı, abdominal distansiyon, assit, kabızlık, disfaji, flatulans.

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer değerlerinde yükselme (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, kan alkali fosfataz, konjuge bilirübin, kan bilirübini).

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatomegali, hiperbilirübinemi, sarılık, karaciğer fonksiyon anormalliği, hepatotoksisite, karaciğer bozukluğu, gama-glutamil transferaz artışı.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, eritem, aşırı terleme.

Yaygın olmayan: Eritema multiforme, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, pruritik döküntü, ürtiker, alerjik dermatit, jeneralize prurit, eritamatöz döküntü, jeneralize döküntü, morbiliformdöküntü, deri lezyonları.

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji.

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ateş, üşüme, infüzyon bölgesinde kaşıntı

Yaygın olmayan: Ağrı, kateter giriş yerinde ağrı, yorgunluk, üşüme, sıcak basması, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yerinde sertlik, infüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerinde şişlik, enjeksiyon yerindeflebit, periferik ödem, hassasiyet, göğüs rahatsızlığı, göğüs ağrısı, yüzde ödem, vücut ısısındadeğişiklik hissi, sertleşme, infüzyon yerinde ekstravazasyon, infüzyon yerinde iritasyon, infüzyonyerinde flebit, infüzyon yerinde döküntü, infüzyon yerinde ürtiker, enjeksiyon yerinde eritem,enjeksiyon yerinde ödem, enjeksiyon yerinde ağrı, enjeksiyon yerinde şişlik, malaise (kırıklık), ödem.

Araştırmalar:

Yaygın: Kan potasyumunda azalma, kan albümininde azalma.

Yaygın olmayan: Kan kreatininde artış, idrarda alyuvar hücreleri pozitif, total proteinde azalma, idrarda protein varlığı, protrombin zamanında uzama, protrombin zamanında kısalma, kansodyumunda azalma, kan sodyumunda artış, kan kalsiyumunda artış, kan kalsiyumunda azalma, kanklorüründe azalma, kan glukoz artışı, kanda magnezyum azalması, kanda fosforun azalması, kandafosfor artışı, kan üre artışı, aktif parsiyel tromboplastin zamanının uzaması, kanda bikarbonatazalması, kanda klorür artışı, kanda potasyum artışı, kan basıncı artışı, kanda ürik asit azalması,idrarda kan varlığı, anormal solunum sesleri, karbondioksit azalması, bağışıklık sistemini baskılayıcıilaçların seviyelerinde artış, uluslararası normalize oranda artış, üriner silindirler, idrarda akyuvarhücrelerinin pozitif olması, idrar pH'ında artış.

Kaspofungin aynı zamanda 100 erişkin hastada günde 150 mg (51 güne kadar) verilerek değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Çalışma invazif kandidiyazis tedavisinde günde 50 mgkaspofungini (1. günde 70 mg yükleme dozunu takiben) günde 150 mg dozu ile karşılaştırmıştır. Buhasta grubunda daha yüksek olan bu kaspofungin dozunun güvenliliği genel olarak günde 50 mgkaspofungin alan hastalarla benzer bulunmuştur. İlaçla ilişkili ciddi bir advers reaksiyon veyakaspofunginin kesilmesine neden olan, ilaçla ilişkili bir advers reaksiyon yaşayan hastaların oranı ikitedavi grubunda da benzer bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar

171 pediyatrik hastada tamamlanan 5 klinik çalışmanın verileri klinik istenmeyen olayların toplam insidansının (%26,3; %95 güven aralığı: -19,9; 33,6) kaspofungin ile tedavi edilen yetişkinlerdebildirilen insidanstan (%43,1; %95 güven aralığı: -40; 46,2) daha kötü olmadığını ortayakoymaktadır. Ancak, pediyatrik hastaların istenmeyen olay profili yetişkin hastalara kıyaslamuhtemelen farklıdır. Kaspofungin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda en yaygın, ilaçla ilişkiliklinik istenmeyen olaylar pireksi (%11,7), döküntü (%4,7) ve baş ağrısıydı (%2,9).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

(Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Eozinofil sayısında artış

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıkları:

