Veklury 100 Mg İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız: Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VEKLURY 100 mg infüzyonluk çözelti konsantresi için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her flakon 100 mg remdesivir içerir. Rekonstitüsyonun ardından, her flakon 5 mg/mL remdesivir çözeltisi içerir.

Yardımcı maddeler:

Her flakon 3 g betadeks sülfobütil eter sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti konsantresi için toz (konsantrelik toz).

Beyaz ila beyazımsı ve sarı arası toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VEKLURY, koronavirüs hastalığı 2019'un (COVID-19) tedavisi için aşağıdakilerde endikedir:

• pnömonisi olan ve oksijen desteğine ihtiyaç duyan (tedavi başlangıcında düşük veyayüksek akışlı oksijen ya da diğer invaziv olmayan ventilasyon) yetişkinlerde vepediyatrik hastalar (en az 4 haftalık ve en az 3 kg ağırlığında olanlar)

• oksijen desteği gerektirmeyen ve şiddetli COVID-19'a progresyon riski yüksek olanyetişkinler ve pediyatrik hastalar (en az 40 kg ağırlığında olanlar)

(bkz. bölüm 5.1)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Hastalar, remdesivir kullanırken izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Ayakta tedavi koşullarında remdesivir alan hastalar, yerel tıbbi uygulamaya göre izlenmelidir. Anafilaksi dahil şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisinin mümkünolduğu koşullar altında kullanılmalıdır.

Tablo 1:_Yetişkinler ve pediyatrik hastalar için önerilen doz

İntravenöz infüzyon yoluyla uygulama Yetişkinler Pediyatrik hastalar (en az40 kg ağırlığındaolanlar) En az 4 haftalık pediyatrik hastalar (en az 3 kgağırlığında ancak 40 kgaltında olanlar) 1. Gün (tek bir yükleme dozu) 200 mg 200 mg 5 mg/kg 2. Gün ve sonrası (günde bir kez) 100 mg 100 mg 2.5 mg/kg

Tablo 2: Tedavi süresi

Yetişkinler Pediyatrik hastalar (en az40 kg ağırlığındaolanlar) En az 4 haftalık pediyatrik hastalar(en az 3 kg ağırlığındaancak 40 kg altındaolanlar) Pnömonisi olan ve oksijen desteğigerektiren hastalar En az 5 gün ve en fazla 10 gün süreyle her gün. En az 5 günen fazla 10 gün süreyle her gün. Toplam 10 günü geçmeyecek şekilde hergün. Oksijen desteği gerektirmeyen veşiddetli COVID-19'a progresyonriski yüksek olan hastalar COVID-19 tanısı konulduktansonra mümkünolan en kısasürede vesemptomlarınbaşlamasındanitibaren 7 güniçinde başlanarak 3 gün süreyle hergün. COVID-19 tanısı konulduktansonra mümkünolan en kısasürede vesemptomlarınbaşlamasındanitibaren 7 güniçinde başlanarak 3 gün süreyle hergün. Geçerli değildir.

Uygulama şekli

İntravenöz kullanım için uygundur.
Remdesivir, rekonstitüsyon ve dilüsyon sonrasında intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. İntramüsküler (İM) enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır.
Tıbbi ürünün uygulamadan önce rekonstitüe edilmesi ve dilüsyonuyla ilgili talimatlar için bkz. bölüm 6.6.

Tablo 3: Önerilen infüzyon hızı — yetişkinlerde ve en az 40 kg ağırlığında olan pediyatrik hastalarda infüzyonluk çözelti konsantresi için rekonstitüe edilmiş ve

İnfüzyon Torbası Hacmi	İnfüzyon Süresi	İnfüzyon Hızı
250 mL	30 dak.	8.33 mL/dak.
	60 dak.	4.17 mL/dak.
	120 dak.	2.08 mL/dak.
100 mL	30 dak.	3.33 mL/dak.
	60 dak.	1.67 mL/dak.
	120 dak.	0.83 mL/dak.

Tablo 4: Önerilen infüzyon hızı — en az 4 haftalık ve en az 3 kg ağırlığında ancak40 kg altında olan pediyatrik hastalarda infüzyonluk çözelti konsantresi için

İnfüzyon Torbasının Hacmi İnfüzyon Süresi İnfüzyon Hızıa 100 mL 30 dak. 3.33 mL/dak. 60 dak. 1.67 mL/dak. 120 dak. 0.83 mL/dak. 50 mL 30 dak. 1.67 mL/dak. 60 dak. 0.83 mL/dak. 120 dak. 0.42 mL/dak. 25 mL 30 dak. 0.83 mL/dak. 60 dak. 0.42 mL/dak. 120 dak. 0.21 mL/dak.

a İnfüzyon hızı, infüze edilecek toplam hacme göre ayarlanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Remdesivirin farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir. eGFR değeri > 30 mL/dak. olan hastalar, COVID-19 tedavisi için doz ayarlaması olmadanremdesivir almıştır. Remdesivir, eGFR değeri <30 mL/dak. olan hastalarda kullanılmamalıdır(bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Remdesivirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasının uygun olup olmadığı bilinmemektedir(bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Vücut ağırlığı 3 kg altında olan 4 haftalıktan küçük çocuklarda remdesivirin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda remdesivir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Bağışıklık sistemi baskılanmış olan popülasyon:

Bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalarda remdesivirin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda yalnızca sınırlı veriler bulunmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye/maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyonla ilgili ve anaflaktik reaksiyonlar dahil aşırı duyarlılık

Remdesivir uygulanırken veya uygulandıktan sonra infüzyonla ilgili ve anaflaktik reaksiyonlar dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir. Belirtiler ve semptomlarahipotansiyon, hipertansiyon, taşikardi, bradikardi, hipoksi, ateş, dispne, hırıltı, anjiyoödem,döküntü, bulantı, kusma, diyaforez ve titreme dahil olabilir. Bu belirtilerin ve semptomlarınmuhtemel şekilde engellenmesi için maksimum 120 dakikalık infüzyon süresiyle yavaşinfüzyon oranları düşünülebilir. Hastalar, remdesivir uygulaması sırasında ve sonrasındaklinik açıdan uygun olduğu şekilde aşırı duyarlılık reaksiyonları bakımından izlenmelidir.Ayakta tedavi koşullarında remdesivir alan hastalar, ilaç uygulandıktan sonra yerel tıbbiuygulamaya göre izlenmelidir. Klinik olarak anlamlı bir aşırı duyarlılık reaksiyonuna dairbelirti ve semptomlar meydana gelirse, remdesivir uygulamasını derhal durdurun ve uyguntedaviyi başlatın.

Transaminaz yükselmeleri

Remdesivirin klinik araştırmalarında, sağlıklı gönüllüler ve COVID-19'lu hastalar dahil olmak üzere, transaminaz yükselmeleri gözlenmiştir. Karaciğer fonksiyonu remdesivirebaşlanmadan önce tüm hastalarda belirlenmeli ve ilacı alırken klinik olarak uygun şekildeizlenmelidir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda remdesivir ile herhangi bir klinik çalışmagerçekleştirilmemiştir. Remdesivir, karaciğer yetmezliği olan hastalarda sadece potansiyelyararının potansiyel riskten daha fazla olması halinde kullanılmalıdır.

• Remdesivir, başlangıçtaki alanin aminotransferaz (ALT) değeri normalin üst sınırının>5 katı olan hastalarda başlanmamalıdır.

• Remdesivir, aşağıdaki durumun geliştiği hastalarda kesilmelidir:

o Remdesivir ile tedavi sırasında normalin üst sınırının >5 katı ALT. ALT değeri normalin üst sınırının <5 katı olduğunda yeniden başlanabilir.

VEYA

o ALT yükselmesine eşlik eden karaciğer enflamasyonu belirtileri veya semptomları ya da konjüge bilirubin, alkalen fosfataz veya uluslararası normalize oran (INR)artışı (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği

Sıçanlar ve maymunlar üzerinde yapılan hayvan çalışmalarında şiddetli böbrek toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu böbrek toksisitesinin mekanizması tamamenanlaşılmamıştır. Bu durumun insanlar açısından ilişkisi göz ardı edilemez.

