Yardımcı maddeler:

Susuz Laktoz Kroskarmelloz Sodyum

173,1 mg (sığır sütünden) 32,5 mg

Pediyatrik popülasyon:

TARCETİN'in 18 yaşın

Belge Do

,z^çMft^^«a^sı y^ap^ılmamış^tır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi:D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınların TARCETİN kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gereklidir. Tedavi sırasında ve tedavinintamamlanmasından sonraki en az iki hafta boyunca, yeterli doğum kontrol yöntemlerikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda TARCETİN kullanımı ile ilgili yeterince veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenisite veya abnormal parturisyon ile ilgili bir sonuçgöstermemiştir. Buna karşın, gebelik üzerinde olası bir advers olay, tavşan ve sıçanlarda artanembriyo/fetal letalite görüldüğünden göz ardı edilememektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar içinpotansiyel risk bilinmemektedir. TARCETİN kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda tedavi, ancak anne için beklenen faydaların, fetüs içindoğabilecek risklerden daha üstün olması halinde sürdürülmelidir.

Laktasyon dönemi

Erlotinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Erlotinib'in süt üretimindeki etkisini veya anne sütünde bulunmasını değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır.Bebek için potansiyel zarar bilinmediğinden, anneler TARCETİN kullanırken ve son dozualdıktan en az 2 hafta sonraya kadar emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda fertilite bozukluğu görülmemiştir. Ancak, hayvanlardaki çalışmalar, üreme parametreleri üzerinde etkileri olduğu gösterildiğinden fertilite üzerineadvers etkiler göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır; bununla beraber erlotinib mental yeteneklerde zayıflama ile ilişkili değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Erlotinib'in güvenlilik değerlendirmesi, en az bir doz 150 mg erlotinib monoterapi alan 1500 hastadan ve gemsitabinle kombinasyon halinde 100 mg veya 150 mg erlotinib alan 300hastanın verilerine dayanmaktadır.

Erlotinib ile monoterapi veya kombinasyon halinde kemoterapi alan hastalarda ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı Ulusal Kanser Enstitüsü - Ortak Toksisite Kriterleri (NCI-CTC) Derecesine göre Tablo 1'de özetlenmektedir. Listelenen istenmeyen etkiler erlotinib iletedavi edilen hastalarda plasebo grubuna göre daha sık (>%3) ve erlotinib grubunda hastalarınen az %10'unda ortaya çıkan advers reaksiyonlardır. Diğer klinik çalışmalarda ortaya çıkanistenmeyen etkiler Tablo 2'de özetlenmektedir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Klinik araştırmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 1'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır. İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sıralamak için şu terimlerkullanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000,<1/100); seyrek (>1/10,000, <1/1000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

(TARCETİN, monoterapi olarak kullanılır.)

EGFR Mutasyonlu Hastaların Birinci Basamak Tedavisi

154 hastada gerçekleştirilen açık etiketli, randomize, Faz III ML20650 çalışmasında EGFR aktive edici mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde Erlotinib'ingüvenliliği 75 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda yeni güvenlilik sinyallerigözlenmemiştir.

ML20650 çalışmasında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen yan etkiler döküntü ve diyare olmuştur (sırasıyla %80 ve %57), çoğu Derece 1/2'dir ve girişim olmadanyönetilebilmiştir. Derece 3 döküntü ve diyare, hastaların sırasıyla %9'u ve %4'ündegörülmüştür. Derece 4 döküntü veya diyare görülmemiştir. Hem döküntü hem de diyare,hastaların %1'inde erlotinibin bırakılmasına neden olmuştur. Döküntü ve diyare için dozmodifikasyonları (kesilmeler veya azaltmalar), sırasıyla hastaların %11'i ve %7'sinde gerekliolmuştur.

İdame Tedavi

Diğer iki çift kör, randomize, plasebo kontrollü Faz III çalışmalarında BO18192 (SATURN) ve BO25460 (lUNO); erlotinib, birinci basamak kemoterapiden sonra idame olarakuygulanmıştır. Bu çalışmalar, birinci basamak standart platin bazlı kemoterapiyi takiben ilerievre, tekrarlayan veya metastatik KHDAK'li toplam 1532 hastada yürütülmüş ve yenigüvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır.