Yaygın: Flushing (ciltte kızarıklık), hipotansiyon

Hepato-biliyer hastalıkları:

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST, ALT)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Üşüme, kateter bölgesinde ağrı

Araştırmalar:

Yaygın: Potasyumda azalma, hipomagnezemi, glukoz artışı, fosforda azalma, fosfor artışı.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bir günde 400 mg'a kadar kaspofunginin yanlışlıkla alındığı rapor edilmiştir. Bu olaylar klinik yönden önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Kaspofungin diyalizle atılmaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiinfektifler, Sistemik kullanım için antimikotikler, Diğer sistemik kullanılan antimikotikler, kaspofungin.

ATC kodu: J02AX04

Etki mekanizması

Kaspofungin asetat

Glarea lozoyensis'in

bir fermantasyon ürününden sentezlenen yarı sentetik bir lipopetiddir (ekinokandin). Kaspofungin pek çok filamentli mantarın ve mayanın hücre duvarınınönemli bir bileşeni olan beta (1,3)-D-glukanın sentezini inhibe eder. Beta (1,3)-D-glukan memelihücrelerinde bulunmaz.

Candidaİn vitroin vivoAspergillus''un

kaspofungine maruz kalımının hücre büyümesi ve bölünmesiningerçekleştiği hifli apikal uçlar ve dallanma noktalarının parçalanmasına ve ölmesine yol açtığınıgöstermektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Kaspofungin

Aspergillusin vitro(Aspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus nigerAspergillus nidulansAspergillusterreusAspergillus candidusCandidain vitro(CandidaalbicansCandida dubliniensisCandida glabrataCandidaguilliermondiiCandida kefyrCandida kruseiCandida lipolyticaCandida lusitaniaeCandida parapsilosisCandida rugosaCandidatropicalis(Aspergillus(Candida

türleri için) bir modifikasyonuna göreyapılmıştır.

Duyarlılık testlerine yönelik standardize edilmiş teknikler EUCAST tarafından mayalar için geliştirilmiştir. Kaspofungin için MIC aralığındaki anlamlı laboratuvarlar arası farklılıklar nedeniylekaspofungin için EUCAST kesim noktaları henüz belirlenmemiştir. Kesim noktaları yerine,anidulafungin ve mikafungine duyarlı

CandidaC. Parapsilosis

suşları kaspofungine de orta duyarlı olarak kabul edilebilir.

Direnç mekanizması

Kaspofungine karşı azalmış duyarlılığa sahip

CandidaglabrataAspergillusin vitroAspergillus'unCandida'da

kaspofungin direnci gözlemlenmiştir; ancak görülme sıklığı tür ya da bölgeye göredeğişiklik gösterebilir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik

Yetişkin Hastalarda İnvazif Kandidiyazis:CandidaCandidaCandida

enfeksiyonunun mikrobiyolojik klerensini hem de semptomlarınortadan kalkmış olmasını gerektiriyordu. 224 hasta çalışmada uygulanan IV tedavinin sonundakiyanıtın primer etkililik analizine dahil edilmiştir (MITT analizi); invazif kandidiyazisin tedavisindekaspofungin (%73 [80/109]) ve amfoterisin B'nin (%62 [71/115]) olumlu yanıt oranları benzerdi[%fark: 12,7 (%95,6 GA: -0,7; 26)]. Kandidemili hastalarda, primer etkililik analizinde (MITTanalizi) çalışmada uygulanan IV tedavinin sonunda olumlu yanıt oranları kaspofungin (%72 [66/92])ve amfoterisin B (%63 [59/94]) için benzerdi [% fark 10 (%95 GA: -4,5; 24,5)]. Kan dışı bölgelerdeenfeksiyonu olan hastalara ait veriler daha sınırlıydı. Nötropenik hastalarda olumlu yanıt oranlarıkaspofungin grubunda 7/14 (%50) ve amfoterisin B grubunda 4/10'du (%40). Bu sınırlı verilerampirik tedavi çalışmasının sonucuyla desteklenmiştir.