Remdesivire başlanmadan önce ve klinik olarak uygun şekilde alırken, tüm hastaların eGFR değeri belirlenmelidir. Remdesivir, eGFR değeri <30 mL/dak. olan hastalardakullanılmamalıdır.

Klorokin ve hidroksiklorokin ile eşzamanlı olarak uygulandığında düşük antiviral aktivite riski

Klorokinin remdesivirin intrasellüler metabolik aktivasyonu ve antiviral aktivitesi üzerinde antagonistik etkisi olduğunu gösteren in vitro verilere dayalı olarak remdesivirin, klorokinfosfat veya hidroksiklorokin sülfat ile eşzamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5 ve5.1).

Bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalar

Uzun süreli viral saçılım görülen bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda, virüsün temizlenmesi için üç günlük tedavi süresinin yeterli olup olmadığı belirsizdir. Potansiyel birdirenç gelişme riski vardır. Bu konudaki veriler sınırlıdır.

Yardımcı maddeler

VEKLURY, böbrekler yoluyla atılan ve dolayısıyla böbrek fonksiyonu azalmış olan hastalarda birikme yaparak böbrek fonksiyonunu olumsuz şekilde etkileyebilecek betadeks sülfobütil etersodyum içerir.

Bu sebeple VEKLURY eGFR değeri <30 mL/dak. olan hastalarda kullanılmamadır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 9.2 mmol (ya da 211.7 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

İn vitro olarak gözlenen antagonizm sebebiyle, remdesivirin klorokin fosfat veya hidroksiklorokin sülfat ile eşzamanlı kullanımı önerilmez.

Farmakokinetik etkileşimler

Diğer tıbbi ürünlerin remdesivir üzerindeki etkileri

İn vitro

ortamda, remdesivir, ilaç metabolize edici enzimler CYP3A4'ün, plazma ve dokudaki esterazlara yönelik bir substratı ve Organik Anyon Taşıyıcı Polipeptidler 1B1 (OATP1B1) veP-glikoprotein (P-gp) taşıyıcılarının bir substratıdır. GS 704277 (remdesivirin bir metaboliti),OATP1B1 ve OATP1B3'ün bir substratıdır.

Remdesivir ile bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması yapılmıştır. Çalışılan ilaçların remdesivir ile GS-704277 ve GS-441524 metabolitleri üzerindeki farmakokinetik etkileri Tablo 5'teözetlenmiştir.

Eşzamanlı Uygulanan İlaçDoz (mg) Etkileşim Geometrik ortalama değişimi (%) Eşzamanlı uygulamayla ilgili öneri Siklosporin 400 gün tek doz remdesivir: Cmaks %49| EAAsonsuz %89| GS-704277: Cmaks %151t EAAsonsuz %197tGS-441524: Cmaks %17t EAAsonsuz Remdesivir OATP1B1/1B3 ve/veya P-gp inhibitörleri ile birlikte uygulandığında herhangi biretkileşim olması beklenmemektedir. OATP1B1 ve OATP1B3 inhibitörleri ileeşzamanlıuygulandığındaremdesivir dozununayarlanması gerekmez. Karbamazepin 300 günde iki kez remdesivir: Cmaks %13| EAAsonsuz %8| GS-704277: Cmaks ^ EAAsonsuz GS-441524: Cmaks ^ EAAsonsuz %17| Remdesivir güçlü CYP3A4 indükleyicileri veya CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığındaherhangi bir etkileşim olması beklenmemektedir. CYP3A4 ve/veya P-gp'nin güçlü indükleyicileri ileeşzamanlıuygulandığındaremdesivir dozununayarlanması gerekmez.

NOT: Etkileşim çalışması sağlıklı gönüllülerde yapılmıştır.

Remdesivirin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

İn vitroin vitro

ortamda CYP1A2'yi ve potansiyel olarak CYP3A'yı indüklemiştir.Remdesivirin dar terapötik indeksli CYP1A2 veya CYP3A4 substratlarıyla eşzamanlıuygulanması, bunların etkisinin ortadan kalkmasına sebep olabilir.

Deksametazon bir CYP3A4 substratıdır ve remdesivir CYP3A4'ü inhibe ettiği halde, remdesivirin IV uygulama sonrası hızlı klirensi nedeniyle, remdesivirin deksametazonmaruziyeti üzerinde önemli bir etkisi olması beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, remdesivirin majör metabolitine insanlardaki

terapötik maruziyete yakın düzeylerde maruz kalma durumunda üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etki görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, insanlardaki terapötik maruziyete yakın remdesivir'in majör metabolitinin maruziyetinde üreme toksisitesi bakımından doğrudan veya dolaylızararlı etkilere işaret etmemektedir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. VEKLURY, annenin klinik durumu tedavi gerektirmediği sürece, gebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Remdesivirin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri mevcut değildir veya sınırlı veri (300'den az gebelik sonucu) bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Remdesivirin insan sütüne geçip geçmediği veya emzirilen bebek üzerindeki etkileri ya da süt üretimi üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Hayvan çalışmalarında, remdesivir verilen sıçan annelerin emzirdiği yavrularının kanında nükleozid analoğu metabolit GS-441524 saptanmıştır. Bu sebeple, remdesivirin ve/veyametabolitlerin emziren hayvanların sütüne geçtiği çıkarımı yapılabilir.

SARS-CoV-2 negatif bebeklere viral bulaşma potansiyeli ve ilacın emzirilen bebeklerde yol açtığı advers reaksiyonlar sebebiyle, emzirmenin çocuk için faydası ve tedavinin kadın içinfaydası göz önüne alınarak emzirmenin kesilip kesilmemesi ya da remdesivir tedavisininkesilip kesilmemesi/remdesivir tedavisinden kaçınılıp kaçınılmaması konusunda bir kararverilmesi gerekir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Remdesivirin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Erkek sıçanlarda, remdesivir tedavisinin çiftleşme veya fertilite üzerinde herhangi bir etkisigörülmemiştir. Ancak, dişi sıçanlarda fertilite bozukluğu gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Budurumun insanlar açısından ilişkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Remdesivirin bu yetiler üzerinde herhangi bir etkisi olmaması veya etkisinin önemsiz düzeyde olması tahmin edilmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Sağlıklı gönüllülerde görülen en yaygın advers reaksiyon, transaminazlarda artıştır (%14). COVID-19'lu hastalarda görülen en yaygın advers reaksiyon ise bulantıdır (%4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tablo 6'daki advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygınolmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sıklık Advers reaksiyon Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek aşırı duyarlılık Bilinmiyor anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok Sinir sistemi hastalıkları Yaygın baş ağrısı Kardiyak hastalıklar Bilinmiyor sinüs bradikardisi* Gastrointestinal hastalıklar Yaygın bulantı Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın transaminazlarda artış Deri ve subkütan doku hastalıkları Yaygın döküntü Araştırmalar Çok yaygın protrombin zamanında uzama Yaralanma, zehirlenme ve uygulamayla alakalı komplikasyonlar Seyrek infüzyonla ilişkili reaksiyon

*Pazarlama sonrası ortamda bildirilmiş, genellikle ek müdahale olmaksızın son remdesivir uygulamasını takiben 4 gün içinde normale dönmüştür

