Fortevir 1 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FORTEVİR 1 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtken madde:

Her bir film kaplı tablet, etken madde olarak 1 mg entekavire eşdeğer 1,065 mg entekavir monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir).....240,935 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Açık pembe renkli, üçgen şekline sahip, bombeli,çentiksiz film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FORTEVİR;

• aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerive histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı

• dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü(HBV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naif hastalar: Önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar için (örn; lamivudin tedavisi sırasında viremi kanıtı olanlarda veya lamivudin dirençli [LVDr], mutasyonları bulunanlar) (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1):yetişkinler için önerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) gündebir defa 1 mg'dır (bkz bölüm 5.2). LVDr mutasyonlarının varlığında, entekavir monoterapisiyerine entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz dirençpaylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir. (bkz. Bölüm 4.4).

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) (bkz. Bölüm 5.2).Lamivudine yanıt vermeyen hepatit B hastaları için bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

- HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (HBeAg kaybı, HBV DNA kaybı ilebirlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde anti HBe tespiti)sağladıktan sonra en az 12 ay daha veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybınakadar uygulanmalıdır. (bkz; bölüm 4.4).

- HBeAg negatif yetişkin hastalarda tedavi, en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybıkanıtı olana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam edenseçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarakyeniden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Uygulama şekli:

FORTEVİR oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır. FORTEVİR, lamivudine dirençli HBV veya dekompanse karaciğerhastalarında aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır (bkz; bölüm 5.2). Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuarperitoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, < 50 mL/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda, dozayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, FORTEVİRoral solüsyonu kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oralsolüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibiayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadırve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıtyakından takip edilmelidir.

Kreatinin klerensi (mL/dk )	FORTEVİR dozajı*
	Daha önce Nükleosid kullanmamıhastalar	Lamivudine yanıt vermeyen hastalar veya dekompansekaraciğer hastalığı
> 50	Günde bir kere 0,5 mg	Günde bir kere 1 mg
30 - 49	Günde bir kere* 0,25 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg	Günde bir kere 0,5 mg
10 - 29	Günde bir kere* 0,15 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg	Günde bir kere* 0,3 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg
< 10 Hemodiyaliz veya CAPD**	Günde bir kere* 0,05 mg VEYA 5-7 günde bir 0,5 mg	Günde bir kere* 0,1 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg

* 0,5 mg'dan daha düşük dozlar için FORTEVİR oral çözeltisinin kullanılması tavsiye edilir. ** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda FORTEVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşından küçük hastalarda FORTEVİR'in güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

FORTEVİR dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet ve ırk:

Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz/steatozlu şiddetli hepatomeşali:

Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile

. Bu belge, güvenli elektronik iıjKa ile ifnplanmıst;r. ., ^..

:

Hepatit B'de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT'da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleri düşerken bazıhastalarda serum ALT artabilir (bkz. Bölüm 4.8). Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasındatedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır. Kompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda serum ALT'daki bu artışlara genellikle serum bilirubinkonsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompansasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğerhastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompansasyonaçısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakındanizlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; bölüm 4.2). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmelerbildirilmiştir.

Daha önce nükleosid tedavisi uygulanmamış hastaların entekavirle tedavisi sonrasında alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAgnegatif hastalarda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasınakadar klinik ve laboratuvar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir.Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmanın her iki tedavi grubunda (bkz Bölüm 5.1) nedenselliğe bakmaksızın gözlemlenen ciddi hepatik adversolay oranı kompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan çalışmalarda görülenlerden daha

y^üksek g^özlemlenmiş^tir. ^Ögeilⁱkle^,v^Chi^l4t^Turco^9^-püâ^hr⁽Ç^TP^{) Class} c ^hastalığı °^{lan hastalarda}

daha yüksek bir oran bulunmuştur. Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların karşı

karşıya kaldığı laktik asidoz riski ve hepatorenal sendrom gibi spesifik renal advers olaylara ilişkin risk daha yüksek olabilir. Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuvarparametreler yakından gözlenmelidir (bkz bölüm 4.8 ve 5.1).

Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarım kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir.Lamivudine yanıt vermeyen düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takipeden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan dahayüksektir. Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatifgenotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur.Lamivudine yanıt vermeyen popülasyonda virolojik yanıt sıkla izlenmeli ve uygun direnç testleriyapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalardatedavi modifikasyonu düşünülmelidir (bkz bölüm 4.5 ve 5.1). Lamivudine dirençli HBV'yeilişkin belgelenmiş öyküye sahip hastalarda tedaviye başlanırken entekavir monoterapisi yerineentekavir ve beraberinde ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz dirençpaylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir.

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinikkomplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudinedirençli HBV olan hastalarda, entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikinci bir antiviralajanın (lamivudin ya da entekavir ile çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon kullanılmasıdüşünülmelidir.

İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV)/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi görmeyen hastalar:

Entekavir, HIV/HBV ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalarda değerlendirilmemiştir. Yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi (HAART) görmeyen,HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde entekavirkullanıldığında, HIV direncinin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Bu nedenle,HAART görmeyen HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir tedavisi kullanılmamalıdır.Entekavir, HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanılmasıönerilmemektedir

HIV/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi gören hastalar:

Entekavir HIV/HBV ko-enfeksiyonu görülen ve lamivudin içeren bir HAART rejimi uygulanan

⁶⁸ y^etiş^{kin üzerinde ara}6tjrılmışt^rii⁽fefezmik^bölymim⁵ıi⁾.ışt^{HIV ile ko-enfekte HBeA}g^-neg^atif Belge Doi©®4%ücfesayımı

(< 200 hücre/mm³ ) görülen HIV ile ko-enfekte hastalardaki veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir (bkz; bölüm 4.2). Önerilen doz değişiklikleri sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır ve güvenlilikleri ve etkililikleriklinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Karaciğer transplantı alıcıları:

Siklosporin veya takrolimus alan karaciğer transplantı alıcılarında, entekavir tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir (bkz; bölüm 5.2).

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon

:

Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:

Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:

Bu ilaç 1 mg'lık günlük doz başına 240,935 mg laktoz içerir. İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (bkz; bölüm 5.2), FORTEVİR, böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbiürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. FORTEVİR bu tür tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında hastalar yanetkiler açısından yakından izlenmelidir.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir, sitokrom (CYP450) enzimlerinin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle entekavir ile CYP450 aracılı ilaç etkileşimlerinin meydana gelmesiolası değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda entekavir kullanımına dair yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. (bkz. Bölüm 5.3) İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. FORTEVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler, entekavirin süte geçtiğini göstermiştir (ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlarda risk dışlanamaz.

FORTEVİR tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Entekavir uygulanan hayvanlarda yapılan toksikoloji çalışmaları, fertilitede bozulma olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir. (bkz. Bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Entekavirin araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilenyaygın yan etkilerdir.

4.8.İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilikprofilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkisi bulunan, herhangi bir şiddetteki en yaygın advers reaksiyonlar başağrısı (9%),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıydı (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve

^{bırakıldıktan sonra he}p^atit ş^v^l|nmekfirⁱe^deofe^ildifl^lmjştirm⁽b^{kz bölüm 4}.⁴).

Belgerğüksiy&nıarptabio hoftndeBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan 1720 hastanın entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi aldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedaviedilen nükleosid-tedavisi almamış 679 HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin(medyan 69 hafta tedavi edilen lamivudine yanıt vermeyen 183 hasta) ve lamivudinin güvenlilikprofilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir.

Sıklık; Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile <1/100); seyrek (> 1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık gruplandırmasında istenmeyen etkilerazalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoid reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompenzasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da ilaç maruziyetleri ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4).

bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seçilmiş advers etkilerin tanımıLaboratuvar test anormallikleri

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleosid almamış hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, % 1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ileNÜS (Normal Üst Sınır)'ın ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % 1'inden azında albumin değeri < 2,5 mg/dl, % 2'sinde amilaz değeribaşlangıç değerinin 3 katından fazla, % 11'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazlaolmuştur. % 1'inden azında trombosit sayısı 50,000/mm³'ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudine yanıt vermeyen hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, % 1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ileNÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların% 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 18'inde lipaz değeri başlangıçdeğerinin 3 katından fazla olmuş, % 1'inden azında trombosit sayısı 50,000/ mm³ 'ün altınadüşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler

Nükleosid almamış hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde NÜS'ün >10 katı, başlangıcın ise >2 katı ALT artışları kaydedilmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda,tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilenhastaların %11'inde NÜS'ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katı ALT artışları ortaya çıkmıştır.Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5 haftada ALT artışlarıgörülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT artışından öncegelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki >2 log10/mL düşüş ile bağlantılı bulunmuştur.Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri

Entekavir tedavisi dahil anti-hepatit Btedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; bölüm 4.4). Nükleosid almamış hastalarla yapılan çalışmalarda, tedavi sonrasıtakip döneminde entekavir ile tedavi edilen hastaların %6'sında ve lamivudin ile tedavi edilenhastaların %10'unda ALT artışları (normalin üst sınırının >10 katı ve referansın [minimumbaşlangıç veya son dozlam sonu ölçümü] >2 katı) görülmüştür. Entekavir ile tedavi edilennükleosid almamış hastalar arasında ALT artışları tedavi başlangıcından itibaren 23-24 haftalıkbir medyana sahiptir ve ALT artışlarının %86'sı (24/28) HBeAg negatif hastalarda meydanagelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece sınırlı sayıda hastatakip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %11'inde ALT artışı görülürken,

^{lamivudin ile tedavi edilen h}astaların.feⁱglıi?;^eiş^dA¥İJ'finras^{ı taki}p ^{sırasında ALT} y^üksekliği

Belge Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özelpopülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim

Hastaların 1 mg/gün entekavir (n = 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olanhastalarda entekavirin güvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyuncaentakavir tedavisi gören hastalarda

b. Advers reaksiyonların tablolu listesi'ne

ilave olarak biradvers reaksiyon gözlenmiştir [kanda bikarbonat düşüşü (%2)]. Çalışma sırasındaki kümülatifölüm oranı %23 bulunmuş (23/102), ölüm nedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğerebağlı olmuştur. Çalışma sırasındaki kümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12(12/102) İdi. Ciddi advers olaylar genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları %69'du. Başlangıç CTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers olay geliştirme riskleri dahafazlaydı (bkz bölüm 4.4).

Laboratuar testi anomalileri:

48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT artışı görülmemiştir ve hastaların 1%'ininALT'ları başlangıç değerinin 2 katından fazla artmış ve total bilirubinleri de NÜS'ün vebaşlangıcın 2 katından fazla artmıştır. Hastaların %30'unun albumin düzeyleri 2,5 g/dl'dan dahaaz, % 10'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri50,000/ mm³ 'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim

Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBVhastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz bölüm 4.4).

Cinsiyet/yaş

Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde belirgin herhangi bir fark bulunmuyordu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

F^ar^{makovijilans Merkezi (TÜ}FAM⁾^^e ıJbi^ldifrnslerⁱmgif§^km^ektedir. ⁽

www.^titc^k.g

°^v.^tr; ^e-p°^sta:
Belge D

ofufam@İi'tdk^yHtr4.9.Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkilerortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altındatutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiinfektifler, sistemik kullanıma yönelik antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleosit ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleriATC kodu: J05AF10

Etki mekanizması

HBV polimeraza karşı aktiviteye sahip bir guanozin nükleosid analoğu olan entekavir, intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 aktivitesini inhibe eder:(1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmal DNAsının pregenomik haberci RNA'dan terstranskripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz içinentekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 pM'dir. Entekavir-TP a, p ve

5Antiviral aktivite

Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 pM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). LVD dirençli HBV(rtL180M ve rtM204V) karşısındaki entekavir için medyan EC50değeri 0,026 pM'dir (0,0100,059 pM). rtN236T veya rtA181V'de adefovire dirençli substitüsyonları kodlayan rekombinantvirüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50değerlerinin 0,026 ile > 10 pM arasındaolduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50değerleri dahadüşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M184Isübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlıolmuştur (bkz bölüm 4.4).

Belge Do

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, ters transkriptaz içerisinde rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarım içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir.Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesihücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar (rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V ) entekavireduyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. Aminoasit sübstitüsyonu rtA181Cile kombinasyon halinde rtL180M artı rtM204V gözlenen lamivudine dirençli suşlar entekavirinfenotipik duyarlılığında 16 ila 122 katlık azalmalara yol açmıştır. rt184, rtS202 ve rtM250rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadeceortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, lamivudin direnciyokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlananindirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyonkapasitesini gösterir.

Klinik deneyim

Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrasıhistolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı gösterilmiştir.Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ileenfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık düşüşolarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tümetkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara benzerdi (tüm hastalarda kompanse karaciğerhastalığı vardı). Nükleosid almamış hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuvarskorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile ilişkilendirilmiştir. Nükleosid almamış HBeAgpozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri > normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA <9,0 log10 kopya/mL değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ile ilişkilendirilmiştir. (48.haftaHBV DNA <400 kopya/mL). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğutedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleosid almamış hastalardan edinilen deneyimler:

^HBeAg p^{ozitif (022) ve H}^^,negati^fei⁽Q²i⁷⁾„^ha§ia^l#r^dânefl^tekavir'^{i (ETV) lamivudin (LVD)} ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

	Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar
	HBeAg Pozitif (çalışma 022)		HBeAg Negatif (çalışma 027)
	Günde bir kere ETV 0,5 mg	Günde bir kere LVD 100mg	Günde bir kere ETV0,5 mg	Günde bir kere LVD 100mg
n	314 a	314 a	296 a	287 a
Histolojik iyileşme b	% 72*	% 62	% 70*	% 61
Ishak fibröz skorunda iyileşme	% 39	% 35	% 36	% 38
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	% 8	% 10	% 12	% 15
n	354	355	325	313
Viral yük azalmasın (log10 kopya/mL)	-6,86*	-5,39	-5,04	-4,53
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/mL)c	% 67*	% 36	% 90	% 72
ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS)	% 68*	% 60	% 78*	% 71
HBeAg Serokonversiyonu	% 21	% 18

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05

^a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar)

^b primer sonlanım noktası

^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

Lamivudine yanıt vermeyen, kompanse karaciğer hastalarıyla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif, lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan(026), hastaların %85'inin başlangıçta LVDr mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanınbaşlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde birkere entekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar HBeAg pozitif (çalışma 026) Günde bir kere ETV 1,0 mg Günde bir kere LVD 100 mg n 124 a 116 a Histolojik İyİleşme-Bu belge, güvenli elektronik imag ile imaate % 55* mıştır. % 28

Ishak fibröz skorunda iyileşme % 34* % 16 Ishak fibröz skorunda kötüleşme % 11 % 26 n 141 145 Viral yük azalması (log10 kopyaları/mL)c -5,11* -0,48 Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/mL)c % 19* % 1 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) % 61* % 15 HBeAg Serokonversiyonu % 8 % 3

* lamuvidin karşısında p değeri<0,05 a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) b primer sonlanım noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri, HBV virolojik supresyonu (bDNA'ya göre HBV DNA< 0.7MEq/mL) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1,25 x NÜS'tür (HBeAgnegatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir.Virolojik yanıt kriterlerini karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayanhastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedaviönerilmiştir.

Nükleosid almamış

HBeAg pozitif (çalışma 022):

96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için %80, ALT normalizasyonu için % 87, HBeAg serokonversiyonu için % 31 ve HBsAgserokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır.Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için% 39, ALT normalizasyonu için % 79, HBeAg serokonversiyonu için % 26 ve HBsAgserokonversiyonu için % 2'dir (HBsAg kaybı için % 3).

Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan % 81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164hastadan % 39'u PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL sonucunu elde ederken, entekavir iletedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin % 68'inde ALT normalizasyonu (<1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027):

Entekavir ile 96 haftaya kadar süren tedavide (n=325), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için %94, ALT normalizasyonu için % 89 iken lamivudin ile tedaviedilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için % 77, ALTnormalizasyonu için % 84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) entekavir ile tedavigören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların % 96'sıve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların % 64'ü, dozlamanın sonunda PCR'ye göre HBV DNA< 300 kopya/mL sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların % 27'sinde velamivudin ile tedavi edilen hastaların % 21'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS)görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavire yanıt verenlerin % 75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin % 73'ünde (68/93); çalışma 027'deise entekavire yanıt verenlerin % 46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin % 31'inde(79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçları :

022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid almamış çalışmalarından uzun süreli bir geçiş çalışmasına kaydolan 57 hasta, uzun dönemde karaciğer histolojisi sonuçlarıdeğerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0,5 mg (ortalama maruziyet 85hafta), geçiş çalışmasında günde 1 mg (ortalama maruziyet 177 hafta) olup, geçiş çalışmasındaki51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (medyan süre 29 hafta). Bu hastaların 55/57 (96%)'sı önceden tanımlanan şekilde (yukarıya bakınız) histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)'inin Ishak fibroz skorları > 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları > 2 olanhastaların 25/43 (58%)'inde > 2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya dasirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümünde (10/10) > 1 puan düşüşgörülmüştür (başlangıçtan medyan düşüş 1.5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalardaHBV DNA < 300 kopya/mL, 49/57 (86 %) hastada NÜS'ün < 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine-yanıt vermeyen

HBeAg pozitif (çalışma 026) :

96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAg serokonversiyonu için % 17'lik kümülatif yanıtlasonuçlanmıştır.

Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın ^sonunda % ⁴⁰'^{ında pCR}'ye göfe gHi^ ı^DNA i<z³⁰e⁰„^kopyatm^L, % ⁸¹'^{inde alt normalizas}y°^nu

Belge Do''^^^''^^ Belge Takip Adresi:https://www.turklye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yaş/cinsiyet

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ % 5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Uzun Süreli Takip Çalışması

Çalışma 080, kronik HBV (CHB) enfeksiyonu olan hastalarda 10 yıla kadar entekavir tedavisinin (ETV, n = 6.216) veya diğer bakım standardı HBV nükleosid (asit) tedavisinin (ETV dışı) (n =6.162) uzun süreli risklerini değerlendirmek üzere randomize, gözlemsel açık etiketli bir Faz 4çalışmasıydı. Çalışmada değerlendirilen ana klinik sonuç olayları genel malign neoplazmlar(bileşik HCC ve HCC dışı malign neoplazm olayları), karaciğer ilişkili HBV hastalık ilerlemesi,HCC dışı malign neoplazmlar, HCC ve karaciğer ilişkili ölümler dahil olmak üzere ölümlerdi. Buçalışmada, ETV, genel malign neoplazmların birleşik sonlanım noktası (ETV n=331, ETV dışın=337; HR=0,93 [0,8-1,1]) veya HCC dışı malign neoplazmın her bir sonlanım noktasıyla (ETVn=95, ETV dışı n=81; HR=1,1 [0,82-1,5]) değerlendirildiği gibi ETV dışı kullanımı ilekıyaslandığında artan malign neoplazm riski ile ilişkilendirilmemiştir. Karaciğer ilişkili HBVhastalığı ilerlemesi ve HCC için bildirilen olaylar hem ETV hem de ETV dışı gruplarda benzerdi.Hem ETV hem de ETV dışı gruplarda en sık bildirilen malignite HCC ardından dagastrointestinal malignitelerdi.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompansasyon bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1mg entekavir veya günde bir kere 10 mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önceherhangi bir HBV tedavisi almamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, yada tenofovir disoproksil fumarat hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8,59'du ve% 26'sı CTP sınıf C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıçskoru 16,23'tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7.83 log10 kopya/mL ve ortalama serum ALT100 U/l idi; hastaların % 54'ü HBeAg pozitifti, hastaların % 35 başlangıçta LVDr dirençlisübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA'da başlangıçtan itibaren ortalamadeğişikliğin primer etkinlik sonlanım noktası açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstünolmuştur. 24. Ve 48. Haftalardaki seçilmiş çalışmaların sonlanım noktalarına ait sonuçları tablodagösterilmiştir.

	24. Hafta		48. Hafta
	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez
n	100	91	100	91
HBV DNA a
Saptanamayan oran (<300 kopya/mL) b	49 %*	16 %	57 %*	20 %
Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik (log10 kopya/mL)c	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru b,c	66 %	71 %	61 %	67 %
MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik c,e	-2	-0,9	-2,6	-1,7
HBsAg kaybı b	1 %	0	5 %	0
Normalizasyon: f
ALT (< 1 X NÜS) b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)*	33/71 (46%)
Albumin (> 1 X NAS) b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubin (< 1 X NÜS) b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Protrombin zamanı (< 1 X NÜS) b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLOQ = 300 kopya/mL). b NC=F (bitirmeyen=başarısız), tedavi analiz haftasından önce kesildi demektir, nedenleri ölüm, etkisizlik, advers olay, tedaviye uymamak, takip kaybı olabilir. (örn., HBV DNA > 300 kopya/mL)c NC= M(bitirmeyen=eksik) d CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre değişim olmaması demektir. e Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV'de 17,1, adefovir dipivoksilde 15,3'tü. f Başlangıçta değerleri anormal olan hastalara oranla * p<0,05 NÜS= normal üst sınır, NAS=normal alt sınır.

