Trepoks 100 Mg/20 Ml İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

TREPOKS 100 mg/20 mL infüzyonluk çözelti

Steril

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:

Her bir mL çözelti 5 mg treprostinile eşdeğer 5,281 mg treprostinil sodyum içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat Sodyum klorür

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için)

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

Her 20 mL'lik flakon 76,9 mg (3,3 mmol) sodyum içerir.

İçeriğinde bulunan yardımcı maddeler ile ilgili ayrıntılı bilgi için Bkz. Bölüm 4.4

3. FARMASOTIK FORM

İnfüzyonluk çözelti içeren flakon.

Renksiz veya açık sarı renkte berrak çözelti. Osmolalite 255 -305 mOsm/kg

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TREPOKS, fonksiyonel sınıf III (New York Kalp Derneği (NYHA)) olarak sınıflandırılan hastalarda egzersiz toleransını ve hastalığın semptomlarını iyileştirmek için idiyopatik veya kalıtsal pulmonerarteriyel hipertansiyonunun (PAH) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

TREPOKS, sürekli subkutan veya intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır.

Tedavi, yoğun bakım sağlayabilecek tıbbi bir ortamda yakın tıbbi gözetim altında başlatılmalıdır.

Kronik doz ayarlamalarının amacı, TREPOKS'un yan etkilerini (baş ağrısı, bulantı, kusma, huzursuzluk, anksiyete ve infüzyon yerinde ağrı veya reaksiyon) en aza indirirken, PAHsemptomlarının düzeldiği bir doz belirlemektir.

İnfüzyon hızı, tedavinin ilk 4 haftasında haftada 1,25 ng/kg/dk'lık artışlarla ve ardından kalan infüzyon süresi için klinik yanıta göre haftada 2,5 ng/kg/dk'lık artışlarla artırılmalıdır. Tolere edilirse dozayarlamaları daha sık yapılabilir. İnfüzyonun aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).TREPOKS infüzyonuna ara verildikten birkaç saat sonra yeniden başlanması aynı doz hızıkullanılarak yapılabilir. Daha uzun süreli kesintiler, TREPOKS dozunun yeniden titre edilmesinigerektirebilir.

Uygulama şekli:

TREPOKS, uygulanmadan önce, yüksek pH'lı glisin seyreltici , steril enjeksiyonluk su veya %0,9'luk sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile seyreltilerek veya seyreltilmeden uygulanabilir. Farklıseyrelticiler için saklama ve uygulama süresi limitleri için Bkz. Tablo 1.

Yüksek pH'lı glisin seyreltici kullanılarak seyreltilmiş TREPOKS'un, 0,004

mg/mLTablo 1: Seyrelticinin Seçimi Subkutan Uygulama

Prostasiklin İnfüzyon Tedavisinde Yeni Hastalar İçin Başlangıç Dozu

TREPOKS, subkutan veya intravenöz kullanım için yalnızca sürekli infüzyon olarak endikedir. TREPOKS tercihen subkutan olarak infüze edilir, ancak uygulama bölgesinde şiddetli ağrı veyareaksiyon nedeniyle subkutan yol tolere edilmiyorsa, merkezi bir intravenöz yoldan uygulanabilir.İnfüzyon hızı 1,25 ng/kg/dk'dan başlatılır. Sistemik etkiler nedeniyle bu başlangıç dozu tolereedilemiyorsa, infüzyon hızı 0,625 ng/kg/dk'ya düşürülür.

İmplante Edilebilir İntravenöz İnfüzyon Pompasına Geçiş Yapan Hastalar İçin Başlangıç Dozu

TREPOKS'un başlangıç dozu, geçiş sırasında hastanın harici infüzyon pompası kullanarak almakta olduğu mevcut dozla aynı olmalıdır.

Uygulama:

İlaç uygulamasından önce parenteral ürün, partiküler madde ve renk değişikliği açısından incelenmelidir. Ürün partiküler madde içeriyorsa ya da üründe renk değişikliği varsakullanılmamalıdır.

Hazırlık

TREPOKS, hastanın dozuna (ng/kg/dk), ağırlığına (kg) ve TREPOKS konsantrasyonuna (mg/mL) bağlı olarak hesaplanan bir hızda subkutan veya intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır.