BO18192 ve BO25460 çalışmalarında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar döküntü (BO18192: tüm dereceler %49,2, derece 3: %6,0; BO25460: tümdereceler %39,4, derece 3: %5,0) ve diyaredir (BO18192: tümü dereceler %20,3, derece 3:%1,8 BO25460: tüm dereceler %24,2, derece 3: %2,5). Her iki çalışmada da Derece 4döküntü veya diyare gözlenmemiştir. BO18192 çalışmasında hastaların sırasıyla %1'inde ve<%1'inde döküntü ve diyare erlotinib tedavisinin kesilmesine neden olurken, BO25460çalışmasında hiçbir hasta döküntü veya diyare nedeniyle erlotinib tedavisini bırakmamıştır.BO18192 çalışmasında hastaların sırasıyla %8,3 ve %3'ünde ve BO25460 çalışmasındahastaların sırasıyla %5,6 ve %2,8'inde döküntü ve diyare için doz modifikasyonları(kesilmeler veya azaltmalar) gerekli olmuştur.

İkinci ve İleri Basamak Tedavi

Randomize, çift-kör bir çalışmada (BR.21; erlotinib ikinci seçenek tedavi olarak

^uyg^ulanmış^tır), ^{döküntü (}%⁷⁵⁾ gviü^^aretüC%⁵⁴)aeftnyay«gın.^raP^{or edilen advers reaksi}y°^nlar

Belge Dco^^nştuflıa : Çoğfâaşiddetâ (aştsi^daK sDereöökd veya Defe@©p2ddüzıeyi:ftdeao^ım»şoveasmttdaıhal!eye

gerek kalmaksızın düzelmişlerdir. Derece 3/4 döküntü ve diyare erlotinib ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %9'unda ve %6'sında ortaya çıkmıştır ve her biri hastaların %1'ininçalışmadan ayrılması ile sonuçlanmıştır. Döküntü ve diyare için hastaların sırasıyla %6 ve%1'inde doz düşüşüne ihtiyaç olmuştur. BR.21 çalışmasında, döküntünün başlamasına kadargeçen medyan süre 8 gün ve diyarenin başlamasına kadar geçen medyan süre 12 gün olarakbulunmuştur.

Genel olarak, döküntü gün ışığı alan bölgelerde ortaya çıkabilen veya kötüleşebilen hafif veya orta şiddette eritematöz ve papulopustüler döküntü olarak kendini belli etmektedir. Günışığına maruz kalan hastalarda, koruyucu giysiler ve/veya güneş koruyucu preparat (örn.mineral içeren) kullanımı önerilebilir.

Tablo 1: BR.21 (Erlotinib ile tedavi) ve PA.3 (Erlotinib+gemsitabin ile tedavi) çalışmalarında hastaların %>10'unda görülen ve plasebo grubuna göre daha sık (> 3%)görülen yan etkiler

* Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içermektedir. ** Dehidrasyon, hipokalemi ve renal yetmezliğe yol açabilir.

Tablo2:Sıklığa Göre Advers Etkilerin Özeti

¹ PA.3 klinik çalışmasında.

² Kirpiklerin uzaması, anormal uzaması ve kalınlaşmasını içerir.

³ KHDAK veya diğer gelişmiş solid tümörlerin tedavisinde erlotinib kullanan hastaların fatalitesini içerir.Japonya'daki hastalarda daha yüksek insidans görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

⁴ Klinik çalışmalarda, bazı olaylar aynı zamanda varfarin kullanımıyla, bazılarıysa aynı zamanda NSAİİkullanımıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

⁵ Alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubin yükselmesi dahildir. Bu olaylar,PA.3 klinik çalışmasında çok yaygındır ve BR.21 klinik çalışmasında yaygındır. Görülen olaylar genellikle hafifila orta ciddiliktedir, geçicidir veya karaciğer metastazıyla ilişkilidir.

