Doxel Ready 160 Mg/8 Ml İ.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIDOXEL READY 160 mg/8 ml IV infüzyonluk konsantre çözelti içeren flakon 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMHer bir flakonEtkin madde:160 mg dosetaksel anhidrus içerir. Her 1 ml'de 20 mg dosetaksel (susuz) içerir. Yardımcı maddeler:Etanol 4 ml Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyon için konsantre çözelti Renksiz ila sarı renkli, berrak çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarMeme kanseriDOXEL READY, antrasiklin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde veya ardışık olarak, opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olanopere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarlasınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).DOXEL READY trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerleHER-2 (+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2 (+) bulunan hastalarıntedavisinde kullanılır. DOXEL READY doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisindeendikedir. DOXEL READY, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapiantrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir. DOXEL READY, trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epiderman Growth Factor Receptor 2: İnsanEpidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif)metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. DOXEL READY ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Dahaönceki tedavi antrasiklin içermelidir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseriSisplatin ile kombinasyon halinde DOXEL READY rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha öncekemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir. DOXEL READY, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastalarıntedavisinde endikedir. Over kanseriDOXEL READY, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır. DOXEL READY platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir. Baş-boyun kanseriDOXEL READY, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir. Prostat kanseriDOXEL READY, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir. Mide adenokarsinomuDOXEL READY, sisplatin ve 5-fluorourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomuolan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOXEL READY uygulamasından bir gün önce başlamak üzere,3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oralkortikosteroidlerden oluşmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör) kullanılabilir. Prostat kanseri için, prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonunoral yoldan kullanılması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). DOXEL READY üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Meme kanseriOpere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 vesiklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (Ayrıca Bkz. Tedavisırasında doz ayarları). Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir: • AC-DH (A: Adriamicin [doksorubisin]; C: siklofosfamid; D: DOXEL READY[dosetaksel]; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): AC (Siklus 1 - 4): doksorubisin (A) 60mg/m2 takiben, siklofosfamid (C) 600 mg/m2, üç hafta arayla (4 kür olarak ) uygulanır. DH(Siklus 5 - 8): doksetaksel (D) 100 mg/m2 üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır veaşağıdaki progama göre haftada bir trastuzumab uygulanır: - Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak): 1. gün : trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu) 2. gün: dosetaksel 100 mg/m2 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 6-8: 1 gün: dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg 8. siklusun l. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır. • DCH (D:DOXEL READY [dosetaksel]; C:karboplatin; H:Herceptin [TRASTUZUMAB]): DCH (Siklus 1 - 6): dosetaksel (D) 75 mg/m2, dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır veaşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır: - Siklus 1 : 1. gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu) 2. gün: dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacakşekilde 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 2-6: 6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır. Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100mg/m2'dir. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksel dozu 75 mg/m2'dir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıç dosetakselinfüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olantrastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonununtamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısaürün bilgisine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde)uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına görekapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseriTedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemenardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlıkemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75mg/m2'dir. Over kanseriTavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksel dozu 75 mg/m2'dir. Baş ve boyun kanseriBaş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-fluorourasil ile kombinasyon halinde, 75mg/m2'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5.gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenözantibiyotiklerin verilmesi önerilir. Prostat kanseriTavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlıolarak uygulanır. Mide adenokarsinomuMide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) vebunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlıinfüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-fluorourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada birtekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyonalmalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır(Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı). Tedavi sırasında doz ayarı GenelDiğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi dosetaksel tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. Dosetaksel, nötrofil sayısı en az 1500hücre/mm3 oluncaya kadar verilmemelidir. Dosetaksel tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropatigörülen hastalarda dosetaksel dozu 100 mg/m2'den 75 mg/m2'ye veya 75 mg/m2'den 60mg/m2'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2 dozda da meydana gelmeye devamederse, tedavi kesilmelidir. Meme kanseri için adjuvan tedaviMeme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (DAC: D: DOXEL READY [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorubisin]; C: siklofosfamid) alanhastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir .Febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları dosetaksel dozu 60 mg/m2'yedüşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2'ye düşürülmelidir. Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-DH veya DCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyonyaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF almasıgerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSFkullanmaya devam etmesi ve DOXEL READY dozunun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m2'den75 mg/m2'ye: (DCH rejiminde) 75 mg /m2'den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir. Ancak, klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.
2
ye; (DCH rejiminde) 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye
Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-DH rejiminde) 100 mg/m2'den 75 mg/m2'düşürülmesi gerekir. Sisplatin ile kombinasyondaBaşlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında en düşük trombosit sayısı <25.000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olanhastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleriolan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m2'ye düşürülmelidir. Sisplatindozaj ayarlamaları için, ürünün kısa ürün bilgisine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyonda• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabinkısa ürün bilgisine bakınız. • Bir sonraki dosetaksel/kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1'egerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz. • Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kezgeliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyiDerece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra dosetaksel 55 mg/m2 iletedaviye devam ediniz. • Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için,dosetaksel dozunu kesiniz. Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgisine bakınız. Sisplatin ve 5-fluorourasil ile kombinasyonda:G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'yeazaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetakseldozu 60 mg/m2'den 45 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda,dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Nötrofiller >1.500 hücre/mm3düzeyine ve trombositler >100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyendosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halindetedavi kesilmelidir (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı). Sisplatin ve 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:
Sisplatin ve fluorourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgisine bakınız. Uygulama şekli:DOXEL READY yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorundenetiminde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası vediğer özel önlemler). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerKaraciğer yetmezliği:Tek ajan olarak, 100 mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir (Bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstündeolan ve/veya ^T ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup,beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olanhastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetakselkullanılmamalıdır. Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-fluorourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksekolup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olanve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışındabırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikleendike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır. Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:18 yaşın altındaki çocuklarda dosetakselin nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Dosetakselin meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri,prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve III az diferansiye nazofaringeal karsinomadışındaki baş-boyun kanserinde pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur. Geriyatrik popülasyon:Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabininbaşlangıç dozunun %75'e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabin kullanma talimatınabakınız). 4.3. KontrendikasyonlarDosetaksel veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOXEL READY kontrendikedir. Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır. Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla,deksametazon gibi oral kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn. günde iki defa 8 mg)dosetaksel tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetakselinfüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (Bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Hematolojik etkiler:Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süredaha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır.Nötrofiller >1500 hücre/mm3 düzeyine çıkıncaya kadar hastalar dosetaksel ile tedaviedilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedaviuygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sisplatin ve 5-fluorourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (DCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, süreklinötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, DCF ile tedavi edilen hastalarprofilaktik G-CSF almalıdır. DCF alan hastalar yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (DAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. DAC ile adjuvan tedavi alan meme kanserihastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. DAC alanhastalar yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler). Hipersensitivite reaksiyonları:Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. Dosetaksel infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisindehipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyontedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize derireaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisininkesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genelkızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda dosetaksel infüzyonuna derhal son verilmeli veagresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalardosetaksel ile tekrar riske sokulmamalıdır. Deri reaksiyonları:Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesigerektiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sıvı retansiyonu:Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir. Solunumla ilgili durumlar:Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunum yetmezliği bildirilmiştir. Eş zamanlıradyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir. Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekildetedavi edilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyicitedavi yöntemlerinin erken uygulanması durumun düzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetakseltedavisine yeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Karaciğer yetmezliği:Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalenfosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalarauygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinalhemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi adversetkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksekolan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her küröncesi ölçülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyinormal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkçadosetaksel kullanılmamalıdır. Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-fluorourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalinüst sınırının 1.5>xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üstsınırının >2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1>ULN dahafazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez vedosetaksel kullanılmamalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur. Böbrek yetmezliği:Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur. Sinir sistemi:Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Kardiyak toksisite:Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliğigözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılıbulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kardiyakfonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (Örn. üç ayda bir). Daha detaylı bilgi içintrastuzumab kısa ürün bilgisine bakınız. Göz hastalıkları:Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara, derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır.Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli veuygun tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Diğer:Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır. Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar Komplike nötropeniKomplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli). Gastrointestinal reaksiyonlarNötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileriolabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Konjestif kalp yetmezliği (KKY)Hastalar tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için DAC rejimi ile tedavi edilenhastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). LösemiAdjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir. 4+ nodül bulunan hastalar4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, DAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki pozitifyarar/risk oranı nihai analizde tam olarak belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler). Yaşlı hastalarDoksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. AC-DH ve DCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5.5 ve %6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 yaş ve üstündekiler için) birsonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır. Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftadabir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veyaüzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür.Ateş, diyare, anoreksi ve periferik ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşınaltındaki hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür. Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-fluorourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz IIbölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerindeolduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla dahayüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veyaüzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir:letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. DCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakındanizlenmelidir. Bu tıbbi üründe hacmin %50'si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml'lik çözelti 0.5 ml etanol içerir. Bu miktar 10 ml bira veya 4 ml şaraptaki alkole eşdeğerdir. Alkol bağımlılığıolanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı yada epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır. Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımım etkileyebilir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriİn vitroaraştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin,ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür.Dolayısıyla dosetaksel ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eş zamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivoetkileşimi araştırılmamış olmakla birlikte, yüksek oranda proteinebağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol, propafenon, fenitoin, salisilat,sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasınıetkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasınıetkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındakietkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi,karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık %50 dahayüksektir. Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4'ü indüklediğibilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı biretkisi gözlenmemiştir. Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıcaizoenzim olan CYP3A4'ün ritonavir ile inhibisyonuyla ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolleyapılan farmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavirve bazı makrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombineuygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılmasıdüşünülmelidir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi D'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Dosetaksel gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındakikadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmaları durumundahekimlerini hemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır. Gebelik dönemiDiğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi dosetaksel gebe kadınlara uygulandığında fötusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiDosetaksel lipofilik bir maddedir ama dosetakselin anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Dosetakselin süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyelibulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir. Üreme yeteneği/FertiliteGebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fötotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilikverileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyiizleyen 6 aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm saklanması konusundatavsiye almaları önerilmektedir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerDosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur. Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir. 4.8. İstenmeyen etkilerDosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır: Adjuvan meme kanseri • Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta(TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta) (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır). • Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan,doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzumab ile kombine dosetakseluygulanan (AC-DH) 1068 hasta • Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan,trastuzumab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (DCH) alan 1056 hasta Metastatik meme kanseri • Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta • Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda dosetaksel alan 1312 hasta • Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta • Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri • Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda dosetaksel alan 121 hasta. • Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta. Prostat kanseri Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur). Mide adenokarsinomu Sisplatin ve 5-fluorourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyleilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur). Baş ve boyun kanseri Sisplatin ve 5-fluorourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur). Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddilik sıralamasına göre verilmektedirler. Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500hücre/mm3) 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir.Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyenetkilerin şiddeti artabilir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetakselmonoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31'e karşı %40) veDerece 4 advers olay insidansında (%23'e karşı %34) artış saptanmıştır. Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (> %5) tedaviyle ilişkiliistenmeyen etkiler sunulmaktadır (Bkz. kapesitabin kısa ürün bilgisi). Bildirilen istenmeyen etkiler:Bağışıklık sistemi hastalıklarıHipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilensemptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispneve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veyajeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Sinir sistemi hastalıklarıPeriferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensörbelirtiler, parestezi, dizestezi veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotorhadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir. Deri ve deri altı dokusu hastalıklarıGeri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancakaynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonlarıiçeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundansonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydanagelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya araverilmesi gerektiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon vebazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarİnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmentasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır. Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerdebaşlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonuinsidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Dosetaksel 100 mg/m2 tek ajan:
Kan ve lenf sistemi hastalıklarıSeyrek:Sinir sistemi hastalıklarıTek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içindespontan olarak düzelmiştir. Deri ve deri altı dokusu hastalıklarıÇok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklar
1000 mg/m2, sıvı
Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyonalmayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir (Medyan kümülatif doz 818.9mg/m2 ve 489.7 mg/m2). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydanagelen vakalar da bildirilmiştir.