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksilile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 23 (23/102) ve % 33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatifHCC oranları ise entekavir ve adefovir .dipivoksilde sırasıyla 12 % (12/102) ve % 20 (18/89)

Belge Do^ZW56YnUyZW56RG83aklUSHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Başlangıçta LVDr sübstitüsyonlan olan hastalardan entekavir alanların % 44'ünün, adefovir alanların ise % 20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/mL olmuş, bu oranlar 48.haftada entekavir grubunda % 50, adefovir grubunda % 17 olarak ölçülmüştür.

Eş zamanlı HAARTalan HIV/HBV ile ko-infekte özel hastapopülasyonları:

Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı kapsıyordu. Lamivudin içeren HAART rejiminde, hastalarda HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollüHIV'e (HIV RNA < 400 kopya/mL) bulunuyordu. HAART rejimlerinde emtrisitabin ya datenofovir dizoproksil fumarat bulunmuyordu. Başlangıçta entekavir ile tedavi edilen hastalar dahaönce medyan süresi 4.8 yıl olan lamivudin tedavisi görmüştü ve 494 hücre/mm³'lük medyanCD4 sayısına (CD4 sayısı < 200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudintedavilerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya daplasebo (n = 17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi.24.haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0,11 log10kopya/mL'lik bir artışa karşılık -3,65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalariçin 48.haftada HBV DNA'daki azalma -4,20 log10 kopya/mL'ydi, başlangıçta normal olmayanALT'ye sahip hastaların % 37'sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAgserokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı HAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:

Entekavir, aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. HAART olmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfektehastalarda HIV RNA azalmaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceğiHAART tedavilerinin seçiminde etkileri bulunan HIV M184V varyantının seçimi gözlenmiştir.Bu nedenle, potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu durumda entekavir kullanılmalıdır

(bkzbölüm 4.4).

Karaciğer nakli hastaları:

Günde bir kez 1 mg entekavirin güvenliliği ve etkililiği, kronik HBV enfeksiyonu komplikasyonları nedeniyle karaciğer nakli uygulanan ve nakil sırasında HBV DNA düzeyi <172IU/mL (yaklaşık 1000 kopya/mL) olan 65 hasta üzerinde yürütülen tek kollu bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Çalışma popülasyonunun %82'si erkek, %39'u Beyaz, %37'si ise Asyalıydıve ortalama yaş 49'du; hastaların %89'u nakil sırasında HBeAg-negatif hastalık sergilemekteydi.Etkililik açısından değerlendirilebilir olan (en az 1 ay süresince entekavir almış olan) 61 hastanın60'ı aynı zamanda nakil sonrası profilaksi rejiminin bir parçası olarak hepatit B immünoglobulini(HBIg) almıştı. Bu 60 hastanın 49'u 6 aydan daha uzun süre HBIg tedavisi gördü. Nakildensonraki 72. Haftada gözlenen 55 vakanın hiçbirinde virolojik HBV rekürrensi [HBV DNA >50IU/mL (yaklaşık 300 kopya/mL) şeklinde tanımlanmıştır] ortaya çıkmadı ve gizleme anında kalan

Belge Doaaıta^dâ : 5ie^kür

ılH

s^hastanw^ı#wtürm5ün^detr/nı^ki-^ltıtsenija^sında

HBsAg kaybı olmuş ve bunların 2'si HBV DNA (<6 lU/mL) halen tespit edilemez olmasına karşın daha sonra HBsAg pozitif hale gelmiştir. Bu çalışmadaki advers olayların sıklığı ve yapısıkaraciğer nakli uygulanmış olan hastalarda beklenenlerle ve entekavirin bilinen güvenlilikprofiliyle tutarlıydı.

Pediyatrik Popülasyon:

Uygulanabilir değildir. FORTEVİR'in pediyatrik endikasyonu bulunmamaktadır. Ruhsatlı klinik çalışmalarımız halihazırda 16 yaş ve üzeri kişiler üzerinde yürütülmüştür.

Yetişkinlerde klinik direnç:

Klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleosid almamış) ya da 1,0 mg (lamivudine yanıt vermeyen) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBVDNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid uygulanmamış çalışmaların 240. haftasında entekavir ile tedavi edilen 3 hastada rtT184, rtS202 veya rtM250'de genotipik ETVr sübstitüsyonları tanımlanmış, bunlardan 2'sindevirolojik alevlenme (bkz. Tablo) gelişmiştir. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVDrsübstitüsyonlarının varlığında gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).

Nükleosid Uygulanmamış Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3a Yıl 4 a Yıl 5 a Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb 663 278 149 121 108 Spesifik yılda hasta özellikleri: - genotipik ETVrC 1 1 1 0 0 - genotipik ETVrC ile virolojik ilerleme d 1 0 1 0 0 Kümülatif olasılıklar: - genotipik ETVrC 0,2 % 0,5 % 1,2 % 1,2 % 1,2 % - genotipik ETVrC ve virolojik alevlenme d %0,2 0,2 % 0,8 % 0,8 % 0,8 %

a 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. Ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisialmı§laidr6bunutWgHni8üSeM; eMtskavirtedavisi izlemiştir.); bir geçiş çalışmasında 3.Belge Do

^b 58. haftaya kadar (1. yıl)24.haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5.yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılanhastaları kapsar.

^c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır.

^d Birbirini izleyen ölçümler ile ya dapencereli(windowed) zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde > 1 log10artış.

Entekavir ile tedavi edilip direnç açısından izlenen lamivudine yanıt vermeyen 187 hastadan 10'unun (5 %) başlangıç izolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVDrsübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Bu, daha önceki lamivudin tedavisinin bu dirençsübstitüsyonlarını seçebildiğini ve bunların entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabildiğini göstermektedir. 240. haftada 10 hastanın 3'ünde virolojik alevlenme meydanagelmiştir (dip nokta üzerinde > 1 log10 artış). Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 240.haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

Lamivudine Yanıt Vermeyen Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3 a	Yıl 4 a	Yıl 5 a
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb	187	146	80	52	33
Spesifik yılda hasta özellikleri:
- genotipik ETVrc	11	12	16	6	2
- genotipik ETVrc ve virolojik alevlenmed	23	14e	13e	9e	1e
Kümülatif olasılıklar:
- genotipik ETVrc	% 6,2	% 15	% 36,3	% 46,6	% 51,45
- genotipik ETVrc ve virolojik alevlenme^	1,1 % e	10,7 % e	27 % e	41,3 % e	43,6 % e

^a Bir geçiş çalışmasında 3. yılda 80 hastanın 48'ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin(ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlandır.

^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5.yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılanhastaları kapsar.

^c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır.

^d Birbirini izleyen ölçümler ile ya dapencereli(windowed) zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde > 1 log10artış.

Başlangıç HBV DNA'ları < 10⁷

log10kopya/mL HBV DNAelde eden lamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü(5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17,6 % [n= 50] ve 60,5 % [n= 135] olmuştur).

Faz 2 ve 3 Klinik Çalışmaların Entegre Analizi:5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az 70 % olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipl dozlarıtakiben C

maksmaxmin

0,5 mg dozda sırasıyla4,2 ve 0,3 ng/mL, 1 mg dozda sırasıyla 8,2 ve 0,5 ng/mL olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklıgönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

Standart yüksek yağ içeren bir öğünle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir öğünle (379 kcal, 8,2 g yağ) birlikte 0,5 mg entekavir uygulaması emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saatkarşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), C

maksmaks

ve EAA'nın daha düşükolmasının, nükleozid almamış hastalarda klinik ile ilişkili bir etkisi olmadığı ancak lamivudinedirençli hastalarda etkililik üzerine etkisi olabileceği düşünülmektedir(bkz; bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvılarından fazladır. İnsan serum proteinine in vitro bağlanması yaklaşık %13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. ¹⁴Centekavir uygulanmasını takiben oksidatif ya da asetillenmiş metabolitlere ve faz IImetabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı- ömrününyaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360471 mL/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de net tübülersekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

0,1-1 mg arasındaki çoklu dozları takiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. 4 saatlik bir hemodiyaliz periyodunda dozun ~%13'ü, CAPD'yle ise %0,3'ü uzaklaştırılmıştır. Kronik hepatit Benfeksiyonu olmayan hastalara 1 mg'lık tek doz olarak uygulanmasının ardından entekavirinfarmkokinetiği aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (mL/dk) Hemodiyaliz ile kontroledilen Şiddetl CAPD ile kontrol edilen Şiddetli Bozulmamış Hafif Orta Şiddetli >80 >50 -<80 30-50 <30 n=6 n=6 n=6 n=6 n=6 n=4 Cmax (ng/mL) (CV%) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33 8) 15,4 (56,4) 16,6 (29 7)

EAA(0- T)(ng^sa/mL) (CV)	27,9 (25,6)	51,5 (22,8)	69,5 (22,7)	145,7 (31,5)	233,9 (28,4)	221,8 (11,6)
CLR (mL/dk) (SD)	383,2 (101,8)	197,9 (78,1)	135,6 (31,6)	40,3 (10,1)	NA	NA
CLT/F (mL/dk)	588,1	309,2	226,3	100,6	50,6	35,7
(SD)	(153,7)	(62,6)	(60,1)	(29,1)	(16,5)	(19,6)

Karaciğer yetmezliği:

Orta seviyeli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar:

Entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlı gönüllülerle 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29, erkeklerde 25) gençgönüllülerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındaki veağırlıktaki farklılıklar nedeniyle, EAA genç hastalara göre yaşlılarda %29 daha yüksekti.Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar genç hastalaragöre %12,5 daha yüksek EAA'ya sahiptir. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyonfarmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğinigöstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası:

Stabil bir siklosporin A veya takrolimus (n=9) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplantı alıcılarındaki entekavir maruziyeti, normal renal fonksiyonu olan sağlıklıdeneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalarda değişen böbrek fonksiyonu, entekaviremaruz kalınmasında artışa neden olmuştur (bkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile EAA kadınlarda erkeklerde olduğundan % 14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığının etkileri çıkarıldığından erkek ve kadınvakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çokaz vaka vardır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrarlı dozu toksikoloji çalışmalarında, , insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyetlere karşılık gelen (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) etkisiz dozların olduğu merkezi sinir sisteminde geriçevrilebilir perivasküler enflamasyon gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre > 100 katmaruziyetlerde 1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrar dozçalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlaragöre >26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarındatestiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık birçalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre > 21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir.Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (rezorpsiyonlar),düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar,sternebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlardayüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) ve yüksek13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerindehiçbir advers etki gözlenmemiştir.

Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem de entekavirin süte geçişi gösterilmiştir. Doğumdan 4 ila 80gün sonra entekavir uygulanan juvenil sıçanlarda, 0,5 mg doz ya da pediyatrik eşdeğerdozdakinin >92 katı EAA değerlerindeki dozlam döneminde değil ancak iyileşme döneminde (doğum sonrası 110 ila 114) kısmen azalmış akustik irkilme yanıtı kaydedilmiştir. Maruziyetsınırları düşünüldüğünde bu bulgunun klinik açıdan anlamlı olmayacağı düşünülmüştür.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajeneisite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusu yoktur.Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir. Entekavirklinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfosit kültürlerineklastojeniktir.

İki yıllık karsinojenisite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0,5 ve 1 mg'a karşı > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir.Tümör gelişiminin öncesinde sıçanlar, köpekler ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerdepnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenenBelge Do

İki yıllık karsinojenisite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0,5 ve 1 mg'a karşı > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir.Tümör gelişiminin öncesinde sıçanlar, köpekler ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerdepnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenenBelge Do6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon Povidon K-30

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearat

Film kaplama içeriği:

Polietilen glikol Titanyum dioksitKırmızı demir oksitTalk

Polivinil alkol

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altında oda sıcaklıklarında orjinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

30 tablet içeren Alu/Alu blister ambalajlarda ve karton kutuda takdim edilmiştir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Belge Do

34885 Sancaktepe /İstanbul Tel : (0216) 564 80 00Faks:(0216) 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2019/54

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.01.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