İkinci bir çalışmada, invazif kandidiyazisli hastalar günde 50 mg (1. günde 70 mg yükleme dozunun ardından) veya günde 150 mg olmak üzere günlük kaspofungin dozlarını almıştır (Bkz. Bölüm 4.8.).Bu çalışmada kaspofungin dozu 2 saat boyunca uygulanmıştır (rutin 1 saatlik uygulama yerine).

Candida

kaynaklı kuşkulu endokardit, osteomiyelit veya menenjiti olan hastalar çalışmayaalınmamıştır. Bu çalışma bir primer tedavi çalışması olduğundan, önceki antifungal ajanlara yanıtvermeyen hastalar da dışlanmıştır. Bu çalışmaya alınan nötropenik hasta sayısı da sınırlıydı (%8). Buçalışmada etkililik bir sekonder son noktaydı. Çalışmaya giriş kriterlerini karşılayan ve kaspofunginçalışma tedavisinin bir veya daha fazla dozunu alan hastalar etkililik analizine alınmıştır. İki tedavigrubunda kaspofungin tedavisinin sonundaki olumlu genel yanıt oranları benzerdi: Kaspofungin 50-mg grubunda %72 (73/102) ve 150-mg tedavi grubunda %78 (74/95) (fark %6,3 [%95 GA: -5,9;18,4]).

Yetişkin Hastalarda İnvazif Aspergilloz:.

İnvazif aspergillozlu 69 yetişkin hasta (18-80 yaş arası) kaspofunginin güvenlilik, etkililik ve tolerabilitesini değerlendiren açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalarındiğer standart antifungal tedavilere yanıt vermemiş olması (en az 7 gün süreyle verilen diğerantifungal tedaviler ile hastalığın ilerlemesi veya iyileşme başarısızlığı) (dahil edilen hastaların%84'ü) ya da toleranssız olması gerekiyordu (dahil edilen hastaların %16'sı). Hastaların çoğundaaltta yatan durumlar mevcuttu (hematolojik malignite [N=24], allojenik kemik iliği transplantı veyakök hücre transplantı [N=18], organ transplantı [N=8], solid tümör [N=3] veya diğer durumlar[N=10]). İnvazif aspergillozun tanısı ve tedavi yanıtı için Mikozlar Çalışma Grubu Kriterlerinedayanarak modellenen katı tanımlar kullanılmıştır (olumlu yanıt için radyograflarda ve semptom vebulgularda klinik yönden anlamlı iyileşme şartı koşulmuştu). Ortalama tedavi süresi 33,7 gündü(aralık: 1 - 162 gün). Bağımsız bir uzman paneli, kaspofunginin en az bir dozunu alan hastaların%41'inde (26/63) olumlu yanıta ulaşıldığını belirlemiştir. Kaspofungin ile 7 günden daha uzun süretedavi gören hastaların %50'sinde (26/52) olumlu yanıt mevcuttu. Önceki tedavilere yanıt vermeyenveya toleranssız olan hastalarda olumlu yanıt oranları sırasıyla %36 (19/53) ve %70'di (7/10).Tedaviye yanıtsız olarak dahil edilen 5 hastada önceki antifungal tedavilerin dozları, invazifaspergilloz için sıklıkla uygulanan dozlardan daha düşük olmakla birlikte, kaspofungin tedavisisırasında bu hastaların olumlu yanıt oranı geri kalan yanıtsız hastalardakine benzerdi (sırasıyla 2/5 ve17/48). Akciğer hastalığı ve akciğer dışı olan hastalardaki yanıt oranları sırasıyla %47 (21/45) ve%28'di (5/18). Akciğer dışı hastalığı olan hastalar arasında, aynı zamanda kesin, muhtemel veyadüşük olasılıklı MSS tutulumu olan 8 hastadan 2'sinde olumlu yanıt saptanmıştır.

Ateşli Nötropenik Yetişkin Hastaların Ampirik Tedavisr.AspergillusCandidaTrichosporonFusariumMucorRhizopus

türleri (1).