Seyreltilmemiş TREPOKS uygulaması için hız aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:

Doz (ng/kg/dk) x Ağırlık (kg) x 0,00006* TREPOKS Flakon Dozajı (mg/mL)

*0,00006'hk dönüştürme faktörü = 60 dk/saat x 0,000001 mg/ng

Seyreltilmiş TREPOKS uygulaması için konsantrasyon aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:

1. Adım

Doz (ng/kg/dk) x Ağırlık (kg) x 0,00006

İnfüzyon Hızı

(mL/saat)

Belirli rezervuar için gerekli olan seyreltilmiş TREPOKS konsantrasyonunu hazırlamak için gereken TREPOKS enjeksiyon hacmi daha sonra aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanabilir:

Hesaplanan TREPOKS enjeksiyon hacmi daha sonra rezervuarda istenen toplam hacmi elde etmek için yeterli hacimde seyreltici ile birlikte rezervuara eklenir.

Subkutan İnfüzyon

TREPOKS, subkutan ilaç uygulaması için tasarlanmış bir infüzyon pompası kullanılarak bir subkutan kateter aracılığıyla, sürekli infüzyon şeklinde, subkutan olarak uygulanır. İnfüzyon pompasının, (1)yaklaşık 0,002 mL/saat'e ayarlanabilir olmalı, (2) ''tıkanıklık/iletim yok'', ''düşük pil'',''programlama hatası'' ve ''motor arızası'' alarmları olmalı, (3) iletim doğruluğu ±%6 veya daha iyiolmalı, (4) pozitif basınçla çalışmalı ve (5) polivinil klorür, polipropilen veya camdan yapılmış birrezervuarı bulunmalıdır. Alternatif olarak, TREPOKS'u bir infüzyon pompası ile birliktekullanılmalıdır. İlaç iletiminde olası kesintileri önlemek için hastanın yedek infüzyon pompasına vesubkutan infüzyon setlerine anında erişimi olmalıdır.

İntravenöz İnfüzyon

Harici İntravenöz İnfüzyon Pompası:

TREPOKS, intravenöz ilaç iletimi için tasarlanmış bir harici infüzyon pompası kullanılarak cerrahi yoldan yerleştirilmiş kalıcı bir merkezi venöz kateter aracılığıyla, sürekli infüzyonla, intravenözolarak uygulanır. Klinik olarak gerekliyse, kısa süreli TREPOKS uygulaması için tercihen büyük birdamara yerleştirilen geçici bir periferik intravenöz kanül kullanılabilir. Periferik intravenözinfüzyonun birkaç saatten fazla kullanılması tromboflebit riskini artırır. TREPOKS'u uygulamak içinkullanılan infüzyon pompasının, (1) ''tıkanıklık/iletim yok'', ''düşük pil'', ''programlama hatası'' ve''motor arızası'' alarmları olmalı, (2) iletim doğruluğu ±%6 veya daha iyi olmalı, (3) pozitif basınçlaçalışmalı ve (4) polivinil klorür, polipropilen veya camdan yapılmış bir rezervuarı bulunmalıdır.Alternatif olarak, TREPOKS bir infüzyon pompası ile birlikte kullanılmalıdır. İlaç iletiminde olası

kesintileri önlemek için hastanın yedek infüzyon pompasına ve infüzyon setlerine anında erişimi olmalıdır.

0,22 veya 0,2 mikron gözenek boyutlu filtreli infüzyon setleri kullanılmalıdır.

İmplante edilebilir İntravenöz İnfüzyon Pompası:

TREPOKS implante edilebilir bir intravenöz infüzyon pompası ile birlikte kullanılmalıdır. Hazırlama, programlama, implantasyon ve yeniden doldurma ile ilgili özel talimatlar için pompa üreticisininkılavuzuna bakınız.

Epoprostenolden Geçiş Gerektiren Hastalar

Epoprostenolden TREPOKS'a geçiş, TREPOKS infüzyonunu başlatarak ve arttırarak ve aynı zamanda intravenöz epoprostenol dozunu azaltarak gerçekleştirilir. TREPOKS'a geçiş, yanıtın (örn.yürüme mesafesi ve hastalığın ilerlediğine dair belirti ve bulgular) sürekli olarak izlenebileceği birhastanede gerçekleştirilmelidir.

TREPOKS'u mevcut epoprostenol dozunun %10'u kadarlık önerilen dozda başlatın ve ardından epoprostenol dozu azaldıkça TREPOKS dozunu artırın (önerilen doz titrasyonları için Bkz. Tablo 2).