Belirli advers reaksiyonların açıklaması

Transaminazlarda Artış

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda, remdesivir alan gönüllülerin ALT, aspartat aminotransferaz (AST) veya her iki değerinde birden görülen artışların 1. derece (%10) veya2. derece (%4) olduğu saptanmıştır. COVID-19'lu hastaların yer aldığı randomize, çift kör,plasebo kontrollü bir klinik çalışmada (NIAID ACTT-1), remdesivir alan hastaların sırasıyla%33 ve %32'si ile plasebo alan hastaların sırasıyla %44 ve %43'ünde herhangi bir derecede(>1.25 X normal üst sınır (ULN) düzeyinde) AST ve ALT artışı şeklinde laboratuvaranormallikleri meydana gelmiştir. Remdesivir alan hastaların sırasıyla %6 ve %3'ü ileplasebo alan hastaların sırasıyla %8 ve %6'sında AST artışı ve ALT artışına ilişkin >3. derece(>5.0 X ULN) laboratuvar anormallikleri kaydedilmiştir. Hastanede yatan 5 (n=200) veya 10gün (n= 197) boyunca remdesivir şiddetli COVID-19'lu hastaların yer aldığı randomize, açıketiketli, çok merkezli bir klinik araştırmada (GS-US-540-5773 Çalışması), remdesivir alanhastaların sırasıyla %40 ve %42'sinde herhangi bir derecede AST ve ALT artışı şeklindelaboratuvar anormallikleri meydana gelmiştir. AST artışı ve ALT artışına ilişkin >3. derecelaboratuvar anormalliklerinin her biri, remdesivir alan hastaların %7'sinde görülmüştür. Ortadüzeyde COVID-19'u olan, hastaneye yatırılan ve standart bakım alan hastalara (n=200)kıyasla 5 gün (n=191) veya 10 gün (n= 193) boyunca remdesivir alan hastalarla yapılanrandomize, açık etiketli, çok merkezli bir klinik araştırmada (GS-US-540-5774 Çalışması),herhangi bir derecede yüksek AST ve yüksek ALT laboratuvar anormallikleri remdesivir alanhastalarda sırasıyla %32 ve %33, standart bakım alan hastalarda sırasıyla %33 ve %39olmuştur. >3. derecede yüksek AST ve yüksek ALT laboratuvar anormallikleri remdesiviralan hastaların sırasıyla %2'sive %3'ünde, standart bakım alan hastaların sırasıyla %6'sı ve%8'inde meydana gelmiştir.

Protrombin zamanında uzama

COVID-19'lu hastaların yer aldığı bir klinik çalışmada (NIAID ACTT-1), protrombin zamanında uzama veya INR'de artış insidansı (ağırlıklı olarak 1-2. derece) remdesivir alangönüllülerde plasebo alanlara kıyasla daha yüksek bulunmakla birlikte, kanama olaylarınıninsidansı iki grup arasında herhangi bir fark göstermemiştir. Remdesivir kullanılırkenprotrombin zamanı klinik açıdan uygun olduğu şekilde izlenmelidir.

GS-US-540-9012 Çalışmasında, remdesivir ile tedavi edilen hastalardaki protrombin zamanında uzama veya INR artışının insidansı plasebo alanlardakine benzer bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Remdesivirin en az 3 kg ağırlığında olan 4 haftalık ve daha büyük COVID-19'lu çocuklardaki güvenlilik değerlendirmesi, 53 hastanın kaydedildiği bir Faz 2/3, açık etiketli klinikçalışmanın (GS US 540 5823 Çalışması) verilerine dayanmaktadır (bkz. bölüm 5.1).Gözlenen advers reaksiyonlar yetişkinlerin yer aldığı remdesivir klinik çalışmalarındagözlemlenenlerle tutarlı bulunmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz Aşımı ve tedavisi

Remdesivir ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesi ve yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmalıdır. Remdesivirindoz aşımı için spesifik bir antidotu yoktur.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, doğrudan etkili antiviraller, ters transkriptaz inhibitörleri hariç nükleozidler ve nükleotidlerATC kodu: J05AB16

Etki mekanizması

Remdesivir, konak hücrelerde metabolize edilerek farmakolojik olarak aktif nükleozid trifosfat metaboliti oluşturan bir adenozin nükleotid ön ilaçtır. Remdesivir trifosfat, adenozintrifosfat (ATP) analoğu olarak görev yapar ve SARS-CoV-2 RNA bağımlı RNA polimerazıile nasent RNA zincirlerine katılmak için doğal ATP substratı ile yarışarak viral RNA'nınreplikasyonu sırasında gecikmeli zincir terminasyonuna neden olur. Ek bir mekanizma olarak,daha yüksek nükleotid konsantrasyonlarının varlığında oluşabilecek viral polimeraztarafından okuma sonucunda şablon viral RNA'ya entegre olduktan sonra remdesivir trifosfatda viral RNA sentezini inhibe edebilir. Viral RNA şablonunda remdesivir nükleotidibulunduğunda, tamamlayıcı doğal nükleotidin entegre olma etkinliğindeki bozulma viralRNA sentezini inhibe eder.

Antiviral aktivite

Remdesivir, 48 saatlik tedavinin ardından 9,9 nM'lik %50 etkili konsantrasyon (EC50) ile primer insan solunum yolu epitel hücrelerinde SARS-CoV-2'nin klinik izolatına karşı

in vitro

aktivite göstermiştir. Remdesivir, sürekli insan akciğer epitel hücresi dizileri Calu-3 ve A549-hACE2'de SARS-CoV-2 replikasyonunu, 72 saatlik tedaviden sonra 280 nM ve 48 saatliktedaviden sonra 115 nM EC50 değerleriyle inhibe etmiştir. Vero hücrelerinde SARS-CoV-2'yekarşı remdesivir EC50 değerleri tedavi sonrasında 24 saatte 137 nM ve 48 saatte 750 nMolmuştur.

Respiratuvar sinsisyal virüsle (RSV) enfekte olmuş Hep-2 hücrelerine remdesivir ve klorokin fosfat klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda birlikte enkübe edildiğinde, remdesivirinantiviral aktivitesi klorokin fosfat tarafından doza bağımlı bir şekilde antagonize edilmiştir.Artan klorokin fosfat konsantrasyonlarıyla birlikte yüksek remdesivir EC50 değerlerigözlenmiştir. Artan klorokin fosfat konsantrasyonları, A549-hACE2, HEp-2 ve normal insanbronş epitel hücrelerinde remdesivir trifosfat oluşumunu azaltmıştır.

İn vitro testlere göre, remdesivir Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gama (P.1), Epsilon (B.1.429), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), İota (B.1.526) ve Zeta (P.2) varyantları dahilolmak üzere viral polimerazda P323L substitüsyonunu içeren SARS-CoV-2 varyantlarınınklinik izolatlarına karşı benzer antiviral aktiviteyi önceki SARS-CoV-2 soylarından izolatlara(A soyu) kıyasla (<2.5 kat değişiklik) korumuştur. Remdesivir, SARS-CoV-2 A soyunakıyasla antiviral aktiviteyi Delta (B.1.617.2) ve Omikron (B.1.1.529, BA.1, BA.2, BA.2.12.1,BA.4 and BA.5) varyantlarının klinik izolatlarında da (<0.7 kat değişiklik) korumuştur.Remdesivirin SARS-CoV-2 varyantlarına karşı antiviral aktivitesi Tablo 7'de sunulmuştur.

Tablo: aktivitesi SARS-CoV-2 varyantlarının klinik izolatlarına karşı remdesivirin antiviral

SARS- CoV-2 Soyu Tanımlandığı İlk Ülke DSÖ Adlandırması Anahtar Substitüsyonlar Remdesivir EC50 (nM) Duyarlılıkta Kat Değişiklik Duyarlılıkta Değişiklik A ABD - - 110 1.0 B.1.1.7 Birleşik Krallık Alfa P323L 192 1.58 Değişiklik yoka B.1.351 Güney Afrika Beta P323L 141 1.19 Değişiklik yoka P.1 Brezilya Gama P323L 97 0.82 Değişiklik yoka B.1.617.2 Hindistan Delta P323L, G671S 70 0.59 Değişiklik yoka B.1.429 ABD Epsilon P323L 210 1.94 Değişiklik yoka P.2 Brezilya Zeta P323L 151 1.17 Değişiklik yoka B.1.526 ABD İota P323L 258 2.33 Değişiklik yoka B.1.617.1 Hindistan Kappa P323L 77 0.63 Değişiklik yoka C.37 Peru Lambda P323L 175 1.37 Değişiklik yoka B.1.1.529 BA.1 BA.2 BA.2.12.1 BA.4 BA.5 Güney Afrika Omikron P323L P323L P323L P323L P323L 44 25 33 25 106 0.45 0.23 0.20 0.15 0.66 Değişiklik yoka Değişiklik yoka Değişiklik yoka Değişiklik yoka Değişiklik yoka