⁶ Fataliteler dahildir. Altta yatan faktörler, önceden var olan karaciğer hastalığı veya aynı zamanda hepatotoksikilaç kullanımını içermektedir. (bkz. Bölüm 4.4).

⁷ Fataliteler dahildir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected] ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Sağlıklı kişilerde 1000 mg'a varan ve kanser hastalarında 1600 mg'a varan tek oral dozlar tolere edilmiştir. Sağlıklı kişilerde tekrarlanan günde iki kez 200 mg dozu, doz uygulamasınınhenüz birkaç gün sonrasından itibaren kötü tolere edilmiştir. Bu çalışmaların verilerinedayanarak, önerilen dozun üzerinde, . diyara,, döküntü ve olası karaciğer transaminazları

.... .TJU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONıK'ıMZA NE IMZALANMıŞTıR.°

Belge DoMkSı^elmeSİ ^gibİ i^şİd^detlte^ad^vers:^ol^ay)^larlÖ^{rtaya çı}k^abi(İi'.Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yönetim

Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda, TARCETİN kesilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaç, protein faktörü reseptörü (EGFR) tirozin kinaz inhibitörleriATC kodu: L01EB02

Etki mekanizması:

Erlotinib epidermal büyüme faktör reseptörü/insan epidermal büyüme faktör tip 1 reseptörünün (EGFR, aynı zamanda HER1 olarak bilinen) inhibitörüdür. EGFR'ninintrasellüler fosforilizasyonunu etkili bir şekilde inhibe eder. EGFR/HER1 reseptörü normalhücre ve kanser hücrelerinin hücre yüzeylerinde eksprese edilir. Klinik dışı modellerde,EGFR fosfotirozininin inhibisyonu hücre stazı ve/veya ölümü ile sonlanmaktadır.

EGFR mutasyonları antiapopitotik ve proliferatif sinyal yollarında konstitütif aktivasyona yol açabilir. Erlotinibin bu EGFR mutasyon pozitif tümörlerde EGFR aracılı sinyalleri engelleyengüçlü etkisi, EGFR'nin mutant kinaz bölgesindeki ATP bağlayan bölgesine erlotinibin sıkıcabağlanmasına atfedilmiştir. Aşağı akım sinyalin engellenmesi nedeniyle, hücre çoğalmasıdurmakta ve intrinsik apopitotik yolla hücre ölümü başlamaktadır. EGFR'yi aktive eden bumutasyonların ekspresyonunun tetiklendiği fare modellerinde tümör regresyonu gözlenmiştir.

Klinik etkililik:

- EGFR aktive eden mutasyonları olan hastalarda küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) birinci basamak tedavisi (monoterapi olarak TARCETİN uygulaması):

EGFR aktive eden mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde Erlotinib ilacının etkinliği faz III, randomize, açık etiketli çalışmada gösterilmiştir (ML20650,EURTAC). Bu çalışma metastatik veya lokal olarak ileri evre (evre IIIB ve IV) KHDAK olan,daha önce ilerlemiş hastalığı için kemoterapi veya sistemik antitümör tedavisi almamış,EGFR tirozin kinaz bölgesinde mutasyonları (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 mutasyonu)bulunan beyaz ırktan hastalarda gerçekleştirilmiştir. Hastalar günlük Erlotinib 150 mg veyadört döngü platin bazlı ikili kemoterapi almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir.

Birincil sonlanım noktası, araştırmacının değerlendirdiği progresyonsuz sağkalım (PFS) olan çalışmaya ait etkililik sonuçları Tablo 3'te verilmektedir.

