Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Tarcetin 150 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

TARCETİN 150 mg film kaplı tablet Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Erlotinib hidroklorür.............163,92 mg

(150 mg Erlotinib eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Susuz Laktoz Kroskarmelloz Sodyum


173,1 mg (sığır sütünden) 32,5 mg


Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz ila beyaza yakın, yuvarlak, bikonveks kaplı tablet. Bir yüzünde “150” üzerine “ER”, diğer yüzünde “APO” basılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK):

TARCETİN, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) gen exon 19 delesyonu ve/veya exon 21(L858R) mutasyonu akredite bir laboratuvarda gösterilen, metastatik non-skuamözküçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde ve yukarıdatanımlanan mutasyon ve delesyonu olan non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserihastalarında bir basamak kemoterapi sonu progresyonunda ikinci basamak tedavisindeprogresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TARCETİN tedavisi, antikanser terapilerin kullanımında deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Standart doz:

Belge Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri: Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys


İleri veya metastatik evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan birinci basamak kemoterapi almamış hastalarda TARCETİN tedavisine başlamadan önce EGFR mutasyontesti yapılmalıdır.

Önerilen günlük TARCETİN dozu yemeklerden en az bir saat önce veya en az iki saat sonra alınmak üzere 150 mg'dır.

Uygulama şekli

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Doz ayarlaması gerektiğinde, dozu 50 mg'lık adımlarla düşürmeniz tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 substratları ve düzenleyicileri ile eş zamanlı kullanımında doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. Hafif derece karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh skoru 7-9) olan hastalar karaciğerfonksiyonu yeterli olan hastalar ile karşılaştırıldığında, erlotinib atılımı benzer olmasınarağmen, karaciğer yetmezliği olan hastalarda TARCETİN uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Eğer ciddi advers olaylar gelişirse, doz azaltımı veya TARCETİN'e ara verilmesidüşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (AST/SGOT veALT/SGPT değerleri > 5 x normal üst sınır) erlotinibin güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Total bilirubini normal üst limitten 3 kat yüksek olan hastalardaTARCETİN kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Erlotinib'in güvenlilik ve etkililiği böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (serum kreatinin konsantrasyonu > 1,5 x normal üst sınır) araştırılmamıştır. Farmakokinetik çalışmalara görehafif veya orta derece böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlaması gerekmemektedir (Bkz.Bölüm 5.2). İleri derece böbrek yetmezliği hastalarında TARCETİN kullanımıönerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Erlotinibin güvenlilik ve etkililiği onaylı endikasyonlarda 18 yaşın altındaki hastalarda araştırılmamıştır. Pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon ( > 65 yaş):

Erlotinibin güvenlilik ve etkililiği yaşlı hastalarda araştırılmamıştır.

Sigara içenler:

Sigara içmenin erlotinib maruziyetini %50-60 azalttığı gösterilmiştir. Halihazırda sigara içen küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında tolere edilebilen maksimumErlotinib dozu 300 mg'dır.

Sigara içmeye devam eden hastalarda, başarısız kemoterapisonrası ikinci basamak tedavide

önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg doz kullanımı etkililikte artış göstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasında karşılaştırılabilirdirancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyel akciğer hastalığı vediyare insidansında sayısal bir artış olmuştur. Halihazırda sigara içen hastalara sigarayıbırakmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5, 5.1 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

TARCETİN, erlotinib veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun saptanması:


Erlotinibin lokal ileri ya da metastatik KHDAK'de birinci basamak tedavide kullanımı değerlendirilirken, hastanın EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi önemlidir.

Doku örneğinden elde edilen tümör DNA'sını veya kan (plazma) örneğinden elde edilen dolaşımdaki serbest DNA'yı (cfDNA) kullanan, önceden belirlenmiş pozitiflik limitleri olanve EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi konusunda faydası kanıtlanmış, valide, sağlam,güvenilir ve duyarlı bir test uygulanmalıdır.

Eğer plazma bazlı cfDNA kullanılmış ve sonuç aktive edici mutasyonlar yönünden negatif bulunmuşsa, plazma bazlı testle yalancı negatif sonuçlar çıkması muhtemel olduğundanmümkünse doku testi de yapılmalıdır.

Sigara içenler:


Sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde erlotinib plazma konsantrasyonlarının düşük olması sebebiyle, halihazırda sigara içenlere sigarayı bırakmaları önerilmelidir.Konsantrasyondaki düşüş derecesinin klinik olarak anlamlı olması beklenmektedir (bkz.Bölüm 4.2, 4.5, 5.1 ve 5.2).

İnterstisyel Akciğer Hastalığı:


Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi için Erlotinib almakta olan hastalarda çok seyrek olarak, bazıları ölümcül olabilen, interstisyel akciğer hastalığı (İAH) benzeriolgular bildirilmiştir. KHDAK'deki BR.21 isimli Faz III çalışmasında ciddi interstisyelakciğer hastalığı benzeri olguların görülme sıklığı plasebo ve Erlotinib gruplarında %0,8olmuştur.

KHDAK için randomize kontrollü klinik çalışmaların (kontrol grubu olmaması nedeniyle faz I ve tek kollu faz II çalışmaları hariç) meta analizinde, İAH benzeri olguların insidansıErlotinib grubunda %0,9 ve kontrol grubundaki hastalarda %0,4 olmuştur.

İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olgu bulunduğundan şüphe edilen hastalarda bildirilen tanılara bazı örnekler, pnömoni, radyasyon pnömonisi, aşırı duyarlılık pnömonisi, interstisyelpnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, obliteratif bronşiyolit, pulmoner fibrozis, akutsolunum sıkıntısı sendromu (ASSS), akciğer infiltrasyonu, alveolittir. Bu semptomlar,Erlotinib tedavisine başladıktan birkaç gün sonra ile birkaç ay arasında ortaya çıkmıştır. Eşzamanlı veya öncesindeki kemoterapi, öncesinde radyoterapi, daha önceden mevcut olanparankimal akciğer hastalığı, metastatik akciğer hastalığı veya pulmoner enfeksiyonlar gibi

karışıklığa neden olan veya katkıda bulunan faktörler sık görülmüştür. Japonya'da yapılan çalışmalarda daha yüksek interstisyel akciğer hastalığı insidansı (%1,5 mortalite oranı ileyaklaşık olarak %5) görülmüştür.

Dispne, öksürük ve ateş gibi ani başlangıçlı yeni ve/veya ilerleyici açıklanamayan pulmoner semptomlar gelişen hastalarda, Erlotinib tedavisi tanısal değerlendirmeler tamamlanana dekkesilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konacak olursa, Erlotinib tedavisi kesilmeli vegereken uygun tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Diyare, dehidratasyon, elektrolit dengesizliği, böbrek yetmezliği:


Erlotinib kullanmakta olan hastaların yaklaşık %50'sinde diyare (bazı nadir vakalarda ölümle sonuçlanabilen) gözlenmiş olup, orta ve şiddetli diyarenin loperamid ile tedavi edilmesigerekir. Bazı olgularda dozun düşürülmesi gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda 50 mg'likadımlar şeklinde doz düşürülmesi yapılmıştır. 25 mg'lik adımlar şeklinde doz azaltma üzerineçalışılmamıştır. Şiddetli veya inatçı diyare, bulantı, iştahsızlık ve dehidratasyon ile birliktekusma görülmesi halinde Erlotinib tedavisi kesilmeli ve dehidratasyonu tedavi etmek içingerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Hipokalemi ve akut renal yetmezliği vakaları(bazıları ölümcül olabilen) seyrek olarak bildirilmiştir. Bazı renal yetmezlikler eş zamanlıkemoterapi uygulaması ile iç içe girerken, bazıları da diyareye, kusma ve/veya iştahsızlığabağlı dehidratasyona sekonder olmuştur. Daha şiddetli veya inatçı diyare vakalarında veyadehidratasyona yol açan vakalarda, özellikle kötüleştiren risk faktörü (özellikle beraberkullanılan kemoterapi ve diğer ilaçlar, semptomlar veya hastalıklar veya ileri yaş dahil diğeryatkınlık durumları) bulunan hasta gruplarında, Erlotinib tedavisi kesilmelidir ve hastayıintravenöz olarak yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Ekolarak, dehidratasyon riski bulunan hastalarda, böbrek fonksiyonları ve potasyum dahil serumelektrolitleri periyodik olarak izlenmelidir.

Hepatit, hepatik yetmezlik:


Erlotinib tedavisi sırasında, ölümcül de olabilen seyrek hepatik bozukluk vakaları bildirilmiştir. Karışıklığa neden olan faktörler önceden var olan karaciğer hastalığı veya eşlikeden hepatotoksik medikasyonları içermektedir. Bu yüzden, bu hastalarda periyodik karaciğerfonksiyon testleri düşünülmelidir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler ciddi olduğundaErlotinib dozlamasına ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). Erlotinibin ciddi hepatikdisfonksiyonu olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon:


Erlotinib kullanan hastalarda yaygın olmayan (bazı vakalarda ölümle sonuçlanabilen) şekilde görülen gastrointestinal perforasyonun gelişme riski yüksektir. Antianjiyogenik ilaçlar,kortikosteroid, NSAİİ ve/veya taksan bazlı kemoterapi ile eşzamanlı tedavi alan veya dahaönceden peptik ülserasyon veya divertiküler hastalık geçmişi olan hastalarda risk yüksektir.Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda, Erlotinib tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir(Bkz. Bölüm 4.8).

Büllöz veya eksfoliyatif deri hastalıkları:


Steven Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi işaret eden çok seyrek vakaları içeren, bazıları ölümcül olabilen büllöz, kabartılı ve eksfolyatif deri rahatsızlıkları bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Hastalar ciddi büllöz, kabartılı ve eksfoliyatif deri rahatsızlıkları geliştirirse,Erlotinib tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Büllöz ve eksfolyatif deri

rahatsızlıkları bulunan hastalar deri enfeksiyonuna karşı test edilmeli ve lokal tedavi kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Oküler hastalıklar:

Hastalarda göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomlarıngörülmesi halinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır. Eğer ülseratif keratit teşhis edilmişseErlotinib tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Eğer keratit teşhis edilmişse tedaviyedevam edilmesinin risk-yarar değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır. Erlotinib keratit,ülseratif keratit ve şiddetli göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontaktlens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür. Erlotinib kullanımı sırasında çok seyrekkorneal perforasyon veya ülserasyon vakaları bildirilmiştir. Korneal perforasyon veülserasyon için risk faktörleri; kirpik değişiklikleri, keratokonkjuntivit siccayı içeren diğeroküler hastalıklar ve kontakt lens kullanımıdır. (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim:


CYP3A4'ün potent indükleyicileri Erlotinibin etkililiğini azaltabilirken CYP3A4'ün potent inhibitörleri toksisitede artışa yol açabilir. Bu tip tedavi ajanlarının birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer etkileşim şekilleri:


Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Proton pompası inhibitörleri, H2 antagonistleri ve antasidler gibi üst gastrointestinal sistemin pH'sınıdeğiştiren tıbbi ürünler, erlotinibin çözünürlüğünü dolayısıyla biyoyararlanımını değiştirebilir.Bu ürünlerle birlikte kullanıldığında Erlotinib dozunun artırılması, maruziyet düşüşünü telafietmeyecektir. Erlotinibin proton pompası inhibitörleriyle birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. Erlotinibin, H2 antagonistleri ve antasidlerle birlikte kullanımındaki etkibilinmemektedir, ancak düşük biyoyararlanım beklenmektedir. Dolayısıyla, bukombinasyonların birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Erlotinibtedavisi sırasında antasid kullanımı gerekliyse, günlük Erlotinib dozundan en az 4 saat önceveya 2 saat sonra alınmalıdır.

Diğer:


Erlotinib, daha önce herhangi bir EGFR yolağı inhibitörü kullanmış hastalarda kullanılmaz. Yardımcı maddeler:

TARCETIN, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

Her bir TARCETİN 150 mg film kaplı tablet, 1,37 mg - 1,87 mg arası miktarda sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önündebulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Erlotinib CYPlAl'in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8'in orta derecede inhibitörü ve

in vitro

UGT1A1 ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür. CYPlAl'in güçlüinhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYPlAl'in insan dokularındaki çok sınırlı ekspresyonusebebiyle bilinmemektedir.

Erlotinib, CYP1A2'nin orta düzey inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikte uygulandığında, erlotinibe maruziyet [EAA] %39 oranda anlamlı düzeyde artmış, öte yandan maksimumkonsantrasyon (Cmaks) seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir değişimbulunmamıştır. Benzer şekilde, aktif metabolite maruziyet sırasıyla EAA ve Cmaks seviyeleriiçin yaklaşık %60 ve %48 oranında artmıştır. Söz konusu artışların klinik anlamlılığısaptanmamıştır. Siprofloksasin veya güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn. fluvoksamin) erlotinibile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Erlotinib kaynaklı advers reaksiyonlarıngözlenmesi halinde, erlotinibin dozu azaltılabilir.

Erlotinib'in ön tedavisi veya eş zamanlı uygulaması, prototip CYP3A4 substratları midazolam ve eritromisinin klerensini değiştirmemiştir, ancak midazolamın oral biyoyararlanımını %24'ekadar azalttığı görülmüştür. Başka bir klinik çalışmada, erlotinibin eş zamanlı uygulananCYP3A4/2C8 substratı paklitakselin farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir. Bunedenle diğer CYP3A4 substratlarının klerensi ile anlamlı etkileşimlerin olması pek mümkündeğildir.

Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGT1A1'in substratları olan ve yalnızca bu yolla atılan tıbbi ürünlerle etkileşimlere neden olabilir. Düşük UGTlAl ekspresyon seviyeleri bulunan veyagenetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn. Gilbert hastalığı) sahip olan hastalar, artmışbilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Bağırsakta CYP3A4 ile, akciğerde CYPlAl ileve tümör dokusunda CYPlBl tarafından gerçekleştirilen ekstrahepatik metabolizma daerlotinibin metabolik klerensine ayrıca katkıda bulunmaktadır. Bu enzimler tarafındanmetabolize edilen veya bu enzimlerin inhibitörü veya indükleyicisi olan ilaçlarla potansiyeletkileşimler ortaya çıkabilir.

CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 metabolizmasının ketokonazol ile inhibisyonu(5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış bir erlotinibe maruz kalma (medyanerlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA - eğri altı alan]) ve yalnızca erlotinibe kıyasla Cmaksdeğerinde %69'luk bir artışa yol açmıştır. Bu nedenle, erlotinib azol antifungalleri (başkadeyişle ketakonazol, itrakonazol, vorikonazol) protez inhibitörleri, eritromisin veyaklaritromisin gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır.Gerekli ise, özellikle toksisite görülüyorsa, erlotinib dozu azaltılmalıdır.

CYP3A4 aktivitesinin güçlü indükleyicileri, erlotinib metabolizmasını artırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürürler. Bir klinik çalışmada erlotinib vegüçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (7 gün süreyle, ağızdan günde 1 kez 600mg) eş zamanlı kullanımı medyan erlotinib EAA seviyelerinde %69'luk düşüş ile

sonuçlanmıştır. Rifampisin^ 450 mgfiekkErl«t^biedflau«ilet&ş zamanlı uygulaması. erl°tinibe

Belge Dcoctalamauımaroaiyeti w(EAA)mf^mpiısln kctedavisiteo^aksız^^t :huygto^aflkyteky.td°ztkift0¦ timg

Erlotinib dozu ile gözlenen seviyenin %57,5'i ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle, erlotinib'in CYP3A4 indükleyicileriyle eş zamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır. Erlotinib'in rifampisingibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ile eş zamanlı uygulanması gerektiği hastalardagüvenlilik (böbrek ve karaciğer fonksiyonları ve serum elektrolitleri dahil) yakından izlenerekdozda 300 mg'a kadar artış yapılması değerlendirilmelidir ve 2 haftadan uzun süreyle iyitolere edilmesi halinde, yakın güvenlilik izlemesi ile 450 mg'a kadar bir artış daha yapılmasıdikkate alınabilir. Örneğin fenitoin, karbamazepin, barbitüratlar veya St. John's Wort

{hypericum perforratum)

gibi diğer indükleyicilerle de maruziyetdüzeyinde azalma oluşabilir.Söz konusu etkin maddeler erlotinib ile kombine edildiğinde dikkat edilmelidir. Mümkünolduğu zamanlarda güçlü CYP3A4 indükleyici aktivitesi bulunmayan alternatif tedaviseçenekleri değerlendirilmelidir.

Erlotinib ve kumarin türevi antikoagülanlar:

Erlotinib alan hastalarda yükselmiş Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR - International Normalized Ratio) ve bazı durumlarda öldürücü bulunmuş kanama olgularına sebep olanvarfarin dahil kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşimler bildirilmiştir. Kumarin türeviantikoagülan ilaçları kullanmakta olan hastalar protrombin zamanı veya INR değişiklikleriaçısından düzenli olarak izlenmelidir.

Erlotinib ve statinler:

Erlotinib ile bir statin kombinasyonu, seyrek görülen rabdomiyoliz dahil statin kaynaklı miyopati potansiyelini artırabilir.

Erlotinib ve sigara içenler:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasının sonuçları sigara kullananlarda erlotinib uygulaması sonrasında EAAinf, Cmaks ve plazma konsantrasyonunda sigara kullanmayanlara kıyasla 24saatte sırasıyla anlamlı 2,8-, 1,5- ve 9 katı azalma olduğunu göstermiştir. Bu nedenlehalihazırda sigara içmekte olan hastalar erlotinib ile tedavi başlatılmadan önce mümkün olanen kısa sürede sigarayı bırakmaları için teşvik edilmelidir, çünkü aksi takdirde plazmaerlotinib konsantrasyonları azalmaktadır.

CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında, 300 mg'lık yüksek erlotinib dozunun fayda gösterdiğine dair herhangi birkanıt göstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasındakarşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyelakciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 5.1 ve5.2).

Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri:

Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri (ör:siklosporin ve verapamil) ile eş zamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve/veyaeliminasyonunu değiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, ör. MSS toksisitesi açısından nelerolduğu saptanmamıştır. Bu tür durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Erlotinib ve pH değiştiren tıbbi ürünler:

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Üst sindirim

kanalının pH'sını değişti5eftıgdlaçlai,. iekerloiiflibiiefifisüflüriüğünü ve buna bağlı °larak Belge Dcbiyoyaratt^^an^ınjYdeğ^^re^ljrKEriotinsb^^ bir protonTpompaöflıiinihibttötödo^^anomeprazofciile

birlikte uygulanması erlotinib maruziyetini [EAA] ve maksimum konsantrasyonunu [Cmaks] sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır. Tmaks ve yarı ömründe herhangi bir değişiklik olmamıştır.Erlotinib ve bir H2-reseptör antagonisti olan ranitidinin 300 mg'ı ile beraber kullanılması,erlotinibe maruziyeti [EAA] ve Cmaks'ı sırasıyla %33 ve %54 oranında azaltmıştır. Bu tipajanlarla eş zamanlı uygulandığında erlotinibin dozunun artırılmasının maruziyetteki bu kaybıtelafi etmesi pek mümkün değildir. Bununla birlikte, Erlotinib 150 mg günde iki kere,ranitidinden 2 saat önce veya 10 saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinibmaruziyeti [EAA] ve Cmaks sırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azalmıştır. Antasitlerinerlotinib emilimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır, ancak emilim bozularak plazmaseviyelerinde düşüşe yol açabilir. Özet olarak, erlotinibin proton pompası inhibitörleri ilekombinasyonundan kaçınılmalıdır. Erlotinib ile tedavi sırasında antasitlerin kullanımıdüşünülüyorsa, bu ilaçların erlotinibin günlük dozundan en az 4 saat önce veya 2 saat sonraalınması gerekir. Ranitidin kullanımı düşünülüyorsa, ayrı saatlere bölünerek kullanılmalı,başka deyişle erlotinib, ranitidin dozu alınmadan en az 2 saat önce veya alındıktan 10 saatsonra alınmalıdır.

Erlotinib ve Gemsitabin:

Bir Faz Ib çalışmada, gemsitabinin erlotinib farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisine veya erlotinibin gemsitabin farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisinerastlanmamıştır.

Erlotinib ve Karboplatin/Paklitaksel:

Erlotinib, platin konsantrasyonlarını artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAA0-48 değerinde %10,6'lık bir artışa yolaçmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinik açıdan önemli olduğudüşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatin maruziyetini artıran, böbrek yetmezliğigibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinib farmakokinetiği üzerine karboplatin veyapaklitakselin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve Kapesitabin:

Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarını artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ile birlikte uygulananerlotinib çalışmasında, erlotinib EAA'sı istatistiksel olarak anlamlı derecede artmaktadır veCmaks düzeyi sınırda bir artış göstermektedir. Kapesitabin farmakokinetiği üzerindeerlotinibin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve proteazom inhibitörleri:

Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim, proteazomdanEGFR degradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinik çalışmalarladesteklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TARCETİN'in 18 yaşın

Belge Do


,zçMft^^«a yapılmamıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi:D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınların TARCETİN kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gereklidir. Tedavi sırasında ve tedavinintamamlanmasından sonraki en az iki hafta boyunca, yeterli doğum kontrol yöntemlerikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda TARCETİN kullanımı ile ilgili yeterince veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenisite veya abnormal parturisyon ile ilgili bir sonuçgöstermemiştir. Buna karşın, gebelik üzerinde olası bir advers olay, tavşan ve sıçanlarda artanembriyo/fetal letalite görüldüğünden göz ardı edilememektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar içinpotansiyel risk bilinmemektedir. TARCETİN kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda tedavi, ancak anne için beklenen faydaların, fetüs içindoğabilecek risklerden daha üstün olması halinde sürdürülmelidir.

Laktasyon dönemi

Erlotinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Erlotinib'in süt üretimindeki etkisini veya anne sütünde bulunmasını değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır.Bebek için potansiyel zarar bilinmediğinden, anneler TARCETİN kullanırken ve son dozualdıktan en az 2 hafta sonraya kadar emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda fertilite bozukluğu görülmemiştir. Ancak, hayvanlardaki çalışmalar, üreme parametreleri üzerinde etkileri olduğu gösterildiğinden fertilite üzerineadvers etkiler göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır; bununla beraber erlotinib mental yeteneklerde zayıflama ile ilişkili değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Erlotinib'in güvenlilik değerlendirmesi, en az bir doz 150 mg erlotinib monoterapi alan 1500 hastadan ve gemsitabinle kombinasyon halinde 100 mg veya 150 mg erlotinib alan 300hastanın verilerine dayanmaktadır.

Erlotinib ile monoterapi veya kombinasyon halinde kemoterapi alan hastalarda ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı Ulusal Kanser Enstitüsü - Ortak Toksisite Kriterleri (NCI-CTC) Derecesine göre Tablo 1'de özetlenmektedir. Listelenen istenmeyen etkiler erlotinib iletedavi edilen hastalarda plasebo grubuna göre daha sık (>%3) ve erlotinib grubunda hastalarınen az %10'unda ortaya çıkan advers reaksiyonlardır. Diğer klinik çalışmalarda ortaya çıkanistenmeyen etkiler Tablo 2'de özetlenmektedir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Klinik araştırmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 1'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır. İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sıralamak için şu terimlerkullanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000,<1/100); seyrek (>1/10,000, <1/1000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

(TARCETİN, monoterapi olarak kullanılır.)

EGFR Mutasyonlu Hastaların Birinci Basamak Tedavisi


154 hastada gerçekleştirilen açık etiketli, randomize, Faz III ML20650 çalışmasında EGFR aktive edici mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde Erlotinib'ingüvenliliği 75 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda yeni güvenlilik sinyallerigözlenmemiştir.

ML20650 çalışmasında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen yan etkiler döküntü ve diyare olmuştur (sırasıyla %80 ve %57), çoğu Derece 1/2'dir ve girişim olmadanyönetilebilmiştir. Derece 3 döküntü ve diyare, hastaların sırasıyla %9'u ve %4'ündegörülmüştür. Derece 4 döküntü veya diyare görülmemiştir. Hem döküntü hem de diyare,hastaların %1'inde erlotinibin bırakılmasına neden olmuştur. Döküntü ve diyare için dozmodifikasyonları (kesilmeler veya azaltmalar), sırasıyla hastaların %11'i ve %7'sinde gerekliolmuştur.

İdame Tedavi


Diğer iki çift kör, randomize, plasebo kontrollü Faz III çalışmalarında BO18192 (SATURN) ve BO25460 (lUNO); erlotinib, birinci basamak kemoterapiden sonra idame olarakuygulanmıştır. Bu çalışmalar, birinci basamak standart platin bazlı kemoterapiyi takiben ilerievre, tekrarlayan veya metastatik KHDAK'li toplam 1532 hastada yürütülmüş ve yenigüvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır.

BO18192 ve BO25460 çalışmalarında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar döküntü (BO18192: tüm dereceler %49,2, derece 3: %6,0; BO25460: tümdereceler %39,4, derece 3: %5,0) ve diyaredir (BO18192: tümü dereceler %20,3, derece 3:%1,8 BO25460: tüm dereceler %24,2, derece 3: %2,5). Her iki çalışmada da Derece 4döküntü veya diyare gözlenmemiştir. BO18192 çalışmasında hastaların sırasıyla %1'inde ve<%1'inde döküntü ve diyare erlotinib tedavisinin kesilmesine neden olurken, BO25460çalışmasında hiçbir hasta döküntü veya diyare nedeniyle erlotinib tedavisini bırakmamıştır.BO18192 çalışmasında hastaların sırasıyla %8,3 ve %3'ünde ve BO25460 çalışmasındahastaların sırasıyla %5,6 ve %2,8'inde döküntü ve diyare için doz modifikasyonları(kesilmeler veya azaltmalar) gerekli olmuştur.

İkinci ve İleri Basamak Tedavi


Randomize, çift-kör bir çalışmada (BR.21; erlotinib ikinci seçenek tedavi olarak

uygulanmıştır), döküntü (%75) gviü^^aretüC%54)aeftnyay«gın.raPor edilen advers reaksinlar

Belge Dco^^nştuflıa : Çoğfâaşiddetâ (aştsi^daK sDereöökd veya Defe@©p2ddüzıeyi:ftdeao^ım»şoveasmttdaıhal!eye

gerek kalmaksızın düzelmişlerdir. Derece 3/4 döküntü ve diyare erlotinib ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %9'unda ve %6'sında ortaya çıkmıştır ve her biri hastaların %1'ininçalışmadan ayrılması ile sonuçlanmıştır. Döküntü ve diyare için hastaların sırasıyla %6 ve%1'inde doz düşüşüne ihtiyaç olmuştur. BR.21 çalışmasında, döküntünün başlamasına kadargeçen medyan süre 8 gün ve diyarenin başlamasına kadar geçen medyan süre 12 gün olarakbulunmuştur.

Genel olarak, döküntü gün ışığı alan bölgelerde ortaya çıkabilen veya kötüleşebilen hafif veya orta şiddette eritematöz ve papulopustüler döküntü olarak kendini belli etmektedir. Günışığına maruz kalan hastalarda, koruyucu giysiler ve/veya güneş koruyucu preparat (örn.mineral içeren) kullanımı önerilebilir.

Tablo 1: BR.21 (Erlotinib ile tedavi) ve PA.3 (Erlotinib+gemsitabin ile tedavi) çalışmalarında hastaların %>10'unda görülen ve plasebo grubuna göre daha sık (> 3%)görülen yan etkiler

Erlotinib (BR.21)N = 485


Sıklık

kategorisi ve en yüksekinsidans


Plasebo (PA.3)N = 259


NCI-CTC Evresi


Tüm

Dereceler

%


Tüm

Dereceler

%


3


4


4


3


MedDRA Tercih edilen terimi


%


%


%


%


Enfeksiyonlar


enfestasyonlar


Enjeksiyon*



ve



Çok yaygın


31


24


<1


3


0


4


Metabolizma ve beslenme hastalıkları


Anoreksiya

Kilo azalması


Çok yaygınÇok yaygın



52


1

8


39


0


2


Göz hastalıklarıKuru göz sendromu(keratokonjonktivitsikka)

Konjuktivit_


Çok yaygınÇok yaygın



0

<1


12

12


Psikiyatrik


hastalıklar


Depresyon



19


2


0


Çok yaygın


Sinir sistemi hastalıkları


Nöropati

Baş ağrısı


Çok yaygın Çok yaygın


13

15


<1

0


1

<1


Icktronik imza*

-Bu DcIgc, güvenli


Belge Do


ile imzalanmıştır.-

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys



Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar


Dispne

Öksürük

41

33

17

4

11

0

16
0
0

Çok yaygın Çok yaygın

Gastrointestinal









hastalıklar









Diyare**

54

6

<1

48

5

<1

Çok yaygın

Bulantı

33

3

0

-

-

-

Çok yaygın

Kusma

23

2

<1

-

-

-

Çok yaygın

Stomatit

17

<1

0

22

<1

0

Çok yaygın

Karın ağrısı

11

2

<1

-

-

-

Çok yaygın

Dispepsi

-

-

-

17

<1

0

Çok yaygın

Flatulans

-

-

-

13

0

0

Çok yaygın

Deri ve deri altı doku









hastalıkları









Döküntü***

75

8

<1

69

5

0

Çok yaygın

Kaşıntı

13

<1

0

-

-

-

Çok yaygın

Kuru cilt

12

0

0

-

-

-

Çok yaygın

Alopesi



14
0
0

Çok yaygın

Genel bozukluklar ve









uygulama bölgesine









ilişkin hastalıklar









Yorgunluk

52

14

4

73

14

2

Çok yaygın

Pireksi

-

-

-

36

3

0

Çok yaygın

Titreme



12
0
0

Çok yaygın


* Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içermektedir. ** Dehidrasyon, hipokalemi ve renal yetmezliğe yol açabilir.

*** Dermatit akneiform dahil döküntü - Eşik altında kalan yüzdeye denk gelir.


Tablo2:Sıklığa Göre Advers Etkilerin Özeti


Sistem organ sınıfı

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (>1/100 ila<1/10)

Yaygın olmayan (>1/1,000 ila<1/100)

Seyrek (>1/10,000ila <1/1,000)

Çok seyrek (<1/10,000)

Göz hastalıkları

1 )oğrulama Kodu: 1ZW

Bu

İ6SHY3ZW56RG83Z

belge, güvenli elektronik

tnxXS3k0aklUS3k0

- Keratit

- Konjunktivit1

İmza ile imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:htt

- Kirpik değişiklikleri2

)s://www.turkiye.gov.

- Kornealperforasyonlar

- Kornealülserasyon

- Üveit

r/saglik-titck-ebys

Solunum,

göğüs

bozuklukları ve

mediastinal

hastalıklar


- Epistaksis

- İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)3



Gastrointestinal

hastalıklar

Diyare7

- Gastrointestinal kanama47

- Gastrointestinal perforasyonlar7



Hepato-biliyer

hastalıklar

- Karaciğer

fonksiyon

testleri

anormallikleri5



- Karaciğer yetmezliği6


Deri ve deri altı doku

hastalıkları

- Döküntü

- Alopesi

- Cilt kuruluğu1

- Paronişi

- Folikülit

- Akne/akneyebenzer dermatit-Deri çatlakalrı

- Hirşutizm

- Kaş değişiklikleri

- Tırnak kırılması vekaybı

-Hiperpigmentasyon gibi hafif derireaksiyonları

-Palmar

plantar

eritrodisestezi

sendromu

- Stevens-

Johnson

sendromu

/Toksik

epidermal

nekroliz7

Böbrek ve idrar yolu

hastalıkları


- Böbrek yetmezliği1

- Nefrit1

- Proteinüri1



1 PA.3 klinik çalışmasında.

2 Kirpiklerin uzaması, anormal uzaması ve kalınlaşmasını içerir.

3 KHDAK veya diğer gelişmiş solid tümörlerin tedavisinde erlotinib kullanan hastaların fatalitesini içerir.Japonya'daki hastalarda daha yüksek insidans görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

4 Klinik çalışmalarda, bazı olaylar aynı zamanda varfarin kullanımıyla, bazılarıysa aynı zamanda NSAİİkullanımıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

5 Alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubin yükselmesi dahildir. Bu olaylar,PA.3 klinik çalışmasında çok yaygındır ve BR.21 klinik çalışmasında yaygındır. Görülen olaylar genellikle hafifila orta ciddiliktedir, geçicidir veya karaciğer metastazıyla ilişkilidir.

6 Fataliteler dahildir. Altta yatan faktörler, önceden var olan karaciğer hastalığı veya aynı zamanda hepatotoksikilaç kullanımını içermektedir. (bkz. Bölüm 4.4).

7 Fataliteler dahildir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması


Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected] ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Sağlıklı kişilerde 1000 mg'a varan ve kanser hastalarında 1600 mg'a varan tek oral dozlar tolere edilmiştir. Sağlıklı kişilerde tekrarlanan günde iki kez 200 mg dozu, doz uygulamasınınhenüz birkaç gün sonrasından itibaren kötü tolere edilmiştir. Bu çalışmaların verilerinedayanarak, önerilen dozun üzerinde, . diyara,, döküntü ve olası karaciğer transaminazları

.... .TJU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONıK'ıMZA NE IMZALANMıŞTıR.°


Belge DoMkSıelmegibİ işİddetlteadvers:olay)larrtaya çıkabi(İi'.Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yönetim

Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda, TARCETİN kesilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik özellikler

kinaz inhibitörü, epidermal büyüme

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaç, protein faktörü reseptörü (EGFR) tirozin kinaz inhibitörleriATC kodu: L01EB02

Etki mekanizması:


Erlotinib epidermal büyüme faktör reseptörü/insan epidermal büyüme faktör tip 1 reseptörünün (EGFR, aynı zamanda HER1 olarak bilinen) inhibitörüdür. EGFR'ninintrasellüler fosforilizasyonunu etkili bir şekilde inhibe eder. EGFR/HER1 reseptörü normalhücre ve kanser hücrelerinin hücre yüzeylerinde eksprese edilir. Klinik dışı modellerde,EGFR fosfotirozininin inhibisyonu hücre stazı ve/veya ölümü ile sonlanmaktadır.

EGFR mutasyonları antiapopitotik ve proliferatif sinyal yollarında konstitütif aktivasyona yol açabilir. Erlotinibin bu EGFR mutasyon pozitif tümörlerde EGFR aracılı sinyalleri engelleyengüçlü etkisi, EGFR'nin mutant kinaz bölgesindeki ATP bağlayan bölgesine erlotinibin sıkıcabağlanmasına atfedilmiştir. Aşağı akım sinyalin engellenmesi nedeniyle, hücre çoğalmasıdurmakta ve intrinsik apopitotik yolla hücre ölümü başlamaktadır. EGFR'yi aktive eden bumutasyonların ekspresyonunun tetiklendiği fare modellerinde tümör regresyonu gözlenmiştir.

Klinik etkililik:


- EGFR aktive eden mutasyonları olan hastalarda küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) birinci basamak tedavisi (monoterapi olarak TARCETİN uygulaması):

EGFR aktive eden mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde Erlotinib ilacının etkinliği faz III, randomize, açık etiketli çalışmada gösterilmiştir (ML20650,EURTAC). Bu çalışma metastatik veya lokal olarak ileri evre (evre IIIB ve IV) KHDAK olan,daha önce ilerlemiş hastalığı için kemoterapi veya sistemik antitümör tedavisi almamış,EGFR tirozin kinaz bölgesinde mutasyonları (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 mutasyonu)bulunan beyaz ırktan hastalarda gerçekleştirilmiştir. Hastalar günlük Erlotinib 150 mg veyadört döngü platin bazlı ikili kemoterapi almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir.

Birincil sonlanım noktası, araştırmacının değerlendirdiği progresyonsuz sağkalım (PFS) olan çalışmaya ait etkililik sonuçları Tablo 3'te verilmektedir.

Şekil 1: ML20650 (EURTAC) çalışmasında araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS için Kaplan-Meier eğrisi (Nisan 2012 kesimli)

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysTablo 3: ML20650 (EURTAC) çalışmasında erlotinibin kemoterapi ile karşılaştırmalı etkililik sonuçları



Erlotinib

Kemoterapi

Risk Oranı (95% GA)

p-değeri

Önceden planlanmışara analiz(%35 OSmatürite)(n=153)Kesim tarihi:Ağu 2010


n=77
n=76


Birincil sonlanım noktası:

Progresyonsuz Sağkalım (PFS, ayolarak medyan)*Araştırmacı tarafındandeğerlendirilen **

Bağımsız inceleme **

9.4

10.4

5,2

5,4

0,42

[0,27-0,64]

0,47

[0,27-0,78]

p<P,PPP1

p=P,PP3

En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR)

%54,5

%1P,5


p<P,PPP1

Genel Sağkalım (OS) (ay)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=P,417P

Araştırma amaçlı analiz(%40 OSmatürite)(n=173)Kesim tarihi:Oca 2011


n=86

n=87



PFS (ay olarak medyan), Araştırmacıtarafındandeğerlendirilen

9,7

5,2

0,37

[0,27-0,54]

p<P,PPP1

En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR)

%58,1

%14,9


p<P,PPP1

OS (ay)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=P,87P2

Güncellenmiş

Do^nal^i^ n Kodır İZ


.. n=,86, ,, .

n=87 , ^



^\pFS(ay7olarakS^7,myyS^I

n1Pı,t4s^ko_

Takip Ariresi l

^ip,3/4,ww inrkiye go

'tp<p,pplpk-ehys_

(%62 OS matürite)(n=173)Kesim tarihi:Nisan 2012

medyan)



[0,23-0,49]


OS*** (ay)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

CR=komple yanıt; PR=kısmi yanıt

* Hastalığın ilerlemesi veya ölüm riskinde %58'lik bir düşüş gözlemlenmiştir ** Araştırmacı ve IRC arasındaki genel uyum oranı %70'tir.

*** Kemoterapi kolundaki hastaların daha sonra bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi alan %82'si ve bu hastaların 2'si dışında tümünün daha sonra erlotinib kullanması ile yüksek bir çapraz geçiş oranıgözlemlenmiştir.

- Birinci basamak kemoterapi sonrası KHDAK'nin idame tedavisi (monoterapi olarakerlotinib uygulaması)

KHDAK için birinci basamak kemoterapiden sonra idame olarak erlotinibin etkililiği ve güvenliliği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada araştırılmıştır (BO18192,SATURN). Bu çalışma, 4 kür platin bazlı ikili kemoterapiden sonra progresyon göstermemiş,lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK'li 889 hastada gerçekleştirilmiştir. Hastalar,hastalık progresyonuna kadar günde bir kere oral olarak erlotinib 150 mg veya plasebo almaküzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir. Çalışmanın birincil sonlanım noktası, tümhastalarda progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Temel demografik ve hastalık özellikleri, ikitedavi kolu arasında iyi dengelenmiştir. ECOG PS>1 olan, önemli hepatik veya renalkomorbiditesi olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Bu çalışmada, genel popülasyonda, birincil PFS sonlanım noktası (HR= 0,71 p<0,0001) ve ikincil OS sonlanım noktası (HR= 0,81 p=0,0088) için fayda görülmüştür. Ancak en büyükfayda, önemli bir PFS faydası (HR=0,10, %95 GA, 0,04 - 0,25; p<0,0001) ve 0,83'lük birgenel sağkalım HR'si (%95 GA, 0,34 -2,02) gösteren, EGFR aktive edici mutasyonları olanhastalarda (n= 49) önceden tanımlanmış bir keşif analizinde gözlenmiştir. EGFR mutasyonupozitif alt gruptaki plasebo hastalarının %67'si, EGFR-TKİ'lerle ikinci veya daha ileribasamak tedavisi almıştır.

BO25460 (IUNO) çalışması, tümörleri EGFR aktive edici bir mutasyon (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 L858R mutasyonu) bulundurmayan ve dört kür platin bazlı kemoterapidensonra hastalık progresyonu göstermemiş ileri evre KHDAK'li 643 hastada gerçekleştirilmiştir.

Çalışmanın amacı, erlotinib uygulanan birinci basamak idame tedavisinin genel sağkalımını, hastalığın ilerlemesi sırasında uygulanan erlotinib ile karşılaştırmaktır. Çalışma birincilsonlanım noktasını karşılamamıştır. Tümörü EGFR aktive edici bir mutasyon bulundurmayanhastalarda birinci basamak idame tedavisinde erlotinibin genel sağkalımı, ikinci basamaktedavi olarak uygulanan erlotinibden üstün değildir (HR= 1,02, %95 GA, 0,85 - 1,22,p=0,82). PFS'nin ikincil sonlanım noktası, idame tedavisinde erlotinib ve plasebo arasındafark göstermemiştir (HR=0,94, %95 GA, 0,80 - 1,11; p=0,48).

BO25460 (IUNO) çalışmasından elde edilen verilere göre, EGFR aktive edici mutasyonu olmayan hastalarda birinci basamak idame tedavisi için erlotinib kullanımı önerilmemektedir.

- En az bir başarısız kemoterapi sonrası KHDAK tedavisi (monoterapi olarak erlotinibuygulaması):

İkinci-üçüncü basamak tedavi olarak erlotinib ¦ ilacının etkililik ve güvenliliği randomize, çift

* Buberge, güvenli eleKtroniK imza ıle imzalanmıştır.*

Belge D(kâr£ppta&ebok©atroiiüşalışmadas(BRı2ji)kgösterilmistiratBu(çâlhşmadayenalanv7t31gba8t^>©n


az bir kemoterapi rejiminden sonra lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK vardır. Hastalar günde bir kere oral olarak erlotinib 150 mg veya plasebo almak üzere 2:1 oranındarandomize edilmişlerdir. Çalışma sonlanım noktaları: genel sağkalım, progresyonsuzsağkalım (PFS), yanıt oranı, yanıt süresi, akciğer kanserine bağlı belirtilerin (öksürük, dispneve ağrı) kötüleşmesine dek geçen süre ve güvenliliktir. Birincil sonlanım noktası sağkalımdır.

Demografik özellikler iki tedavi grubu arasında dengelidir. Hastaların üçte ikisi erkektir ve yaklaşık üçte birinde başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performansdurumu (PS) 2 olup, %9'unda başlangıç ECOG PS 3'tür. Erlotinib ve plasebo grubundakihastaların sırasıyla %93 ve 92 kadarı daha önce platin içeren rejim ve sırasıyla %36 ve %37kadarı taksan tedavisi almıştır.

Erlotinib grubunda plaseboya göre ölüm için ayarlanan tehlike oranı (HR) 0,73 (%95 GA, 0,60 - 0,87) (p =0.001) olarak saptanmıştır. 12.ayda yaşayan hastaların oranı Erlotinib veplasebo grupları için sırasıyla %31,2 ve %21,5 olarak saptanmıştır. Medyan genel sağkalımErlotinib grubunda 6.7 ay iken (%95 GA, 5,5 - 7,8 ay) plasebo grubunda 4,7 aydır (%95 GA,4,1 - 6,3 ay).

Genel sağkalım üzerine etki farklı hasta alt kümelerinde incelenmiştir. Genel sağkalım üzerine Erlotinib etkisi şu hastalarda benzerdir: başlangıç performans durumu (ECOG) 2-3(HR = 0,77, %95 GA, 0,6-1,0) veya 0-1 (HR = 0,73, %95 GA, 0,6-0,9), erkek (HR = 0,76,%95 GA, 0,6-0,9) veya kadın (HR = 0,80, %95 GA, 0,6-1,1), < 65 yaş (HR = 0,75, %95 GA,0,6-0,9) veya daha yaşlı hastalar (HR = 0,79, %95 GA, 0,6-1,0), daha önce bir rejim alanhastalar (HR = 0,76, %95 GA, 0,6-1,0) veya daha önce birden fazla rejim alan (HR = 0,75,%95 GA, 0,6-1,0), beyazlar (HR = 0,79, %95 GA, 0,6-1,0) veya Asyalı hastalar (HR = 0,61,%95 GA, 0,4-1,0), adenokarsinomu olanlar (HR = 0,71, %95 GA, 0,6-0,9) veya skuamözhücreli karsinomu olanlar (HR = 0,67, %95 GA, 0,5-0,9). Şu hastalarda ise benzer değildir:diğer histolojileri olanlar (HR 1,04, %95 GA, 0,7-1,5), tanıda hastalığı evre IV olan hastalar(HR = 0,92, %95 GA, 0,7-1,2) veya tanıda hastalığı evre < IV olanlar (HR = 0,65, %95 GA,0,5-0,8). Daha önce hiç sigara içmemiş olan hastalar, şu anda veya eskiden sigara içenlerenazaran (HR = 0,87, %95 GA, 0,71-1,05) erlotinibden daha fazla fayda sağlamıştır (sağkalımHR = 0,42, %95 GA, 0,28-0,64).

EGFR ekspresyon durumu bilinen hastaların %45 kadarında, EGFR pozitif tümörleri olanların tehlike oranı 0,68 (% 95 GA, 0,49-0,94) ve EGFR-negatif tümörü olanların tehlike oranı 0,93(% 95 GA, 0,63-1,36) olarak saptanmıştır (EGFR pharmDx kit kullanılan IHC iletanımlanmıştır ve yüzde ondan az boyalı tümör hücresi EGFR negatif olarak tanımlanmıştır.Kalan %55 hastanın EGFR ekspresyon durumu bilinmemektedir ve HR 0,77 (%95 GA, 0,610,98) olarak saptanmıştır.

Erlotinib grubunda ortalama PFS 9,7 haftadır (%95 GA, 8,4 - 12,4 hafta) ve plasebo grubunda 8 haftadır (%95 GA, 7,9 - 8,1 hafta).

Objektif yanıt oranı, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri'ne (RECIST) göre erlotinib grubunda %8,9 olarak saptanmıştır (%95 GA, 6,4 - 12,0). İlk 330 hasta merkeziolarak değerlendirilmiştir (yanıt oranı %6,2);401 hasta araştırmacı tarafından

değerlendirilmiştir (yanıt orıanıei%1^v2)i elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Medyan yanıt süresi 34,3 hafta olup, 9,7 ila 57,6+ hafta arasındadır. Tam yanıt, kısmi yanıt veya stabil hastalık yaşayan hasta oranı sırasıyla erlotinib ve plasebo gruplarında %44,0 ve%27,5 olarak saptanmıştır (p = 0,004).

Erlotinib için sağkalım faydası, (RECIST'e göre) nesnel tümör yanıtı elde etmeyen hastalarda da gözlenmiştir. Bunun kanıtı, en iyi yanıtı stabil hastalık veya progresif hastalık olan hastalararasında ölüm için HR'nin 0,82 (%95 GA, 0,68 - 0,99) olmasıyla ortaya konmuştur.

Erlotinib, plaseboya nazaran semptomlar üzerinde de fayda göstermiş olup öksürük, dispne ve ağrının kötüleşmesi için geçen süre anlamlı derecede uzamıştır.

Lokal ileri veya metastatik, sigara içen (yılda ortalama 38 paket) KHDAK hastalarında kemoterapi sonrası ikinci basamak tedavide iki erlotinib dozunun karşılaştırıldığı (300 mg'akarşılık 150 mg) çift-kör, randomize Faz III çalışmada (MO22162, CURRENTS), 300 mg dozprogresyonsuz sağkalım faydası göstermemiştir (sırasıyla 7 hafta ve 6,86 hafta).

Sekonder sonlanım noktalarının tümü primer sonlanım noktalarıyla tutarlıdır ve günde 300 mg ve 150 mg erlotinib ile tedavi edilen hastalar arasında sağkalım farkı görülmemiştir (HR1,03, %95 GA 0,80 - 1,32). Güvenlilik verileri, 300 mg ve 150 mg dozları arasındakarşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyelakciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur. CURRENTS çalışmasındanelde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mgdozla herhangi bir yarar görülmediğini göstermiştir.

CURRENT çalışmasındaki hastalar EGFR mutasyon durumuna göre seçilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:


Oral uygulama sonrasında erlotinib ortalama doruk plazma düzeylerine oral dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Normal sağlıklı gönüllülerdeki bir çalışmada yaklaşık %59'luk birbiyoyararlanım elde edilmiştir. Bir oral doz sonrasındaki biyoyararlanım, yiyeceklerle birliktearttırılabilir.

Dağılım:


Erlotinib, 232 L'lik ortalama sanal dağılım hacmine sahiptir ve insan tümör dokularına dağılır. Günlük 150 mg oral erlotinib dozu almakta olan 4 hastada (3'ü küçük hücreli dışıakciğer kanserli [KHDAK], biri de larinks kanserli) yapılan bir çalışmada, tedavinin 9.günündeki cerrahi eksizyonlardan alınan tümör örnekleri, tümördeki erlotinibkonsantrasyonlarının ortalama 1,185 ng/g doku olduğunu ortaya koymuştur. Bu da kararlıdurumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının genel ortalamasının %63 'üne karşılıkgelmektedir. (%5-161 aralığı). Primer aktif metabolitler ortalama 160 ng/g dokukonsantrasyonlarında tespit edilmiş olup bu değer de kararlı durumda gözlenen doruk plazmakonsantrasyonlarının %113'lük genel ortalamasına denk gelmektedir (%88-130). Plazma

protein bağlanması yakla§^ eiolarafel ie%95itİrnzaEflfltİnİbştSerUm albumine ve alfa-1 asit

Belge glikoproteine (AAG) bağlanmaktadır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Biyotransformasyon:


Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokrom enzimleri tarafından, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir. CYP4A4'ünbağırsaktaki, CYP1A1'in akciğerdeki, CYP1B1'in tümör dokusundaki ekstrahepatikmetabolizması erlotinibin metabolik klerensine potansiyel olarak yardım eder.

Tespit edilen 3 ana metabolik yol mevcuttur: 1) yan zincirlerden biri veya her ikisinin O-demetilasyonu ve bunu takiben karboksilik aside oksidasyon; 2) asetilen kısmının oksidasyonu ve takiben aril karboksilik aside hidrolizi; ve 3) fenil-asetilen kısmının aromatikhidroksilasyonu. Yan zincirlerden birinin O-demetilasyonu ile oluşan OSI 420 ve OSI 413primer metabolitleri preklinik

in vitroin vivo

tümör modellerindeki erlotinib ilekarşılaştırılabilir etkiye sahiptir. Bunlar plazmada erlotinibin <%10'u oranında mevcutbulunup, erlotinib ile benzer farmakokinetik gösterirler.

Eliminasyon:


Erlotinib büyük oranda metabolitleri halinde birincil olarak feçes ile atılırken (>%90), renal eliminasyon bir oral dozun yalnızca küçük bir miktarına (yaklaşık %9) karşılık gelir. Tek ajanolarak Erlotinib verilen 591 hastadaki bir popülasyon farmakokinetik analizi, 36,2 saatlikortalama yarı-ömürle, 4,47 L/saatlik ortalama görünen klerens ortaya koymuştur. Bu nedenle,kararlılık durumu plazma konsantrasyonlarına ulaşılmasının yaklaşık 7-8 gün içindegerçekleşmesi beklenmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:


Yeterli veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Beklenen görünür klerens ile hasta yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyet ve etnik özellikler arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir. Erlotinib farmakokinetiğini değiştiren hastaya ait faktörler,serum total bilirubin, albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları ve sigarakullanımının devam etmesidir. Artmış total bilirubin serum konsantrasyonları ve albümin vealfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları daha yavaş hızda erlotinib klerensi ile birliktelikgöstermiştir. Bu farklılıkların klinik relevansı belli değildir. Bununla birlikte, sigara içenlerdedaha hızlı bir erlotinib klerensi gözlenmiştir. Bu durum, tek bir oral doz olarak 150 mgerlotinib alan, sigara içmeyen ve halihazırda sigara içen sağlıklı bireylerde yapılanfarmakokinetik çalışmada doğrulanmıştır. Cmaks'ın geometrik ortalaması sigaraiçmeyenlerde 1056 ng/mL iken sigara içenlerde 689 ng/mL olmuştur ve sigara içenler içinsigara içmeyenlere göre ortalama oran %65,2'dir (95% GA: 44,3 ila 95,9, p = 0,031). EAA0-inf için geometrik ortalama sigara içmeyenlerde 18726 ngxh/mL ve sigara içenlerde 6718ngxh/mL olmuştur ve ortalama oran %35,9'dur (95% GA: 23,7 ila 54,3, p < 0,0001). C24hiçin geometrik ortalama sigara içmeyenlerde 288 ng/mL ve sigara içenlerde 34,8 ng/mLolmuştur ve ortalama oran %12,1'dir (95% GA: 4,82 ila 30,2, p = 0,0001).

Pivotal faz III KHDAK çalışmasında, halihazırda sigara içenlerde erlotinib için kararlı durum plazma konsantrasyonu 0,65 mcg/mL olmuştur ve bu değer sigarayı bırakanlarda veya hiç

sigara içmemiş bireylerde gösülen'^nsifltrasyoflttnnikkat^dan daha azdır (1,28 mcg/mL.

Belge D(nre40S)pduBa„vetkj„32^W56b^ifctex^6rülenk(erlotiniteei^lazma„reklı®ren/sd'»derk%24'^teiiifeiKk-artış

gözlenmiştir. Daha önce sigara içmiş olan KHDAK hastaları üzerinde yapılan faz I doz eskalasyon çalışmasında, kararlı durumdaki farmakokinetik analizleri erlotinib dozu 150mg'den maksimum tolere edilebilir doz olan 300 mg'ye artırıldığında erlotinib maruziyetindedoz orantılı artış göstermiştir. Bu çalışmadaki halihazırda sigara içenlerde uygulanan 300 mgdozda kararlı durum plazma konsantrasyonu 1.22 mcg/mL olmuştur (n=17) (bkz. Bölüm 4.2,4.4, 4.5 ve 5.1).

Farmakokinetik çalışmaların sonuçlarına göre, plazma konsantrasyonlarını düşürebileceği için, halihazırda sigara içen hastalara TARCETİN tedavisi alırken sigarayı bırakmalarıönerilmelidir.

Populasyon farmakokinetik analizinden elde edilen sonuçlara göre bir opioid varlığının maruziyeti %11 oranında artırdığı görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon:


Pediyatrik hastalara spesifik çalışmalar bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:


Yaşlı hastalara spesifik çalışmalar bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:


Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir. Solid tümörleri olan ve orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9) erlotinibEAA0-t ve Cmaks geometrik ortalaması sırası ile 27000 ngxh/mL ve 805 ng/mL olmuştur vebu değerler primer karaciğer kanseri veya hepatik metastazları olanlar da dahil olmak üzerehepatik fonksiyonları yeterli olan hastalarda sırası ile 29300 ngxh/mL ve 1090 ng/mLşeklindedir. Cmaks değerinin orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalardaistatiksel olarak anlamlı derecede daha düşük olmasına karşın bu farkın klinik olarak anlamlıolmadığı düşünülmektedir. Şiddetli hepatik disfonksiyonun erlotinib farmakokinetiğiüzerindeki etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, totalbilirubinin artmış serum konsantrasyonlarının daha düşük erlotinib klerensi hızı ile ilişkiliolduğu görülmüştür.

Böbrek yetmezliği:


Erlotinib ve metabolitlerinin böbrekler tarafından atılımı önemli ölçüde değildir. Tek bir dozun %9'dan azı idrar ile atılmaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, erlotinibklerensi ve kreatinin klerensi arasında klinik olarak anlamlı bir ilişki görülmemiştir ancakkreatinin klerensi 15 ml/dk'den az olan hastalar ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

En az bir hayvan türü veya çalışmada gözlenmiş olan kronik doz verilmesine bağlı etkiler kornea (atrofi, ülserasyon), deri (foliküler dejenerasyon ve enflamasyon, kızarıklık vealopesi), overler (atrofi), karaciğer (karaciğer nekrozu), böbrekler (renal papiller nekroz vetübüler dilatasyon) ve gastrointestinal sistem (mide boşalmasında gecikme ve diyare) üzerineetkileri içermiştir. Kırmızı kan hücresi parametreleri düşmüş ve beyaz kan hücreleri, önceliklede nötrofiller artmıştır. Alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve

bilirubinde tedavi ile ilişkili ,ari^,şiar„meydafta„gelmiâiifn„Bu. bulgular, klinik olarak anlamlı

maruziyetlerin altındaki maruziyetlerde görülmüştür.

Etki mekanizmasına dayanarak, erlotinibin teratojenik olma potansiyeli bulunmaktadır. Sıçanlarda ve farelerde maksimum tolere edilebilir doz ve/veya maternal olarak toksikdozlarda yapılan reproduktif toksikoloji testlerinden elde edilen veriler reproduktif (sıçanlardaembriyotoksisite, tavşanlarda ise embriyo resorpsiyon ve fetotoksisite) ve gelişimsel (yavrubüyümesinde düşüş ve sıçanlarda sağkalım) toksisite göstermiştir ancak bu teratojenikdeğildir ve fertiliteyi olumsuz bozmamıştır. Bu bulgular klinik olarak anlamlı tümmaruziyetlerde görülmüştür.

Konvansiyonel genotoksisite çalışmalarında erlotinib negatif sonuç göstermiştir. Sıçanlarda ve farelerde erlotinib ile yapılan iki yıllık karsinojenisite çalışmaları insan terapötikmaruziyetini aşan maruziyetlere kadar negatif olmuştur (Cmaks ve/veya EAA'ya dayanarak,sırası ile 2 kata ve 10 kata kadar daha fazla).

Sıçanlarda UV irradyasyonu sonrası hafif derecede fototoksik deri reaksiyonu görülmüştür.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:


Susuz Laktoz (Sığır sütünden)

Mikrokristalin selüloz (PH 102)

Kroskarmelloz Sodyum Magnezyum stearatKoloidal Silikon Dioksit

Film kaplama karışımı:


Hipromelloz 2910 E5 Hidroksipropil Selüloz Tip LFTrietil SitratTitanyum Dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında, oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tabletlik PVC blister

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış/Son kullanma tarihi geçmiş ürünlerin imhası

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerini

1

kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Dem Plaza İnönü Mah.

Kayışdağı Cad. No:172 34755 Ataşehir-İstanbulTel: 0216 4284029Faks: 0216 4284086

8. RUHSAT NUMARASI

2023/447

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.11.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İlaç Bilgileri

Tarcetin 150 Mg Film Kaplı Tablet

Etken Maddesi: Erlotinib Hidroklorür

Pdf olarak göster

Google Reklamları

Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.