Direnç

Hücre Kültüründe

Hücre kültüründe, remdesivire duyarlılığı daha az olan SARS-CoV-2 izolatları seçilmiştir. Remdesivirin ana nükleozidi olan GS-441524 ile yapılan bir seçimde, viral RNA'ya bağımlıRNA polimerazda V166A, N198S, S759A, V792I, C799F ve C799R'deki amino asitsubstitüsyonlarının kombinasyonlarını eksprese eden virüs havuzları ortaya çıkmış ve 2.7'den10.4 kata kadar EC50 değişiklikleri saptanmıştır. Bölgeye yönelik mutagenez yoluyla normaltip bir rekombinant virüse ayrı ayrı verilme durumunda, remdesivire karşı 1.7 ila 3.5 kat dahaaz duyarlılık gözlenmiştir. Viral polimerazda P323L substitüsyonunu içeren bir SARS-CoV-2izolatı kullanılarak remdesivir ile yapılan ikinci bir seçimde, V166L'de tek bir amino asitsubstitüsyonu ortaya çıkmıştır. Tek başına P323L'de veya P323L+V166L'de kombinasyonhalinde substitüsyonların bulunduğu rekombinant virüsler, remdesivir duyarlılığında sırasıyla1.3 ve 1.5 kat değişiklik sergilemiştir.

Sıçan CoV fare hepatit virüsü kullanılarak yapılan remdesivir hücre kültürü direnci profilleme çalışmasında, remdesivire 5,6 kat düşük duyarlılık ortaya koyan CoV'ler genelinde korunankalıntılarda, viral RNA bağımlı RNA polimerazında iki substitüsyon (F476L ve V553L)belirlenmiştir. Karşılık gelen substitüsyonların (F480L ve V557L) SARS-CoV'da kullanılması,fare modelinde remdesivir hücre kültürüne 6 kat daha düşük duyarlılık ve atenüe SARS-CoVpatogenezi ile sonuçlanmıştır. Bir SARS-CoV-2 rekombinant virüsüne ayrı ayrı verilmedurumunda, F480L ve V557L'deki karşılık gelen substitüsyonların her biri remdesivire karşı2 kat daha az duyarlılıkla sonuçlanmıştır.

Klinik Araştırmalarda

NIAID ACTT-1 Çalışmasında (CO-US-540-5776), başlangıç ve başlangıç sonrası dizileme verileri bulunan 61 hastada viral RNA'ya bağımlı RNA polimerazda ortaya çıkansubstitüsyonların oranı VEKLURY ile tedavi edilen hastalarda plasebo uygulananlardakiorana benzer bulunmuştur. VEKLURY ile tedavi edilen 2 hastada, RNA'ya bağımlı RNApolimerazda daha önce direnç seçimi deneyleriyle (V792I veya C799F) tanımlanan veremdesivir duyarlılığının kat değişiklik sergileyerek (<3.4 kat) azalmasıyla ilişkilendirilensubstitüsyonlar gözlenmiştir. VEKLURY ile tedavi edilen hastalarda gözlenen diğer hiçbirRNA'ya bağımlı RNA polimeraz substitüsyonu remdesivire dirençle ilişkilendirilmemiştir.

GS-US-540-9012 Çalışmasında, başlangıç ve başlangıç sonrası sekanslama verileri bulunan 244 hasta arasında, plasebo ile karşılaştırıldığında VEKLURY ile tedavi edilen hastalardaviral RNA'ya bağımlı RNA polimerazda ortaya çıkan sübstitüsyonların oranının benzerolduğu tespit edilmiştir. VEKLURY ile tedavi edilen bir hastada, RNA'ya bağımlı RNApolimerazda (A376V) bir sübstitüsyon ortaya çıkmış ve bu durum, in vitro remdesivirduyarlılığında bir azalma (12,6 kat) ile ilişkilendirilmiştir. VEKLURY ile tedavi edilenhastalarda gözlemlenen RNA'ya bağımlı RNA polimerazda veya replikasyon-transkripsiyonkompleksinin diğer proteinlerinde başka hiçbir sübstitüsyon remdesivire dirençleilişkilendirilmemiştir.

GS-US-540-5823 Çalışmasında, başlangıç ve başlangıç sonrası dizileme verileri bulunan hastalar arasından remdesivir ile tedavi edilen 23 hastanın birinde viral RNA'ya bağımlı RNApolimerazda (A656P ve G670V) substitüsyonlar gözlenmiştir. Gözlenen substitüsyonlar,remdesivir direnci ile ilişkilendirilmemiştir.

COVID-19'lu hastaların yer aldığı klinik çalışmalar

NIAID ACTT-1 Çalışması (CO-US-540-5776)

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, hastanede yatan ve alt solunum yolunda tutulum kanıtı olan COVID-19'lu yetişkin hastalarda 1 gün için günde bir kez 200 mgremdesivir ve ardından 9 güne kadar günde bir kez 100 mg remdesivir (toplam 10 güne kadarintravenöz uygulanan tedavi) değerlendirilmiştir. Çalışmaya, hastanede yatan 1062 hastaalınmıştır: Hafif/orta şiddette hastalığı olan 159 (%15) hasta (her iki tedavi grubunda %15) veşiddetli hastalığı olan 903 (%85) hasta (her iki tedavi grubunda %85). Hafif/orta şiddettehastalık, oksijen desteği olmadan SpO2 >%94 ve solunum hızı <24 nefes/dakika olaraktanımlanmış ve 943 hastada (%88.7) saptanmış; şiddetli hastalık, oda havasında SpO2 <%94veya solunum hızı >24 nefes/dakika ve oksijen desteği ihtiyacı ya da mekanik ventilasyonihtiyacı olarak tanımlanmıştır. Toplam 285 hastanın (%26.8) (remdesivir alan n=131)mekanik ventilasyon/ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) uygulanan hastalarolduğu kaydedilmiştir. Hastalar, standart bakımın yanı sıra remdesivir (n=541) veya plasebo(n=521) almak üzere 1:1 oranında randomize edildi ve çalışmaya kayıt sırasında hastalığınşiddetine göre katmanlandırıldı.

Başlangıç ortalama yaşı 59 idi ve hastaların %36'sı 65 yaş ve üzerindeydi. Hastaların %64'ü erkek, %53'ü Beyaz, %21'i Siyah ve %13'ü Asyalıydı. En yaygın komorbiditelerhipertansiyon (%51), obezite (%45), tip 2 diyabet (%31); komorbiditelerin dağılımının ikitedavi grubunda benzer olduğu görülmüştür.

Hastaların yaklaşık %38,4'ü (208/541) remdesivir ile 10 günlük tedavi kürü almıştır.

Primer klinik sonlanım noktası, randomizasyonun ardından 29 gün içinde iyileşme süresi olarak belirlenmiş, hastaneden taburcu olmuş (aktivite sınırı ile veya sınır olmadan ve evdeoksijen gerekliliği ile veya gereklilik olmadan) veya oksijen desteğine ihtiyaç duymaksızınhastanede yatan ve artık tıbbi bakıma ihtiyaç duymayanlar olarak tanımlanmıştır. Medyaniyileşme süresi, plasebo grubundaki 15 güne kıyasla remdesivir grubunda 10 gün idi [iyileşmehızı oranı 1,29; (%95 CI 1.12 - 1.49), p<0.001].

Çalışmaya alınma zamanında hafif-orta şiddette hastalık görülen hasta gruplarında (n=159) iyileşmeye kadar geçen sürede herhangi bir fark görülmemiştir. İyileşmeye kadar geçenmedyan süre, remdesivir grubunda 5 gün ve plasebo grubunda 7 gün olmuş (iyileşme olasılıkoranı 1.10; [%95 GA 0.8 ila 1.53]); sıralama ölçeğinde plasebo grubuyla karşılaştırıldığında,15. günde remdesivir grubundaki iyileşme olasılığı şu şekilde kaydedilmiştir: olasılık oranı,1.2; [%95 GA 0.7 ila 2.2, p =0.562].

Çalışmaya alınma zamanında şiddetli hastalık görülen hastalarda (n=903), iyileşmeye kadar geçen medyan süre remdesivir grubunda 12 gün ve plasebo grubunda 19 gün olmuş (iyileşmeolasılık oranı 1.34; [%95 GA 1.14 ila 1.58]; p <0.001); sıralama ölçeğinde plasebo grubuylakarşılaştırıldığında, 15. günde remdesivir grubundaki iyileşme olasılığı şu şekildekaydedilmiştir: olasılık oranı, 1.6; [%95 GA 1.3 ila 2.0].

Genel olarak, sıralama ölçeğindeki iyileşme olasılığının, plasebo grubuna kıyasla 15. günde

remdesivir grubunda daha yüksek olduğu saptanmıştır (olasılık oranı, 1,6; [%95 GA 1.3 ila 1.9], p <0.001).

Genel popülasyonda 29 günlük mortalite remdesivir grubu için %11.6 iken plasebo grubu için %15.4 olmuştur (tehlike oranı 0.73; [%95 GA 0.52 ila 1.03]; p=0.07). 29 günlük mortaliteninsıralama ölçeğine göre post-hoc analizi Tablo 8'de verilmektedir.

Tablo 8: NIAID ACTT-1 çalışmasında başlangıçtaki sıralama ölçeğinea göre 29Günlük mortalite sonuçları

Başlangıçtaki Sıralama Ölçeği 5 6 Düşük akışlı oksijen gerektiren Yüksek akışlı oksijen veya invaziv olmayan mekanikventilasyon gerektiren Remdesivir (N=232) Plasebo (N=203) Remdesivir (N=95) Plasebo (N=98) 29 günlük mortalite 4.1 12.8 21.8 20.6 Tehlike oranıb (%95 GA) 0.30 (0.14, 0.64) 1,02 (0,54, 1,91)

a Önceden belirlenmiş bir analiz değildir. b Başlangıçtaki sıralama ölçeği alt grupları için tehlike oranları, tabakalandırılmamış Cox orantılı tehlikeler modellerinden elde edilmiştir.

Şiddetli COVID-19 Hastalarının Yer Aldığı GS-US-540-5773 Çalışması

En az 12 yaşında, doğrulanmış SARS-CoV-2 enfeksiyonu olan, oda havasında oksijensatürasyonu <%94 olarak saptanan ve radyolojik pnömoni kanıtı bulunan hastaların yer aldığırandomize, açık etiketli, çok merkezli bir klinik çalışmada (5773 Çalışması), 5 gün remdesiviralan 200 hasta ile 10 gün remdesivir alan 197 hasta karşılaştırılmıştır. Tüm hastalara 1. günde200 mg remdesivir ve sonraki günlerde günde bir kez 100 mg remdesivir artı standart tedaviuygulanmıştır. Primer sonlanım noktası, 7 puanlık bir sıralama ölçeğinde yapılandeğerlendirmeye göre hastaneden taburcu olma ile oksijen ve ventilasyon desteği ihtiyacınınartması ve ölüm aralığında değişmek üzere 14. gündeki klinik durum olarak belirlenmiştir.

Toplam 10 günlük remdesivir kürüne randomize edilen hastalar için 14. günde iyileşme olasılığı, 5 günlük küre randomize edilenlere kıyasla 0.67 (olasılık oranı); [%95 GA 0.46 ila0.98] olarak saptanmıştır. Bu çalışmada, başlangıçtaki klinik durumda istatistiksel olarakanlamlı dengesizlikler olduğu gözlenmiştir. Başlangıçtaki gruplar arası farklar için ayarlamayapıldıktan sonra, 14. günde iyileşme olasılığının 0.75 (olasılık oranı); [95% GA 0.51 ila1.12] olduğu kaydedilmiştir. Ayrıca, başlangıçtaki gruplar arası farklar için ayarlamayapıldığında, 5 günlük ve 10 günlük gruplarda iyileşme oranları veya mortalite oranlarıbakımından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Tüm nedenlere bağlı 28 günlükmortalite 5 ve 10 günlük tedavi gruplarında sırasıyla %12 ve %14 olarak kaydedilmiştir.

Hastalık progresyonu riski yüksek olan, doğrulanmış COVID-19'lu hastaların yer aldığı GS-US-540-9012 Çalışması

Hastaneye yatış gerektirebilecek hastalık progresyonu için en az bir risk faktörü olan doğrulanmış COVID-19'lu 8 adolesan (en az 40 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzeri) dahil 562hastanın ayakta tedavi koşullarında remdesivir ile tedavisinin değerlendirildiği randomize, çiftkör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir klinik çalışma. Hastalık progresyonu için riskfaktörleri şu şekilde tanımlanmıştır: >60 yaş, kronik akciğer hastalığı, hipertansiyon,kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık, diabetes mellitus, obezite, bağışıklıksisteminin baskılanmış olması, kronik hafif veya orta dereceli böbrek hastalığı, kronikkaraciğer hastalığı, mevcut kanser veya orak hücre hastalığı. Aşı olmuş olan hastalar,çalışmadan hariç tutulmuştur.

Remdesivir ile tedavi uygulanan hastalara 1. gün 200 mg ve sonraki günlerde günde bir kez 100 mg olmak üzere toplam 3 gün süreyle intravenöz yoldan tedavi verilmiştir. Hastalar,nitelikli bakım tesisinde kalıyor olma (evet/hayır), yaş (<60 ve >60 yaş) ve bölgeye göre(ABD ve ABD dışı) gruplanarak remdesivir (n=279) veya plasebo (n=283) artı standart tedavialmak üzere 1:1 randomize edilmiştir.

Başlangıçta, ortalama yaşın (hastaların %30'u 60 yaş ve üzeri olmak üzere) 50 olduğu; hastaların %52'si erkek, %80'i Beyaz, %8'i Siyah, %2'si Asyalı, %44'ü Hispanik veya Latinkökenli olmak üzere, medyan vücut kütle indeksinin 30.7 kg/m2 olduğu kaydedilmiştir. Enyaygın komorbiditelerin diabetes mellitus (%62), obezite (%56) ve hipertansiyon (%48)olduğu görülmüştür. Tedavi öncesi semptomların medyan (Q1, Q3) süresi 5 (3.6) gün olaraksaptanmış; medyan viral yükün başlangıçta 6.3 log10 kopya/mL olduğu belirlenmiştir.Başlangıçta, demografik özelliklerin ve hastalık özelliklerinin remdesivir grubu ve plasebogrubu arasında benzer olduğu kaydedilmiştir. İsteğe bağlı biyobelirteç örneklerinin araştırmaamaçlı post hoc analizi, hastaların %14.8'inin başlangıçta seroloji pozitif ve %37.7'sininserolojik negatif olduğunu göstermiştir (hastaların %47.5'i isteğe bağlı biyobelirteç örneğitoplanmasına olur vermemiştir).

Primer sonlanım noktası, COVID-19 nedeniyle hastaneye yatış (en az 24 saat akut bakım olarak tanımlanmak üzere) veya 28 gün içinde tüm nedenlere bağlı mortalite kaydedilenhastaların oranı olarak belirlenmiştir. Olaylar (COVID-19 nedeniyle hastaneye yatış veya 28gün içinde tüm nedenlere bağlı mortalite), remdesivir ile tedavi edilen 2 (%07) hastada veeşzamanlı olarak plaseboya randomize edilen 15 (%5.3) hastada meydana gelmiş; böylece,COVID-19 nedeniyle hastaneye yatış veya tüm nedenlere bağlı mortalite bakımındanplaseboya kıyasla %87'lik bir azalma olduğu görülmüştür (tehlike oranı, 0.134 [%95 GA,0.031 ila 0.586]; p=0.0076). Mutlak risk azalmasının %4.6 olduğu gözlenmiştir (%95 GA,%1.8 ila %7.5). Yirmi sekizinci gün itibarıyla ölüm olayı gözlenmemiştir. Toplam 17hastaneye yatış olayının altısının başlangıçtaki serolojik durumu bilinen katılımcılardameydana geldiği kaydedilmiştir (seroloji pozitif: remdesivir grubunda n=0 ve plasebogrubunda n=2; seroloji negatif: remdesivir grubunda n=2 ve plasebo grubunda n=2). Bu 17hastaneye yatış olayının on biri başlangıçtaki serolojik durumu bilinmeyen katılımcılardameydana gelmiş; bu katılımcıların tamamının plasebo grubunda yer aldığı, hiçbirininremdesivir grubunda olmadığı kaydedilmiştir. Serolojik durumu bilinen hasta sayısı az veolay oranları genel olarak düşük olduğundan, serolojik duruma göre gruplanan alt gruplardaetkililik hakkında bir sonuca varılması mümkün değildir.

QT

Mevcut klinik olmayan ve klinik veriler, QT uzaması riski göstermemektedir ancak QT uzaması insanlarda tamamen değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

GS-US-540-5823 Çalışması, en az 28 günlük ve en az 3 kg ağırlığında olan COVID-19'lu pediyatrik hastalarda (n=53) remdesivirin farmakokinetik özelliklerinin ve güvenliliğinindeğerlendirildiği, tek tedavi kollu, açık etiketli bir çalışmadır. Etkililik sonlanım noktalarısekonder olup tanımlayıcı yaklaşımla analiz edildiğinden, dikkatle yorumlanmalıdır. Çalışmahalen devam etmektedir.

Vücut ağırlığı >40 kg olan hastalara 1. Gün 200 mg remdesivir ve sonraki günlerde günde bir kez 100 mg remdesivir (yetişkin dozu) verilmiş; vücut ağırlığı >3 kg ve <40 kg olan hastalara1. Gün 5 mg/kg remdesivir ve sonraki günlerde günde bir kez 2.5 mg/kg remdesivirverilmiştir. Remdesivire medyan (aralık) maruziyet 5 (1, 10) gün olarak saptanmıştır.

Başlangıçta, medyan yaşın 7 (aralık: 0.1 ila 17 yaş), hastaların %57'sinin kız çocuğu ve medyan vücut ağırlığının 24.6 kg (aralık: 4 kg ila 192 kg) olduğu kaydedilmiştir. Toplam 19hastanın (%37) obez olduğu (yaşa göre VKİ: >95. persentil) kaydedilmiştir, bu hastaların 1, 2,3, 4 ve 8. Kohortlardaki dağılımı sırasıyla 7 (%58), 2 (%17), 3 (%27), 3 (%27) ve 4 (%80)şeklindedir. Başlangıçta, toplam 12 hastada (%23) invaziv mekanik ventilasyon (7 puanlık birsıralama ölçeğindeki skor: 2), 18 hastada (%34) invaziv olmayan ventilasyon veya yüksekakışlı oksijen (skor: 3), 10 hastada (%19) düşük akışlı oksijen (skor: 4) ve 13 hastada (%25)oda havasında (skor: 5) solunum kaydedilmiştir. İlk remdesivir dozundan önce semptomlarıngenel medyan (Q1, Q3) süresi ve hastanede kalış süresi sırasıyla 5 (3, 7) gün ve 1 (1, 3) günolarak belirlenmiştir.

Çalışmanın genel popülasyonunda, klinik durumda başlangıca göre medyan (Q1, Q3) değişikliğin (ölüm [skor: 1] ile hastaneden taburcu olma [skor: 7] arasında değişen 7 puanlıkbir sıralama ölçeğinde değerlendirilerek) 10. günde +2.0 (1.0, 4.0) puan olduğu görülmüştür.Başlangıçta sıralama skoru <5 puan olanlar arasında, 10. günde klinik durumunda >2 puanlıkiyileşme olanların oranı %75.0 (39/52) ve iyileşmeye kadar geçen medyan (Q1, Q3) süre 7 (5,16) gün olmuştur. Genel olarak, hastaların %60'ı 10. güne kadar taburcu edilmiştir. Hastaların%92'sinin (49/53), COVID-19 tedavisi için immünomodülatör ve anti-inflamatuvar ajanlardahil olmak üzere remdesivir dışında en az 1 eşzamanlı ilaç aldığı kaydedilmiştir. Çalışmasırasında üç hasta hayatını kaybetmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

Remdesivirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı gönüllülerde ve COVID-19'lu hastalarda incelenmiştir.

Emilim:

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde remdesivirin farmakokinetik özellikleri ve dolaşımdaki baskın metabolit GS-441524 değerlendirilmiştir. Remdesivirin yetişkin doz rejiminin intravenözolarak uygulanmasının ardından doz seviyesinden bağımsız olarak infüzyon sonunda pikplazma konsantrasyonu gözlenmiştir ve ardından bu konsantrasyon yaklaşık 1 saatlik yarıömürle hızla düşüş göstermiştir. 30 dakikalık bir infüzyon başlangıcından 1,5 ila 2 saat sonraGS-441524'ün pik plazma konsantrasyonları gözlenmiştir.

Dağılım:

Remdesivir, insan plazma proteinlerine yaklaşık olarak %93 oranında bağlanır (ex vivo veriler) ve serbest fraksiyonu %6.4 ila %7.4 arasında değişir. Bağlanma, 1 ila 10 ^Maralığındaki ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır ve remdesivir bağlanmasının doygunluğunadair kanıt yoktur. Sağlıklı gönüllerde 150 mg'lık tek bir [¹⁴C]-remdesivir dozunun ardından,[¹⁴C]-radyoaktivitesinin kan:plazma oranı, infüzyon başlangıcından 15 dakika sonra yaklaşık0.68 olup zamanla artarak 5 saatte 1,0 oranına ulaştı; bu durum, remdesivir vemetabolitlerinin plazmaya veya kanın hücresel bileşenlerine diferansiyel dağılım gösterdiğiniortaya koymuştur.

Biyotransformasyon:

Remdesivir, farmakolojik olarak aktif nükleozid analoğu trifosfat GS-443902'e büyük oranda metabolize olur (intrasellüler olarak oluşmuştur). Metabolik aktivasyon yolağı esterazlartarafından hidrolizi içerir ve bu da, ara metabolit GS-704277'nin oluşumuna yol açar.Karaciğerdeki karboksilesteraz 1 ve katepsin A, remdesivir metabolizmasının sırasıyla %80ve %10'undan sorumlu esterazlardır. Fosforilasyonu takiben fosforamidat bölünmesi, aktiftrifosfat GS-443902'yi meydana getirir. Fosforile edilen tüm metabolitlerin defosforilasyonu,kendisi verimli bir şekilde yeniden fosforile edilmeyen nükleozid metaboliti GS-441524'ünoluşumuyla sonuçlanabilir. Remdesivir ve/veya metabolitlerinin desiyanasyonu ve ardındanrodanaz aracılı dönüşümü, tiyosiyanat anyonu üretir. Remdesivir ile 100 mg ve 200 mguygulama sonrasında tespit edilen tiyosiyanat düzeylerinin, insan plazmasındaki endojendüzeyin anlamlı ölçüde altında olduğu gözlenmiştir.

Eliminasyon:

150 mg'lık tek bir İV [¹⁴C]-remdesivir dozunun ardından, dozun ortalama toplam geri kazanımı %92 olup bunun yaklaşık %74 ve %18'i sırasıyla idrar ve dışkıda geri kazanılmıştır.İdrarda geri kazanılan remdesivir dozunun çoğu GS-441524 (%49) iken %10'luk kısımremdesivir olarak geri kazanılmıştır. Bu veriler renal klirensin GS-441524 için başlıcaeliminasyon yolağı olduğunu göstermektedir. Remdesivir ve GS-441524'ün ortalama terminalyarı ömürleri sırasıyla yaklaşık 1 ve 27 saat olmuştur.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Yeterli bilgi bulunmamaktadır.

COVID-19'lu yetişkinlerde remdesivir ve metabolitlerinin farmakokinetik özellikleri

COVID-19'lu yetişkinlerde remdesivir ve metabolitlerinin farmakokinetik maruziyetleri Tablo 9'da gösterilmiştir.

Tablo 9: COVID-19'lu yetişkinlerde İV 100 mg remdesivir uygulamasından sonra

remdesivirin ve metabolitlerinin (GS-441524 ve GS-704277) çoklu doz FK

Parametreler Ortalamab (%95 GA) Remdesivir GS-441524 GS-704277 Cmaks (ng/mL) 2700 (2440, 2990) 143 (135, 152) 198 (180, 218) EAAtau (ng*sa/mL) 1710 (1480, 1980) 2410 (2250, 2580) 392 (348, 442) Ctau(ng/mL) ND 61.5 (56.5, 66.8) ND

GA=Güven aralığı; ND=Tespit edilemeyen değer (doz sonrası 24. saatte) a. 3 gün süreyle 30 dakikalık İV remdesivir infüzyonn için popülasyon FK tahminleri (GS-US-540-9012Çalışması, n=147). b. Geometrik ortalama tahminleri

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ve ırk

Cinsiyet, ırk ve yaşa dayalı olarak, remdesivir maruziyetlerindeki farmakokinetik farklılıklar, popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Cinsiyet ve ırkın,remdesivir ve metabolitlerinin (GS 704277 ve GS 441524) farmakokinetik özelliklerinietkilemediği görülmüştür. GS 441524 metabolitinin farmakokinetik maruziyetleri, hastanedeyatan COVID-19'lu >60 yaş grubu hastalarda orta derecede artmakla birlikte, bu hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik hastalar

Remdesivir ve dolaşımdaki metabolitleri için (GS-704277 ve GS-441524) sağlıklı gönüllüler ile COVID-19'lu yetişkin ve pediyatrik hastaların yer aldığı çalışmalardan elde edilenbirleştirilmiş veriler kullanılarak geliştirilen popülasyon farmakokinetiği modelleri, >28 günila <18 yaş arası ve >3 kg ağırlığında olan 50 pediyatrik hastada (GS-US-540-5823 Çalışması)farmakokinetik maruziyetlerin tahmin edilmesi için kullanılmıştır (Tablo 10). Uygulanandozlarda remdesivir (%44 ila %147), GS-441524 (%-21 ila %25) ve GS-704277 (%7 ila %91)için bu hastalarda kaydedilen geometrik ortalama maruziyetler (EAAtau, Cmaks ve Ctau),hastaneye yatırılan COVID-19'lu yetişkinlere kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Bu artışlarklinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Tablo 10: Hastaneye yatırılan COVID-19'lu pediyatrik ve yetişkin hastalarda kararlı durum plazma remdesivir, GS-441524 ve GS-704277 düzeylerinin

Parametreler Ortalamab	Pec		iyatrik hastalar			Hastaneye yatırılan yetişkin hastalar (N=277)
	1. Kohort	8. Kohort	2. Kohort	3. Kohort	4. Kohort
	12 ila <18 Yaş ve >40 kg(N=12)	<12 Yaş ve >40 kg(N=5)	28 Gün ila <18 Yaşve 20 ila<40 kg(N=12)	28 Gün ila <18 Yaşve 12 ila<20 kg(N=11)	28 Gün ila <18 Yaşve 3 ila<12 kg(N=10)
Remdesivir
Cmaks (ng/mL)	3910	3920	5680	5530	4900	2650
EAAtau (sa^ng/mL)	2470	2280	3500	3910	2930	1590
GS-441524
Cmaks (ng/mL)	197	162	181	158	202	170
EAAtau (sa^ng/mL)	3460	2640	2870	2400	2770	3060
Ctau (ng/mL)	98.3	76.2	73.8	69.4	78.4	78.4
GS-704277
Cmaks (ng/mL)	307	278	423	444	390	233
EAAtau (sa^ng/mL)	815	537	754	734	691	501

a FK parametreleri, remdesivir infüzyonlarının süresi 0.5 saat olmak üzere PopFK modellemesi kullanılarak simüle edilmiştir.

b Geometrik ortalama tahminleri.
Hastaneye yatırılan pediyatrik hastalar GS-US-540-5823 Çalışmasında yer alan hastalardır; bu hastalara toplam tedavi süresi 10 günü geçmeyecek şekilde, 1. Gün 200 mg ve sonraki günlerde günde bir kez 100 mg remdesivir(1. Kohort ve 8. Kohort) veya 1. Gün 5 mg/kg ve sonraki günlerde günde bir kez 2.5 mg/kg remdesivir (2-4.Kohortlar) uygulanmıştır.

Hastaneye yatırılan yetişkin hastalar CO-US-540-5844 Çalışmasında (şiddetli COVID-19 hastalarında remdesivirin güvenliliğinin ve antiviral aktivitesinin değerlendirildiği bir faz 3 randomize çalışma) yer alanhastalardır; bu hastalara 1. Gün 200 mg ve sonraki günlerde günde bir kez 100 mg remdesivir (toplam tedavisüresi: 10 gün) uygulanmıştır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinde remdesivir ve GS 441524'ün farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Remdesivir idrarda önemli ölçüde değişmeden atılmamakla birlikte, ana metaboliti olan GS441524 renal klirensle atılır ve teorik olarak, böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalardaplazmadaki metabolit düzeyleri artabilir. Yardımcı madde betadeks sülfobütil eter sodyumrenal klirensle atılan bir maddedir ve böbrek fonksiyonu azalmış olan hastalarda birikir.VEKLURY, eGFR <30 mL/dak olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Remdesivir ve GS-441524'ün karaciğer yetmezliği farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Karaciğerin remdesivir metabolizmasındaki rolü bilinmemektedir.

Hastaneye yatış

Şiddetli COVID-19 pnömonisiyle hastaneye yatırılan hastalarda remdesivirin farmakokinetik maruziyetleri, genellikle hastaneye yatırılmayan hastalardaki maruziyetlerle aynı aralıktakalmıştır. GS-704277 ve GS-441524 metabolitlerinin düzeyleri orta derecede artmıştır.

Etkileşimler:

Remdesivir

in vitroin vitro

ortamda CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2D6'yı inhibe etmemiştir.Remdesivir in vitro ortamda CYP450 enzimlerinin zamana bağlı bir inhibitörü değildir.

Remdesivir

in vitro

ortamda CYP1A2'yi, potansiyel olarak da CYP3A4'ü indüklemiş, ancak CYP2B6'yı indüklememiştir (bkz. bölüm 4.5).

İn vitro

veriler, remdesivir veya metabolitleri GS-441524 ve GS-704277 tarafından klinik olarak anlamlı herhangi bir uGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 veya 2B7 inhibisyonu göstermemiştir.Remdesivir in vitro ortamda UGT1A1'yi inhibe etmiş ancak metabolitleri böyle birinhibisyon yapmamıştır.

GS-441524 ve GS-704277 için, metabolizmanın tespit edilebildiği tek enzim UGT1A3 olmuştur.

Remdesivir

in vitro

ortamda OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 ve OATP1B3'ü inhibe etmiştir (bkz. bölüm 4.5).

Remdesivir ve metabolitleri, fizyolojik olarak anlamlı konsantrasyonlarda

in vitro5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji

Remdesivirin rhesus maymunlara ve sıçanlara intravenöz olarak uygulanmasının (yavaş bolus) ardından, kısa tedavi sürelerinden sonra şiddetli renal toksisite meydana gelmiştir. 5,10 ve 20 mg/kg/gün doz seviyelerinde 7 gün boyunca uygulama yapılan erkek rhesusmaymunlarda, tüm doz seviyelerinde ortalama üre azotunda artış, ortalama kreatininde artış,renal tübüler atrofi, bazofili ve mikroskobik cisimcikler ve 20 mg/kg/gün doz seviyesinde birhayvanın beklenmedik ölümüne yol açmıştır. En fazla 4 hafta süreyle >3 mg/kg/gün dozseviyeleri, sıçanlarda böbrek hasarı ve/veya disfonksiyonuna işaret eden bulgulara nedenolmuştur. Remdesivirin dolaşımdaki baskın metabolitinin (GS-441524) sistemik maruziyeti,intravenöz olarak uygulanmasının ardından insanlarda insanlar için önerilen doz (RHD)'dakimaruziyetin 0,1 katı (maymunlarda 5 mg/kg/gün) ve 0.3 katı (sıçanlarda 3 mg/kg/gün) idi.

Karsinogenez

Remdesivirin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıyla uzun süreli hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mutagenez

Remdesivir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi analizde ve

in vivo

sıçan mikronükleus analizinde genotoksikbulunmamıştır.

Üreme toksisitesi

Dişi sıçanlarda, remdesivirin çiftleşmeden 14 gün önce ve gebe kalma süresince sistemik olarak toksik bir dozda (10 mg/kg/gün) intravenöz olarak uygulandığı durumlarda corporaluteus, implantasyon yeri sayısı ve canlı embriyolarda azalmalar görülmüştür; dolaşımdakibaskın metabolit (GS-441524) maruziyetleri, RHD'deki maruziyetin 1.3 katı olmuştur. Bu dozseviyesinde dişi üreme performansında (çiftleşme, fertilite ve gebe kalma) herhangi bir etkigörülmemiştir.

Remdesivir, sıçanlarda ve tavşanlarda, remdesivirin dolaşımdaki baskın metabolitinin (GS-441524) gebe hayvanlara, RHD'deki maruziyetinin en fazla 4 katı olan sistemik maruziyetlerde (AUC) uygulandığı durumlarda embriyofetal gelişim üzerinde hiçbir adversetki göstermemiştir.

Sıçanlarda, remdesivirin dolaşımdaki baskın metabolitinin (GS-441524) RHD'deki maruziyetine benzer sistemik maruziyetlerde (AUC) doğum öncesi ve sonrası gelişimüzerinde hiçbir advers etki görülmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Betadeks sülfobütil eter sodyum Hidroklorik asit (pH ayarlamak üzere) (E507)

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak üzere) (E524)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da bahsi geçen tıbbi ürünler hariç olmak üzere, başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı veya aynı hat üzerinden aynı anda uygulanmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakonlar:

36 ay

Rekonstitüe edilmiş ve seyreltilmiş infüzyonluk çözelti:

Seyreltilmiş infüzyonluk remdesivir çözeltisini 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında en fazla 24 saat veya bir soğutucuda (2-8°C) en fazla 48 saat saklayınız.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Tıbbi ürünün rekonstitüsyonu ve dilüsyonu sonrasındaki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I şeffaf cam flakon, elastomerik kapak ve geçme başlıklı alüminyum mühür.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 flakon karton kutuya paketlenmiştir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

İnfüzyonluk çözeltiyi aseptik koşullar altında ve uygulanacağı gün hazırlayın.

Çözelti ve kabın elverdiği durumlarda, remdesivir, uygulama öncesinde partikül madde ve renk değişikliği bakımından görsel olarak incelenmelidir. Partikül madde veya renkdeğişikliği olması halinde çözelti atılmalı ve çözelti yeniden hazırlanmalıdır.

Remdesivir, 30 ila 120 dakika boyunca intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmadan önce 19 mL steril enjeksiyonluk su ile sulandırılmalı ve 9 mg/mL sodyum klorür (%0.9)enjeksiyonluk çözeltisi içinde seyreltilmelidir.

İnfüzyonluk remdesivir çözeltisinin hazırlanmasıRekonstitüsyon

Saklanan flakonlar arasından gereken sayıda tek kullanımlık flakonu çıkarın. Her flakon için:

• Her flakon için uygun boyutta bir şırınga ve iğne kullanarak, 19 mL steril enjeksiyonluksu ilave etmek suretiyle infüzyonluk çözelti konsantresi için toz remdesiviri aseptikolarak rekonstitüte edin.

o Steril enjeksiyonluk su vakumla flakonun içine çekilmezse flakonu atın.

• Remdesivir tozun rekonstitüsyonu için yalnızca

steril enjeksiyonluk su

kullanılmalıdır.

• Flakonu derhal 30 saniye boyunca çalkalayın.

• 2-3 dakika flakon içeriklerinin çökmesini bekleyin. Şeffaf bir çözelti elde edilmelidir.

• Flakonun içerikleri tamamen çözülmezse flakonu tekrar 30 saniye boyunca çalkalayınve 2-3 dakika flakon içeriklerinin çökmesini bekleyin. Bu işlemi, flakon içerikleritamamen çözünene kadar gereken sayıda tekrarlayın.

• Flakonu inceleyerek kap-kapakta hasar bulunmadığından ve çözeltinin partikül maddeiçermediğinden emin olun.

• Rekonstitüsyonun ardından hemen seyreltin.

Dilüsyon

Kazara mikrobiyal kontaminasyonu engellemek için dikkatli olunmalıdır. Bu ürünün içinde koruyucu veya bakteriostatik ajan bulunmamasından dolayı, nihai parenteral çözeltininhazırlanmasında aseptik teknik kullanılmalıdır. Mümkün olan durumlarda hazırlandıktanhemen sonra uygulanması önerilir.

Yetişkinler ve pediyatrik hastalar (en az 40 kg ağırlığında olanlar)

• Tablo 11'den yararlanarak infüzyon torbasına çekilecek 9 mg/mL sodyum klorür (%0.9)enjeksiyonluk çözeltisi hacmini belirleyin.

Tablo 11: Önerilen dilüsyon talimatları için rekonstitüe toz Remdesivir infüzyonluk çözelti konsantresi

Remdesivir dozu Kullanılacak 9 mg/mL sodyumklorür (%0.9)infüzyon torbası 9 mg/mL sodyum klorür(%0.9) infüzyontorbasından çekilecek veatılacak hacim Gereken rekonstitüe remdesivir hacmi 200 mg 250 mL 40 mL 2 x 20 mL (2 flakon) 100 mL 40 mL 2 x 20 mL 100 mg 250 mL 20 mL 20 mL (1 flakon) 100 mL 20 mL 20 mL NOT: Şiddetli sıvı sınırlaması olan hastalar (örn. ARDS veya böbrek yetmezliği olan) için

100 mL ayrılmalıdır.

• Tablo 11 uyarınca uygun boyutta bir şırınga ve iğne kullanarak gerekli hacimde 9mg/mL sodyum klorürü torbadan çekin ve atın.

• Tablo 11 uyarınca uygun boyutta bir şırınga kullanarak gerekli hacimde rekonstitüeedilmiş remdesiviri çekin. Remdesivir flakonunda kalan kullanılmayan kısmı atın.

• Gereken hacimde rekonstitüe edilmiş remdesiviri belirlenen infüzyon torbasına aktarın.

• Torbadaki çözeltiyi karıştırmak için torbayı 20 kez dikkatli bir şekilde ters çevirin.Çalkalamayın.

• Hazırlanan çözelti, 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat veya buzdolabında (2°C - 8°C) 48 saat boyunca stabil kalır.

Pediyatrik hastalar (en az 4 haftalık ve 3 kg ila 40 kg altında olanlar)

• 100 mg/20 mL (5 mg/mL) remdesivir konsantresini, %0.9 sodyum klorür kullanarak1.25 mg/mL'lik sabit bir konsantrasyona seyreltin.

• 1.25 mg/mL'lik remdesivir infüzyonluk çözelti için gereken toplam infüzyon hacmi,Yükleme Dozu için 5 mg/kg ve her bir İdame Dozu için 2.5 mg/kg şeklindeki pediyatrikvücut ağırlığına dayalı dozlama rejimlerinden hesaplanır.

• Pediyatrik dozlama için küçük %0.9'luk sodyum klorür infüzyon torbaları (örn. 25, 50veya 100 mL) veya uygun büyüklükte bir şırınga kullanılmalıdır. Önerilen doz, 1.25mg/mL'lik hedef remdesivir konsantrasyonunu elde etmek üzere doza bağlı toplamhacimde İV infüzyon yoluyla uygulanır.

• 50 mL'den küçük hacimlerin uygulanması için şırınga kullanılabilir.

İnfüzyonun ardından en az 30 mL'lik 9 mg/mL sodyum klorür ile yıkayın.

İmha

Kullanılmayan tıbbi ürün veya atık materyaller, yerel gerekliliklere göre imha edilmelidir.

RUHSAT SAHIBI

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mah. Umut Sk. Quick Tower Sitesi No:10-12 İç Kapı No:21

Ataşehir/İstanbul

Tel: 0216 559 03 00

Faks: 0216 504 87 39

8. RUHSAT NUMARASI

2023/446

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLENME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.11.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