Şekil 1: ML20650 (EURTAC) çalışmasında araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS için Kaplan-Meier eğrisi (Nisan 2012 kesimli)

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysTablo 3: ML20650 (EURTAC) çalışmasında erlotinibin kemoterapi ile karşılaştırmalı etkililik sonuçları

- Birinci basamak kemoterapi sonrası KHDAK'nin idame tedavisi (monoterapi olarakerlotinib uygulaması)

KHDAK için birinci basamak kemoterapiden sonra idame olarak erlotinibin etkililiği ve güvenliliği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada araştırılmıştır (BO18192,SATURN). Bu çalışma, 4 kür platin bazlı ikili kemoterapiden sonra progresyon göstermemiş,lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK'li 889 hastada gerçekleştirilmiştir. Hastalar,hastalık progresyonuna kadar günde bir kere oral olarak erlotinib 150 mg veya plasebo almaküzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir. Çalışmanın birincil sonlanım noktası, tümhastalarda progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Temel demografik ve hastalık özellikleri, ikitedavi kolu arasında iyi dengelenmiştir. ECOG PS>1 olan, önemli hepatik veya renalkomorbiditesi olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Bu çalışmada, genel popülasyonda, birincil PFS sonlanım noktası (HR= 0,71 p<0,0001) ve ikincil OS sonlanım noktası (HR= 0,81 p=0,0088) için fayda görülmüştür. Ancak en büyükfayda, önemli bir PFS faydası (HR=0,10, %95 GA, 0,04 - 0,25; p<0,0001) ve 0,83'lük birgenel sağkalım HR'si (%95 GA, 0,34 -2,02) gösteren, EGFR aktive edici mutasyonları olanhastalarda (n= 49) önceden tanımlanmış bir keşif analizinde gözlenmiştir. EGFR mutasyonupozitif alt gruptaki plasebo hastalarının %67'si, EGFR-TKİ'lerle ikinci veya daha ileribasamak tedavisi almıştır.

BO25460 (IUNO) çalışması, tümörleri EGFR aktive edici bir mutasyon (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 L858R mutasyonu) bulundurmayan ve dört kür platin bazlı kemoterapidensonra hastalık progresyonu göstermemiş ileri evre KHDAK'li 643 hastada gerçekleştirilmiştir.

Çalışmanın amacı, erlotinib uygulanan birinci basamak idame tedavisinin genel sağkalımını, hastalığın ilerlemesi sırasında uygulanan erlotinib ile karşılaştırmaktır. Çalışma birincilsonlanım noktasını karşılamamıştır. Tümörü EGFR aktive edici bir mutasyon bulundurmayanhastalarda birinci basamak idame tedavisinde erlotinibin genel sağkalımı, ikinci basamaktedavi olarak uygulanan erlotinibden üstün değildir (HR= 1,02, %95 GA, 0,85 - 1,22,p=0,82). PFS'nin ikincil sonlanım noktası, idame tedavisinde erlotinib ve plasebo arasındafark göstermemiştir (HR=0,94, %95 GA, 0,80 - 1,11; p=0,48).

BO25460 (IUNO) çalışmasından elde edilen verilere göre, EGFR aktive edici mutasyonu olmayan hastalarda birinci basamak idame tedavisi için erlotinib kullanımı önerilmemektedir.

- En az bir başarısız kemoterapi sonrası KHDAK tedavisi (monoterapi olarak erlotinibuygulaması):

İkinci-üçüncü basamak tedavi olarak erlotinib ¦ ilacının etkililik ve güvenliliği randomize, çift

* Buberge, güvenli eleKtroniK imza ıle imzalanmıştır.*

Belge D(kâr£ppta&ebok©atroiiüşalışmadas(BRı2ji)kgösterilmistiratBu(çâlhşmadayenalanv7t31gba8t^>©n

az bir kemoterapi rejiminden sonra lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK vardır. Hastalar günde bir kere oral olarak erlotinib 150 mg veya plasebo almak üzere 2:1 oranındarandomize edilmişlerdir. Çalışma sonlanım noktaları: genel sağkalım, progresyonsuzsağkalım (PFS), yanıt oranı, yanıt süresi, akciğer kanserine bağlı belirtilerin (öksürük, dispneve ağrı) kötüleşmesine dek geçen süre ve güvenliliktir. Birincil sonlanım noktası sağkalımdır.

Demografik özellikler iki tedavi grubu arasında dengelidir. Hastaların üçte ikisi erkektir ve yaklaşık üçte birinde başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performansdurumu (PS) 2 olup, %9'unda başlangıç ECOG PS 3'tür. Erlotinib ve plasebo grubundakihastaların sırasıyla %93 ve 92 kadarı daha önce platin içeren rejim ve sırasıyla %36 ve %37kadarı taksan tedavisi almıştır.