Hastalar, prostasiklini sınırlayan advers olayları dengelerken epoprostenol tedavisinden TREPOKS'a geçişe izin veren bir doza bireysel olarak titre edilir. Hastanın PAH semptomlarındaki artışları önceTREPOKS dozundaki artışla tedavi edilmeli. Prostasiklin ve prostasiklin analogları ile ilişkili olasıyan etkileri öncelikle epoprostenol dozu azaltılarak tedavi edilmelidir.

Tablo 2: Önerilen Geçiş Dozu Değişiklikleri

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Treprostinil, diyaliz yoluyla atılmaz. Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta karaciğer yetmeszliği olan hastalarda, başlangıç TREPOKS dozu 0,625 ng/kg/dk ideal vücut ağırlığına düşürülmelidir. Treprostinil, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (Bkz.Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

TREPOKS'un pediatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. 16 yaşından küçük hastaların, daha büyük yaştaki hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için yeterlisayıda pediyatrik hasta içeren klinik çalışma mevcut değildir.

Geriatrik Kullanım

65 yaş ve üstü hastaların, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için yeterli sayıda yaşlı hasta içeren klinik çalışma mevcut değildir. Genel olarak, yaşlı bir hasta için dozseçiminde, karaciğer, böbrek fonksiyonları veya kardiyak fonksiyonlarda azalmanın ve eş zamanlıhastalık veya diğer ilaç tedavilerinin sık görüldüğü düşünülerek dikkatli olunmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

TREPOKS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Treprostinile veya TR^POKS'un içeriğindeki Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerdenherhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Veno-okluziv hastalığa bağlı PAH,

• Şiddetli sol ventrikül disfonksiyonuna bağlı dekompanse kalp yetmezliği,

• Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C),

• Aktif gastrointestinal ülser, intrakraniyal kanama, gastrointestinal yaralanma veya diğergastrointestinal kanama durumları,

• Pulmoner hipertansiyon ile ilgili olmayan, klinik olarak miyokard disfonksiyonu ile ilişkilikonjenital veya edinilmiş kapak kusurları,

• Şiddetli koroner kalp hastalığı veya kararsız angina, son 6 ay içinde miyokard enfarktüsü,yakın tıbbi gözetim altında değilse dekompanse kalp yetmezliği, şiddetli aritmiler, son 3 ayiçinde serebrovasküler olay (örn. geçici iskemik atak, inme),

• Diğer prostanoidlerle birlikte uygulama.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kateterle ilgili kan dolaşımı enfeksiyonu riski:

Kalıcı bir santral venöz kateter ile harici bir infüzyon pompası kullanılarak uygulanan kronik intravenöz TREPOKS infüzyonları, ölümcül olabilen kan dolaşımı enfeksiyonları (BSI) ve sepsis riskiile ilişkilidir. Bu nedenle, sürekli subkutan infüzyon tercih edilen uygulama şeklidir.

Harici infüzyon pompası kullanılarak IV treprostinil uygulanan (n=47) açık etiketli bir çalışmada, yaklaşık 35 hasta yılı süresince kateterle ilişkili 7 hat enfeksiyonu veya 5 yıllık kullanım başınayaklaşık 1 BSI olayı gözlenmiştir. PAH tedavisi için IV treprostinil kullanan yedi bölgede yapılan birCDC (Centers for Disease Control and Prevention) araştırmasında, 3 yıllık kullanım başına yaklaşık1 BSI (herhangi bir pozitif kan kültürü olarak tanımlanır) olayı tespit edilmiştir.

İntravenöz TREPOKS'un yüksek pH'lı bir glisin seyrelticisi ile uygulanması, kateter bakım kılavuzlarıyla birlikte kullanıldığında nötr seyrelticilere (steril enjeksiyonluk su, %0,9'luk sodyumklorür enjeksiyonluk çözeltisi) kıyasla daha düşük BSI insidansı ile ilişkilendirilmiştir.

İmplante edilebilir pompaya ilişkin açık etiketli bir çalışmada (n=60), yaklaşık 265 hasta yılı süresince implant prosedürüyle ilgili 2 BSI gözlenmiştir.

İlacın aniden kesilmesi veya aniden büyük doz azaltımı sırasında kötüleşen PA^:

TREPOKS'u aniden kesmekten veya TREPOKS dozunu aniden büyük miktarlarda azaltmaktan kaçınılmalıdır, aksi halde PAH semptomları kötüleşebilir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda TREPOKS yavaşça titre edilmelidir çünkü bu hastalar muhtemelen, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara göre daha yüksek sistemikkonsantrasyonlara maruz kalacaklardır.

