Fortevir 0,5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FORTEVİR 0,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtken madde:

Her bir film kaplı tablet, etken madde olarak 0,5 mg entekavire eşdeğer 0,533 mg entekavir monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir).....120,46 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz renkli, üçgen şekline sahip, bombeli, çentiksiz film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FORTEVİR;

• aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerive histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı

• dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü(HBV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naifhastalar:

Önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0.5 mg'dır.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar(örn:

lamivudin tedavisi sırasında viremi kanıtı olanlar veya lamivudin dirençli [LVDr] mutasyonları bulunanlar) (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1): yetişkinler içinönerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) günde bir defa 1mg'dır (bkz. bölüm 5.2)T"LVDrü''mutasyofefffirfriıri™vtePl'tğ¥nda, entekavir monoterapisi yerine

entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir. (bkz. Bölüm 4.4).

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra). (bkz. Bölüm 5.2).Lamivudine yanıt vermeyen hepatit B hastaları için bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

- HBeAg pozitif yetişkin hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu(HBeAg kaybı, HBV DNAkaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde anti HBetespiti) sağlandıktan sonra en az 12 ay daha veya HBs serokonversiy onuna ya da etkinlikkaybına kadar uygulanmalıdır (bkz; bölüm 4.4).

- HBeAg negatif yetişkin hastalarda tedavi, en az HBs serokonversiyonuna veya etkililik kaybıkanıtı olana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam edenseçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarakyeniden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Uygulama şekli:

FORTEVİR oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır. FORTEVİR, lamivudine dirençli HBV veya dekompanse karaciğerhastalarında aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır (bkz; bölüm 5.2). Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuarperitoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, < 50 mL/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda, dozayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, FORTEVİRoral solüsyonu kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oralsolüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibiayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadırve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıtyakından takip edilmelidir.

Kreatinin klerensi (mL/dk )	FORTEVİR dozajı*
	Nükleosid kullanmamıhastalar	Lamivudine yanıt vermeyen hastalar veya dekompansekaraciğer hastalığı
> 50	Günde bir kez 0,5 mg	Günde bir kez 1 mg
30 - 49	Günde bir kez* 0,25 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg	Günde bir kez 0,5 mg
10 - 29	Günde bir kez* 0,15 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg	Günde bir kez* 0,3 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg
< 10 Hemodiyaliz veya CAPD**	Günde bir kez* 0,05 mg VEYA 5-7 günde bir 0,5 mg	Günde bir kez* 0,1 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg

* 0,5 mg'dan daha düşük dozlar için FORTEVİR oral çözeltisinin kullanılması tavsiye edilir.

** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda FORTEVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşından küçük hastalarda FORTEVİR'in güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:Cinsiyet ve ırk:

Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz/steatozlu şiddetli hepatomeşali:

Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir.Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için bu risk dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi,hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da nedeni bilinmeyenmetabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benignsindirim semptomları laktik asidoz gelişimine işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikteolan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksekserum laktat seviyeleri ileilişkilendirilmiştir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığıaçısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosidanaloğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır.Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazlarda tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeler ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B'nindiğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri:

Hepatit B'de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT'da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleri düşerken bazıhastalarda serum ALT artabilir (bkz. Bölüm 4.8). Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasındatedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır. Kompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda serum ALT'daki bu artışlara genellikle serum bilirubinkonsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompansasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğerhastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompansasyonaçısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakındanizlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; bölüm 4.2). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmelerbildirilmiştir.

Daha önce nükleosid tedavisi uygulanmamış hastaların entekavirle tedavisi sonrasında alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAgnegatif hastalarda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasınakadar klinik ve laboratuvar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir.Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmanın her iki tedavi grubunda (bkz Bölüm 5.1) nedenselliğe bakmaksızın gözlemlenen ciddi hepatik adversolay oranı, kompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan çalışmalarda görülenlerden dahayüksek gözlemlenmiştir. Özellikle, Child-Turcotte-Pugh (CTP) Class C hastalığı olan hastalardadaha yüksek bir oran bulunmuştur. Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların karşıkarşıya kaldığı laktik asidoz riski ve hepatorenal sendrom gibi spesifik renal advers olaylarailişkin risk daha yüksek olabilir. Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuvarparametreler yakından gözlenmelidir (bkz bölüm 4.8 ve 5.1).

Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir.Lamivudine yanıt vermeyen düşük bir hasta yüzdesinde, başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takipeden entekavir direnci geliştirme riskleri, lamivudin direnci göstermeyen hastalardan dahayüksektir. Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatifgenotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur.Lamivudine yanıt vermeyen popülasyonda virolojik yanıt sıklıkla izlenmeli ve uygun dirençtestleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olanhastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir (bkz bölüm 4.5 ve 5.1). Lamivudine dirençliHBV'ye ilişkin belgelenmiş öyküye sahip hastalarda tedaviye başlanırken entekavir monoterapisiyerine entekavir ve beraberinde ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çaprazdirenç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir.

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinikkomplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudinedirençli HBV olan hastalarda, entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikinci bir antiviralajanın (lamivudin ya da entekavir ile çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halindekullanılması düşünülmelidir.

İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV)/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi görmeyen hastalar:

Entekavir, HIV/HBV ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalarda değerlendirilmemiştir. Yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi (HAART) görmeyen,HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde entekavirkullanıldığında, HIV direncinin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Bu nedenle,

^HAART g^örmey^{en HI}v^/HBVe ,jko-nfin^fe^ktfikifeasia^lârdameffl^{tekavir tedavisi kullanılmamalıdır}. Entekavir, HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanılması

önerilmemektedir

HIV/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi gören hastalar:

Entekavir HIV/HBV ko-enfeksiyonu görülen ve lamivudin içeren bir HAART rejimi uygulanan 68 yetişkin üzerinde araştırılmıştır (bkz. bölüm 5.1). HIV ile ko-enfekte HBeAg-negatifhastalarda entekavirin etkililiği konusunda hiçbir veri mevcut değildir. Düşük CD4 hücre sayımı(< 200 hücre/mm³ ) görülen HIV ile ko-enfekte hastalardaki veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir (bkz; bölüm 4.2). Önerilen doz değişiklikleri sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır ve güvenlilikleri ve etkililikleriklinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Karaciğer transplantı alıcıları:

Siklosporin veya takrolimus alan karaciğer transplantı alıcılarında, entekavir tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonudikkatle değerlendirilmelidir. (bkz. Bölüm 5.2).

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon

:

Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:

Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:

Bu ilaç 0,5 mg'lık günlük doz başına 120,46 mg laktoz içerir.

İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (bkz; bölüm 5.2), FORTEVİR, böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbiürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonlarınıarttırabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. FORTEVİR bu tür tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında hastalar yanetkiler açısından yakından izlenmelidir.

Belge bftllktd^İSy^ö{Miğffldat^ffeft®kbMiİ>felfk>^fleŞİm

gözlenmemiştir.

Entekavir,sitokrom (CYP450) enzimlerinin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle entekavir ile CYP450 aracılıilaç etkileşimlerinin meydana gelmesiolası değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda entekavir kullanımına dair yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. (bkz. Bölüm 5.3) İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. FORTEVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. (Ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 5.3)Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.

FORTEVİR tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir..

Üreme yeteneği / Fertilite:

Entekavir uygulanan hayvanlarda yapılan toksikoloji çalışmaları, fertilitede bozulma olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir. (bkz. Bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

^Araç v^{e makine k}u^llanma Eyetsneğie.üzesⁱft^de^kizŞt^kilfiriaafisştı^rılmamış^tır. ^Sersemlik, ^halsizlik v^e uyuklama hali araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilen yaygın yan etkilerdir.

4.8.İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilikprofilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkisi bulunan, herhangi bir şiddetteki en yaygın advers reaksiyonlar başağrısı (9%),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıydı (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken vebırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de bildirilmiştir.(bkz bölüm 4.4).

b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan 1720 hastanın entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi aldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0.5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedaviedilen nükleosid-tedavisi almamış 679 HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin(medyan 69 hafta tedavi edilen lamivudine yanıt vermeyen 183 hasta) ve lamivudinin güvenlilikprofilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir.

Sıklık; çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile <1/100); seyrek (> 1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık gruplandırmasında istenmeyen etkilerazalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoid reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artış

^{Deri ve deri altı doku hastalıkl}^^rüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do"^l^lUZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompenzasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alınan ilaç maruziyetleri ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: Medyan 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seçilmiş advers etkilerin tanımıLaboratuvar test anomalileri:

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleosid almamış hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, % 1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ileNÜS (Normal Üst Sınır)'ın ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % 1'inden azında albumin değeri < 2,5 mg/dl, % 2'sinde amilaz değeribaşlangıç değerinin 3 katından fazla, % 11'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazlaolmuştur. % 1'inden azında trombosit sayısı 50,000/mm³'ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudine yanıt vermeyen hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALTartışı, % 1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ileNÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların% 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 18'inde lipaz değeri başlangıçdeğerinin 3 katından fazla olmuş, % 1'inden azında trombositsayısı 50,000/ mm³ 'ün altınadüşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler:

Nükleosid almamış hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde NÜS'ün >10 katı, başlangıcın ise >2 katı ALT artışları kaydedilmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda,tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilenhastaların %11'inde NÜS'ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katı ALT artışları ortaya çıkmıştır.Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5 haftada ALT artışlarıgörülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT artışından öncegelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki > 2 log10/mL düşüş ile bağlantılıbulunmuştur.

Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

Entekavir tedavisi dahil anti-hepatit B virüsü tedavisini kesen hastalarda akut hepatit

^alev^{lenmeleri bildirilmi}ş^tir b^öümieitr⁴⁾ik^Nüklefisl^da]ma^mış ^hastalarla y^ap^ılan ç^alış^malarda,

Belge Doin ile

tedavi edilen hastaların %10'unda ALT artışları (normalin üst smmmn >10 katı ve referansın [minimum başlangıç veya son dozlam sonu ölçümü] >2 katı)görülmüştür. Entekavir ile tedaviedilen nükleosid almamış hastalar arasında ALT artışları tedavi başlangıcından itibaren 23-24haftalık bir medyana sahiptir ve ALT artışlarının %86'sı (24/28) HBeAg negatif hastalardameydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece sınırlısayıda hasta takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %11'inde ALT artışıgörülürken, lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALTartışı gelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özelpopülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim:

Hastaların 1 mg/gün entekavir (n = 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olanhastalarda entekavirin güvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyuncaentakavir tedavisi gören hastalarda

b. Advers reaksiyonların tablolu listesi'ne

ilave olarak biradvers reaksiyon gözlenmiştir [kanda bikarbonat düşüşü (%2)]. Çalışma sırasındaki kümülatifölüm oranı %23 bulunmuş (23/102), ölüm nedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğerebağlı olmuştur. Çalışmasırasındaki kümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12(12/102) idi. Ciddi advers olaylar genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları %69'du. Başlangıç CTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers olay geliştirme riskleri dahafazlaydı (bkz bölüm 4.4).

Laboratuar testi anomalileri:

48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT artışı görülmemiştir ve hastaların 1%'ininALT'ları başlangıç değerinin 2 katından fazla artmış ve total bilirubinleri de NÜS'ün vebaşlangıcın 2 katından fazla artmıştır. Hastaların %30'unun albumin düzeyleri 2.5 g/dl'dan dahaaz, % 10'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri50,000/ mm³ 'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:

Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBVhastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz bölüm 4.4).

^{Cinsiyet/yaş}

: gu belge

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (

www.titck.gov.tr[email protected] aşımı

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkilerortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altındatutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiinfektifler, sistemik kullanıma yönelik antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleosit ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AF10

Etki mekanizması:

HBV polimeraza karşı aktiviteye sahip bir guanozin nükleosidanaloğu olan entekavir, intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 aktivitesini inhibe eder:(1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmal DNAsının pregenomik haberci RNA'dan terstranskripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz içinentekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 pM'dir. Entekavir-TP a, p ve

5Antiviral aktivite:

Entekavirin, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 pM konsantrasyondaki HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). LVD dirençli HBV(rtL180M ve rtM204V) karşısındaki entekavir için medyan EC50 değeri 0,026 pMidi. (aralık0,010-0,059 pM). rtN236T veya rtA181V'de adefovire dirençli substitüsyonları kodlayan

^{rekombinant vir}ü^{sler entek}%vⁱretamaffian^dHxac^lı k^mıştıf.tır.

Belge Do

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0,026 ile > 10 ^M arasındaolduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50 değerleri dahadüşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M184Isübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha duyarlılıkkaybı göstermiştir. (bkz bölüm 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti-HBV aktivitesinekarşı antagonistetki göstermemiştir. HIV antiviral tayinlerinde, mikromolar konsantrasyonlardaentekavir, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine karşı antagonist değildi.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, ters transkriptaz içerisinde rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir.ETVr aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesi hücrekültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar ( rtT184A,C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V ) entekavire duyarlılığıyabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. Aminoasit sübstitüsyonu rtA181C ilekombinasyon halinde rtL180M artı rtM204V gözlenen lamivudine dirençli suşlar entekavirinfenotipik duyarlılığında 16 ila 122 katlık azalmalara yol açmıştır. Rt184, rtS202 ve rtM250rezidülerinde ETVr sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etkiyaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, LVDr yokluğunda gözlenmemiştir.Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık ederve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesisergiler.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrasıhistolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararıkanıtlanmıştır.Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ileenfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışma ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık düşüşolarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tümetkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara benzerdi (tüm hastalar kompanse karaciğer^{hastalığına sahi}p^ti). ^Nükleos^idı jalmafflı&e^haât&^lar^dayü^ksefeşJb^aş^lang^ıç ^{Knodell nekroenflamat}uv^ar

Belge Do

pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri >normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA <9,0 log10 kopya/mL değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ile ilişkilendirilmiştir(48.hafta HBV DNA <400 kopya/mL). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastalarınçoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleosid almamış hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar HBeAg Pozitif (çalışma 022) HBeAg Negatif (çalışma 027) Günde bir kere ETV 0,5 mg Günde bir kere LVD 100mg Günde bir kere ETV 0,5 mg Günde bir kere LVD 100mg n 314 a 314 a 296 a 287 a Histolojik iyileşme b % 72* % 62 % 70* % 61 Ishak fibröz skorunda iyileşme % 39 % 35 % 36 % 38 Ishak fibröz skorunda kötüleşme % 8 % 10 % 12 % 15 n 354 355 325 313 Viral yük azalması (log10 kopya/mL) -6,86* -5,39 -5,04 -4,53 Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/mL)c % 67* % 36 % 90 % 72 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) % 68* % 60 % 78* % 71 HBeAg Serokonversiyonu % 21 % 18

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05 a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) b primer sonlanım noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

Lamivudine yanıt vermeyen, kompanse karaciğer hastalarıyla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan (026), hastaların %85'inin başlangıçta LVDr mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanınbaşlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde birkere entekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).

T->„ —:ı-jjg imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar HBeAg pozitif (çalışma 026) Günde bir kere ETV 1 mg Günde bir kere LVD 100 mg n 124 a 116 a Histolojik iyileşme b % 55* % 28 Ishak fibröz skorunda iyileşme % 34* % 16 Ishak fibröz skorunda kötüleşme % 11 % 26 n 141 145 Viral yük azalması (log10kopyaları/mL)c -5,11* -0,48 Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/mL)c % 19* % 1 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) % 61* % 15 HBeAg Serokonversiyonu % 8 % 3

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05 a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) b primer sonlanım noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik supresyonu (bDNA'ya göre HBV DNA< 0,7 MEq/mL)ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1,25 x NÜS'tü (HBeAg negatifhastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojik yanıtkriterlerini karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal yanıt kriterlerini karşılamayan hastalarkör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleosid almamış: HBeAg pozitif (çalışma 022) :

96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için %80, ALT normalizasyonu için % 87, HBeAg serokonversiyonu için % 31 ve HBsAgserokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır.Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için% 39, ALT normalizasyonu için % 79, HBeAg serokonversiyonu için % 26 ve HBsAg

^serokon^versiy^{onu i}çⁱn % ²'^diç4H^4g %ıHla„mışür.

Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan % Sl'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164hastadan % 39'u PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL sonucunu elde ederken, entekavir iletedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin % 68'inde ALT normalizasyonu (<1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027):

Entekavir ile 96 haftaya kadar süren tedavide (n=325), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için %94, ALT normalizasyonu için % 89 iken lamivudin ile tedaviedilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için % 77, ALTnormalizasyonu için % 84'tü. Tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam edenentekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilenhastaların % 96'sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların % 64'ü, dozlamanın sonunda PCR'yegöre HBV DNA < 300 kopya/mL sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 21'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS)görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavire yanıt verenlerin % 75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin % 73'ünde (68/93); çalışma 027'deise entekavire yanıt verenlerin % 46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin % 31'inde(79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçları:

022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivot nükleosid almamış çalışmalarından uzun süreli bir geçiş çalışmasına kaydolan 57 hasta, uzun süreli karaciğer histolojisi sonuçlarıaçısından değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı, pivot çalışmalarda günde 0,5 mg (ortalamamaruziyet 85 hafta), geçiş çalışmasında günde 1 mg (ortalama maruziyet 177 hafta) olup, geçişçalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (medyan süre 29 hafta ). Buhastaların 55/57 (96 %)'si önceden tanımlanan şekilde (yukarıya bakınız) histolojik iyileşmekaydetmiş, 50/57 (88 %)'inin Ishak fibroz skorları > 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fibrozskorları > 2 olan hastaların 25/43 (58%)'inde > 2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemişfibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümü (10/10) > 1 puan düşüşgörülmüştür (başlangıçtan medyan düşüş 1,5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalardaHBV DNA < 300 kopya/mL, 49/57 (86 %) hastada NÜS'ün < 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine yanıt vermeyen:

HBeAg pozitif (çalışma 026):

^{96 hafta}y^{a kadar entekavi}rjie gtedavii ⁽n=r¹⁴^^⁾z^pCR^ygngöre ^{HBV DNA} < ^{300 k}°py^{a/mL i}çⁱⁿ

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ % 5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Uzun Süreli Takip Çalışması

Çalışma 080, kronik HBV (CHB) enfeksiyonu olan hastalarda 10 yıla kadar entekavir tedavisinin (ETV, n = 6.216) veya diğer bakım standardı HBV nükleosid (asit) tedavisinin (ETV dışı) (n =6.162) uzun süreli risklerini değerlendirmek üzere randomize, gözlemsel açık etiketli bir Faz 4çalışmasıydı. Çalışmada değerlendirilen ana klinik sonuç olayları genel malign neoplazmlar(bileşik HCC ve HCC dışı malign neoplazm olayları), karaciğer ilişkili HBV hastalık ilerlemesi,HCC dışı malign neoplazmlar, HCC ve karaciğer ilişkili ölümler dahil olmak üzere ölümlerdi. Buçalışmada, ETV, genel malign neoplazmların birleşik sonlanım noktası (ETV n=331, ETV dışın=337; HR=0,93 [0,8-1,1]) veya HCC dışı malign neoplazmın her bir sonlanım noktasıyla (ETVn=95, ETV dışı n=81; HR=1,1 [0,82-1,5]) değerlendirildiği gibi ETV dışı kullanımı ilekıyaslandığında artan malign neoplazm riski ile ilişkilendirilmemiştir. Karaciğer ilişkili HBVhastalığı ilerlemesi ve HCC için bildirilen olaylar hem ETV hem de ETV dışı gruplarda benzerdi.Hem ETV hem de ETV dışı gruplarda en sık bildirilen malignite HCC ardından dagastrointestinal malignitelerdi.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompansasyon bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1mg entekavir veya günde bir kere 10 mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önceherhangi bir HBV tedavisi almamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, yada tenofovir disoproksil fumarat hariç).

Başlangıçta, hastaların 24. Hafta 48. Hafta ETV 1 mg günde bir kez Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez ETV 1 mg günde bir kez Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez n 100 91 100 91 HBV DNA a Saptanamayan oran (<300 kopya/mL) bBubelt 49 %* e. güvenli elektrom 16 % c İmza ile imzalanmıştır. 57 %* 20 %

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik (log10 kopya/mL)c	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru b,d	66 %	71 %	61 %	67 %
MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik	-2,0	-0,9	-2,6	-1,7
HBsAg kaybı b	1 %	0	5 %	0
Normalizasyon: f
ALT (< 1 X NÜS) b	46/78(%59)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)*	33/71 (46%)
Albumin (> 1 X NAS) b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubin (< 1 X NÜS) b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Protrombin zamanı (< 1 X NÜS) b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLC b NC=F (bitirmeyen=başarısız), tedavi anali uymamak, takip kaybı olabilir. (örn., HBVc NC= M (bitirmeyen=eksik)d CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV f Başlangıçta değerleri anormal olan hastalar * p<0,05 NÜS= normal üst sınır, NAS=normal alt sını	)Q = 300 kopya/mL z haftasından önce DNA > 300 kopya/ e değişim olmamas de 17,1, adefovir da oranla r.	9- kesildi demektir, nedenler mL) ı demektir. ipivoksilde 15,3'tü.	i ölüm, etkisizlik, a	dvers olay, tedaviye

HCC başlangıcına veya ölüme kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında benzerdi; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla % 23 (23/102) ve % 33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranlarıise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12 % (12/102) ve % 20 (18/89) olarakbulunmuştur.

Başlangıçta LVDr sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların % 44'ünün, adefovir alanların ise % 20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/mL olmuş, bu oranlar 48.haftada entekavir grubunda % 50, adefovir grubunda % 17 olarak ölçülmüştür.

Eş zamanlı HAARTalan HIV/HBVko-infekte özel hastapopülasyonları:

Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı kapsıyordu. Lamivudin içeren HAART rejiminde, hastalarda HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollüHIV (HIV RNA < 400 ıkopya/pDi ebulunuyordümzHAART rejimlerinde emtrisitabin ya da
Belge Do'lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı < 200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudintedavilerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya daplasebo (n = 17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi.24.haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0,11 log10kopya/mL'lik bir artışa karşılık -3,65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalariçin 48.haftada HBV DNA'daki azalma -4,20 log10 kopya/mL'ydi, başlangıçta normal olmayanALT'ye sahip hastaların % 37'sinde ALT normalizasyonu gerçekleşmiş ve hiçbiri HBeAgserokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı HAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:

Entekavir, aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. HAART olmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfektehastalarda HIV RNA azalmaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceğiHAART tedavilerinin seçiminde etkileri bulunan HIV M184V varyantının seçimi gözlenmiştir.Bu nedenle, potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu ortamda entekavir kullanılmamalıdır(bkz bölüm 4.4).

Karaciğer nakli hastaları:

Günde bir kez 1 mg entekavirin güvenliliği ve etkililiği, kronik HBV enfeksiyonu komplikasyonları nedeniyle karaciğer nakli uygulanan ve nakil sırasında HBV DNA düzeyi <172IU/mL (yaklaşık 1000 kopya/mL) olan 65 hasta üzerinde yürütülen tek kollu bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Çalışma popülasyonunun %82'si erkek, %39'u Beyaz, %37'si ise Asyalıydıve ortalama yaş 49'du; hastaların %89'u nakil sırasında HBeAg-negatif hastalık sergilemekteydi.Etkililik açısından değerlendirilebilir olan (en az 1 ay süresince entekavir almış olan) 61 hastanın60'ı aynı zamanda nakil sonrası profilaksi rejiminin bir parçası olarak hepatit B immünoglobulini(HBIg) almıştı. Bu 60 hastanın 49'u 6 aydan daha uzun süre HBIg tedavisi gördü. Nakildensonraki 72. Haftada gözlenen 55 vakanın hiçbirinde virolojik HBV rekürrensi [HBV DNA >50IU/mL (yaklaşık 300 kopya/mL) şeklinde tanımlanmıştır] ortaya çıkmadı ve gizleme anında kalan6 hastada bildirilmiş virolojik rekürrens mevcut değildi. 61 hastanın tümünde nakil sonrasındaHBsAg kaybı olmuş ve bunların 2'si HBV DNA (<6 IU/mL) halen tespit edilemez olmasınakarşın daha sonra HBsAg pozitif hale gelmiştir. Bu çalışmadaki advers olayların sıklığı ve yapısıkaraciğer nakli uygulanmış olan hastalarda beklenenlerle ve entekavirin bilinen güvenlilikprofiliyle tutarlıydı.

Pediyatrik Popülasyon:

Uygulanabilir değildir. FORTEVİR'in pediyatrik endikasyonu bulunmamaktadır. Ruhsatlı klinik çalışmalarımız halihazırda 16 yaş ve üzeri kişiler üzerinde yürütülmüştür.

Yetişkinlerde klinik direnç:

Klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleosid almamış) ya da 1 mg (lamivudine yanıt vermeyen) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBVDNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid uygulanmamış çalışmaların 240. haftasında entekavir ile tedavi edilen 3 hastada rtT184 ve rtS202 veya rtM250'de genotipik ETVr sübstitüsyonları tanımlanmış, Bunlardan2'sinde virolojik alevlenme (bkz. Tablo) gelişmiştir. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVDrsübstitüsyonlarının varlığında gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).

Nükleosid Uygulanmamış Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3a	Yıl 4 a	Yıl 5 a
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb	663	278	149	121	108
Spesifik yılda hasta özellikleri:
- genotipik ETVrc	1	1	1	0	0
- genotipik ETVrc ile virolojik ilerleme d	1	0	1	0	0
Kümülatif olasılıklar:
- genotipik ETVrc	0,2 %	0,5 %	1,2 %	1,2 %	1,2 %
- genotipik ETVrc ile virolojikalevlenme d	%0,2	0,2 %	0,8 %	0,8 %	0,8 %

^a 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. Ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir.); bir geçiş çalışmasında 3.Yılda 149 hastadan 130'unun medyanı 20 hafta, 4. Yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır.

^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5.yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılanhastaları kapsar.

^c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır.

^d Birbirini izleyen ölçümler ile ya dapencereli(windowed) zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde . ^ . 1 log10artış.

^ i?uDergePguvenrı eieKironiK"imza we imzalanmıştır.

Entekavir ile tedavi edilip direnç açısından izlenen lamivudine yanıt vermeyen 187 hastadan 10'unun (5 %) başlangıç izolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVDrsübstitüsyonlarma ek olarak) gözlenmiştir.Bu, daha önceki lamivudin tedavisinin bu dirençsübstitüsyonlarım seçebildiğini ve bunların entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabildiğini göstermektedir. 240. haftada 10 hastanın 3'ünde virolojik alevlenme meydanagelmiştir (dip nokta üzerinde > 1 log10 artış). Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 240.haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

Lamivudine Yanıt Vermeyen Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3 a	Yıl 4 a	Yıl 5 a
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb	187	146	80	52	33
Spesifik yılda hasta özellikleri:
- genotipik ETVrC	11	12	16	6	2
- genotipik ETVrC ve virolojik alevlenme	2e	14e	13e	9e	1e
Kümülatif olasılıklar:
- genotipik ETVrC	% 6,2	% 15	% 36,3	% 46,6	% 51,45
- genotipik ETVrC ve virolojik alevlenmed	1,1 % e	10,7 % e	27 % e	41,3 % e	43,6 % e

^a Bir geçiş çalışmasında 3. yılda 80 hastanın 48'ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin(ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlandır.

^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5.yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılanhastaları kapsar.

^c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları da vardır.

^d Birbirini izleyen ölçümler ile ya dapencereli(windowed) zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde > 1 log10artış.

^e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik alevlenme.

Başlangıç HBV DNA'ları < 10⁷ log10 kopya/mL olan lamivudine yanıt vermeyen hastaların 64 %'ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/mL HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipikentekavir direnç oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte 18,8 %kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile < 10⁴ log10 kopya/mL HBV DNA'yaulaşan lamivudine yanıt vermeyen hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden dahadüşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17,6 % [n= 50] ve 60,5 % [n= 135] olmuştur).

entekavir direnci verilerinin bir onay sonrası entegre analizinde, 1461 gönüUünün 5'inde entekavirle uygulanan tedavi sırasında rtA181C sübstitüsyonu ile ilişkili olarak ortaya çıkanentekavir direnci tespit edilmiştir. Bu sübstitüsyon yalnızca lamivudin direnci ile ilişkili rtL180Martı rtM204V sübstitüsyonlarmm varlığında tespit edilmiştir.

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az 70 % olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipl dozlarıtakiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla orantılı artış olmaktadır. Günde tek dozdan 6-10 günsonra ~ 2 katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cmax ve kararlı durum Cmin 0,5 mg dozda sırasıyla4,2 ve 0,3 ng/mL, 1 mg dozda sırasıyla 8,2 ve 0,5 ng/mL olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklıgönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

Standart yüksek yağ içeren bir öğünle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir öğünle (379 kcal, 8,2 g yağ) birlikte 0,5 mg entakavir uygulaması emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saatkarşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), Cmaks'ta % 44-46'lık bir azalma ve EAA'de % 18-20'lik birazalmayla sonuçlanmıştır. Yiyecekler ile birlikte kullanıldığında Cmaks ve EAA'nın daha düşükolmasının, nükleozid almamış hastalarda klinik ile ilişkili bir etkisi olmadığı ancak lamivudinedirençli hastalarda etkililik üzerine etkisi olabileceği düşünülmektedir (bkz; bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvılarından fazladır. İnsan serum proteinine

in vitro

bağlanması yaklaşık %13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. ¹⁴C entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetillenmiş metabolitler gözlemlenmezken,az miktarda faz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmıştır.

Eliminasyon:

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360471 mL/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de net tübülersekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı- ömrününyaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. 4 saatlik bir hemodiyaliz periyodunda dozun ~ %13'ü, CAPD'yle ise % 0,3'ü uzaklaştırılmıştır. Kronik hepatit Benfeksiyonu olmayan hastalara 1 mg'lık tek doz olarak uygulanmasının ardından entekavirinfarmakokinetiği aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

	Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (mL/dk)				Hemodiyaliz ile kontroledilen Şiddetl	CAPD ile kontrol edilen Şiddetli
	Bozulmamış	Hafif	Orta	Şiddetli
	>80	>50 -<80	30-50	20-<30
	n=6	n=6	n=6	n=6	n=6	n=4
Cmax (ng/mL) (CV%)	8,1 (30,7)	10,4 (37,2)	10,5 (22,7)	15,3 (33,8)	15,4 (56,4)	16,6 (29,7)
EAA(0- T)(ng^hr/mL) (CV)	27,9 (25,6)	51,5 (22,8)	69,5 (22,7)	145,7 (31,5)	233,9 (28,4)	221,8 (11,6)
CLR (mL/min) (SD)	383,2 (101,8)	197,9 (78,1)	135,6 (31,6)	40,3 (10,1)	NA	NA
CLT/F (mL/min) (SD)	588,1 (153,7)	309,2 (62,6)	226,3 (60,1)	100,6 (29,1)	50,6 (16,5)	35,7 (19,6)

Karaciğer yetmezliği:

Orta seviyeli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar:

Yaşın, entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş

Stabil bir siklosporin A veya takrolimus (n=9) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplantı alıcılarındaki entekavir maruziyeti, normal renal fonksiyonu olan sağlıklıdeneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalarda değişen böbrek fonksiyonu, entekaviremaruz kalınmasında artışa neden olmuştur (bkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile EAA kadınlarda erkeklerde olduğundan % 14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı etkileri çıkarıldığından, erkek ve kadınvakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çokaz vaka vardır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrarlı doz toksikolojisi çalışmalarında, insanlardaki maruziyetin (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) 19 ve 10 katına karşılık gelen etkisiz dozlarda merkezi sinir sistemin geri çevrilebilirperivasküler enflamasyon gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre > 100 kat maruziyetlerde 1 yılboyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerdeki tekrarlı doz çalışmalarındagözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verilen üreme toksikoloji çalışmalarında, erkek ya da dişi sıçanlarda yüksek maruziyetlerde bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlara göre >26kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında testikülerdeğişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmadahiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler insanlardakilere göre > 21 kat daha yüksek maruziyetlere karşılık gelmiştir. Sıçanlarda

y^{üksek maruzi}y^{etlerde ma}ier»ai, |fi^ksⁱsⁱJSrorfim^bflyeo^feta^l„to^{ksisite (rezor}P^rsiy^{onlar), dü}ş^{ük fetal} Belge Do

y^{üksek maruzi}y^{etlerde ma}ier»ai, |fi^ksⁱsⁱJSrorfim^bflyeo^feta^l„to^{ksisite (rezor}P^rsiy^{onlar), dü}ş^{ük fetal} Belge Do6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon Povidon K-30

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearat

Film kaplama içeriği: Polietilen glikolTitanyum dioksitTalk

Polivinil alkol

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altında oda sıcaklıklarında orjinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren Alu/Alu blister ambalajlarda ve karton kutuda takdim edilmiştir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No:10 34885 Sancaktepe/ İstanbulTel : (0216) 564 80 00Faks:(0216) 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.01.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