Kardiyak hastalıklarDosetaksel + trastuzumab alan hastaların %2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumabkolunda hastaların %64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55'i daha önceadjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır. Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın:Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alanhastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2'lik dozda tek başına dosetakselin, endüşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların %97'sinde, %76'sı derece 4 olmak üzere,nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altındabulunabileceğini not ediniz. Trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başınadosetaksel alan hastalar için %17'ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansıda artmıştır.Dosetaksel 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu:
Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvankullanımı (havuz analiz verileri)
Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, Dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımınabağlı bazı advers etkilerle ilgili açıklamalar: Sinir sistemi hastalıklarıNod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devamettiği gözlenmiştir. Kardiyak hastalıklarTAX316 çalışmasında, DAC grubundan 26 hastada (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tümhastalarda, KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. DAC grubunda 2 hastave FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür. Deri ve deri altı dokusu hastalıklarıTAX 316 çalışmasında, 687 DAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir. Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 DAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (%2.4) devam ettiği gözlenmiştir. Üreme sistemi ve meme hastalıklarıTAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın 121'inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarTAX 316 çalışmasında, DAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119 hastadan 19'unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4'ünde takip dönemindeperiferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasındakemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiğigözlemlenmiştir. Akut lösemi / Miyelodisplastik sendromTAX316 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 DAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının 1'inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise, 744 DAChastasının 2'sinde ve 736 FAC hastasının 1'inde bildirilmiştir. GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür.Fluorourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır. Nötropenik komplikasyonlarAşağıdaki tablo GEICAM çalışması - DAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni venötropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir. Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan DAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (gEICAM 9805)
Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5;kardiyak olayların insidansı > 1)
Kardiyak hastalıklarAC-DH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 2.36 idi (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler). AC-DH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi). • Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5;kardiyak olayların insidansı > 1)
Kardiyak hastalıklarDCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %1.16 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).DCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi(AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi). • Mide adenokarsinomu için dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin ve 5-fluorourasil kombinasyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıklarıFebril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3'ünde (siklusların%10.7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profılaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9'dur (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Baş ve boyun kanserinde dosetaksel 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-fluorourasil kombinasyonu • İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)
Pazarlama-sonrası deneyimBenign, malign ve türü belirtilmemiş neoplazmlar (Kist ve polipler dahil)Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir. Kan ve lenf sistemi hastalıklarıKemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir. Bağışıklık sistemi hastalıklarıBazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir. Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir. Sinir sistemi hastalıklarıDosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir. Göz hastalıklarıTipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom)bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veyakonjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalıobstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir. Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir. Kardiyak hastalıklarÇok seyrekVasküler hastalıklarSeyrekKulak ve iç kulak hastalıklarıSeyrekSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarAkut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrosis ve solunum yetmezliği seyrekseyrekGastrointestinal hastalıklarGastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. SeyrekHepato-biliyer hastalıklarDaha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrekDeri ve deri altı dokusu hastalıklarıDosetaksel ile çok seyrekBöbrek ve idrar yolu hastalıklarıBöbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20'sinde eş zamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetersizliği riskfaktörleri bulunmamaktadır. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklarRadyasyon hatırlama fenomeni seyrekolarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem seyrek olarakbildirilmiştir.Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz aşımı ve tedavisiAşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. Dosetaksel aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği vegerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırıdoz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır. Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi uygulanmalıdır. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır. 5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: L01CD02 Etki mekanizmasıDosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitroolarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır. Dosetakseltubulinin, stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunlarındağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur.Dosetakselin mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısınıdeğiştirmez.Dosetakselin farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitroolarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ekolarak, dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteininifazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespitedilmiştir.Dosetakselin in vivoKlinik ÇalışmalarMeme kanseri Adjuvan meme kanseri • Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, dosetakselin opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan, 18 ve 70 yaşarasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir. Genel olarak, çalışma sonuçları DAC ile FAC'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır. Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar(GEICAM 9805)Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasınıdesteklemektedir. • Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine haldedosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunanhastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomizeedilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-D, AC-DH veya DCH rejimlerinden biriyle tedaviedilmiştir. Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-DH), ister antrasiklin temelli olmayan (DCH) HER2 - pozitif opere edilebilirmeme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel vetrastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrolkoluyla (AC-D) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir. Metastatik meme kanseri• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AD kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada biruygulanmıştır. • Medyan progresyon süresi, AD kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0)önemli ölçüde uzundu (37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1). p = 0.0138. Progresyona kadar geçensüre AD kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu. • Genel yanıt oranı AD kolunda (% 59.3 ,CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre (% 46.5, CI%95: 39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009. • Dosetaksel tek ajan olarak İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış,hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir. Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin14 ay, p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23hafta, p=0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye %37, p= 0.01) arttırmış veyanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya karşı 23 hafta, p=0.007). Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir, ve 6 mg/m2, 3 haftada bir).Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33'e %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyiuzatmış (19 haftaya karşı 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.01). • Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi içinaraştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur. • Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içerensitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabinkombinasyonunun kullanımını desteklemektedir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen süre (12.3 haftaya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyidestekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. • Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak dosetaksel(D) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 veya her 3 haftada bir dosetaksel (D) 75 mg/m2 vekarboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml dakika) veya 1, 8, 15, 22. günlerde 6-10 dakika süreyleuygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların 1.günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.
Vcis grubunda (n=404) %24.5 (Risk
Genel Yanıt Oranı, TCis grubunda (n=408) %31.6, Oranı: %7.1 [%95 Cl: 0.7; 13.5]) olarak bulunmuştur. Prostat kanseriPrednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezlibir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolundasağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlıbulunmamıştır. Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi gü'venlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yarar sağlamasıda mümkündür.Mide adenokarsinomuDosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarıntedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli,randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75mg/m2, 1. günde) ve 5-fluorourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100mg/m2, 1. günde) ve 5-fluorourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyonhalinde dosetaksel (D) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir. Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Baş ve boyun kanseri• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323) Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz IIIçalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur, p = 0.0042 (medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır.Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüdedaha uzun bulunmuştur (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır).Mortalite riskindeki azalma % 28 dir, p = 0.0128. TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır). • Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324) Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir fazIII çalışmada incelenmiştir (TAX324). Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058)bulunmuştur (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır). PF'yekıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30'dur. Sekonder sonlanım noktası ilerlemegörülmeyen sağkalımdır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüşgözlenmiştir. Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelmesaptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır(log-rank testi, p=0.004). 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetakselin kinetik profili doza bağlı değildir ve üçkompartımanlı farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, P fazı için36 ve Y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardanyavaş çıkışına bağlıdır. Dağılım:100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 gg/ml ve buna uyan EAA 4.6 saat. gg/ml'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılımhacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/saat/m2 ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireylerarası farklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel %95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır. Biyotransformasyon:C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmedenmetabolize olmuştur). Eliminasyon:C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450-aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktiviteninsırasıyla %6 ve %75'idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i ilk 48 saatte, birmajör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmıdeğişmeden atılmıştır. Hastalardaki karakteristik özelliklerPopülasyon farmakokinetiğiDosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahminedilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti iledeğişmemiştir. Karaciğer fonksiyon bozukluğuKlinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT;AST normal değerin üst sınırının > 1.5 misli,beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının > 2.5 misli), total klerens ortalama %27azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sıvı retansiyonuDosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır. Kombine kullanımıDoksorubisin ile etkileşimiKombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin vesiklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kapesitabin ile etkileşimiKapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiğiüzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (Cmaks ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabinmetaboliti olan 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığınıgöstermiştir. Sisplatin ile etkileşimiSisplatin kombinasyon tedavisinde dosetakselin klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatininfarmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir. Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimiSolid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Prednizon ve deksametazon ile etkileşimiPrednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir. Prednizon ile etkileşimiPrednizonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednisonun dosetakselinfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriDosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır. Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitroin vivomikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Amestestinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlardosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiPolisorbat 80 Sitrik asit anhidrusEtanol anhidrus 6.2. GeçimsizliklerDOXEL READY, bölüm 6.6.'da belirtilen tıbbi ürünler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrüAçılmamış flakon24 aydır.Açılmış flakonHer bir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise kullanım için saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğualtındadır. İnfüzyon poşetine alındığındaMikrobiyolojik açıdan çözme/seyreltme işlemleri kontrollü ve aseptik koşullar altında yapılmalıdır. Önerildiği şekilde infüzyon poşetine alındıktan sonra, 25°C'nin altında saklandığında dosetaksel çözeltisi 6 saat stabildir. Çözelti 6 saat içinde kullanılmalıdır (1 saatlik IV infüzyonsüresi dahil). Ayrıca tavsiye edildiği şekilde hazırlanmış infüzyon çözeltisinin fiziksel ve kimyasal kullanım stabilitesinin PVC içermeyen infüzyon poşetleri içinde 2 - 8°C'de buzdolabında 48saat olduğu gösterilmiştir. Dosetaksel infüzyonluk çözelti aşırı doymuş bir çözeltidir, dolayısıyla zaman içinde kristalize olabilir. Kristalleşme gözlenmesi durumunda çözelti artık kullanılmamalı ve hemenatılmalıdır. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerAçılmamış flakonları 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için Bkz. Bölüm 6.3. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKoruyucu blister içinde bir adet dosetaksel içeren lastik tıpalı, flip-off aluminyum başlıklı renksiz cam flakon ihtiva eden karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte bulunur. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerDOXEL READY antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi DOXEL READY çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir.İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur. DOXEL READY konsantre veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOXEL READY konsantre çözeltisi veya infüzyon çözeltisimukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır. İntravenöz uygulamanın hazırlanmasıBu tek flakonluk formülasyonu (DOXEL READY 160 mg/8 ml İnfüzyon için konsantre çözelti, 1 flakon), 2 flakonluk (konsantre çözelti ve çözücü) başka bir dosetakselpreparatı ile birlikte KULLANMAYINIZ.DOXEL READY 160 mg/8 ml İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti kullanılmadan önce bir seyreltici ile ön seyreltme işlemi yapılmasına gerek yoktur ve infüzyon çözeltileri ilekarıştırılmaya hazırdır.Her bir flakon tek kullanımlıktır ve hemen kullanılmalıdır. Eğer soğutucuda saklanıyor ise, gerekli sayıda DOXEL READY konsantre çözelti flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle oda sıcaklığında (25°C'nin altında) bekletilir. Hasta içingerekli dozu elde etmek için birden fazla flakon gerekli olabilir. Kalibre edilmiş şırıngayardımı ile aseptik olarak gerekli miktarda DOXEL READY konsantre çözelti çekilir. DOXEL READY 160 mg/8 mL İ.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon'da dosetaksel konsantrasyonu 20 mg/ml'dir.Gerekli miktardaki konsantre çözelti tek bir enjeksiyon ile; %5 Glukoz çözeltisi veya %0.9 Sodyum Klorür çözeltisi içeren 250 mL'lik infüzyon torbasına veya şişesine enjekte edilir. 190 mg dosetakselden daha yüksek doz gerekiyor ise, 0.74 mg/ml konsantrasyonu aşılmayacak şekilde daha yüksek hacimli bir infüzyon aracı kullanılır. İnfüzyon torbası veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır. DOXEL READY infüzyon çözeltisi bir saatlik infüzyon süresi de dahil olmak üzere oda sıcaklığında (25°C'nin altında) 6 saat içinde kullanılmalıdır. Önerildiği şekilde infüzyon poşetine alındıktan sonra, 25°C'nin altında saklandığında dosetaksel çözeltisi 6 saat stabildir. Çözelti 6 saat içinde kullanılmalıdır (1 saatlik IV infüzyonsüresi dahil). Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi, DOXEL READY infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır. DOXEL READY infüzyon çözeltisi aşırı doygun bir çözeltidir bu nedenle, zamanla kristallenebilir. Eger kristaller oluşursa, çözelti artık kullanılmamalı ve atılmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİGensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. Büyükdere Cad. Ali Kaya Sok. No: 5 Levent, Şişli, İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI(LARI)2015/90 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 06.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 10.01.2020 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ |
İlaç BilgileriDoxel Ready 160 Mg/8 Ml İ.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren FlakonEtken Maddesi: Dosetaksel Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri |
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.