Semptomatik hipotansiyon riski:

Treprostinil, pulmoner ve sistemik bir vazodilatördür. Düşük sistemik arter basıncı olan hastalarda TREPOKS tedavisi semptomatik hipotansiyona neden olabilir.

Kanama riski:

Treprostinil trombosit agregasyonunu inhibe eder ve kanama riskini artırır.

Sodyum içeriği:

Bu tıbbi ürün, flakon başına 76,9 mg sodyum içerir; bu, bir yetişkin için DSÖ tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %3,8'ine eşdeğerdir.

Kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar tarafından dikkatle kullanılmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP2C8 inhibitörlerinin ve indükleyicilerinin treprostinil üzerindeki etkisi

Treprostinilin, sitokrom P450 (CYP) 2C8 inhibitörleri ve indükleyicileri ile birlikte uygulandığında dozunun ayarlanması gerekebilir. Bir treprostinil (treprostinil diolamin) oral formülasyonu ile yapılaninsan farmakokinetik çalışmaları, CYP2C8 enzim inhibitörü gemfibrozille birlikte uygulanmasınıntreprostinile maruziyeti (hem Cmaks hem de EAA) artırdığını göstermiştir. CYP2C8 enzimindükleyicisi rifampinle birlikte uygulanması, treprostinile maruziyeti azaltır. Treprostinil oral yoldanuygulandığında gözlenen CYP2C8 inhibitörleri veya indükleyicileri ile treprostinil maruziyetindekideğişikliklerin, parenteral yoldan treprostinil uygulandığında gözlenenlere benzer olup olmayacağıbelirlenmemiştir.

Gemfibrozil (günde 2 kez 600 mg) ile treprostinil diolamin oral formülasyonunun birlikte uygulanması, sağlıklı yetişkinlerde treprostinilin EAA ve Cmaks değerlerini iki katına çıkarır. Rifampin(600 mg/gün) ile oral treprostinil diolamin formülasyonunun birlikte uygulanması, treprostinilinEAA'sını % 22 azaltır.

Treprostinilin sitokrom P450 enzimleri üzerindeki etkisi

İnsan hepatik mikrozomlarına ilişkin in vitro çalışmalar, treprostinilin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A'yıinhibe etmediğini göstermiştir. Ayrıca, treprostinil, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 veCYP3A izoenzimlerini indüklemez.

Diğer ilaçların treprostinil üzerindeki etkileri

Treprostinil diolamin oral formülasyonu ile yapılan insan farmakokinetik çalışmaları, CYP2C8 enzim inhibitörü gemfibrozille birlikte uygulanmasının treprostinile maruziyeti (hem Cmaks hem de EAA)artırdığını göstermiştir. CYP2C8 enzim indükleyicisi rifampinle birlikte uygulanması, treprostinilemaruziyeti azaltır.

Asetaminofen

Sağlıklı gönüllülerde asetaminofen (4 g/gün) ile treprostinilin (oral veya subkutan) birlikte uygulandığı ilaç etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalar treprostinilin farmakokinetiğiüzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Esomeprazol

Sağlıklı gönüllülerde esomeprazol (40 mg/gün) ile treprostinilin (oral veya subkutan) birlikte uygulandığı ilaç etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalar treprostinilin farmakokinetiğiüzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Bosentan

Sağlıklı gönüllülerde bosentan (250 mg/gün) ile treprostinilin (oral veya subkutan) birlikte uygulandığı ilaç etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalar treprostinilin farmakokinetiğiüzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Sildenafil

Sağlıklı gönüllülerde sildenafil (60 mg/gün) ile treprostinilin (oral veya subkutan) birlikte uygulandığı ilaç etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalar treprostinilin farmakokinetiği üzerinde klinikolarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Varfarin

Treprostinil, varfarinin farmakokinetiğini veya farmakodinamiğini etkilemez. Tek bir 25 mg varfarin dozu verilen sağlıklı gönüllülerde R- ve S- varfarinin farmakokinetiği ve INR, treprostinilin 10ng/kg/dk'lık bir infüzyon hızında sürekli subkutan infüzyonundan etkilenmemiştir.