Erlotinib grubunda plaseboya göre ölüm için ayarlanan tehlike oranı (HR) 0,73 (%95 GA, 0,60 - 0,87) (p =0.001) olarak saptanmıştır. 12.ayda yaşayan hastaların oranı Erlotinib veplasebo grupları için sırasıyla %31,2 ve %21,5 olarak saptanmıştır. Medyan genel sağkalımErlotinib grubunda 6.7 ay iken (%95 GA, 5,5 - 7,8 ay) plasebo grubunda 4,7 aydır (%95 GA,4,1 - 6,3 ay).

Genel sağkalım üzerine etki farklı hasta alt kümelerinde incelenmiştir. Genel sağkalım üzerine Erlotinib etkisi şu hastalarda benzerdir: başlangıç performans durumu (ECOG) 2-3(HR = 0,77, %95 GA, 0,6-1,0) veya 0-1 (HR = 0,73, %95 GA, 0,6-0,9), erkek (HR = 0,76,%95 GA, 0,6-0,9) veya kadın (HR = 0,80, %95 GA, 0,6-1,1), < 65 yaş (HR = 0,75, %95 GA,0,6-0,9) veya daha yaşlı hastalar (HR = 0,79, %95 GA, 0,6-1,0), daha önce bir rejim alanhastalar (HR = 0,76, %95 GA, 0,6-1,0) veya daha önce birden fazla rejim alan (HR = 0,75,%95 GA, 0,6-1,0), beyazlar (HR = 0,79, %95 GA, 0,6-1,0) veya Asyalı hastalar (HR = 0,61,%95 GA, 0,4-1,0), adenokarsinomu olanlar (HR = 0,71, %95 GA, 0,6-0,9) veya skuamözhücreli karsinomu olanlar (HR = 0,67, %95 GA, 0,5-0,9). Şu hastalarda ise benzer değildir:diğer histolojileri olanlar (HR 1,04, %95 GA, 0,7-1,5), tanıda hastalığı evre IV olan hastalar(HR = 0,92, %95 GA, 0,7-1,2) veya tanıda hastalığı evre < IV olanlar (HR = 0,65, %95 GA,0,5-0,8). Daha önce hiç sigara içmemiş olan hastalar, şu anda veya eskiden sigara içenlerenazaran (HR = 0,87, %95 GA, 0,71-1,05) erlotinibden daha fazla fayda sağlamıştır (sağkalımHR = 0,42, %95 GA, 0,28-0,64).

EGFR ekspresyon durumu bilinen hastaların %45 kadarında, EGFR pozitif tümörleri olanların tehlike oranı 0,68 (% 95 GA, 0,49-0,94) ve EGFR-negatif tümörü olanların tehlike oranı 0,93(% 95 GA, 0,63-1,36) olarak saptanmıştır (EGFR pharmDx kit kullanılan IHC iletanımlanmıştır ve yüzde ondan az boyalı tümör hücresi EGFR negatif olarak tanımlanmıştır.Kalan %55 hastanın EGFR ekspresyon durumu bilinmemektedir ve HR 0,77 (%95 GA, 0,610,98) olarak saptanmıştır.

Erlotinib grubunda ortalama PFS 9,7 haftadır (%95 GA, 8,4 - 12,4 hafta) ve plasebo grubunda 8 haftadır (%95 GA, 7,9 - 8,1 hafta).

Objektif yanıt oranı, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri'ne (RECIST) göre erlotinib grubunda %8,9 olarak saptanmıştır (%95 GA, 6,4 - 12,0). İlk 330 hasta merkeziolarak değerlendirilmiştir (yanıt oranı %6,2);401 hasta araştırmacı tarafından

^{değerlendirilmi}ş^{tir (}y^{anıt or}ıanıei%1^v2⁾i elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Medyan yanıt süresi 34,3 hafta olup, 9,7 ila 57,6+ hafta arasındadır. Tam yanıt, kısmi yanıt veya stabil hastalık yaşayan hasta oranı sırasıyla erlotinib ve plasebo gruplarında %44,0 ve%27,5 olarak saptanmıştır (p = 0,004).