Pediyatrik popülasyon

Kaspofunginin güvenliliği ve etkililiği iki ileriye dönük, çok-merkezli klinik çalışmada 3 ay-17 yaş arası pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Çalışma tasarımı, tanı kriterleri ve etkililikdeğerlendirme kriterleri yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardakilerle benzerdi (Bkz. Bölüm 5.1).

2-17 yaş arası 82 hastayı içeren ilk çalışma, inatçı ateş ve nötropenisi olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde kaspofungini (1. gün 70 mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez IV yolla50 mg/m² [günde 70 mg aşılmadan]) lipozomal amfoterisin B (günde 3 mg/kg IV) ile 2:1 tedavioranında (kaspofungin alan 56, lipozomal amfoterisin B alan 26 hasta) karşılaştıran randomize, çift-kör bir çalışmaydı. MITT analiz sonuçlarında genel başarı oranları (risk sınıflarına göre düzeltilmişoranlardır) şöyleydi: Kaspofungin için %46,6 (26/56), lipozomal amfoterisin B için %32,2 (8/25).

İkinci çalışma invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis ve invazif aspergillozlu (kurtarıcı tedavi olarak) pediyatrik hastalarda (6 ay-17 yaş arası) kaspofunginin güvenliliğini ve etkililiğini inceleyenileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaydı. 49 hasta dahil edilmiş ve 1. gün 70-mg/m²yükleme dozunu takiben günde bir kez IV yolla 50 mg/m² (günde 70 mg aşılmadan) almışlardır; buhastalardan 48'i MITT analizine dahil edilmiştir. Bu hastalardan 37'sinde invazif kandidiyazis,10'unda invazif aspergilloz ve 1'inde özofageal kandidiyazis mevcuttu. Kaspofungin tedavisininsonunda, MITT analizinde endikasyona göre olumlu yanıt oranları şöyleydi: Invazif kandidiyaziste%81 (30/37), invazif aspergillozda %50 (5/10) ve özofageal kandidiyaziste %100 (1/1).

Çift-kör, randomize (2:1), karşılaştırmalı kontrollü bir çalışmada, kaspofunginin (intravenöz yolla günde 2 mg/kg 2 saatlik infüzyonla verilmiştir) güvenliliği, etkililiği ve tolerabilitesi kültürledoğrulanan invazif kandidiyazisli yenidoğanlarda ve 3 aylıktan küçük bebeklerde amfoterisin Bdeoksikolata (günde 1 mg/kg) göre değerlendirilmiştir. Hasta alımının yetersiz olması nedeniyleçalışma erken sonlandırılmış ve sadece 51 hasta randomize edilmiştir. Tedavi bitiminden 2 haftasonra fungal enfeksiyonu iyileşip hayatta kalan hastaların oranı kaspofungin tedavi grubunda (%71)ve amfoterisin B deoksikolat tedavi grubunda (%68,8) benzerdir. Bu çalışmaya dayanarakyenidoğanlar ve bebekler için pozolojiye dair hiçbir öneride bulunulamamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Kaspofungin asetat intravenöz yolla uygulandığından, emilim söz konusu değildir.

Dağılım:

Kaspofungin albümine yüksek oranda bağlanır. Kaspofunginin plazmada bağlanmamış fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde %3,5 ile invazif kandidiyazisli hastalarda %7,6 arasında değişir. Dağılımkaspofunginin plazma farmakokinetiğinde önemli rol oynar ve alfa ve beta dispozisyon fazlarının herikisinde hızı kontrol eden adımdır. Dozajdan sonra dokulara dağılım 1,5-2 günde maksimum düzeyeulaşmış ve bu süre zarfında dozun %92'si dokulara dağılmıştır. Dokular tarafından alınankaspofunginin sadece küçük bir kısmının daha sonra plazmaya ana bileşik olarak geri dönüyor olmasımuhtemeldir. Dolayısıyla eliminasyon, dağılım dengesi olmaksızın gerçekleşir ve güncel olarakkaspofunginin gerçek dağılım hacmini tespit etmek mümkün değildir.

Biyotransformasyon:

Kaspofungin spontan degradasyona uğrayarak açık halkalı bir bileşiğe dönüşür. Sonraki metabolizma peptid hidrolizini ve N-asetilasyonu içerir. Kaspofunginin bu açık halkalı bileşiğe degradasyonusırasında oluşan iki ara ürün, plazma proteinleriyle kovalent adduktlar oluşturarak plazmaproteinlerine düşük düzeyde, geri dönüşsüz bağlanmayla sonuçlanır.

İn vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4'ün inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer tıbbi ürünlerin CYP3A4metabolizmasını indüklememiş veya inhibe etmemiştir. Kaspofungin P- glikoproteinin bir substratıdeğildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır.

Eliminasyon:

Kaspofunginin plazmadan eliminasyonu yavaştır ve klerensi dakikada 10-12 mL'dir. Kaspofunginin plazma konsantrasyonları tekli 1 saatlik intravenöz infüzyonlardan sonra polifazik olarak azalır.İnfüzyondan hemen sonra kısa bir alfa fazı gerçekleşir, onu 9-11 saatlik yarı ömre sahip beta fazıizler. Yarı ömrü 45 saat olan ek bir gama fazı da görülür. Atılım veya biyotransformasyondan ziyadedağılım, plazma klerensini etkileyen baskın mekanizmadır.

Bir radyoaktif dozun yaklaşık %75'i 27 günde tespit edilmiştir: idrarda %41 ve feçeste %34 oranında. Uygulamadan sonra ilk 30 saatte kaspofungin çok az atılır veya biyotransformasyona uğrar. Atılımyavaştır ve radyoaktivitenin terminal yarı ömrü 12- 15 gün bulunmuştur. Kaspofunginin küçük birmiktarı idrarla değişmeden atılır (dozun yaklaşık %1,4'ü).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kaspofungin doğrusal olmayan orta düzeyde farmakokinetik özellikler (doz arttıkça birikim artar) ve çoklu doz uygulanmasından sonra kararlı duruma ulaşmak için gereken zamanda doza bağımlılıksergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu ve hafif karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda, kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda artmış kaspofungin maruz kalımı görülmüştür. Genellikle artış hafif düzeyde olmuş ve dozayarlamasını gerektirecek kadar büyük olmamıştır. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinhastalarda veya vücut ağırlığı fazla olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekebilir (Bkz. aşağı).

Vücut ağırlığı: Yetişkin kandidiyazisli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının kaspofunginin farmakokinetik özelliklerini etkilediği saptanmıştır. Vücut ağırlığıarttıkça plazma konsantrasyonları azalır. Vücut ağırlığı 80 kg olan yetişkin bir hastada ortalamamaruz kalımın 60 kg ağırlığındaki yetişkin bir hastadan yaklaşık %23 daha düşük olduğuöngörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu

Klinik çalışmalarda tekli 70 mg dozlarda, kaspofunginin farmakokinetik özellikleri hafif böbrek bozukluğu olan erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50-80 mL/dk) ve kontrol gönüllüllerindebenzer bulunmuştur. Orta derecede (kreatinin klerensi 31-49 mL/dk), şiddetli (kreatinin klerensi 530 mL/dk) ve son evre (kreatinin klerensi <10 mL/dk ve diyalize bağımlı) böbrek bozukluğundakaspofungin plazma konsantrasyonları tekli doz uygulandıktan sonra orta derecede yükselmiştir(EAA için aralık: %30-%49). Ancak kaspofungin 50 mg'nin çoklu günlük dozlarını alan invazifkandidiyazis, özofageal kandidiyazis veya invazif aspergillozlu yetişkin hastalarda hafiften ilerlemişböbrek fonksiyon bozukluğuna kadar böbrek hastalığının kaspofungin konsantrasyonları üzerindeanlamlı bir etkisi saptanmamıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez.Kaspofungin diyalizle atılmaz; bu nedenle hemodiyalizden sonra ek doz gerekmez.

Karaciğer bozukluğu

Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 yükselmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya herhangi bir derecedekaraciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur. Bir çoklu doz çalışmasında,orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda günlük dozun 35 mg'a düşürülmesininstandart rejimi alan, karaciğer fonksiyonu normal yetişkin hastalardakine benzer EAA sağladığıgösterilmiştir Bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet

Kaspofunginin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre ortalama %17-38 oranında daha yüksektir.

Geriyatrik hastalar

Yaşlı erkek hastalarda EAA'da (%28) ve C₂4 _saat değerinde (%32) genç erkek hastalara kıyasla hafif bir artış gözlenmiştir. Ampirik tedavi uygulanan veya invazif kandidiyazisi olan hastalarda, gençhastalara göre yaşlı hastalarda yaşın hafif düzeyde benzer bir etkisi görülmüştür.

Pediyatrik hastalar

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan adolesanlarda (12 - 17 yaş arası) kaspofunginin plazma EAAq

_{-24 SAA}

t değeri, günde 50 mg/m² kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenile genel olarak benzer bulunmuştur. Tüm adolesanlar günde >50 mg dozlar almış, hatta 8 hastadan6'sı maksimum doz olan günde 70 mg dozunu almıştır. Bu adolesanlarda kaspofunginin plazmakonsantrasyonları, günde 70 mg (adolesanlara en sık uygulanan doz) alan yetişkinlere kıyasla dahadüşük bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan çocuklarda (2-11 yaş arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA_{0-24 sa}at değeri günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerdegözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan küçük çocuklarda ve emekleme dönemindeki bebeklerde (12 - 23 ay arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA0-24 saatdeğeri günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde ve günde 50 mg/m² alan daha büyük çocuklarda(2-11 yaş arası) gözlenen ile benzer bulunmuştur.

Genel olarak mevcut farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik verileri 3-10 ay arası hastalarla sınırlıdır. Günde 50 mg/m² dozunu alan bir 10 aylık çocuğa ait farmakokinetik verileri, EAA_0-24 saat değeriningünde 50 mg/m² alan daha büyük çocuklarda ve günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerdegözlenenler ile aynı aralıkta olduğunu, günde 50 mg/m² dozunu alan 6 aylık bir çocukta ise EAAo.₂₄

saat

değerinin biraz daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Günde 25 mg/m² kaspofungin (ortalama günlük 2,1 mg/kg dozuna karşılık gelir) alan yenidoğanlarda ve bebeklerde (<3 aylık), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin zirve konsantrasyonu (Cı _saat) vekaspofunginin vadi konsantrasyonu (C_{24 sa}at) günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenlerile benzer bulunmuştur. Bu yenidoğanlarda ve bebeklerde 1. gündeki C_{1 saat} değeri yetişkinlerdekinebenzer iken C_{24 saa}t değeri hafifçe yükselmişti (%36). Bununla birlikte, hem C₁ saat (4. gündegeometrik ortalama 11,73 ^g/mL, aralık: 2,63 -22,05 ^g/mL) hem de C_{24 saa}t (4. günde geometrikortalama 3,55 ^g/mL, aralık: 0,13 -7,17 ^g/mL) değerinde değişkenlik görülmüştür. Plazmanumunelerinin azlığı nedeniyle bu çalışmada EAA_{0-24 saa}t ölçümleri yapılmamıştır. Üç aylıktan küçükyenidoğanları ve bebekleri içeren ileriye dönük klinik çalışmalarda kaspofunginin etkililik vegüvenliliğinin yeterli düzeyde çalışılmadığı kaydedilmelidir.

Irk

Hasta farmakokinetik verileri, beyazlarda, siyahlarda İspanyol kökenlilerde ve melez ırklarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri yönünden klinik olarak anlamlı farkları göstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda intravenöz yolla verilen 7-8 mg/kg'a kadar dozlar kullanılarak yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve maymunlarda enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarını,sıçanlarda histamin salınımı belirtilerini ve maymunlarda karaciğere yönelik istenmeyen etkilere dairkanıtları ortaya koymuştur. Sıçanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmaları, 5 mg/kg dozlarındakaspofunginin fetus vücut ağırlıklarında azalmalara, omurga, sternebra ve kafatası kemiklerinde eksikkemikleşme insidansında artışa ve gebe sıçanlarda histamin salınımı belirtileri gibi istenmeyenmaternal etkilere yol açtığını göstermiştir. Servikal kaburgaların insidansında artış da not edilmiştir.Kaspofungin potansiyel genotoksisite için yapılan

in vitroin vi^vo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Mannitol (E421)

Glasiyal asetik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için)

6.2. Geçimsizlikler

FUNSOCOL'un diğer intravenöz maddeler, aditifler veya ilaçlarla geçimliliği hakkında hiçbir veri bulunmadığından FUNSOCOL'u başka ilaçlarla karıştırmayınız veya aynı anda infüzyonlauygulamayınız. DEKSTROZ (a-D-GLUKOZ) İÇEREN SEYRELTİCİLERLE KULLANMAYINIZçünkü FUNSOCOL DEKSTROZLU SOLÜSYONLAR İÇERİSİNDE STABİLİTESİNİKORUMAZ.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar

Liyofilize flakonlar buzdolabında 2- 8°C'de saklanmalıdır.

Hazırlanmış konsantre ilaç

Hazırlanan FUNSOCOL hasta infüzyon solüsyonu hazırlanmadan önce 25°C altındaki oda sıcaklığında 1 saat saklanabilir.

Seyreltilmiş ilaç

IV torba veya şişedeki son hasta infüzyon solüsyonu 25°C altındaki oda sıcaklığında 24 saat veya 2-8°C'de buzdolabında 48 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

FUNSOCOL 50 mg bromobütil liyofilize tıpalı, yeşil renk alüminyum flip-off kapaklı, 10 mL, Tip I renksiz, şeffaf flakonlarda kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

FUNSOCOL 'u infüzyon için hazırlama

1- Buzdolabından çıkardığınız FUNSOCOL flakonu oda ısısına getiriniz.

2- Aseptik olarak 10,8 mL %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, enjeksiyonluk steril su, enjeksiyonlukbakteriyostatik su (metilparaben ve propilparaben içeren) veya enjeksiyonluk bakteriyostatik su(%0,9 benzil alkol içeren) ekleyiniz.

Not: Her FUNSOCOL flakonu özellikle etiketteki miktarından daha fazla ilaç içerecek şekilde doldurulur. Elde edilen solüsyonun ilaç konsantrasyonu aşağıdaki Tablo 1'de listelenmektedir.

Tablo 1

FUNSOCOL'u Hazırlama Bilgisi

FUNSOCOL flakon	Toplam İlaç Miktarı (dolum fazlası dahil)	Eklenmesi gereken Hazırlama SolüsyonuHacmi	Hazırlandıktan Sonraki Konsantrasyon
50 mg	54,6 mg	10,8 mL	5 mg/mL
70 mg	75,6 mg	10,8 mL	7 mg/mL

Beyaz-beyazımsı renkte liyofilize toz ya da kek tamamen erimelidir. Berrak ve renksiz bir solüsyon elde edinceye kadar yavaşça çalkalayınız. Solüsyonu hazırlarken ve infüzyondan önce, solüsyonupartiküllü madde veya renk değişikliği bakımından gözle kontrol ediniz. Solüsyon bulanıksa veyaçökelme varsa kullanmayınız. Hazırlanan solüsyon 25°C altındaki oda sıcaklıklarında 1 saate kadarsaklanabilir. FUNSOCOL flakonları tek kullanımlıktır; kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

3- Aseptik olarak hazırlanan uygun hacimdeki (mL) FUNSOCOL'u 250 mL %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonu içeren intravenöz torbaya(veya şişe) transfer ediniz. Alternatif olarak, hazırlanan FUNSOCOL hacmi (mL) daha düşükhacimde %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonunaeklenebilir; ancak 0,5 mg/mL son konsantrasyon aşılmamalıdır. Bu infüzyon solüsyonu 25°Caltındaki oda sıcaklıklarında saklandığında 24 saat içinde veya buzdolabında 2-8°C'desaklandığında 48 saat içinde kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Haver Trakya İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ulaş OSB Mah., D100 Cad., No:28 Ergene/TekirdağTel: (0282) 655 55 05Faks: (0282) 655 55 32

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2023/443

9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.11.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