Flukonazol

Sağlıklı gönüllülerde flukonazol (200 mg/gün) ile treprostinilin (oral veya subkutan) birlikte uygulandığı ilaç etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalar treprostinilin farmakokinetiğiüzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Gebelik sırasında tedavide treprostinil kullanımının muhtemel riskleri bilinmediğinden, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda treprostinil kullanımına ilişkin az sayıda vaka raporu olduğundan, ilaca bağlı advers gelişim sonuçlarının görülme riski olduğunu bildirmek için eldeki kanıtlar yetersizdir. Bununlaberaber, PAH ile ilişkili olarak anne ve fetüs için riskler söz konusudur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve-veya / doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

TREPOKS, yarar/risk değerlendirmesine bakılarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan sütünde treprostinil varlığına, emzirilen çocuk üzerindeki etkisine veya süt üretimi üzerindeki etkilerine ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Treprostinilin süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TREPOKS tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına / tedavidenkaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veTREPOKS tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda doğum eylemi ve doğum üzerinde treprostinil tedavisine bağlı herhangi bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan üreme çalışmaları, her zaman insanyanıtını göstermez.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tedaviye başlanması veya doz ayarlaması, semptomatik sistemik hipotansiyon veya baş dönmesini içeren sersemlik hali gibi araç ve makine kullanma yeteneğini bozabilecek istenmeyen etkilerlebirlikte olabilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Treprostinilin subkutan infüzyon yoluyla uygulanmasından kaynaklanan infüzyon bölgesinde ağrı ve infüzyon bölgesi reaksiyonu gibi lokal etkilere ek olarak, treprostinil ile advers reaksiyonlarprostasiklinlerin farmakolojik özellikleri ile ilişkilidir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar MedDRA sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre şu yaklaşımla rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Baş ağrısı

Yaygın :Baş dönmesini içeren sersemlik hali

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan : Göz kapağı ödemi

Kardiyak hastalıkları

Çok yaygın :Vazodilatasyon

Yaygın :Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Diyare, bulantı

Yaygın olmayan : Dispepsi, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Döküntü

Yaygın olmayan : Kaşıntı, ekzantem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın :Çene ağrısı

Yaygın :Miyalji, artalji, ekstremitelerde ağrı

Yaygın olmayan : Sırt ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : İnfüzyon bölgesinde ağrı, infüzyon bölgesi reaksiyonu, kanama veya

hematom

Yaygın :Ödem, kızarıklık

Yaygın olmayan : İştah azalması, yorgunluk

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Trombosit agregasyonu üzerindeki etkileri nedeniyle, treprostinil, PAH'daki kontrollü klinik çalışmalarda burun kanaması ve gastrointestinal (GI) kanama (GI hemoraji, rektal kanama, diş etikanaması ve melena dahil) insidansındaki artışta gözlemlendiği gibi kanama riskini artırabilir.

Klinik uygulama sırasında gözlenen olaylar

PAH hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlara ek olarak, treprostinilin diğer endikasyonlarda onay sonrası kullanımı sırasında şu olaylar tespit edilmiştir; infüzyonbölgesinde enfeksiyon, infüzyon bölgesinde subkutan apse oluşumu, trombositopeni ve kemik ağrısı.

Bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiklerinden, sıklık tahminleri yapılamaz.

Ek olarak nadiren, maküler veya papüler yaygın döküntüler ve selülit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

TREPOKS ile doz aşımı belirtileri ve bulguları, doz sınırlayıcı farmakolojik etkilerinin uzantılarıdır ve flushing, baş ağrısı, hipotansiyon, mide bulantısı, kusma ve ishali içerir. Çoğu olay belli bir süreiçinde kendi kendini sınırlar ve TREPOKS'un azaltılması veya kesilmesiyle çözülmüştür.

Doz aşımı semptomları yaşayan hastalar, doktorlarına danıştıktan sonra, aşırı doz semptomları düzelene kadar semptomların şiddetine bağlı olarak TREPOKS dozlarını derhal azaltmalıdır. Dozuygulaması tıbbi kontrol altında dikkatle yeniden başlatılmalı ve hastalar semptomların tekrarlamasıaçısından yakından izlenmelidir.

Treprostinilin bilinen bir antidotu yoktur.

Harici bir infüzyon pompası kullanan kontrollü klinik çalışmalarda, 7 hastaya bir miktar aşırı doz uygulanmış ve açık etiketli takip tedavisinde 7 ilave hastaya aşırı doz uygulanmıştır. Bu olaylarTREPOKS'un kazara bolus uygulamasından, pompa programlı uygulama hızındaki hatalardan veyanlış doz reçete edilmesinden kaynaklanmıştır. Sadece 2 vakada, TREPOKS'un fazla verilmesi,önemli bir hemodinamik soruna neden olmuştur (hipotansiyon, near-senkop).

Bir pediyatrik hastaya, santral venöz kateter yoluyla yanlışlıkla 7,5 mg TREPOKS uygulanmıştır. Flushing, baş ağrısı, mide bulantısı, kusma, hipotansiyon ve birkaç dakika süren bilinç kaybıylabirlikte nöbet benzeri aktivite şeklinde belirti ve bulgular görülmüştür. Hasta daha sonra sağlığınakavuşmuştur.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleri ATC kodu: B01AC21

Etki mekanizması

Treprostinil bir prostasiklin analoğudur. Treprostinilin başlıca farmakolojik etkileri, pulmoner ve sistemik arteriyel vasküler yatakların doğrudan vazodilatasyonu ve trombosit agregasyonununinhibisyonudur.

Farmakodinamik

Hayvanlarda vazodilatör etkiler sağ ve sol ventrikül artyükü azaltır, kalp debisini ve atım hacmini artırır. Diğer çalışmalar, treprostinilin doza bağlı negatif inotropik ve lusitropik etkiye nedenolduğunu göstermiştir. Kardiyak iletim üzerinde önemli bir etki gözlenmemiştir.

Treprostinil vazodilatasyon ve taşikardiye neden olur. İnhalasyon yoluyla 84 mcg'ye kadar tek doz treprostinil, QTc üzerinde orta düzeyde ve kısa süreli etkiler yaratır, ancak bu, hızla değişen nabzınbir artefaktı olma eğilimindedir. Subkutan veya intravenöz yollarla uygulanan treprostinil,inhalasyonla oluşturulanlardan çok daha fazla konsantrasyon oluşturma potansiyeline sahiptir.Treprostinil parenteral olarak uygulandığında QTc aralığı üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Randomize, çok merkezli, kontrollü bir klinik çalışmada, pulmoner endarterektomi sonrası inoperabl, kalıcı veya tekrarlayan kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonu (CTEPH) olan toplam 105erkek (%53,3) ve kadın (%46,7) yetişkin hasta (18-88 yaş, ortalama 64 yıl) tedavi edildi. Hastaların,teşvik edilmeyen 6 dakikalık yürüme testinde (6MWT) 150 ila 400 metre ile tanımlanan şiddetliCTEPH'e ve WHO/NYHA sınıflandırmasında fonksiyonel sınıf III veya IV CTEPH'e sahip olmalarıgerekiyordu. Hastalar aşağıdaki gibi iki treprostinil tedavi grubuna ayrıldı (toplam 24 hafta boyuncasubkutan infüzyonla yüksek dozda tedavi edilen 53 ve düşük dozda tedavi edilen 52 hasta). Yüksekdoz grubunda, hastalara ilk 12 hafta boyunca infüzyon pompası yoluyla subkutan olarak yaklaşık1ng/kg/dk'dan yaklaşık 30 ng/kg/dk'lık hedef doza artan doz ve ardından 12 haftalık stabil perfüzyonuygulandı. Düşük doz grubunda, aynı program izlenecek şekilde hedef doz yaklaşık 3 ng/kg/dk idi.

Birincil etkililik analizi, başlangıçtaki ve 24 hafta sonraki 6MWT verileri arasındaki bireysel farklılığa dayanıyordu. Treprostinil, altı dakikalık yürüme mesafesini (başlangıca karşı ile 24 haftalık tedavisonucu) yüksek doz grubunda ortalama 45,43 m, düşük doz grubunda ise 3,83 m iyileştirmiştir(p<0,05, ANCOVA). Keşif amaçlı ikincil etkililik ölçümleri, 24 haftalık tedaviden sonra, NYHAfonksiyonel sınıflandırmasının, hemodinamik parametrelerinde (ortalama pulmoner vasküler direnç,ortalama pulmoner arter basıncı, ortalama kardiyak debi ve ortalama kardiyak indeks) ve medyan pro-BNP (beyin natriüretik peptit düzeylerinde) yüksek doz grubu lehine önemli iyileşmeler gösterdi. İkitest grubu arasında, başlangıç seviyesine göre % 20'lik 6MWT azalması, NYHA fonksiyonel sınıfınınkötüleşmesi ve/veya ek pulmoner hipertansiyona özgü tedavi ihtiyacına sebep olan CTEPHnedeniyle hastaneye yatış olarak tanımlanan "klinik kötüleşme" gösteren hasta sayısında anlamlı farkgözlenmedi. Yüksek doz treprostinil, Borg Dispne Skorunda (6MWT sırasında ölçülen) veyaMinnesota Living with Heart Failure Anketi ile değerlendirilen toplam yaşam kalitesi skorundaanlamlı bir değişiklik göstermedi.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

TREPOKS, subkutan infüzyondan sonra nispeten hızlı ve tamamen emilir ve mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Kararlı durum konsantrasyonları yaklaşık 10 saat içinde meydana gelmiştir.Ortalama 9,3 ng/kg/dk dozla tedavi edilen hastalarda konsantrasyonlar yaklaşık 2000 ng/L olmuştur.

Dağılım

İnsanlarda, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle treprostinilin subkutan veya intravenöz infüzyonunun başlamasından sonraki 15 ila 18 saat içinde ulaşılır. Treprostinilin kararlıdurum plazma konsantrasyonları, 2,5 ila 125 ng/kg/dk'lık infüzyon hızlarıyla dozla orantılıdır.

Subkutan uygulamayı takiben ortalama görünür eliminasyon yarı ömrü, 6 saatin üzerindeki infüzyonlardan sonra 1,32 ila 1,42 saat, 72 saatin üzerindeki infüzyonlardan sonra 4,61 saat ve en az3 hafta süren infüzyonlardan sonra 2,93 saat arasında değişmiştir. Treprostinil için ortalama dağılımhacmi 1,11 ila 1,22 l/kg arasında ve plazma klirensi 586,2 ila 646,9 ml/kg/saat arasındadır. Obezkişilerde klirens daha düşüktür (BMI > 30 kg/m²).

Subkutan infüzyon yoluyla 2,5 ila 15 ng/kg/dk arasında değişen treprostinil dozları uygulanan 14 sağlıklı gönüllüde yapılan 7 günlük bir kronik farmakokinetik çalışmada, kararlı durum plazmatreprostinil konsantrasyonları iki kez pik seviyelere (sırasıyla sabah 1 ve sabah 10'da) ve iki kez dipseviyelere (sırasıyla sabah 7 ve akşam 4'te) ulaşmıştır. Pik konsantrasyonlar, dip konsantrasyonlardanyaklaşık %20 ila %30 daha yüksektir.

Metabolizma

Treprostinil, başlıca CYP2C8 ile olmak üzere, karaciğer tarafından büyük ölçüde metabolize edilir.

Bir in vitro çalışma, treprostinilin insan hepatik mikrozomal sitokrom P450 izoenzimlerine (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A) karşı hiçbir inhibitör potansiyelinigöstermemiştir.

Ayrıca treprostinil uygulamasının hepatik mikrozomal protein, toplam sitokrom P450 içeriği veya CYP1A, CYP2B ve CYP3A izoenzimlerinin aktiviteleri üzerinde hiçbir indükleyici etkisi olmamıştır.

Eliminasyon

[¹⁴C] treprostinil kullanan sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, idrar ve feçeste 224 saat boyunca subkutan dozun sırasıyla %78,6'sı ve %13,4'ü bulunmuş olup tek bir ana metabolitgözlenmemiştir. İdrarda, uygulanan dozun %10,2 ila %15,5'i arasında değişen 5 metaboliti tespitedilmiştir ve bu 5 metabolit, toplamda uygulanan dozun %64,4'ünü oluşturmuştur. Metabolitlerin 3'ü,3-hidroksiloktil yan zincirinin oksidasyonunun ürünleridir, biri glukurokonjugat türevdir (treprostinilglukuronid) ve biri tanımlanamamıştır. Tanımlanan metabolitlerin aktivitesinin olmadığıgörülmektedir. Uygulanan dozun sadece %3,7'si değişmemiş olup ana ilaç olarak idrarda gerikazanılmıştır.

Treprostinilin eliminasyonu (subkutan uygulamayı takiben) bifazik olup, iki kompartmanlı bir model kullanılarak yaklaşık ölçülen 4 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü vardır. 70 kg'lık bir kişi içinsistemik klirens yaklaşık 30 L/saat'tir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Sürekli subkutan TREPOKS farmakokinetiği, 2,5 ila 125 ng/kg/dk'lık doz aralığında (yaklaşık 260 pg/mL ila 18,250 pg/mL'lik plazma konsantrasyonlarına karşılık gelir) doğrusaldır ve ikikompartmanlı bir modelle tanımlanabilir. 125 ng/kg/dk'dan daha yüksek infüzyon hızlarında dozorantılılığı çalışılmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Diyaliz gerektiren şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (n=8), diyaliz öncesi ve sonrası tek 1 mg dozda oral treprostinil uygulanması, sağlıklı deneklere kıyasla önemli ölçüde değişmeyen birEAA 0-inf ile sonuçlanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Portopulmoner hipertansiyonu ve hafif (n=4) veya orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, 150 dakika boyunca 10 ng/kg/dk'lık subkutan dozda treprostinilin EAA 0-24 saat'i sağlıklıgönüllülere kıyasla sırasıyla %260 ve %510 artmıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klirens,sağlıklı yetişkinlere kıyasla %80'e kadar azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlı hastalar:

Havuzlanmış çalışmaların çok değişkenli bir analizinde, >65 yaş grubundaki hastalarda treprostinil plazma klirensinde küçük bir azalma olmuştur. Bununla birlikte, çoğu yayın, ya sağlıklı gönüllüleriya da PAH'lı hastaları ele almıştır. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon hastaları nadirentanımlanmıştır. Hiçbir yayında yaş sınıflandırması yapılmamıştır. Farmakokinetik parametrelerüzerine sadece birkaç çalışma bildirildiği için, hem kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonendikasyonu hem de farmakokinetik veriler üzerine hiçbir çalışma rapor edilmediğinden, yaşlıhastalarda treprostinilin farmakokinetiği hakkında hiçbir bilgi mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi ile ilgili geleneksel çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike ortayakoymamaktadır.

13 ve 26 haftalık çalışmalarda, treprostinil sodyumun sürekli subkutan infüzyonları, sıçanlarda ve köpeklerde infüzyon bölgesi reaksiyonlarına (ödem/eritem, kitle/şişlik, ağrı/dokunma duyarlılığı)neden olmuştur. >300 ng/kg/dk treprostinil uygulanan köpeklerde şiddetli klinik etkiler (hipoaktivite,bulantı, ishal ve infüzyon bölgesinde ödem) ve ölüm (bağırsak intusepsiyon ve rektal prolapsus ileilişkili) gözlenmiştir. Bu hayvanlarda 7,85 ng/mL'lik ortalama kararlı durum plazma treprostinilseviyeleri ölçülmüştür. Bu sıradaki plazma seviyeleri, >50 ng/kg/dk'da treprostinil infüzyonları iletedavi edilen insanlarda elde edilebilir.

Sıçanlarda yapılan üreme çalışmalarında test edilen herhangi bir doz için treprostinile sürekli olarak yeterli maruziyet kanıtlanmadığından, bu çalışmalar doğurganlık, doğum öncesi ve doğum sonrasıgelişim üzerindeki olası etkiler açısından yetersiz olabilir.

Treprostinil'in kanserojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

m-Cresol Sodyum sitratSodyum klorür

Sodyum hidroksit/ Hidroklorik asit (pH ayarlayıcı)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmalarının olmaması nedeniyle, bu tıbbi ürün, yüksek pH'lı glisin seyreltici, steril enjeksiyonluk su veya %0,9'luk sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi dışında başka tıbbi ürünlerlekarıştırılmamalıdır (Bkz. Bölüm 6.6).

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

Açılmamış flakonlar: 25 ^oC'yi geçmeyen oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Primer ambalaj:

Renksiz, 20R Tip I cam flakonlar, 20 mm gri klorobütil teflon kaplı tıpalar ve 20 mm yeşil renkli plastik başlıklı alüminyum flip-off kapaklar kullanılarak kapatılmıştır.

Sekonder ambalaj:

İçerisinde 1 adet flakon bulunan, baskılı karton kutularda, hasta kullanma talimatı ile birlikte satışa sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TREPOKS, devam eden subkutan infüzyonla uygulanıyorsa seyreltilmeden kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). 37°C'de 72 saate kadar stabildir.

TREPOKS, intravenöz infüzyonla uygulanıyorsa, yüksek pH'lı glisin seyreltici, steril enjeksiyonluk su veya %0,9'luk sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). 40°C'de48 saate kadar stabildir.

TREPOKS, steril enjeksiyonluk su ve %0,9'luk sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile seyreltiğinde 4 saat oda sıcaklığında, 24 saat 2-8 °C'de buzdolabında stabildir.

Seyreltilmiş TREPOKS, 0,004 mg/mL (4.000 ng/mL) kadar düşük konsantrasyonlarda yüksek pH'lı glisin seyreltici kullanılarak 14 güne kadar saklandığında oda sıcaklığında stabildir.

TREPOKS açıldıktan sonra 30 gün içerisinde kullanılmalı, kullanılmayan flakonlar atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Sarıyer /İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/440

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI