Methotrexate Koçak 50 Mg/5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

METHOTREXATE KOÇAK 50 mg/5 ml enjeksiy onluk çözelti Steril, sitotoksik

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

1 ml çözelti 10 mg metotreksat içerir. Her bir 5 ml'lik çözelti flakonu 50 mg metotreksat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür 0,484 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

Sarı renkli berrak çözelti.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kanser tedavisinde:

Malign hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, meningeal lösemi, non Hodgkin lenfoma, baş ve boyun karsinomları, over, mesane, serviks, mide, kalın barsak, testis, memekanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler, bronkojenik karsinom,ürotelyal karsinom ve santral sinir sistemi tümörleri. Metotreksat tek başına veya diğer sitostatikilaçlar, hormonlar, radyoterapi ve cerrahi girişim ile kombine olarak uygulanabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kanser tedavisinde

Yetişkinler ve çocuklar:

15 mg'lık bir maksimum doz ve 5mg/ml maksimum konsantrasyon önerilen intratekal uygulamalar hariç, dozaj hastanın vücut ağırlığına veya vücut yüzeyine dayandırılır. Dozlarhematolojik yetersizlik durumlarında ve karaciğer ya da böbrek yetmezliği durumlarındaazaltılmalıdır. Daha büyük dozlar (100 mg'dan daha fazla) genellikle 24 saati aşmayan bir süredeintravenöz infüzyon ile verilir. Dozun bir kısmı başlangıçta hızlı intravenöz bir enjeksiyonla

verilebilir.

Dozaj şeması klinik kullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir.

Metotreksat, tek başına ve diğer sitotoksik ilaçlarla, hormonlar, radyoterapi veya cerrahi müdahalelerle birlikte çok çeşitli neoplastik hastalıkların tedavisinde başarıyla kullanılmıştır.Dolayısıyla dozaj şeması özellikle 150mg/m²'den daha fazla uygulandığı durumlarda klinikkullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir. Bu tedavi rejimlerini, normal hücreleri toksiketkilerden korumak için kalsiyum folinat uygulaması takip eder.

Kalsiyum folinatın dozu, uygulanan metotreksat dozuna bağlı olarak değişir. Genel olarak 150 mg'a kadar 12-24 saatlik bir sürede intramüsküler enjeksiyon, intravenöz bolus enjeksiyon ya daintravenöz infüzyon veya oral olarak bölünmüş dozlarda verilir. Takip eden 48 saat içinde her 6saatte bir 12 - 25 mg intramüsküler, intravenöz veya 15 mg oral (bir kapsül) verilir. Kurtarmatedavisi genellikle metotreksat infüzyonunun başlangıcından 8 - 24 saat sonra başlar. Düşük doz(100 mg'dan az) metotreksat uygulandığında 48 - 72 saat, her 6 saatte bir verilen bir kapsülkalsiyum folinat (15 mg) yeterli olabilir.

Aşağıdaki dozlar sadece örnekleme için verilmiştir:

Lösemi:

4 - 6 hafta için, günde bir defa diğer sitostatik ajanlarla kombinasyonda 3,3 mg/m² İki haftada bir 2,5 mg/kg.

İdame tedavisinde haftada 30 mg/m².

Yüksek doz rejimi her 1 -3 haftada bir tekrarlanan 1 - 12 g/m² (IV 1- 6 saat) arasındadır.

Haftada bir diğer sitostatik ajanlarla birlikte 20 mg/m².

Non-Hodgkin lenfoma:

Kombinasyon tedavisi haftada bir veya 3 hafta aralıklarla 500 mg/m² ve 2000 mg/m² arasında değişir.

Haftada bir 7500 mg/m² IV.

Meme kanseri:

Sitostatik ajanlarla birlikte 40 mg/m² IV 1. günde veya 1 - 3. günde veya 1 - 8. günde veya yılda 3 defa.

Koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler:

Bir hafta veya daha fazla aralıklarla tedavide 5 gün için günde 15 - 30 mg.

2

Uygulama şekli:

Yetişkinler ve çocuklar:

Metotreksat, intramüsküler, intravenöz, intratekal ve intraarteriyel yolla verilebilir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metotreksat dikkatli kullanılmalıdır. Doz rejimleri kreatinin klirensine ve serum metotreksat konsantrasyonlarına göre ayarlanmalıdır.

• Kreatinin klirensi (ml / dak)> 50 ise %100 MTX dozu verilebilir.

• Kreatinin klirensi (ml / dak) 20-50 ise, MTX dozunun %50'si verilebilir.

• Kreatinin klirensi (ml / dak) <20 ise, MTX verilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Metotreksat, önemli derecede mevcut veya önceki karaciğer hastalığı olan hastalara, özellikle de alkolün neden olduğu durumlarda, çok dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Bilirubin değerleri> 5mg / dl ise (85,5 ^mol/L) metotreksat kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda metotreksat kullanımı için herhangi bir dozaj önerisi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Metotreksat yaşlı hastalarda son derece dikkatli kullanılmalıdır.

Yaşlılarda dozun azaltılması gerekebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

¦ Metotreksata veya formülasyondaki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık

¦ Hamilelik ve laktasyon

¦ Fibroz, siroz veya hepatit dahil önemli karaciğer fonksiyon bozuklukları

¦ Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazileri

¦ Aktif infeksiyöz hastalıklar, immün yetersizlik sendromu tanısı

¦ Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen aktif gastrointestinal ülser hastalığı

¦ Aşırı alkol kullanımı

¦ Tüberküloz ve HIV gibi ciddi, akut veya kronik enfeksiyonlar

¦ Ciddi böbrek yetmezliği (Kreatinin klirensi 20 ml / dak'dan fazla, Bkz. Bölüm 4.2).

¦ Canlı aşılarla eş zamanlı aşılama.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

doz hesaplamaları nedeniyle intravenöz ve intratekal uygulama ile ilişkili ölümcül toksisite bildirilmiştir. Doz hesaplanırken özel dikkat gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Ciddi toksik reaksiyon riski (ölümcül olabilir) nedeniyle, metotreksat sadece hayatı tehdit eden neoplastik hastalıklarda kullanılmalıdır. Metotreksat ile malignite tedavisi sırasında ölümlerbildirilmiştir. Doktor, hastaya tedavi risklerini bildirmeli ve hasta doktor tarafından sürekliizlenmelidir.

Fertilite

Metotreksat'ın insanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertilitenin bozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu,uygulama süresince spermatogenezi ve oogeneziyi etkilediği bildirilmiştir; bu etkiler, tedavininkesilmesi ile düzelebildiği düşünülen etkilerdir.

Teratojenite- Üreme riski

Metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetal malformasyonlara neden olur. Bu nedenle üreme üzerine muhtemel etkileri, düşük ve konjenital malformasyonlar çocuk doğurmaçağındaki kadın hastalara anlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6). Onkolojik olmayan endikasyonlardametotreksat kullanılmadan önce gebeliğin yokluğu doğrulanmalıdır. Cinsel açıdan olgun yaştakikadınlar tedavi edilirken, tedavi sırasında ve sonrasında en az altı ay boyunca etkilikontrasepsiyon kullanılmalıdır.

Erkeklere yönelik kontrasepsiyon önerileri için 4.6. bölümüne bakınız.

Tümör lizis sendromu

Diğer sitotoksik ajanlar gibi, metotreksat da hızla büyüyen tümörleri olan hastalarda tümör lizis sendromunu indükleyebilir. Uygun destek tedavisi ve farmakolojik önlemler bu gibikomplikasyonları önleyebilir veya hafifletebilir.

Metotreksat ve NSAII'ler

Metotreksat tedavisinin (genellikle yüksek dozda) ve non-steroid antienflamatuar ilaçların (NSAİİ'ler) birlikte kullanılması ile bağlantılı olarak, beklenmedik şiddetli (ölümcül dâhil)miyelosupresyon, aplastik anemi ve gastrointestinal toksisite bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

Metotreksat'ın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.

İntratekal ve intravenöz metotreksat uygulaması, muhtemelen ölümcül sonuçlara yol açan akut

ensefalit ve akut ensefalopati ile sonuçlanabilir. İntratekal olarak metotreksat verilen periventriküler CNS lenfomalı hastalarda serebral herniasyon geliştiği bildirilmiştir.

Metotreksat ve plevral efüzyon / assitler

Metotreksat, sıvı birikimlerinden (örneğin plevral efüzyon, asit) yavaşça elimine edilir. Bu durum, terminal yarı ömrünün uzaması ve beklenmeyen toksisite ile sonuçlanır. Önemli miktardasıvı toplanması olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce sıvının boşaltılması ve plazmametotreksat seviyelerinin izlenmesi önerilir.

Stomatit, ishal, hematemez veya koyu renkli dışkı oluşursa, hemorajik enterit veya intestinal perforasyon veya dehidrasyon nedeniyle ölüm tehlikesi aratacağından metotreksat tedavisikesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Folik asit eksikliğinin olduğu durumlar metotreksat toksisite riskini artırabilir.

İntratekal uygulama ile bağlantılı olarak veya yüksek dozla tedavide metotreksat koruyucu içeren çözeltilerle karıştırılmamalıdır (ayrıca Bkz. Bölüm 6.6).

Koruyucu benzil alkol içeren metotreksat çözeltilerinin bebeklerde kullanılması önerilmez. Koruyucu benzil alkol içeren çözeltilerle yapılan intravenöz tedaviyi takiben bebeklerde ölümlesonuçlanan solunum yetmezliği sendromu bildirilmiştir. Belirtiler arasında solunumproblemlerinin hızlı başlangıcı, hipotansiyon, bradikardi ve kardiyovasküler kollaps yer alır.

Enfeksiyon ve immünolojik durumlar

Metotreksat, aktif enfeksiyonla bağlantılı olarak kullanıldığında çok dikkatli olunmalıdır ve genellikle immün yanıtın açıkça baskılanması veya laboratuvar testlerinin immün yetmezliğeişaret ettiği hastalarda kontrendikedir.

Bazı durumlarda solunum yetmezliğine neden olacak şekilde Pnomoni meydana gelebilir. Metotreksat tedavisi ile ilişkili olarak

Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii

pnömonisi olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz.Bölüm 4.8).

Aşılama

Metotreksat bağışıklık sisteminizi ve aşılama sonuçlarınızı etkileyebilir. Aynı zamanda immünolojik test sonuçlarınızı da etkileyebilmektedir. Aktif olmayan, kronik enfeksiyonlar (örn.herpes zoster (zona), verem, hepatit B veya C) alevlenebilmektedir, bu yüzden bunların varlığında

özellikle dikkat edilmelidir. Canlı virüslerle aşılama tavsiye edilmez.

Deri toksisitesi: Fototoksisite riski nedeniyle, hasta güneş ışığından ve solaryumdan kaçınmalıdır.

Tedavi takibi

Metotreksat tedavisi alan hastalar, toksik etkilerin hemen tespit edilebilmesi için yakından izlenmelidir. Tedavi öncesi yapılan analizler arasında, diferansiyel ve trombosit sayımları,karaciğer enzimleri, hepatit B ve C enfeksiyonları için testler, böbrek fonksiyon testi ve akciğerröntgeni ile tam kan sayımı yer almalıdır. Metotreksatın toksik etkileri düşük dozlarda bilegörülebilir ve bu nedenle tedavi edilen hastaların dikkatlice izlenmesi önemlidir. Erken tespitedilmeleri halinde istenmeyen etkilerin çoğu geri döndürülebilir niteliktedir.

Tedaviye başladıktan sonra veya dozda bir değişiklik olduğunda veya metotreksat seviyelerinin yükselmesi riskinin arttığı dönemlerde (örn. dehidrasyon) izlenmelidir.

Kemik iliği biyopsisi gerekiyorsa yapılmalıdır.

Serum metotreksat düzeyinin izlenmesi

metotreksat toksisitesini önemli ölçüde azaltabilir ve doz veya terapi protokolüne bağlı olarak serum metotreksat seviyesinin rutin izlenmesi gerekir.

Lökopeni ve trombositopeni

genellikle metotreksat uygulamasından 4-14 gün sonra ortaya çıkar. Nadir durumlarda lökopeni nüksü metotreksat uygulamasından 12- 21 gün sonra ortayaçıkabilir. Metotreksat tedavisi, sadece yararları ciddi miyelosüpresyon riskinden ağır basarsasürdürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hematopoietik supresyon:

Metotreksat tarafından indüklenen hematopoietik supresyon, aniden ve güvenli dozlarda ortaya çıkabilir. Lökositlerde veya trombositlerde önemli bir düşüş olmasıdurumunda derhal tedaviye son verilmeli ve uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Hastalaraenfeksiyonu düşündüren tüm belirti ve bulguları bildirmeleri söylenmelidir. Hematotoksik ilaçlar(örneğin, leflunomid) ile birlikte alan hastalarda, kan sayımı ve trombositler yakındanizlenmelidir.

Karaciğer fonksiyon testleri:

Karaciğer toksisitesinin başlangıcına özellikle dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde ya da karaciğer biyopsilerinde herhangi bir anormallik olmasıhalinde veya tedavi sırasında böyle bir durum ortaya çıkarsa tedavi başlatılmamalı veyakesilmelidir. Bu tip anormallikler iki hafta içinde normale döner ve ardından doktorun kararı iletedaviye devam edilebilir. Bir dizi karaciğer kimyası testlerinin veya tip III kollajenin

6

propeptidinin hepatotoksisiteyi yeterince tespit edip edemediğini belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir. Bu değerlendirme, risk faktörü olmayan hastalar ile risk faktörü olanhastalar (örn. aşırı alkol tüketimi, karaciğer enzimlerinin sürekli yükselmesi, karaciğer hastalığıöyküsü, ailede kalıtsal karaciğer bozuklukları öyküsü, diabetes mellitus, obezite ve öncedenhepatotoksik ilaçlar veya kimyasallar kullanımı ve uzun süreli veya 1.5 g veya daha fazlakümülatif dozlarda metotreksat tedavisi) arasında farklılık göstermelidir.

Serumda karaciğer ile ilgili enzimlerin taranması: Transaminaz düzeylerinde normalin iki ila üç katına varan geçici artışlar hastaların %13-20'sinde bildirilmiştir. Karaciğerle ilişkili enzimlerdesürekli bir artış olması durumunda, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

İnsüline bağımlı diyabet hastaları, karaciğer sirozu ve transaminazda artış olabileceği için dikkatle izlenmelidir.

Bunların karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etkisinden dolayı,

açıkça gerekmedikçe

metotreksat tedavisi sırasında ek hepatotoksik ilaçlar verilmemeli ve alkol tüketimindenkaçınılmalı veya büyük ölçüde azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Metotreksat ile birlikte diğerhepatotoksik ilaçlar (örn. Leflunomid) da kullanan hastalarda karaciğer enzimlerinin dahayakından izlenmesi gerekir. Aynı durum, hematotoksik ilaçların birlikte uygulanması durumundada dikkate alınmalıdır.

Düşük doz metotreksat alan hastalarda malign lenfomalar görülebilir; bu durumda, metotreksat kesilmelidir. Eğer lenfomalar kendiliğinden gerilemezsee, sitotoksik tedavinin başlatılmasıgerekir.

Böbrek fonksiyonu

: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metotreksat tedavisi, böbrek fonksiyon testleri ve idrar tahlili yoluyla izlenmelidir, çünkü bozulmuş böbrek fonksiyonumetotreksatın eliminasyonunu azaltarak ciddi advers reaksiyonlara neden olabilmektedir.

Olası böbrek yetmezliği durumunda (örn. yaşlı hastalarda), böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gerekir. Bu özellikle, metotreksat atılımını etkileyen, böbrek hasarına neden olan (örn.steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar) veya potansiyel olarak hematopoietik bozukluğa yolaçabilen tıbbi ürünlerin birlikte uygulandığı durumlar için geçerlidir. Dehidrasyon ayrıcametotreksatın toksisitesini artırabilir. İdrarın alkalileştirilmesi ve idrar söktürme tavsiye edilir.

Solunum sistemi:

Sıklıkla kan eozinofilisiyle ilişkili akut ya da kronik intertisyel pnömoni oluşabilir ve ve bu bağlamda ölümler de bildirilmiştir. Semptomlar tipik olarak solunumgüçlüğü, öksürük (özellikle kuru, balgamsız öksürük) ve ateşi içerir, bu semptomlar için hastalarher bir takip vizitesinde izlenmelidir. Hastalar, pnömoni riski konusunda bilgilendirilmeli, ayrıcahastalara devam eden solunum güçlüğü ya da öksürük oluşursa hemen bir doktorla iletişimegeçmeleri konusunda tavsiyede bulunulmalıdır.

Ayrıca, romatolojik ve ilgili endikasyonlarda kullanılan metotreksatın pulmoner alveoler hemorajiye yol açtığı da bildirilmiştir. Bu durum vaskülit veya diğer eş zamanlı hastalıklarla dailişkili olabilir. Pulmoner alveoler kanamadan şüphelenildiğinde tanıyı doğrulamak için aciltetkikler dikkate alınmalıdır.

Pulmoner semptomlar görülen hastalarda metotreksat tedavisi kesilmelidir ve enfeksiyon olasılığını dışlamak için göğüs röntgeni dahil detaylı bir inceleme yapılmalıdır. Metotreksattarafından indüklenen akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, kortikosteroidlerle tedavibaşlatılmalı ve metotreksat ile tedavi tekrardan başlatılmamalıdır.

Pulmoner semptomlar hızlı bir teşhis konmasını ve metotreksat tedavisinin kesilmesini gerektirir. Pnömoni her dozda ortaya çıkabilir.

Vitamin preparatlarıÇocuklar

Metotreksat, pediatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tedavide, çocuklar için yayınlanmış güncel tedavi protokollerini uygun olmalıdır. Ara doz intravenöz metotreksat (1 g/m²) ile tedaviedilen akut lenfoblastik lösemili pediatrik hastalarda, sıklıkla yaygın veya fokal nöbetler şeklindeortaya çıkan ve beklenmedik şekilde artan sıklıkta görülen ciddi nörotoksisite bildirilmiştir.Tanısal görüntüleme çalışmalarında semptomatik hastaların yaygın olarak lökoensefalopative/veya mikroanjiyopatik kalsifikasyonlara sahip olduğu belirtilmiştir.

Yaşlılar

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarındaki bozulma ve azalmış folik asit rezervleri nedeniyle yaşlı hastalarda nispeten düşük dozlar düşünülmelidir. Bu hastalar erken toksisite belirtileri açısındanyakından izlenmelidir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Siproflaksasin

Non-steroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAII'ler)

NSAII preparatları, osteosarkom gibi durumların tedavisinde kullanılan yüksek doz metotreksattan önce veya bunlarla birlikte verilmemelidir. NSAII'lerin ve metotreksatın yüksek dozlarda birlikteuygulanması, bildirildiğine göre serum metotreksat seviyelerini yükseltir ve uzatır, bu durumşiddetli hematolojik ve gastrointestinal toksisiteden ölümlerle sonuçlanabilmektedir. NSAIIpreparatları ve salisilatların, hayvan modellerinde metotreksatın tübüler sekresyonunu azalttığı vemetotreksat seviyelerini artırarak toksisitesini artırabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle, NSAII'ler vedüşük doz metotreksat ile birlikte tedavisi birlikte dikkatle uygulanmalıdır.

Nitrik oksit

Nitrik oksit kullanımı, metotreksatın folat metabolizması üzerindeki etkisini güçlendirerek şiddetli, öngörülemeyen miyelosupresyon ve stomatit gibi toksisitede artışa neden olmaktadır veintratekal uygulama durumunda şiddetli, öngörülemeyen nörotoksisiteyi artırabilmektedir. Bu etkikalsiyum folinat uygulanarak azaltılabilir ancak nitrik oksit ve metotreksatın birliktekullanımından kaçınılmalıdır.

Leflunomid

Metotreksat, leflunomid ile birlikte kullanıldığında, pansitopeni riskini artırabilir.

Probenesid

Renal tübüler transport probenesid kullanımı ile azalır ve metotreksat ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Penisilinler

Penisilinler metotreksatın renal klirensini azaltabilir. Hematolojik ve gastrointestinal toksisite, yüksek ve düşük doz metotreksat ile kombinasyon kullanımı halinde gözlenmiştir.

Oral antibiyotikler

Tetrasiklin, kloramfenikol ve emilemeyen geniş spektrumlu antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, metotreksatın bağırsak emilimini azaltabilir veya bağırsak florasını inhibe ederek enterohepatiksirkülasyonu engelleyebilir ve bu yüzden bakteriler tarafından metotreksat metabolizmasınıengelleyebilir. İzole olgularda, trimetoprim / sulfametoksazolün, muhtemelen azalmış tübülersekresyon ve / veya bir ilave antifolat etkisi nedeniyle metotreksat ile tedavi edilen hastalardamiyelosupresyon artışı bildirilmiştir.

Kemoterapötik ürünler

Potansiyel nefrotoksik kemoterapötik ajanlarla (örneğin sisplatin) kombinasyon halinde yüksek dozlarda metotreksat verildiğinde, böbrek toksisitesinde bir artış görülebilir.

Radyoterapi

Metotreksatın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.

Sitarabin

Sitarabin ve metotreksat ile birlikte tedavi, baş ağrısından felce, komaya ve felç benzeri bölümlere kadar ciddi nörolojik yan etki riskini artırabilir.

Hepatotoksik ürünler

Metotreksat diğer heptatotoksik ürünlerle aynı anda uygulandığında artan hepatotoksisite riski araştırılmamıştır. Bununla birlikte, bazı vakalarda hepatotoksisite bildirilmiştir. Bilinenhepatotoksik etkiye sahip ilaçlarla (örn., leflunomid, azathioprin, sulfasalazine, retinoidler) birliktetedavi gören hastalar, hepatotoksisitede artış belirtileri açısından dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin

Metotreksat teofilinin klirensini azaltabilir. Bu nedenle, metotreksat tedavisi ile birlikte kullanımı sırasında teofilin düzeyleri izlenmelidir.

Merkaptopürin

Metotreksat, merkaptopürinin plazma düzeylerini artırır. Bu nedenle, metotreksat ve merkaptopurin kombinasyonu doz ayarı gerektirebilir.

Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar

Metotreksat kısmen serum albümine bağlanır. Salisilatlar, fenilbütazon, fenitoin ve sülfonamidler gibi diğer yüksek oranda bağlanan ilaçlar, yer değiştirme yoluyla metotreksatın toksisitesiniartırabilir.

Furosemid

Furosemid ve metotreksatın birlikte uygulanması, tübüler sekresyonun rekabetçi inhibisyonu nedeniyle artan metotreksat seviyelerine neden olabilir.

Vitaminler

Folik asit veya türevlerini içeren vitamin preparatları, sistemik olarak uygulanan metotreksata

yanıtın azalmasına neden olabilir, ancak bununla birlikte folik asit eksikliğinin olduğu durumlar

10

Proton pompası inhibitörü

Literatür verileri, proton pompası inhibitörleri ile metotreksatın, özellikle yüksek dozda birlikte uygulanmasının, muhtemelen metotreksat toksisitesine yol açacak şekilde, yüksek ve uzun süreliplazma metotreksat ve / veya metabolit seviyelerine neden olabileceğini göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadınlar metotreksat tedavisi sırasında hamile kalmamalı ve metotreksat tedavisi sırasında ve sonrasında en az 6 ay etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Tedaviyebaşlamadan önce, doğurma potansiyeli olan kadınlar metotreksat ile ilişkili malformasyon riskikonusunda bilgilendirilmeli ve gebelik testi yapılması gibi uygun önlemler alınmalı ve var olanherhangi bir gebelik kesin olarak dışlanmalıdır.

Tedavi sırasında gebelik testleri klinik olarak gerektiği şekilde tekrarlanmalıdır (örneğin kontrasepsiyon arasından sonra). Üreme potansiyeli olan kadın hastalara hamilelik önleme veplanlama konularında danışmanlık verilmelidir.

Erkeklerde doğum kontrolü

Spermde metotreksat olup olmadığı bilinmemektedir. Metotreksatın, hayvan çalışmalarında, sperm hücreleri üzerindeki genotoksik etki riskinin tamamen hariç tutulamayacak şekildegenotoksik olduğu gösterilmiştir. Sınırlı klinik kanıtlar, düşük doz metotreksata (30 mg /haftadan az) maruz kalma durumundan sonra artmış malformasyon riski veya düşük riskigöstermez. Daha yüksek dozlar için, babalık maruziyetinden sonra malformasyonların veyadüşüklerin risklerini tahmin etmek için yeterli veri yoktur.

İlerisi düşünülerek alınan önlemler olarak, cinsel olarak aktif olan erkek hastalar veya kadın partnerlerinin, erkek hastanın tedavisi sırasında ve metotreksatın kesilmesinden sonra en az 6 ayboyunca güvenilir kontrasepsiyon kullanmaları önerilir. Erkekler terapi sırasında veya

11

metotreksatın kesilmesinden sonraki 6 ay boyunca sperm bağışlamamalıdır.

Gebelik dönemi

Metotreksat, onkolojik olmayan endikasyonlarda hamilelik sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Metotreksat alan hem erkek hem de kadınlar, üreme üzerindeki advers etkilerin potansiyel riskleri konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, metotreksattedavisi sırasında gebe kalmaları durumunda, fetüse gelebilecek potansiyel tehlike hakkında tamolarak bilgilendirilmelidir. Kanser kemoterapisinde, metotreksat, hamile kadınlarda veya anneyeolacak potansiyel yararları fetüs için olacak risklerinden daha ağır basmadıkça hamilekalabilecek çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Metotreksat ile tedavi sırasında ve tedaviden altı ay sonra hamilelik oluşursa, tedaviye bağlı çocuğa zararlı etki riski konusunda tıbbi tavsiye verilmelidir ve normal fetal gelişimi kontrol içinultrasonografi muayenesi yapılmalıdır.

Hayvan çalışmalarında, metotreksat, özellikle ilk trimesterde üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Metotreksatın insanlar üzerinde teratojenik olduğu gösterilmiştir; fetal ölüme,düşüklere ve / veya konjenital anormalliklere (örneğin, kraniyofasiyal, kardiyovasküler, merkezisinir sistemi ve ekstremite ile ilgili) neden olduğu bildirilmiştir.

Metotreksat, spontan düşükler, intraüterin büyüme kısıtlılığı ve gebelikte maruz kalma durumunda konjenital malformasyon riskinde artış riski olan güçlü bir insan teratojenidir.

• Spontan düşükler, metotreksattan başka ilaçlarla tedavi edilen aynı hastalığı olan hastalardabildirilen %22,5'lik oranla karşılaştırıldığında düşük doz metotreksat (30 mg / haftadan az)tedavisine maruz kalan gebelerin %42,5'inde bildirilmiştir.

• Majör doğum kusurları, metotreksat dışındaki ilaçlarla tedavi edilen aynı hastalığı olan

hastalarda canlı doğumların yaklaşık %4'ü ile karşılaştırıldığında gebelikte düşük doz metotreksat tedavisine maruz kalan kadınlarda (30 mg / haftadan az) canlı doğumların%6,6'sında meydana gelmiştir.

Gebelikte 30 mg / haftadan daha yüksek metotreksat maruziyeti için yeterli veri bulunmamakla birlikte, özellikle onkolojik endikasyonlarda yaygın olarak kullanılan dozlarda, spontan düşük vekonjenital malformasyon oranlarının daha yüksek olması beklenmektedir.

Gebe kalmadan önce metotreksat kullanımı kesildiğinde normal gebelikler bildirilmiştir.

Onkolojik endikasyonlarda kullanıldığında, metotreksat, özellikle gebeliğin ilk üç ayında,

12

hamilelik sırasında uygulanmamalıdır. Her bir vakada tedavinin yararı fetüs için olası risklere karşı değerlendirilmelidir. İlaç hamilelik sırasında kullanılıyorsa veya hasta metotreksat alırkenhamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Metotreksat anne sütüne geçer.

Emzirilen bebeklerde metotreksatın ciddi advers reaksiyonları potansiyelinden dolayı, ilacın kadına olan önemi dikkate alınarak, emzirmeyi veya ilacı kesme kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Metotreksat, spermatogenezi ve oogenezi etkiler ve fertiliteyi azaltabilir. Metotreksatın insanlarda oligospermiye, menstrüal fonksiyon bozukluğuna ve adet görememeye neden olduğubildirilmiştir. Bu etkiler, çoğu vakada tedavinin kesilmesinden sonra geri dönüşümlügörünmektedir. Onkolojik endikasyonlarda, hamile kalmayı planlayan kadınlara, eğermümkünse, tedaviden önce genetik bir danışma merkezine danışmaları tavsiye edilir veerkeklerde, metotreksatın yüksek dozlarda genotoksik olabileceğinden, tedaviye başlamadanönce spermin korunma olasılığı hakkında tavsiye almalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesini de içeren sersemlik hali, uyuşukluk ve bulanık görme gibi advers etkilerin gözlenmesi halinde araç ve makine kullanılmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Geleneksel ve yüksek doz tedavisi

İstenmeyen etkilerin sıklığı ve şiddeti, uygulanan doza, maruz kalma süresine ve uygulama yöntemine bağlıdır, ancak yan etkiler, tüm dozlarda görülmüştür ve tedavi sırasında herhangi birzamanda ortaya çıkabilir. İstenmeyen etkilerin çoğu erken bir aşamada tespit edildiğindedüzelebilir. Şiddetli reaksiyonlar meydana geldiğinde, doz azaltılmalı veya tedavi kesilmeli veuygun önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9). Metotreksat ile tedaviye yeniden başlanılacaksa,bu ilaca daha fazla ihtiyaç duyulup duyulmayacağı değerlendirildikten sonra dikkatle tedaviyebaşlanmalıdır. Toksisitenin nüksetmesine ilişkin olarak daha fazla dikkatli olunmalıdır.

En sık bildirilen istenmeyen etkiler arasında ülseratif stomatit, lökopeni, mide bulantısı ve şişkinlik bulunur. Sık bildirilen diğer istenmeyen etkiler, kendini iyi hissetmeme, olağandışıyorgunluk, titreme ve ateş, baş dönmesi, enfeksiyonlara karşı direnç azalmasıdır. Yüksek dozdatedavi sırasında folinik asit ile tedavi, bir dizi istenmeyen etkiye karşı koyabilir veya bunlarıhafifletebilir. Lökopeni belirtileri varsa tedavinin geçici olarak kesilmesi önerilir.

13

Genelde, yan etkilerin sıklığı ve şiddetinin dozla ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Zona

(Herpes zoster)

Çok seyrek: Sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar (bazı durumlarda ölümcül olabilir), sitomegalo virüsün neden olduğu enfeksiyonlar

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: Metotreksat tedavisi kesildikten sonra bazı vakalarda azalan bireysel lenfoma vakaları.

Çok seyrek: Tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, trombositopeni ve anemi

Yaygın olmayan: Pansitopeni, agranülositoz, hematopoietik bozukluklar Seyrek: Megaloblastik anemi

Çok seyrek: Şiddetli seyreden kemik iliği depresyonu, aplastik anemi, lenfadenopati, eozinofili ve nötropeni, lenfoproliferatif hastalıklarBilinmiyor: Hemoraji, hematom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyonlar, alerjik vaskülit Çok seyrek: Hipogamaglobulinemi, immunosüpresyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Uykusuzluk, kognitif fonksiyon bozukluğu Bilinmiyor: Psikoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, bitkinlik, sersemlik

Yaygın olmayan: Vertigo, konfüzyon depresyon, nöbet, konvülsiyon, ensefalopati

Seyrek: Ağır görme bozukluğu, ruh hali değişiklikleri, parezi, dizartri ve afazi dahil konuşma

üzerine etkisi, miyelopati

Çok seyrek: Ağrı, ekstremitelerde musküler asteni veya parastezi, miyasteni, tat duyusunda değişiklik (metalik tat), menenjizm (felç,kusma), akut aseptik menenjit

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozuklukları, bulanık görme

Çok seyrek: Konjunktivit, retinopati, geçici körlük / görme kaybı, periorbital ödem, blefarit, epifor, fotofobi.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Tinitus

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Perikardiyal tamponad, perikardiyal efüzyon, perikardit.

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Vaskülit
Seyrek: Hipotansiyon tromboembolik olay reaksiyonları (arteriyel tromboz, serebral tromboz, tromboflebit, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, pulmoner emboli dahil)

Bilinmiyor: Beyin ödemi, peteşi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: İnterstisyel alveolit / pnömoni ve buna bağlı ölümlere bağlı pulmoner komplikasyonlar (metotreksat tedavisinin dozundan ve süresinden bağımsız olarak). Tipik semptomlar şunlarolabilir: genel hastalık; kuru, tahriş edici öksürük; nefes darlığı, göğüs ağrısı, ateş. Bu türkomplikasyonlardan şüpheleniliyorsa, metotreksat tedavisi derhal kesilmeli ve enfeksiyonlar(pnömoni dahil) dışlanmalıdır.
Yaygın olmayan: Pulmoner fibrozis Seyrek: Farenjit, apne, bronşiyal astım
Çok seyrek:

Pneumocystis carinii

pnömonisi, nefes darlığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Pnömoni dahil enfeksiyonlar da gözlenmiştir. Plevral efüzyon.

Bilinmiyor: Akut akciğer ödemi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İştah kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, ağız ve boğaz mukozasında iltihaplanma ve

15
ülserasyonlar (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saatlerde), stomatit ve dispepsi
Yaygın: Diyare (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saat boyunca).
Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama ve ülserler, pankreatit Seyrek: Gingivit, enterit, melaena (kanlı dışkı), malabsorpsiyonÇok seyrek:Hematemez (kan kusma), toksik megakolon

Bilinmiyor: Toksik megakolon

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST), alkalin fosfataz ve bilirubinde önemli yükselmeler
Yaygın olmayan: Karaciğer yağlanması, fibroz ve siroz gelişimi (düzenli olarak izlenen karaciğer enzimlerinin normal değerlerine rağmen sıklıkla ortaya çıkar), diyabetik metabolizma,serum albümininde düşüşSeyrek: Akut hepatit ve hepatotoksisite

Çok seyrek: Kronik hepatit reaktivasyonu, akut karaciğer dejenerasyonu,

herpes simpleksDeri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, eksantem, eritem

Yaygın olmayan: Alopesi (saç dökülmesi), Stevens-Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu), herpetiform cilt erüpsiyonları, fotosensitivite, ürtiker, deridepigmentasyon artışı, romatizmal nodüllerin artması,

herpes zoster,

psoriatik plakların ağrılılezyonları, şiddetli toksik reaksiyonlar, vaskülit

Seyrek: Akne, peteşiler, ekimoz, eritema multiforme, tırnaklarda pigmentasyon artışı, deri eritematöz erüpsiyonlar

Çok seyrek: Furonküloz, telanjiyektazi, akut paronişya. Ayrıca nokardiyazis, histoplazma ve kriptokok mikoz ve yayılmış herpes simpleks rapor edilmiştir. Alerjik vaskülit ve ter bezlerininçevresinin iltihaplanması.

Bilinmiyor: Eksfolyatif dermatit, cilt nekrozu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Osteoporoz, artralji, miyalji Seyrek: Stres kırığı
Bilinmiyor: Çene osteonekrozu (ikinci derece lenfoproliferatif hastalıklar)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar kesesi iltihabı ve ülserasyonu (muhtemelen hematüri ile), disüri
Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, azotaemi, hiperürisemi, yüksek serum kreatinin ve üre
düzeyi

Çok seyrek: Proteinüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinal iltihap ve ülserler.
Çok seyrek: Libido kaybı, impotans, oligospermi, adet bozukluğu, vajinal akıntı, kısırlık, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklar

Yaygın olmayan: Anafilaktik şoka ilerleyen ciddi alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Ateş, bozulmuş yara iyileşmesi.

Araştırmalar

Çok yaygın: Transaminazlarda geri dönüşebilen artış,
Yaygın: Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistit.

Çok seyrek: Furonküloz.

Yaralanma ve zehirlenme

Çok seyrek: Hem radyasyonla hem de güneş ışığı ile hasarlanmış deride “recall” fenomeni bildirilmiştir.

Sistemik organ toksisitesi Lenfoma

Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra remisyona girebilen malign lenfoma, düşük doz tedavisi gören hastalarda ortaya çıkabilir ve bu nedenle herhangi bir sitotoksik tedavigerektirmeyebilir. İlk olarak metotreksat kesilmeli ve lenfoma gerilemezse uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

Hematolojik

Metotreksat hematopoezi baskılayabilir ve anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve / veya trombositopeniye neden olabilir. Metotreksat, maligniteleri ve hematopoezietkileyen altta yatan faktörleri olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Neoplastik rahatsızlıklarıtedavi ederken, metotreksat ile tedavi sadece potansiyel faydaların miyelosupresyon riskindendaha ağır basması koşuluyla verilmelidir.

Akciğerler

Akut veya kronik interstisyel pnömoni dahil olmak üzere metotreksatın neden olduğu akciğer hastalığı, tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilen potansiyel olarak tehlikeli birkomplikasyondur. Bu istenmeyen etki düşük dozlarda bildirilmiştir ve her zaman tamamendüzelmez. Ölümler bildirilmiştir. Kuru, balgamsız öksürük, ateş, göğüs ağrıları, dispne,hipoksemi ve akciğer röntgeni infiltrasyonu veya metotreksat tedavisi ile bağlantılı olarak ortayaçıkan spesifik olmayan pnömonit gibi pulmoner tutulum veya semptomlar, potansiyel olarakciddi hasarı gösterebilir ve tedavinin kesilmesi ve dikkatli araştırma gerektirir. Tüm dozlardaakciğer değişiklikleri meydana gelebilir. Enfeksiyon olasılığı (pnömoni dahil) hariç tutulmalıdır.

Gastrointestinal

Dehidratasyonla sonuçlanan kusma, ishal veya stomatit ortaya çıkarsa, metotreksat tedavisi hasta iyileşene kadar kesilmelidir. Hemorajik enterit ve bağırsak delinmesine bağlı ölümler meydanagelebilir. Metotreksat, peptik ülser veya ülseratif kolitli hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır.Folinik asitli gargaralarla stomatit önlenebilir veya hafifletilebilir.

Karaciğer

Metotreksat, potansiyel bir akut hepatit ve kronik (fibroz ve siroz) hepatotoksisite riski içerir. Kronik toksisite potansiyel olarak ölümcüldür ve genellikle uzun süreli kullanımdan sonra(genellikle 2 yıl veya daha uzun süre sonra) ve 1,5 g'dan daha yüksek toplam kümülatif dozdansonra ortaya çıkar. Psoriazis hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda, hepatotoksisiteninkümülatif dozla orantılı olduğu ve alkolizm, aşırı kilo, diyabet ve yaşla güçlendiği görülmüştür.

Karaciğer enzim değerlerinde geçici bozulma, sıklıkla metotreksat tedavisinden sonra görülür ve genellikle tedavinin düzenlenmesini gerektirmez. Mevcut anormal karaciğer değerleri ve / veyaserum albümininde azalma şiddetli hepatotoksisiteye işaret edebilir.

Metotreksat, hepatit B enfeksiyonlarının yeniden aktivasyonuna ve hepatit C enfeksiyonlarının şiddetlenmesine, bazı durumlarda ölümle sonuçlanan vakalara neden olmuştur. Metotreksatınkesilmesinin ardından bazı hepatit B reaktivasyonu vakaları meydana gelmiştir. Daha öncehepatit B veya C enfeksiyonu geçirmiş hastalarda herhangi bir karaciğer hastalığı oluşumunuaraştırmak için klinik ve laboratuvar testleri yapılmalıdır. Bu araştırmalara dayanarak,metotreksat ile tedavi belirli hastalar için uygun olmayabilir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda, metotreksatın istenmeyen etkileri (özellikle stomatit) şiddetlenebilir.

Böbrekler

Metotreksat, akut böbrek yetmezliğine neden olabilecek böbrek hasarına neden olabilir. Yüksek doz tedaviyi takiben böbrek fonksiyonu, sistemik metotreksat toksisitesinin bir sonucu olarakmetotreksat atılımı inhibe edilecek kadar kötüleşebilir. Böbrek yetmezliğini önlemek için idrarınalkalileştirilmesi ve yeterli sıvı alımı (en az 3l / gün) önerilir. Serum metotreksat ve böbrekfonksiyonunun ölçülmesi önerilir.

Cilt

Tek veya tekrarlayan dozlarda metotreksat ile oral, intramüsküler, intravenöz veya intratekal tedaviden birkaç gün sonra toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), Stevens-Johnsonsendromu ve eritema multiforme dahil olmak üzere bazı vakalarda ölümcül cilt reaksiyonlarıbildirilmiştir. Metotreksat kullanımından sonra radyasyon dermatiti ve güneş yanığıbelirginleşebilir.

CNS

Kraniospinal radyoterapi uygulanan hastalarda intravenöz metotreksat tedavisinden sonra lökoensefalopati raporları bulunmaktadır. Orta derecede yüksek intravenöz metotreksat dozu (1g/ m²) ile tedavi edilen akut lenfoblastik lösemili çocuklarda beklenmedik bir artışla birliktesıklıkla jeneralize veya fokal nöbetler şeklinde ortaya çıkan şiddetli nörotoksisite bildirilmiştir.Semptomatik hastalarda röntgen incelemelerinde sıklıkla lökoensefalopati ve / veyamikroanjiyopatik kalsifikasyonlar görülmüştür.

Kronik lökoensefalopati, aynı zamanda, eşlik eden kraniyal radyoterapi olmasa bile, folinik asit ile birlikte tekrarlanan yüksek doz metotreksat ile tedavi edilen hastalarda da bildirilmiştir.Metotreksat tedavisinin kesilmesi her zaman tam iyileşme ile sonuçlanmamıştır. Metotreksattabletlerle tedavi edilen hastalarda lökoensefalopati de bildirilmiştir.

Yüksek dozda tedavi gören hastalarda geçici bir akut nörolojik sendrom gözlenmiştir. Bu nörolojik sendromun tezahürleri anormal davranışlar, geçici körlük dahil fokal sensorimotorsemptomları ve anormal refleksleri içerebilir. Kesin nedeni belirsizdir.

Baş ağrısından felç, koma ve inme benzeri epizodlara kadar değişen nörolojik yan etki vakaları, özellikle sitarabin ile birlikte ilaç alan çocuklarda ve adolesanlarda bildirilmiştir.

İntratekal tedavi

Merkezi ve periferik sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, kimyasal araknoidit, subakutnörotoksisite, nekrotizandemiyelinizanlökoansefalopati
Gastrointestinal hastalıklar	Mide bulantısı ve kusma
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşulları	Ateş

Metotreksatın intratekal uygulanmasından birkaç saat sonra ortaya çıkabilen kimyasal araknoidit, bakteriyel menenjitte olduğu gibi beyin omurilik sıvısında baş ağrısı, sırt ağrısı, boyun tutulması,kusma, ateş, menenjizm ve pleositoz ile karakterizedir. Araknoidit genellikle birkaç gün içindekaybolur.

Sık tekrarlanan intratekal uygulamadan sonra yaygın olan subakut nörotoksisite, esas olarak beyindeki veya omurilikteki motor fonksiyonları etkiler. Paraparezi / parapleji, bir veya dahafazla spinal sinir kökü tutulumu, tetrapleji, serebellar disfonksiyon, kraniyal sinir felci veepileptik nöbetler meydana gelebilir.

Nekrotizan demiyelinizan lökoensefalopati, intratekal tedaviye başladıktan birkaç ay veya yıllar sonra ortaya çıkabilir. Durum, sinsi başlangıç, konfüzyon, sinirlilik ve uyku hali ile ilerleyennörolojik bozulma ile karakterizedir. Nihayetinde şiddetli demans, dizartri, ataksi, spastisite,nöbetler ve koma meydana gelebilir. Durum ölümcül olabilir. Lökoensefalopati, esas olarak,kraniyal radyoterapi ve / veya sistemik olarak uygulanan metotreksat ile kombinasyon halindebüyük miktarlarda intratekal metotreksat alan hastalarda görülür.

Nörotoksisite belirtileri (meningeal inflamasyon, geçici veya kalıcı parezi, ensefalopati) intratekal metotreksat uygulamasından sonra izlenmelidir.

Karsinojenez, mutagenez ve fertilite bozukluğu

Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür.Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi (lenfoma, genellikle geri dönüşümlü) riskindeartışa neden olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir. Metotreksatinsanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertiliteninbozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu, tedavininkesilmesinden kısa bir süre sonra spermatogenezi ve oogeneziyi etkilediği, tedavinin kesilmesisırasında tersine döndüğü görülen etkileri olduğu bildirilmiştir.

İlave olarak metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetüs bozukluklarına neden olur.

Dolayısıyla üreme üzerindeki olası etki riski çocuk doğurma çağındaki hastalara anlatılmalıdır.

Hamileliğin olup olmadığı metotreksat kullanılmadan önce doğrulanmalıdır. Eğer cinsel açıdan olgun yaştaki kadınlar tedavi edilirse tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az altı ay boyuncaetkili kontrasepsiyon kullanılmalıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz ve intramüsküler uygulama ile birlikte aşırı dozda da bildirilmiş olmasına rağmen, ürünle aşırı doz deneyimi genel olarak oral ve intratekal tedavi ile ilişkilendirilmiştir.

Oral doz aşımı raporları genellikle haftalık alımlar yerine günlük kazalardan kaynaklanmaktadır. Farmakolojik dozlarda görülen belirti ve semptomlar dahil oral doz aşımını takiben yaygınolarak bildirilen semptomlar, özellikle lökopeni, trombositopeni, anemi, pansitopeni, nötropeni,miyelosupresyon, mukozit, stomatit, ağız ülseri, bulantı, kusma, gastrointestinal ülserasyon,gastrointestinal kanama gibi hematolojik ve gastrointestinal reaksiyonlardır. Bazı durumlardahiçbir semptom bildirilmemiştir. Doz aşımı ile ilişkili ölüm raporları vardır. Bu vakalarda ayrıcasepsis veya septik şok, böbrek yetmezliği ve aplastik anemi içeren durumlar da rapor edilmiştir.

İntratekal doz aşımının en yaygın semptomları, baş ağrısı, bulantı ve kusma, nöbetler veya konvülsiyonlar ve akut toksik ensefalopati dahil CNS semptomlarıdır. Bazı durumlarda, hiçbirsemptom bildirilmemiştir. İntratekal doz aşımının ardından ölüm raporları olmuştur. Buvakalarda ayrıca yüksek kafa içi basıncı ve toksik ensefalopati ile birlikte serebellar herniasyonraporları vardır.

Önerilen tedavi

Antidot tedavisi: Folinik asit, en azından metotreksat dozuna uygun bir dozda parenteral olarak

verilmelidir ve mümkün olan yerde bir saat içinde verilmelidir. Folinik asidin toksisiteyi en aza

indirdiği ve metotreksat doz aşımının etkisine karşı koyduğu belirtilmiştir. Folinik asit tedavisi

en kısa sürede başlatılmalıdır. Metotreksat uygulaması ile folinik asidin başlatılması arasındaki

aralık ne kadar uzun olursa, folik asitin toksik etkiyi baskılamasındaki etkisi o kadar az olur.

21

Serum metotreksat konsantrasyonlarının izlenmesi, folinik asidin optimum dozunu ve tedavinin uzunluğunu belirleyebilmek için gereklidir.

Büyük bir doz aşımı durumunda, metotreksat ve / veya metabolitlerinin renal tübüllerde çökmesini önlemek için idrarın hidratasyonu ve alkalinleştirilmesi gerekebilir. Ne standarthemodiyaliz ne de periton diyalizin metotreksatın eliminasyonunu arttırmadığı gösterilmiştir.Metotreksat zehirlenmesinde akut aralıklı hemodiyaliz ve yüksek geçirgenliğe sahip diyalizatörkullanımı denenebilir.

İntratekal doz aşımı, yüksek dozda folik asit, alkalin diürez, akut BOS drenajı ve ventriküler lomber perfüzyonun sistemik uygulaması gibi yoğun sistemik destekleyici önlemlergerektirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve bağışıklık düzenleyici ajanlar/folik asit analogları ATC kodu: L01BA01.

Metotreksat antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin “S” fazında etki gösterir, dihidrofolat redüktaz enzimininkompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatın DNA sentezi ve hücresel replikasyon işlevibasamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüşümünü önleyerek etkir. Malign hücreler,kemik iliği, fetal hücreler, bukkal ve intestinal mukoza ve idrar kesesi hücreleri gibi aktif olarakçoğalan dokular metotreksatın etkilerine genellikle daha duyarlıdır. Malign dokulardaki hücreselçoğalma normal dokulardakinden daha fazla olduğunda, normal dokularda irreversibl hasarolmaksızın malignite gelişimini bozabilir.

Metotreksat ayrıca kısmen lenfosit çoğalmasının inhibisyonunun bir sonucu olarak immünosupresif aktiviteye de sahiptir. Önerilen mekanizmalar immünosupresif ve / veya anti-enflamatuar etki içermesine rağmen ilacın romatoid artritin yönetimindeki etki mekanizmasıbilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Metotreksat parenteral uygulamalarda genellikle tamamen absorbe olmaktadır. İntramüsküler uygulamadan sonra serum pik seviyelerine 30-60 dakika içinde ulaşılır.

22

Kg başına 0,1 mg (metotreksat) dozlarda, metotreksat gastrointestinal sistemden tamamen emilir, daha yüksek oral dozlar tamamen emileyebilir. En yüksek serum konsantrasyonlarına intravenöz,intramüsküler veya intraarteriyel uygulamayı takiben 0,5- 2 saat içinde erişilir. Metotreksatınoral yolla uygulanmasını takiben serum konsantrasyonları intravenöz enjeksiyondan sonra birazdaha düşük olabilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra, başlangıçtaki dağılım hacmi yaklaşık

0T,180T,4-0T,8

L/kg'dır (vücutağırlığının %40-80'i). Metotreksat tek bir taşıyıcıya bağlı aktif transport işlevi yardımıyla hücremembranlarından aktif geçiş için azalmış folatlarla yarışmaya girer. İlaç, böbreklerde, safrakesesinde, dalakta, karaciğerde ve deride en yüksek konsantrasyonlarda olacak şekilde vücutdokularına geniş çapta dağılır. Metotreksat böbreklerde birkaç hafta ve karaciğerde aylarcatutulur. Uzun süreli serum konsantrasyonları ve doku birikimi tekrarlanan günlük dozlardankaynaklanabilir. Metotreksat plasenta bariyerini geçer ve anne sütüne dağılır. Serumdakimetotreksatın yaklaşık olarak %50'si proteinlere bağlıdır.

Metotreksat oral veya parenteral olarak verildiğinde terapötik miktarlarda kan-beyin bariyerini geçmez. İlacın yüksek BOS konsantrasyonlarına intratekal uygulama ile ulaşılabilir. Metotreksat,plevral eksudaları veya karındaki asitlere geri dönüşümlü olarak bağlanır buna bağlı olarakorganizmadan eliminasyonu belirgin derecede gecikebilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Bir çalışmada, metotreksat, intramüsküler uygulamayı takiben 2-4 saatlik bir serum yarı ömrüne sahipti. 0,06 mg/kg veya daha fazla oral dozu takiben, ilacın 2-4 saatlik bir serum yarı ömrüvardı, ancak 0,037 mg / kg'lık oral dozlar verildiğinde serum yarı ömrünün 8-10 saate çıktığıbildirilmiştir.

Biyotransformasyon:

Metotreksat başlıca üç şekle metabolize olur: özellikle yüksek doz infüzyondan sonra karaciğerde aldehid dehidrogenaz ile 7-hidroksimetotreksat oluşur; dihidrofolat redüktaza 200kez daha düşük afiniteye sahip olmasına rağmen metotreksatın hücreye alınımında,poliglutamilasyon ve DNA sentezinin inhibisyonunda rol oynayabilir. 2,4-diamino-Nmetilpteroik asid (DAMPA) barsaktaki bakteriyel karboksipeptidaz tarafındanoluşturulmaktadır. Metotreksatın intravenöz uygulanmasını takiben, idrardaki metabolitlerinsadece %6'sı DAMPA'dır.

Metotreksat poliglutimasyon, hücre dışı metotreksat konsantrasyonu ile kararlı durumda olmayan ilacın hücre içinde birikmesiyle sonuçlanır. Metotreksat ve doğal folatlar poliglutamil sentetazenzimi için yarıştıklarında hücre içi metotreksatın yüksek bir konsantrasyonu artmış poliglutamatsentezi, ilacın sitotoksik etkisinin artması ile sonuçlanacaktır.

Eliminasyon:

Metotreksatın bildirilen terminal yarılanma ömrü psöriazis veya romatoid artrit ya da düşük doz antineoplastik tedavisi (<30 mg/m²) alan hastalarda yaklaşık olarak 3 ila 10 saattir. Yüksek dozmetotreksat alan hastalarda ise terminal yarı ömrü 8 ila 15 saattir. Başlıca atılım yoluböbreklerledir ve verilen doza ve uygulama yoluna bağlıdır. İntravenöz uygulama ile uygulanandozun %80-90'ı 24 saat içinde idrarla değişmemiş şekilde atılır. Uygulanan dozun %10'u ya dadaha azı kadar sınırlı miktarda safra ile atılımı vardır. Metotreksatın enterohepatik dolaşımı ilerisürülmüştür.

İlaç esas olarak böbrekler tarafından glomerüler filtrasyon ve aktif taşıma yoluyla atılır. Dışkıda, muhtemelen safra yoluyla küçük miktarlar atılır. Metotreksat iki fazlı bir atılım paterninesahiptir. Metotreksat atılımı bozulursa, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda birikintidaha hızlı gerçekleşir. Ek olarak, salisilatlar gibi diğer zayıf organik asitlerin eşzamanlı olarakverilmesi metotreksat klirensini baskılayabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları, metotreksatın doğurganlığı bozduğunu ve embriyotoksik, fötotoksik ve teratojenik olduğunu göstermektedir. Metotreksat in vivo ve in vitro mutajeniktir, ancakkemirgenlerde kanseroj enite çalışmaları farklı sonuçlar verdiğinden klinik önemibilinmemektedir. Fareler, sıçanlar ve köpeklerde yapılan kronik toksisite çalışmaları,gastrointestinal lezyonlar, miyelosupresyon ve hepatotoksisite şeklinde toksik etkilergöstermiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Kuvvetli oksidanlar ve kuvvetli asitler ile geçimsizdir. Klorpromazin hidroklorür, droperidol, idarubisin, metoklopramid hidroklorür, heparin çözeltisi, prednisolon sodyum fosfat veprometazin hidroklorür ile kombine edildiğinde bir bulanık çözelti oluşumu veya çökelti görülür.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak, çocukların ulaşamayacağı yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

5 ml'sinde 50 mg Metotreksat içeren 1 flakonluk ambalajlardadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral metotreksat preparatları antimikrobiyal bir madde içermez. Kullanılmayan konsantre enjektabl çözelti atılmalıdır.

Parenteral metotreksat preparatları aşağıdaki intravenöz infüzyon sıvıları ile dilüe edildiğinde 24 saat stabildir: %0,9 sodyum klorür, glikoz, sodyum klorür ve glikoz.

Aynı infüzyon kabında metotreksat ile birlikte başka ilaçlar karıştırılmamalıdır.

Sitotoksik ilaçların kullanımı:

Sitotoksik ilaçlar sadece eğitimli personel tarafından belirlenmiş sahalarda kullanılmalıdır. Çalışma yüzeyi atılabilen plastik arkalı absorban kâğıt ile kaplanmış olmalıdır. İlacın kaza ilegöze ve deriye temas etmemesi için koruyucu eldiven ve gözlük kullanılması gerekir.Metotreksat vesikant değildir ve deri ile temasa geldiğinde deriye zarar vermez. Fakat derhal suile yıkanmalıdır. Geçici bir batma hissi krem ile tedavi edilebilir. Herhangi bir yol ile belli miktarmetotreksat sistemik absorpsiyon tehlikesi varsa kalsiyum lökovorin verilmelidir. Sitositatikpreparatlar hamile personel tarafından kullanılmamalıdır.

Herhangi bir dökülme veya atık materyal yakarak yok edilir. Yakma temperatürü hakkında bir özel tavsiyemiz yoktur.

Sitostatikler kılavuzuna göre kullanılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi AŞ.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23 Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

208/60

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.07.2006 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