Erlotinib için sağkalım faydası, (RECIST'e göre) nesnel tümör yanıtı elde etmeyen hastalarda da gözlenmiştir. Bunun kanıtı, en iyi yanıtı stabil hastalık veya progresif hastalık olan hastalararasında ölüm için HR'nin 0,82 (%95 GA, 0,68 - 0,99) olmasıyla ortaya konmuştur.

Erlotinib, plaseboya nazaran semptomlar üzerinde de fayda göstermiş olup öksürük, dispne ve ağrının kötüleşmesi için geçen süre anlamlı derecede uzamıştır.

Lokal ileri veya metastatik, sigara içen (yılda ortalama 38 paket) KHDAK hastalarında kemoterapi sonrası ikinci basamak tedavide iki erlotinib dozunun karşılaştırıldığı (300 mg'akarşılık 150 mg) çift-kör, randomize Faz III çalışmada (MO22162, CURRENTS), 300 mg dozprogresyonsuz sağkalım faydası göstermemiştir (sırasıyla 7 hafta ve 6,86 hafta).

Sekonder sonlanım noktalarının tümü primer sonlanım noktalarıyla tutarlıdır ve günde 300 mg ve 150 mg erlotinib ile tedavi edilen hastalar arasında sağkalım farkı görülmemiştir (HR1,03, %95 GA 0,80 - 1,32). Güvenlilik verileri, 300 mg ve 150 mg dozları arasındakarşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyelakciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur. CURRENTS çalışmasındanelde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mgdozla herhangi bir yarar görülmediğini göstermiştir.

CURRENT çalışmasındaki hastalar EGFR mutasyon durumuna göre seçilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulama sonrasında erlotinib ortalama doruk plazma düzeylerine oral dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Normal sağlıklı gönüllülerdeki bir çalışmada yaklaşık %59'luk birbiyoyararlanım elde edilmiştir. Bir oral doz sonrasındaki biyoyararlanım, yiyeceklerle birliktearttırılabilir.

Dağılım:

Erlotinib, 232 L'lik ortalama sanal dağılım hacmine sahiptir ve insan tümör dokularına dağılır. Günlük 150 mg oral erlotinib dozu almakta olan 4 hastada (3'ü küçük hücreli dışıakciğer kanserli [KHDAK], biri de larinks kanserli) yapılan bir çalışmada, tedavinin 9.günündeki cerrahi eksizyonlardan alınan tümör örnekleri, tümördeki erlotinibkonsantrasyonlarının ortalama 1,185 ng/g doku olduğunu ortaya koymuştur. Bu da kararlıdurumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının genel ortalamasının %63 'üne karşılıkgelmektedir. (%5-161 aralığı). Primer aktif metabolitler ortalama 160 ng/g dokukonsantrasyonlarında tespit edilmiş olup bu değer de kararlı durumda gözlenen doruk plazmakonsantrasyonlarının %113'lük genel ortalamasına denk gelmektedir (%88-130). Plazma

p^{rotein bağlanması} y^ak^la§^ eiolarafel ie%⁹⁵itİrnza^Ef^lfltİnİ^bştS^{erUm albumine ve alfa-1 asit}

Belge glikoproteine (AAG) bağlanmaktadır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Biyotransformasyon:

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokrom enzimleri tarafından, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir. CYP4A4'ünbağırsaktaki, CYP1A1'in akciğerdeki, CYP1B1'in tümör dokusundaki ekstrahepatikmetabolizması erlotinibin metabolik klerensine potansiyel olarak yardım eder.

Tespit edilen 3 ana metabolik yol mevcuttur: 1) yan zincirlerden biri veya her ikisinin O-demetilasyonu ve bunu takiben karboksilik aside oksidasyon; 2) asetilen kısmının oksidasyonu ve takiben aril karboksilik aside hidrolizi; ve 3) fenil-asetilen kısmının aromatikhidroksilasyonu. Yan zincirlerden birinin O-demetilasyonu ile oluşan OSI 420 ve OSI 413primer metabolitleri preklinik

in vitroin vivo

Eliminasyon:

Erlotinib büyük oranda metabolitleri halinde birincil olarak feçes ile atılırken (>%90), renal eliminasyon bir oral dozun yalnızca küçük bir miktarına (yaklaşık %9) karşılık gelir. Tek ajanolarak Erlotinib verilen 591 hastadaki bir popülasyon farmakokinetik analizi, 36,2 saatlikortalama yarı-ömürle, 4,47 L/saatlik ortalama görünen klerens ortaya koymuştur. Bu nedenle,kararlılık durumu plazma konsantrasyonlarına ulaşılmasının yaklaşık 7-8 gün içindegerçekleşmesi beklenmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Beklenen görünür klerens ile hasta yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyet ve etnik özellikler arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir. Erlotinib farmakokinetiğini değiştiren hastaya ait faktörler,serum total bilirubin, albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları ve sigarakullanımının devam etmesidir. Artmış total bilirubin serum konsantrasyonları ve albümin vealfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları daha yavaş hızda erlotinib klerensi ile birliktelikgöstermiştir. Bu farklılıkların klinik relevansı belli değildir. Bununla birlikte, sigara içenlerdedaha hızlı bir erlotinib klerensi gözlenmiştir. Bu durum, tek bir oral doz olarak 150 mgerlotinib alan, sigara içmeyen ve halihazırda sigara içen sağlıklı bireylerde yapılanfarmakokinetik çalışmada doğrulanmıştır. Cmaks'ın geometrik ortalaması sigaraiçmeyenlerde 1056 ng/mL iken sigara içenlerde 689 ng/mL olmuştur ve sigara içenler içinsigara içmeyenlere göre ortalama oran %65,2'dir (95% GA: 44,3 ila 95,9, p = 0,031). EAA0-inf için geometrik ortalama sigara içmeyenlerde 18726 ngxh/mL ve sigara içenlerde 6718ngxh/mL olmuştur ve ortalama oran %35,9'dur (95% GA: 23,7 ila 54,3, p < 0,0001). C24hiçin geometrik ortalama sigara içmeyenlerde 288 ng/mL ve sigara içenlerde 34,8 ng/mLolmuştur ve ortalama oran %12,1'dir (95% GA: 4,82 ila 30,2, p = 0,0001).

Pivotal faz III KHDAK çalışmasında, halihazırda sigara içenlerde erlotinib için kararlı durum plazma konsantrasyonu 0,65 mcg/mL olmuştur ve bu değer sigarayı bırakanlarda veya hiç

^sig^{ara i}ç^memiş ^birey^lerde gösülen'^nsifltrasyoflttnni^ki„^kat^^{dan daha azdır (1,28 mc}g^/mL.

Belge D(nre40S)pduBa„vetkj„32^W56b^ifctex^6rülenk(erlotiniteei^lazma„reklı®ren/sd'»derk%24'^teiiifeiKk-artış

gözlenmiştir. Daha önce sigara içmiş olan KHDAK hastaları üzerinde yapılan faz I doz eskalasyon çalışmasında, kararlı durumdaki farmakokinetik analizleri erlotinib dozu 150mg'den maksimum tolere edilebilir doz olan 300 mg'ye artırıldığında erlotinib maruziyetindedoz orantılı artış göstermiştir. Bu çalışmadaki halihazırda sigara içenlerde uygulanan 300 mgdozda kararlı durum plazma konsantrasyonu 1.22 mcg/mL olmuştur (n=17) (bkz. Bölüm 4.2,4.4, 4.5 ve 5.1).

Farmakokinetik çalışmaların sonuçlarına göre, plazma konsantrasyonlarını düşürebileceği için, halihazırda sigara içen hastalara TARCETİN tedavisi alırken sigarayı bırakmalarıönerilmelidir.

Populasyon farmakokinetik analizinden elde edilen sonuçlara göre bir opioid varlığının maruziyeti %11 oranında artırdığı görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalara spesifik çalışmalar bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalara spesifik çalışmalar bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir. Solid tümörleri olan ve orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9) erlotinibEAA0-t ve Cmaks geometrik ortalaması sırası ile 27000 ngxh/mL ve 805 ng/mL olmuştur vebu değerler primer karaciğer kanseri veya hepatik metastazları olanlar da dahil olmak üzerehepatik fonksiyonları yeterli olan hastalarda sırası ile 29300 ngxh/mL ve 1090 ng/mLşeklindedir. Cmaks değerinin orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalardaistatiksel olarak anlamlı derecede daha düşük olmasına karşın bu farkın klinik olarak anlamlıolmadığı düşünülmektedir. Şiddetli hepatik disfonksiyonun erlotinib farmakokinetiğiüzerindeki etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, totalbilirubinin artmış serum konsantrasyonlarının daha düşük erlotinib klerensi hızı ile ilişkiliolduğu görülmüştür.

Böbrek yetmezliği:

Erlotinib ve metabolitlerinin böbrekler tarafından atılımı önemli ölçüde değildir. Tek bir dozun %9'dan azı idrar ile atılmaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, erlotinibklerensi ve kreatinin klerensi arasında klinik olarak anlamlı bir ilişki görülmemiştir ancakkreatinin klerensi 15 ml/dk'den az olan hastalar ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

En az bir hayvan türü veya çalışmada gözlenmiş olan kronik doz verilmesine bağlı etkiler kornea (atrofi, ülserasyon), deri (foliküler dejenerasyon ve enflamasyon, kızarıklık vealopesi), overler (atrofi), karaciğer (karaciğer nekrozu), böbrekler (renal papiller nekroz vetübüler dilatasyon) ve gastrointestinal sistem (mide boşalmasında gecikme ve diyare) üzerineetkileri içermiştir. Kırmızı kan hücresi parametreleri düşmüş ve beyaz kan hücreleri, önceliklede nötrofiller artmıştır. Alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve

^biliru^{binde tedavi ile ili}ş^kili ,^ari^,şiar„mey^dafta„g^elmiâiⁱfn„Bu. ^bulg^{ular, klinik olarak anlamlı}

maruziyetlerin altındaki maruziyetlerde görülmüştür.

Etki mekanizmasına dayanarak, erlotinibin teratojenik olma potansiyeli bulunmaktadır. Sıçanlarda ve farelerde maksimum tolere edilebilir doz ve/veya maternal olarak toksikdozlarda yapılan reproduktif toksikoloji testlerinden elde edilen veriler reproduktif (sıçanlardaembriyotoksisite, tavşanlarda ise embriyo resorpsiyon ve fetotoksisite) ve gelişimsel (yavrubüyümesinde düşüş ve sıçanlarda sağkalım) toksisite göstermiştir ancak bu teratojenikdeğildir ve fertiliteyi olumsuz bozmamıştır. Bu bulgular klinik olarak anlamlı tümmaruziyetlerde görülmüştür.

Konvansiyonel genotoksisite çalışmalarında erlotinib negatif sonuç göstermiştir. Sıçanlarda ve farelerde erlotinib ile yapılan iki yıllık karsinojenisite çalışmaları insan terapötikmaruziyetini aşan maruziyetlere kadar negatif olmuştur (Cmaks ve/veya EAA'ya dayanarak,sırası ile 2 kata ve 10 kata kadar daha fazla).

Sıçanlarda UV irradyasyonu sonrası hafif derecede fototoksik deri reaksiyonu görülmüştür.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Susuz Laktoz (Sığır sütünden)

Mikrokristalin selüloz (PH 102)

Kroskarmelloz Sodyum Magnezyum stearatKoloidal Silikon Dioksit

Film kaplama karışımı:

Hipromelloz 2910 E5 Hidroksipropil Selüloz Tip LFTrietil SitratTitanyum Dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında, oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tabletlik PVC blister

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış/Son kullanma tarihi geçmiş ürünlerin imhası

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerini

1

kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Dem Plaza İnönü Mah.

Kayışdağı Cad. No:172 34755 Ataşehir-İstanbulTel: 0216 4284029Faks: 0216 4284086

8. RUHSAT NUMARASI

2023/447

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.11.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys