Hepa-taf 25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HEPA-TAF 25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 25 mg tenofovir alafenamide eşdeğer 31,09 mg tenofovir alafenamid fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir) 94,96 mg Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Sarı renkli, yuvarlak, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

HEPA-TAF, yetişkinlerde ve en az 35 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzerindeki adölesanlarda kronik hepatit B (KHB) tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve en az 35 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzeri adölesanlar: Günde bir kez bir tablet.

Uygulama şekli

:

Oral uygulama içindir.

HEPA-TAF yiyecekle birlikte alınmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2)

Tedavinin kesilmesi

Tedavinin kesilmesi aşağıdaki şekilde değerlendirilebilir (Bkz. Bölüm 4.4):

• Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBe

saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA kaybı) doğrulandıktan en az 6-12 ay sonra veya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar uygulanmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4). Virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra düzenli olarakyeniden izleme önerilir.

• Sirozu bulunmayan, HbeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBs serokonversiyonuna kadar veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadaruygulanmalıdır. 2 yıldan daha uzun süreye uzatılmış tedavilerde, seçilen tedaviyedevam edilmesinin hasta için uygun olmaya devam ettiğini doğrulamak için düzenliolarak yeniden değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Atlanan doz

Bir doz unutulmuşsa ve dozun normalde alındığı zamanın üzerinden 18 saat geçmemişse, hasta HEPA-TAF'ı en kısa sürede almalı ve sonrasında normal dozlama planına devam etmelidir.HEPA-TAF normalde alındığı zamanın üzerinden 18 saatten fazla geçmişse, hasta atladığı dozualmamalı ve sadece normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta HEPA-TAF aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta HEPA-TAF almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir tablet almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Tahmini kreatinin klerensi (CrCl) >15 mL/dk olan yetişkinler veya adölesanlarda (en az 12 yaşında ve vücut ağırlığı en az 35 kg olan) veya CrCl <15 mL/dk olan ve hemodiyalize girenhastalarda HEPA-TAF için doz ayarlaması gerekli değildir.

Hemodiyaliz günlerinde, HEPA-TAF hemodiyaliz tedavisinin tamamlanmasından sonra uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Hemodiyaliz almayan ve kreatinin klerensi <15 mL/dk olan hastalar için hiçbir doz önerisi bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda HEPA-TAF doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük ve vücut ağırlığı <35 kg çocuklarda HEPA-TAF'ın güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda HEPA-TAF doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatit B Virüsü (HBV) bulaşması

Hastalara HEPA-TAF'ın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HBV bulaşma riskini önlemediği bilgisi mutlaka verilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasınadevam edilmelidir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan ve Child Pugh Turcotte (CPT) skoru > 9 olan (örn. sınıf C) HBV ile enfekte hastalarda HEPA-TAF'ın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili sınırlı veribulunmaktadır. Bu hastalarda hepatik veya renal ciddi advers reaksiyon yaşama riski dahayüksek olabilir. Bu nedenle, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal parametreleryakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

Hepatitin kötüleşmesiTedavi sırasındaki alevlenmeler

Kronik hepatit B'de spontan kötüleşmeler oldukça yaygındır ve serum alanin aminotransferazda (ALT) geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasından sonra bazı hastalardaserum ALT yükselebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT'deki buyükselmeler genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya hepatikdekompansasyon eşlik etmeden olur. Sirozu olan hastalar, hepatit alevlenmesinin ardındanhepatik dekompansasyon açısından daha yüksek bir risk altında olabilir ve dolayısıyla tedavisırasında yakından izlenmelidir.

Tedavi kesildikten sonraki alevlenmeler

Kronik hepatit B tedavisini kesen hastalarda, genellikle plazma HBV DNA düzeylerinin artışı ile ilişkili olarak akut hepatit kötüleşmesi de rapor edilmiştir. Vakaların çoğunluğu kendikendini sınırlayıcıdır fakat kronik hepatit B için tedaviyi kestikten sonra ölümcül sonuçlar dadahil şiddetli alevlenmeler meydana gelebilir. Karaciğer fonksiyonu, kronik hepatit Btedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvartakibi ile izlenmelidir. Uygunsa, kronik hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekligörülebilir.

İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, özellikle dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda ciddi ve bazen de ölümcüldür.

Böbrek bozukluğu

Kreatinin klerensi <30 mL/dk olan hastalar

CrCl >15 mL/dk ve <30 mL/dk olan hastalarda HEPA-TAF'ın günde bir kez kullanımı, virolojik olarak baskılanmış kronik HBV ile enfekte hastalarda bir açık etiketli klinik çalışmadabaşka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçişin etkililiği ve güvenliliği ile ilgili 96.hafta verilerine dayanmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Kronik hemodiyalize giren CrCl <15mL/dk olan HBV ile enfekte hastalarda HEPA-TAF'ın etkililiği ve güvenliliğiyle ilgili çoksınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2).

CrCl <15 mL/dk olan ve hemodiyalize girmeyen hastalar için HEPA-TAF kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.2).

Nefrotoksisite

Tenofovir alafenamid içeren ürünlerle, akut böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati dahil olmak üzere, pazarlama sonrası böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Tenofoviralafenamid ile dozlama nedeniyle düşük düzeylerde tenofovire kronik maruziyet sonucupotansiyel nefrotoksisite riski göz ardı edilemez (Bkz. Bölüm 5.3).

Tüm hastaların, HEPA-TAF ile tedaviye başlamadan önce veya tedaviye başlama sırasında böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi ve tedavi sırasında da klinik olarak uygun şekildeizlenmesi önerilir. Böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı düşüş görülen veya proksimalrenal tübülopati göstergesi oluşan hastalarda, HEPA-TAF tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

HBV ve Hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olan hastalar

Hepatit C (HCV) veya D (HDV) virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda HEPA-TAF'ın güvenliliği ve etkililiği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Hepatit C (HCV) tedavisiiçin birlikte kullanım kılavuzu takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

HBV ve İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) koenfeksiyonu

HEPA-TAF ile tedavi başlatılmadan önce HIV-1 enfeksiyon durumu bilinmeyen HBV ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir. HBV ve HIV ile koenfektehastalarda, hastanın HIV tedavisi için uygun bir rejim aldığından emin olmak amacıyla HEPA-TAF diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

HEPA-TAF, tenofovir alafenamid, tenofovir disoproksil veya adefovir dipivoksil içeren tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır.

HEPA-TAF'ın, tümü de P-glikoprotein (P-gp) indükleyicisi olan ve tenofovir alafenamid plazma konsantrasyonlarını düşürebilecek bazı antikonvülsanlar (örn. karbamazepin,okskarbazepin, fenobarbital ve fenitoin), antimikobakteriyeller (örn. rifampisin, rifabutin,rifapentin) veya sarı kantaron ile birlikte uygulanması önerilmez.

HEPA-TAF'ın, güçlü P-gp inhibitörleri (örn. itrakonazol ve ketokonazol) ile birlikte uygulanması tenofovir alafenamid plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Birlikte uygulamaönerilmez.

Bilinen etkiye sahip yardımcı maddeler

HEPA-TAF laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

HEPA-TAF, tenofovir disoproksil, tenofovir alafenamid veya adefovir dipivoksil içeren tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır.

Tenofovir alafenamidi etkileyebilecek tıbbi ürünler

Tenofovir alafenamid P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) tarafından taşınır. P-gp aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitalveya sarı kantaron) tenofovir alafenamid plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir, budurum HEPA-TAF'ın terapötik etkisinin azalmasına neden olabilir. Bu gibi tıbbi ürünlerinHEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.

Tenofovir alafenamidin P-gp ve BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması tenofovir alafenamidin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Güçlü P-gp inhibitörlerinintenofovir alafenamid ile birlikte uygulanması önerilmez.

Tenofovir alafenamid OATP1B1 ve OATP1B3'ün

in vitro

substratıdır. Tenofovir alafenamidin vücuttaki dağılımı, OATP1B1 ve/veya OATP1B3 aktivitesinden etkilenebilir.

Tenofovir alafenamidin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Tenofovir alafenamid in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6'nın inhibitörü değildir.

İn vivo

CYP3A inhibitörü veya indükleyeni değildir.

Tenofovir alafenamid

in vitro

insan üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1'in inhibitörü değildir. Tenofovir alafenamidin diğer UGT enzimlerinin inhibitörü olup olmadığıbilinmemektedir.

HEPA-TAF'ın potansiyel eşzamanlı tıbbi ürünler ile ilaç etkileşim bilgileri aşağıdaki Tablo 1'de özetlenmektedir (artış “|” ile, düşüş “|” ile, değişim olmaması “^” ile, günde iki kez “b.i.d.”ile, tek doz “s.d.” ile günde bir kez “q.d.” ile gösterilmektedir). Açıklanan ilaç etkileşimleritenofovir alafenamid ile yürütülen çalışmalara dayalıdır veya HEPA-TAF ile meydanagelebilecek potansiyel ilaç etkileşimleridir.

Tablo 1: HEPA-TAF ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri.a,b EAA, Cmaks, Cmin için ortalama oran (%90 güven aralığı) HEPA-TAF ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler ANTİKONVÜLSANLAR Karbamazepin (300 mg oral yoldan, b.i.d.) Tenofovir alafenamidc (25 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamidiCmaks 0,43 (0,36; 0,51)İEAA 0,45 (0,4; 0,51) Tenofovir iCmaks 0,7 (0,65; 0,74) ^EAA 0,77 (0,74; 0,81) HEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri.ab EAA, Cmaks, Cmin için Ortalama oran (%90 güven aralığı)	HEPA-TAF ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Okskarbazepin Fenobarbital	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^Tenofovir alafenamid	HEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.
Fenitoin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: [Tenofovir alafenamid	HEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.
Midazolamd (2,5 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamidc(25 mg oral yoldan, q.d.)	Midazolam ^ Cmaks 1,02 (0,92; 1,13) ^ EAA 1,13 (1,04; 1,23)	Midazolam (oral yoldan veya intravenöz yoldan (IV) uygulanan) için doz ayarlamasıgerekli değildir.
Midazolamd (1 mg IV, s.d.) Tenofovir alafenamidc (25 mg oral yoldan, q.d.)	Midazolam ^ Cmaks 0,99 (0,89; 1,11) ^ EAA 1,08 (1,04; 1,14)
ANTİDEPRESANLAR
Sertralin (50 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamide (10 mg oral yoldan, q.d.)	Tenofovir alafenamid^ Cmaks 1 (0,86; 1,16) ^ EAA 0,96 (0,89; 1,03) Tenofovir ^ Cmaks 1,1 (1; 1,21) ^ EAA 1,02 (1; 1,04) ^ Cmm 1,01 (0,99; 1,03)	HEPA-TAF veya sertralin için doz ayarlaması gerekli değildir.
Sertralin (50 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamide (10 mg oral yoldan, q.d.)	Sertralin ^ Cmaks 1,14 (0,94; 1,38) ^ EAA 0,93 (0,77; 1,13)
ANTİFUNGALLER
İtrakonazol Ketokonazol	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: i Tenofovir alafenamid	HEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin Rifapentin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^Tenofovir alafenamid	HEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.
Rifabutin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^Tenofovir alafenamid	HEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.
HCV ANTİVİRAL AJANLARI
Sofosbuvir (400 mg oral yoldan, q.d.)	Etkileşim araştırılmamıştır.Beklenen: ^ Sofosbuvir ^ GS-331007	HEPA-TAF veya sofosbuvir için doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri.ab EAA, Cmaks, Cmin için Ortalama oran (%90 güven aralığı)	HEPA-TAF ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidc (10 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamidi Cmaks 1,42 (0,96; 2,09)^ EAA 1,06 (0,84; 1,35) Tenofovir i Cmaks 2,42 (1,98; 2,95) i EAA 2,05 (1,54; 2,72) Darunavir ^ Cmaks 0,99 (0,91; 1,08) ^ EAA 1,01 (0,96; 1,06)^ Cmm 1,13 (0,95; 1,34)	HEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.
Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidc (10 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamidi Cmaks 2,19 (1,72; 2,79)i EAA 1,47 (1,17; 1,85) Tenofovir i Cmaks 3,75 (3,19; 4,39) i EAA 4,16 (3,5; 4,96) Lopinavir ^ Cmaks 1 (0,95; 1,06) ^ EAA 1 (0,92; 1,09)^ Cmm 0,98 (0,85; 1,12)	HEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.
T ipranavir/ritonavir	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: 1 Tenofovir alafenamid	HEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.
HIV ANTİRETROVİRAL AJANLARI - İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ
Dolutegravir (50 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidc (10 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamidi Cmaks 1,24 (0,88; 1,74)i EAA 1,19 (0,96; 1,48) Tenofovir ^ Cmaks 1,1 (0,96; 1,25) i EAA 1,25 (1,06; 1,47) Dolutegravir^ Cmaks 1,15 (1,04; 1,27)^ EAA 1,02 (0,97; 1,08)^ Cmm 1,05 (0,97; 1,13)	HEPA-TAF veya dolutegravir için doz ayarlaması gerekli değildir.
Raltegravir	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^ Tenofovir alafenamid ^ Raltegravir	HEPA-TAF veya raltegravir için doz ayarlaması gerekli değildir

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri.ab EAA, Cmaks, Cmin için Ortalama oran (%90 güven aralığı)	HEPA-TAF ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
HIV ANTİRETROVİRAL AJANLARI - NON-NÜKLEOZİD REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Efavirenz (600 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidh (40 mg oral yoldan, q.d.)	Tenofovir alafenamidi Cmaks 0,78 (0,58; 1,05)^ EAA 0,86 (0,72; 1,02) Tenofovir i Cmaks 0,75 (0,67; 0,86) ^ EAA 0,8 (0,73; 0,87)^ Cmm 0,82 (0,75; 0,89) Beklenen: ^ Efavirenz	HEPA-TAF veya efavirenz için doz ayarlaması gerekli değildir.
Nevirapin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^ Tenofovir alafenamid ^ Nevirapin	HEPA-TAF veya nevirapin için doz ayarlaması gerekli değildir.
Rilpivirin (25 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (25 mg oral yoldan, q.d.)	Tenofovir alafenamid^ Cmaks 1,01 (0,84; 1,22)^ EAA 1,01 (0,94; 1,09) Tenofovir ^ Cmaks 1,13 (1,02; 1,23) ^ EAA 1,11 (1,07; 1,14)^ Cm.n 1,18 (1,13; 1,23) Rilpivirin ^ Cmaks 0,93 (0,87; 0,99) ^ EAA 1,01 (0,96; 1,06)^ Cmrn 1,13 (1,04; 1,23)	HEPA-TAF veya rilpivirin için doz ayarlaması gerekli değildir.
HIV ANTİRETROVİRAL AJANLARI - CCR5 RESEPTÖR ANTAGONİSTİ
Maravirok	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^ Tenofovir alafenamid ^ Maravirok	HEPA-TAF veya maravirok için doz ayarlaması gerekli değildir.
BİTKİSEL TAKVİYELER
San kantaron(Hypericum perforatum)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: iTenofovir alafenamid	HEPA-TAF ile birlikte uygulanması önerilmez.
ORAL KONTRASEPTİFLER
Norgestimat (0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg oral yoldan, q.d.) Etinil estradiol (0,025 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidc (25 mg oral yoldan, q.d.)	Norelgestromin^ Cmaks 1,17 (1,07; 1,26)^ EAA 1,12 (1,07; 1,17)^ Cmrn 1,16 (1,08; 1,24) Norgestrel ^ Cmaks 1,1 (1,02; 1,18) ^ EAA 1,09 (1,01; 1,18)^ Cmrn 1,11 (1,03; 1,2)	HEPA-TAF veya norgestimat/etinil estradiol için doz ayarlaması gereklideğildir.

a. Tüm etkileşim çalışmaları sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

b. Tüm Etki Yok Sınırlan %70 - %143'tür.

c. Emtrisitabin/tenofovir alafenamid sabit doz kombinasyon tableti ile yürütülen çalışma.

d. Duyarlı bir CYP3A4 substratı.

e. Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamid sabit doz kombinasyon tableti ile yürütülen çalışma.

f. Emtrisitabin/rüpivirin/tenofovir alafenamid sabit doz kombinasyon tableti ile yürütülen çalışma.

g. Sofosbuvirin dolaşımdaki baskın nükleozid metaboliti.

h. Tenofovir alafenamid 40 mg ve emtrisitabin 200 mg ile yürütülen çalışma.

i. HCV ile enfekte hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetlerini elde etmek için ek voksilaprevir 100 mg ileyürütülen çalışma.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük ve vücut ağırlığı <35 kg çocuklarda HEPA-TAF'ın güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

HEPA-TAF çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili kontrasepsiyonla birlikte uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Tenofovir alafenamidin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri mevcut değildir veya sınırlı veri bulunmaktadır (300 gebelik sonucundan az). Bununla birlikte, gebe kadınlarda elde edilenbüyük miktarda veri (1000'in üzerinde maruziyet sonucu) tenofovir disoproksil kullanımı ileilişkili malformasyon veya fetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan yada dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebelikte tenofovir alafenamid kullanımı eğer gerekli ise düşünülebilir. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tenofovir alafenamidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, hayvanlarda yapılan çalışmalarda tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir. Tenofovirin yenidoğanlar/bebeklerüzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir.

Emzirilen yeni doğan/bebek açısından risk göz ardı edilemez; bu nedenle, tenofovir alafenamid emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir alafenamidin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, tenofovir alafenamidin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunugöstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HEPA-TAF'ın araç ve makine kullanımı üzerine küçük bir etkisisi olabilir. Hastalar, HEPA-TAF tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyonların değerlendirmesi, klinik çalışma verileri ve pazarlama sonrası verilere dayanmaktadır. 2 kontrollü Faz 3 çalışmasından (GS-US-320-0108 ve GS-US-320-0110;sırasıyla

“108 Çalışması”“110 Çalışması”)

elde edilen havuzlanmış güvenlilik verilerinde,96. haftada en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%12), bulantı (%6) ve yorgunluk(%6) olmuştur. 96. haftadan sonra hastalar 144. haftaya kadar ya baştaki körleştirilmiştedavilerini almaya devam etmiş ya da açık etiketli tenofovir alafenamid almıştır.

Tenofovir alafenamidin güvenlilik profili,

108 Çalışması, 110 Çalışması(4018 Çalışması)

de tenofovir disoproksilden tenofoviralafenamide geçiş yapan virolojik olarak baskılanmış hastalarda benzerdi. Bu çalışmalardatenofovir disoproksilden geçişi takiben lipid laboratuvar testlerinde değişiklikler gözlenmiştir(Bkz. Bölüm 5.1).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Kronik hepatit B'li hastalarda tenofovir alafenamid ile aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları belirlenmiştir (Bkz. Tablo 2). Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfına ve sıklığına göre96. hafta verilerine göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çokyaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralaması ilesunulmaktadır.

Tablo2:Tenofovir alafenamid ile saptanan advers ilaç reaksiyonları listesi

Sistem organ sınıfı Sıklık Advers ilaç reaksiyonları Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz Hepato-bilier hastalıklar Yaygın: Yüksek ALT Deri ve deri altı doku hasta ıkları Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın değil: Anjyoödem*, ürtiker* Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygın: Yorgunluk

* Bu advers reaksiyon, tenofovir alafenamid içeren ilaçlar için pazarlama sonrası deneyimlerle tanımlanmıştır.

Virolojik olarak baskılanmış kronik HBV ile enfekte hastalarda başka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçişin etkililik ve güvenliliğinin değerlendirildiği açık etiketli Faz 2çalışmada (GS-US-320-4035;

“4035 Çalışması”)108110 Çalışmalarında

değişikliklerle tutarlıdır. Bölüm A, Kohort 2'de yer alan, hemodiyalize giren ESRD'ligönüllülerin total kolesterol, LDL ve trigliserid düzeylerinde başlangıçtan 96. haftaya kadarküçük medyan düşüşler gözlenirken, HDL'de küçük medyan artışlar gözlenmiştir. Totalkolesterol/HDL oranında başlangıçtan 96. haftaya kadar medyan (Q1, Q3) değişikliği orta veyaşiddetli böbrek bozukluğu grubunda 0,1 (-0,4; 0,4), hemodiyalize giren ESRD'li gönüllülerde
-0,4 (-0,8-0,1) ve orta veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde 0,1 (-0,2; 0,4)'dir.

Metabolik parametreler

Tedavi sırasında vücut ağırlığı ve kan lipidleri ve glikoz düzeyleri yükselebilir.

Diğer özel popülasyonlar

Başka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçen, orta ila şiddetli böbrek bozukluğu (Cockcroft-Gault yöntemi ile eGFR 15 ila 59 mL/dk; Bölüm A, Kohort 1, N=78) olan,hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı (ESRD) (eGFR < 15 mL/dk) (Bölüm A, Grup 2,N = 15) olan ve/veya orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu (tarama sırasında veya hikayesindeChild-Pugh Sınıfı B veya C grubunda sınıflandırılmış olan; Bölüm B, N=31) olan virolojikolarak baskılanmış hastalarda

4035 Çalışmasında,

96. haftaya kadar tenofovir alafenamidekarşı hiçbir ilave advers reaksiyon saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir alafenamid ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır.

Tenofovir, yaklaşık %54'lük bir ekstraksiyon katsayısı ile hemodiyaliz yoluyla etkin bir biçimde uzaklaştırılmıştır. Tenofovirin periton diyalizi ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamadığıbilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiinfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleozid ve nükleotid revers transkriptaz inhibitörleriATC kodu: J05AF13

Etki mekanizması

Tenofovir alafenamid, tenofovirin bir fosfonoamidat ön ilacıdır (2'-deoksiadenozin monofosfat analogu). Tenofovir alafenamid, pasif difüzyon ve hepatik alım taşıyıcıları OATP1B1 veOATP1B3 ile primer hepatositlere girer. Tenofovir alafenamid primer hepatositlerde esasenkarboksilesteraz 1 tarafından hidrolize edilerek tenofoviri oluşturur. Daha sonra intrasellülertenofovir, fosforile olarak farmakolojik açıdan aktif metaboliti tenofovir difosfata dönüşür.Tenofovir difosfat, HBV revers transkriptazı ile viral DNA'ya katılarak HBV replikasyonunuinhibe eder, bu da DNA zincir terminasyonuyla sonuçlanır.

Tenofovir, hepatit B virüsü ve insan immün yetmezlik virüsüne (HIV-1 ve HIV-2) karşı spesifik aktivite gösterir. Tenofovir difosfat, mitokondriyal DNA polimeraz y içeren memeli DNApolimerazlarının zayıf bir inhibitörüdür ve mitokondriyal DNA analizleri de dahil çeşitli testleredayalı in vitro mitokondriyal toksisiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

Antiviral aktivite

Tenofovir alafenamidin antiviral aktivitesi HepG2 hücrelerinde A-H genotiplerini temsil eden bir HBV klinik izolatları paneline göre değerlendirilmiştir. Tenofovir alafenamid içinEC

50(%50 etkili konsantrasyon) değerleri 34,7 ila 134,4 nM aralığındadır, genel ortalamaEC5086,6 nM'dir. HepG2 hücrelerinde CC50(%50 sitotoksik konsantrasyon) >44400 nMolmuştur.

Direnç

Tenofovir alafenamid alan hastalarda, virolojik kırılma yaşayan hastalarda (HBV DNA <69 IU/mL olduktan sonra 2 ardışık vizitte HBV DNA >69 lU/mL olması veya HBVDNA'da en düşük düzeyden 1 log10 ya da daha yüksek artış) veya 48. haftada veya 96.haftada veya 24. haftada veya sonrasındaki erken bırakmada HBV DNA >69 IU/mL olanhastalarda eşleştirilmiş başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarında dizi analiziyapılmıştır.

108 Çalışması110 Çalışmaslnda

tenofovir alafenamid alan hastalarda 48. hafta (N=20) ve 96. haftada (N=72) yapılan bir havuzlanmış analizde, bu izolatlarda (genotipik vefenotipik analizler) tenofovir alafenamide direnç ile ilişkilendirilen bir amino asitsubstitüsyonu belirlenmemiştir.

Virolojik olarak baskılanmış hastalarda, tenofovir disoproksil tedavisinden tenofovir alafenamid'e geçişi takiben 96 hafta boyunca

4018 Çalışmasında,

TAF-TAF grubunda birhasta tedavi sırasında virolojik sıçrama (bir vizitte HBV DNA >69 lU/mL) ve TDF-TAFgrubunda bir hasta virolojik kırılma yaşamıştır. 96 haftalık tedavi boyunca TAF veyaTDF'ye dirençle ilişkili hiçbir HBV amino asit substitüsyonu saptanmamıştır.

Çapraz direnç

Tenofovir alafenamidin antiviral aktivitesi HepG2 hücrelerinde nükleoz(t)id revers transkriptaz inhibitör mutasyonları içeren bir izolatlar paneline göre değerlendirilmiştir. Lamivudinedirençle ilişkili rtV173L, rtL180M, ve rtM204V/I substitüsyonlarını eksprese eden HBVizolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır (EC

50değerinde <2 kat değişim). Entekaviredirençle ilişkili rtL180M, rtM204V artı rtT184G, rtS202G veya rtM250V substitüsyonlarınıeksprese eden HBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır. Adefovire dirençleilişkili HBV izolatları rtA181T rtA181V, veya rtN236T tek substitüsyonlarını eksprese edenHBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır; ancak, rtA181V artı rtN236T ekspreseeden HBV izolatı tenofovir alafenamide daha düşük duyarlılık sergilemiştir EC50değerinde 3,7kat değişim). Bu substitüsyonların klinik anlamı bilinmemektedir.

Klinik veriler

Kronik hepatit B'li hastalarda tenofovir alafenamidin etkililiği ve güvenliliği iki randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışmadaki

Çalışma 108Çalışma 110,Çalışma 108ÇalışmaÇalışma 108Çalışma

110'da 96. haftadan 144. haftaya kadar açık etiketli fazdakihastalardan havuzlanan verilerle desteklenmektedir (N=360 tenofovir alafenamid almayadevam etmiş; N=180 96. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçmiştir).

Çalışma

108'de, kompanse karaciğer fonksiyonu olan HBeAg negatif daha önce tedavi almamış ve daha önce tedavi almış hastalar 2:1 oranında günde bir kez tenofovir alafenamid(25 mg; N=285) veya günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg; N=140) almak üzererandomize edilmiştir. Ortalama yaş 46 'dır, %61'i erkek, %72 'si Asyalı, %25 'i Beyaz ve %2 'si(8 gönüllü) Siyah ırktandır; sırasıyla %24, %38 ve %31'inde HBV genotip B, C ve D vardır.%21'i daha önce tedavi almıştır (önceden entekavir (N=41), lamivudin (N=42), tenofovirdisoproksil (N=21) veya diğer (N=18) ilaçlar dahil antivirallerle tedavi). Başlangıçta, ortalamaplazma HBV DNA 5,8 log10 lU/mL, ortalama serum ALT 94 U/L'dir ve hastaların %9'ununsiroz hikayesi vardır.

Çalışma 110'da,

kompanse karaciğer fonksiyonu olan HBeAg pozitif daha önce tedavi almamış ve daha önce tedavi almış hastalar 2:1 oranında günde bir kez tenofovir alafenamid (25 mg;N=581) veya günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg; N=292) almak üzere randomizeedilmiştir. Ortalama yaş 38 'dir, %64 'ü erkek, %82 'si Asyalı, %17 'si Beyaz ve %1 'i (5 gönüllü)Siyah ırktandır. %17, %52 ve %23 'ünde sırasıyla HBV genotipi B, C ve D vardır. %26 'sı dahaönce tedavi almıştır (önceden adefovir (N=42), entekavir (N=117), lamivudin (N=84),telbivudin (N=25), tenofovir disoproksil (N=70) veya diğer (N=17) ilaçlar dahil antivirallerletedavi). Başlangıçta, ortalama plazma HBV DNA 7,6 log10 IU/mL, ortalama serum ALT 120U/L 'dir ve hastaların %7 'sinin siroz hikayesi vardır.

Her iki çalışmada 48. haftada birincil etkililik sonlanım noktası plazma HBV DNA düzeyleri 29 IU/mL altında olan hastaların oranı olmuştur. Tenofovir disoproksil ile karşılaştırıldığındaHEPA-TAF 29 IU/mL 'den az HBV DNA elde etmede noninferiyorite kriterlerini karşılamıştır.48. haftaya kadar

Çalışma 108Çalışma

110'un tedavi sonuçları Tablo 3 ve Tablo 4'tesunulmaktadır.

Tablo 3: 48. haftada HBV DNA etkililik parametreleri^

Çalışma 108(HBeAg Negatif) Çalışma 110(HBeAg Pozitif) TAF (N=285) TDF (N=140) TAF (N=581) TDF (N=292) HBV DNA <29 IU/mL %94 %93 %64 %67 Tedavi farkıb %1,8 (%95 CI = -%3,6 ila %7,2) -%3,6 (%95 CI = -%9,8 ila %2,6) HBV DNA >29 IU/mL %2 %3 %31 %30 Başlangıç HBV DNA <7 log10IU/mL >7 log10IU/mL %96 (221/230) %85 (47/55) %92 (107/116) %96 (23/24) N/A N/A Başlangıç HBV DNA <8 log!0IU/mL >8 log!0IU/mL N/A N/A %82 (254/309) %43 (117/272) %82 (123/150) %51 (72/142) Daha önce nükleozid almamışc Daha öncenükleozid almış %94 (212/225) %93 (56/60) %93 (102/110) %93 (28/30) %68 (302/444) %50 (69/137) %70 (156/223) %57 (39/69) 48. haftada Virolojik veri yok %4 %4 %5 %3 Etkililik olmaması nedeniyle çalışma ilacınıbırakanlar 0 0 < %1 0 AO veya ölüm nedeniyle çalışma ilacını bırakanlar %1 %1 %1 %1 Diğer nedenlerle çalışma ilacını bırakanlard %2 %3 %3 %2 Pencere içinde çalışma ilacı aldığı halde verilerieksik olanlar < %1 %1 < %1 0

N/A: Uygulanamaz TAF: Tenofovir alafenamidTDF: Tenofovir disoproksil

a. Eksik: Başansız analiz.

b. Başlangıç plazma HBV DNA kategorileri ve oral antiviral tedavi durumu tabakalarına göre düzeltilmiştir.

c. Daha önce tedavi almamış gönüllüler tenofovir disoproksil veya tenofovir alafenamid dahil herhangi birnükleozid veya nükleotid analog ile <12 hafta oral antiviral tedavi almıştır.

d. Advers Olay (AO), ölüm veya etkililik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle (örn. olurun geri çekilmesi,takip edilememe vb.) tedaviyi bırakan hastaları içerir.Tablo 4: 48. haftada ek etkililik parametreleri^

	Çalışma 108(HBeAg Negatif)		Çalışma 110(HBeAg Pozitif)
	TAF (N=285)	TDF (N=140)	TAF (N=581)	TDF (N=292)
ALT Normalize ALT (Merkezi lab)b	%83	%75	%72	%67
Normalize ALT (AASLD)c	%50	%32	%45	%36
Seroloji HBeAg kaybı / serokonversiyonud	N/A	N/A	%14 / %10	%12 / %8
HBsAg kaybı / serokonversiyonu	0 / 0	0 / 0	%1 / %1	< %1 / 0

N/A: Uygulanamaz.

TAF: Tenofovir alafenamid TDF: Tenofovir disoproksil

a. Eksik: Başarısız analiz.

b. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta merkezi laboratuvarınnormalin üst sınınnın (ULN) üzerinde olan hastalar dahildir. ALT için merkezi laboratuvar ULN'si aşağıdakigibidir: 18 ila <69 yaşındaki erkekler için <43 U/L ve >69 yaşındaki erkekler için <35 U/L; 18 ila <69 yaşındakikadınlar için <34 U/L ve >69 yaşındaki kadınlar için <32 U/L.

c. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta 2016 AmerikanKaraciğer Hastalıkları Araştırmaları Derneği (AASLD) kriterlerinin erkekler için >30 U/L ve kadınlar için >19U/L ULN değeri üzerinde olan hastalar dahildir.

d. Seroloji analizinde kullanılan popülasyona yalnızca başlangıçta antijen (HBeAg pozitif) ve antikor (HBeAb)negatif veya eksik olan hastalar dahildir.

Çalışma 108 ve Çalışma 110"da 48 haftadan sonraki deneyim

96. haftada, kesintisiz tenofovir alafenamid tedavisiyle, biyokimyasal ve serolojik yanıtların yanı sıra viral süpresyon korunmuştur (Bkz. Tablo 5).

Tablo 5: 96. haftada HBV DNA ve ek etkililik parametreleri^a

	Çalışma 108(HBeAg Negatif)		Çalışma 110(HBeAg Pozitif)
	TAF	TDF	TAF	TDF
	(N=285)	(N=140)	(N=581)	(N=292)
HBV DNA <29 IU/mL	%90	%91	%73	%75
Başlangıç HBV DNA <7 log10IU/mL >7 log10IU/mL	%90 (207/230) %91 (50/55)	%91 (105/116) %92 (22/24)	N/A	N/A

Başlangıç HBV DNA <8 log10 lU/mL >8 log10 lU/mL	N/A	N/A	%84 (260/309) %60 (163/272)	%81 (121/150) %68 (97/142)
Daha önce nükleozid almamışb Daha önce nükleozid almış	%90 (203/225) %90 (54/60)	%92 (101/110) %87 (26/30)	%75 (331/444) %67 (92/137)	%75 (168/223) %72 (50/69)
ALT Normalize ALT (Merkezi lab)cNormalize ALT(AASLD)d	%81 %50	%71 %40	%75 %52	%68 %42
Seroloji HBeAg kaybı /serokonversiyonu	N/A	N/A	%22 / %18	%18 / %12
HBsAg kaybı / serokonversiyonu	<%1 / <%1	0 / 0	%1 / %1	%1 / 0

N/A: Uygulanamaz TAF: Tenofovir alafenamidTDF: Tenofovir disoproksil

a. Eksik: Başarısız analiz

b. Daha önce tedavi almamış gönüllüler tenofovir disoproksil veya tenofovir alafenamid dahil herhangi birnükleozid veya nükleotid analog ile <12 hafta oral antiviral tedavi almıştır.

c. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta merkezi laboratuvarınüst sınınnın (ULN) üzerinde olan hastalar dahildir. ALT için merkezi laboratuvar ULN'si aşağıdaki gibidir: 18 ila<69 yaşındaki erkekler için <43 U/L ve >69 yaşındaki erkekler için <35 U/L; 18 ila <69 yaşındaki kadınlar için<34 U/L ve >69 yaşındaki kadınlar için <32 U/L.

d. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta 2016 AASLDkriterlerinin ULN değeri üzerinde olan hastalar (>30 U/L erkekler ve >19 U/L kadınlar) dahildir.

e. Seroloji analizinde kullanılan popülasyona yalnızca başlangıçta antijen (HBeAg) pozitif ve antikor (HBeAb)negatif veya eksik olan hastalar dahildir.

Çalışma 108 ve Çalışmakemik mineral yoğunluğu ölçümlerindeki değişiklikler

Her iki çalışmada da tenofovir alafenamid 96 hafta tedaviden sonra tenofovir disoproksilekıyasla kemik mineral yoğunluğunda daha küçük ortalama oranda azalmalarla (BMD; kalça velomber omurga dual enerji X-ışını absorpsiyometri [DXA] analiziyle ölçülen)ilişkilendirilmiştir.

96. haftadan sonra körleştirilmiş tedavi almaya devam eden hastalarda 144. haftada her grupta BMD'de ortalama değişiklik yüzdesi, 96. haftadakine benzerdir. Her iki çalışmanın açık etiketlifazında 96. haftadan 144. haftaya kadar tenofovir alafenamid tedavisine devam eden hastalardaBMD'de ortalama değişiklik yüzdesi lomber omurgada +%0,4 ve total kalçada %0,3 olmuş,96. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçenlerde ise lomber omurgada+%2 ve tüm kalçada +%0,9 olmuştur.

Çalışma 108 ve Çalışmaböbrek fonksiyonu ölçümlerindeki değişiklikler

Her iki çalışmada da 96 haftalık tedaviden sonra tenofovir alafenamid tenofovir disoproksilekıyasla böbrek güvenliliği parametrelerinde (Cockcroft-Gault ile ölçüler tahmini CrCl 'de dahadüşük ortanca azalmalar ve idrar proteinin kreatinine oranında ve idrar beta-2- mikroglobulinkreatinine oranında ortancada daha küçük oranda artışlar) daha düşük değişikliklerleilişkilendirilmiştir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4).

Çalışma 108ÇalışmaÇalışma 108Çalışma

110'un açık etiketli fazında,96. haftadan 144. haftaya kadar serum kreatinin değerinde ortalama değişiklik (±SD) tenofoviralafenamid almaya devam edenlerde +0,002 (0,0924) mg/dL, 96. haftada tenofovirdisoproksilden tenofovir alafenamide geçenlerde ise -0,018 (0,0691) mg/dL olmuştur. Açıketiketli fazda, 96. haftadan 144. haftaya kadar eGFR'de ortalama değişiklik tenofoviralafenamid almaya devam hastalarda -1,2 mL/dk, 96. haftada tenofovir disoproksildentenofovir alafenamide geçen hastalarda ise +4,2 mL/dk olmuştur.

108 Çalışması ve 110 Çalışması 'nda lipid laboratuvar testlerindeki değişiklikler 108110 Çalışmalarının

havuzlanmış bir analizinde, her iki tedavi grubunda da açlık lipidparametrelerinde başlangıçtan 96. haftaya kadar medyan değişiklikler gözlenmiştir. 96.haftada açık etiketli tenofovir alafenamide geçen hastalar için, başlangıçta tenofoviralafenamide ve tenofovir disoproksile randomize edilen hastalar için 96. haftada ve 144.haftada total kolesterol, yüksek yoğunluklu lipid (HDL) kolesterol, düşük yoğunluklu lipid(LDL) kolesterol, trigliseridler ve total kolesterol/HDL oranında çift kör başlangıca göredeğişiklikler Tablo 6'da sunulmuştur. Çift kör fazın sonu olan 96. haftanın sonunda, tenofoviralafenamid grubunda medyan açlık total kolesterol ve HDL'de düşüşler ile medyan açlıkdirekt LDL ve trigliserid düzeylerinde artışlar gözlenirken, tenofovir disoproksil grubu tümparametrelerde medyan düşüşler sergilemiştir.

Hastaların 96. haftada açık etiketli tenofovir alafenamide geçtiği

108110 ÇalışmalarınınTablo 6: 96. haftada açık etiketli tenofovir alafenamide geçen hastalar için 96. ve 144. haftalarda lipid laboratuvar testlerinde çift kör başlangıca göre medyan değişiklikler

TAF-TAF (N=360) Çift kör başlangıç 96. hafta 144. hafta Medyan (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklik (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklik (Q1, Q3) (mg/dL) Total kolesterol (açlık) 185 (166, 210) 0 (-18, 17) 0 (-16, 18) HDL Kolesterol (açlık) 59 (49, 72) -5 (-12, 1)a -5 (-12, 2)b LDL Kolesterol (açlık) 113 (95, 137) 6 (-8, 21)a 8 (-6, 24)b Trigliseridler (açlık) 87 (67, 122) 8 (-12, 28)a 11 (-11, 40)b Total Kolesterol/HDL Oranı 3,1 (2,6, 3,9) 0,2 (0,0,6)a 0,3 (0,0,7)b TDF-TAF (N=180) Çift kör başlangıç 96. hafta 144. hafta Medyan (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklik (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklik (Q1, Q3) (mg/dL) Total kolesterol (açlık) 189 (163, 215) -23 (-40, -1)a 1 (-17, 20) HDL Kolesterol (açlık) 61 (49, 72) -12 (-19, -3)a -8 (-15, -1)b LDL Kolesterol (açlık) 120 (95, 140) -7 (-25, 8)a 9 (-5, 26)b Trigliseridler (açlık) 89 (69, 114) -11 (-31, 11)a 14 (-10, 43)b Total Kolesterol/HDL Oranı 3,1 (2,5, 3,7) 0,2 (-0,1, 0,7)a 0,4 (0 , 1)b

TAF : tenofovir alafenamid TDF : tenofovir disoproksil a. P-değeri, Wilcoxon Signed Rank testinden 96. haftada çift kör başlangıca göre değişiklik için hesaplanmıştır veistatistiksel olarak anlamlıdır (p <0,001). b. P-değeri, Wilcoxon Signed Rank testinden 144. haftada çift kör başlangıca göre değişiklik için hesaplanmıştır veistatistiksel olarak anlamlıdır (p <0,001).

4018 Çalışması'nda virolojik olarak baskılanmış yetişkin hastalar

Kronik hepatit B'li virolojik olarak baskılanmış yetişkinlerde tenofovir alafenamidin etkililiği ve güvenliliği, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışma olan

4018 Çalışması'ndan4018 Çalışmasının

açık etiketlifazına katılan hastaların verileri de buna dahildir (tenofovir alafenamid tedavisinde kalan [TAF-TAF] N=235; 48. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçen [TDF-TAF]N=237).

4018 Çalışmasında,

yerel laboratuvar değerlendirmesine göre taramadan en az 12 hafta önce HBV DNA < alt ölçüm sınırı (LLOQ) ve taramada HBV DNA <20 lU/mL olan, daha önce enaz 12 ay boyunca günde bir kez 245 mg tenofovir disoproksil ile idame ettirilen kronik hepatitB'li (N=488) virolojik olarak baskılanmış yetişkinler kaydedilmiştir. Hastalar HBeAgdurumuna (HBeAg-pozitif veya HBeAg-negatif) ve yaşa (>50 veya <50 yaş) göretabakalandırılmış ve 25 mg tenofovir alafenamide (N=243) geçmek veya günde bir kez 245 mgtenofovir disoproksile devam etmek üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir (N=245).Ortalama yaş 51 'dir (%22 > 60 yaş), %71 erkek, %82 Asya kökenli, %14 Beyaz ve %68 HBeAgnegatiftir. Başlangıçta, tenofovir alafenamid ve tenofovir disoproksil gruplarında öncekitenofovir disoproksil tedavisinin medyan süresi sırasıyla 220 ve 224 haftadır. Antivirallerleönceki tedavi ayrıca interferon (N=63), lamivudin (N=191), adefovir dipivoksil (N=185),entekavir (N=99), telbivudin (N=48) veya diğerlerini (N=23) içermiştir. Başlangıçta, ortalamaserum ALT değeri 27 U/L, Cockcroft-Gault ile medyan eGFR değeri 90,5 mL/dakikadır;hastaların %16'sının siroz hikayesi vardır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, 48. haftada plazma HBV DNA düzeyleri >20 lU/mL olan hastaların oranı olmuştur (değiştirilmiş US FDA Anlık Görüntü algoritması ile belirlendiğiüzere). İlave etkililik sonlanım noktaları, HBV DNA düzeyleri <20 lU/mL, ALT normal veALT normalizasyonu, HBsAg kaybı ve serokonversiyonu ve HBeAg kaybı veserokonversiyonu olan hastaların oranını içermektedir. Tenofovir alafenamid, değiştirilmiş USFDA Anlık görüntü algoritması ile değerlendirildiği üzere tenofovir disoproksil ilekarşılaştırıldığında 48. haftada HBV DNA >20 lU/mL olan gönüllülerin oranında non-inferiorolmuştur. 48. haftada tedavi grupları arasında tedavi sonuçları (eksik=başarısız yaklaşımıuygulanarak HBV DNA <20 lU/mL) yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç HbeAg durumu ve ALT'yegöre ayrılan alt gruplarda benzer olmuştur.

48. haftada ve 96. haftada

4018 Çalışmasının

tedavi sonuçları Tablo 7 ve Tablo 8'de sunulmaktadır.

Tablo 7: 48. haftadaa'b ve 96. haftadab'c HBV DNA etkililik parametreleri

TAF (N=243) TDF (N=245) TAF-TAF (N=243) TDF-TAF (N=245) 48. hafta 96. hafta HBV DNA >20 IU/mLbd 1 (%0,4) 1 (%0,4) 1 (%0,4) 1 (%0,4) Tedavi Farkıe %0 (%95 CI = -%1,9 ila %2) %0 (%95 CI = -%1,9 ila %1,9) HBV DNA <20 IU/mL 234 (%96,3) 236 (%96,3) 230 (%94,7) 230 (%93,9) Tedavi Farkıe %0 (95% CI = -%3,7 ila %3,7) %0,9 (95% CI = -%3,5 ila %5,2) Virolojik Veri Yok 8 (%3,3) 8 (%3,3) 12 (%4,9) 14 (%5,7)

AO veya Ölüm Nedeniyle Çalışmaİlacını Bırakan ve SonMevcut HBV DNA <20IU/mL Olanlar	2 (%0,8)	0	3 (%1,2)	1 (%0,4)
Diğer Nedenlerle Çalışma İlacınıBırakanf ve Son MevcutHBV DNA <20 IU/mLOlanlar	6 (%2,5)	8 (%3,3)	7 (%2,9)	11 (%4,5)
Pencere İçinde Çalışma İlacı Aldığı HaldeVerileri Eksik Olanlar	0	0	2 (%0,8)	2 (%0,8)

TDF : tenofovir disoproksil TAF: tenofovir alafenamid

a. 48. hafta penceresi 295. gün ile 378. gün (dahil olarak) arasındadır.

b. Değiştirilmiş US FDA Anlık Görüntü algoritması ile belirlendiği üzere.

c. Açık etiket fazı, 96. hafta penceresi 589 ve 840. günler (dahil) arasındadır.

d. Hiçbir hasta etkililik eksikliği nedeniyle tedaviyi bırakmadı.

e. Başlangıç yaş grupları (<50, >50) ve başlangıç HBeAg durumu tabakalarına göre düzeltilmiştir.

f. AO, ölüm veya etkililik eksikliği dışındaki nedenlerle (örn. olurun geri çekilmesi, takip edilememe vb.) tedaviyi bırakanhastaları kapsamaktadır.Tablo 8: 48. haftada ve 96. haftada ek etkililik parametreleri^

	TAF (N=243)	TDF (N=245)	TAF-TAF (N=243)	TDF-TAF (N=245)
	48. hafta		96. hafta
ALT
Normal ALT (Merkezi Lab)	%89	%85	%88	%91
Normal ALT (AASLD)	%79	%75	%81	%87
Normalize ALT (Merkezi Lab)bcd	%50	%37	%56	%79
Normalize ALT (AASLD)efg	%50	%26	%56	%74
Seroloji
HbeAg Kaybı / Serokonversiyonh	%8 / %3	%6 / 0	%18 / %5	%9 / %3
HBsAg Kaybı / Serokonversiyon	0 / 0	%2 / 0	%2 / %1	%2 / <%1

TDF : tenofovir disoproksil TAF : tenofovir alafenamid

a. Eksik : başarısız analiz

b. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta merkezi laboratuvar aralığının(>43 U/L erkekler 18 ila <69 yaş ve >35 U/L erkekler>69yaş; > 34 U/L kadınlar 18 ila <69 yaş ve >32 U/L kadınlar >69yaş) normalin üst sınırının (ULN) üzerinde olan hastalar dahildir.

c. 48. haftada hastaların yüzdesi: tAf, 16/32; TDF, 7/19.

d. 96. haftada hastaların yüzdesi: TAF, 18/32; TDF, 15/19.

e. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta 2018 Amerikan KaraciğerHastalıkları Araştırmaları Derneği (AASLD) kriterlerinin ULN değeri üzerinde olan hastalar (35 U/L erkekler ve 25 U/Lkadınlar) dahildir.

f. 48. haftada hastaların yüzdesi: TAF, 26/52; TDF, 14/53.

g. 48. haftada hastaların yüzdesi: TAF, 29/52; TDF, 39/53

h. Seroloji analizinde kullanılan popülasyona yalnızca başlangıçta antijen (HBeAg) pozitif ve antikor (HBeAb) negatif veyaeksik olan hastalar dahildir.

4018 Çalışması 'nda kemik mineral yoğunluğundaki değişiklikler

DXA ile değerlendirildiği üzere, BMD'de başlangıçtan 48. haftaya kadar ortalama değişiklik yüzdesi, lomber omurgada tenofovir disoproksil ile görülen -%1'e kıyasla tenofovir

disoproksil ile +%1,7 olmuş ve total kalçada -%0,5'e kıyasla +%0,7 olmuştur. 48. haftada tenofovir alafenamid hastalarının %4'ünde ve tenofovir disoproksil hastalarının %17'sindelomber omurgada %3'ten fazla BMD düşüşü olmuştur. 48. haftada tenofovir alafenamidhastalarının %2'sinde ve tenofovir disoproksil hastalarının %12'sinde total kalçada %3'tenfazla BMD düşüşü olmuştur.

Açık etiketli fazda, tenofovir alafenamidde kalan hastalarda başlangıca göre 96. haftaya kadar BMD'deki ortalama değişim yüzdesi lomber omurgada +%2,3 ve toplam kalçada +%1,2 iken,48. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçiş yapanlarda lomber omurgada+%1,7 ve total kalçada +%0,2 idi.

4018 Çalışması 'nda böbrek laboratuvar testlerindeki değişiklikler

Cockcroft-Gault yöntemi ile eGFR'de başlangıçtan 48. haftaya kadar ortalama değişiklik tenofovir alafenamid grubunda +2,2 mL/dk ve tenofovir disoproksil alanlarda -1,7 mL/dkolmuştur. 48. haftada, tenofovir disoproksil ile tedaviye devam etmek üzere randomize edilenhastalarda serum kreatininde başlangıca göre medyan bir artışa (0,01 mg/dL) kıyasla tenofoviralafenamide geçiş yapanlar arasında ise başlangıca göre medyan bir düşüş olmuştur (-0,01mg/dL).

Açık etiketli fazda, başlangıçtan 96. haftaya kadar eGFR'deki medyan değişiklik, tenofovir alafenamid tedavisinde kalan hastalarda 1,6 mL/dk iken, 48. haftada tenofovir disoproksildentenofovir alafenamide geçiş yapan hastalarda +0,5 mL/dk olmuştur. Başlangıçtan 96. haftayakadar serum kreatinindeki medyan değişiklik, tenofovir alafenamid tedavisinde kalanlarda -0,02 mg/dL iken, 48. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçiş yapanlarda-0,01 mg/dL olarak kaydedilmiştir.

4018 Çalışması 'nda lipid laboratuvar testlerinde değişiklikler

Total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, trigliseridler ve total kolesterol/HDL oranında çift kör başlangıçtan 48. haftaya ve 96. haftaya kadar olan değişiklikler Tablo 9'dasunulmuştur.

Tablo 9: 48. hafta ve 96. haftada lipid laboratuvar testlerindeki medyan değişiklikler

TAF (N=236) TAF (N=226) TAF-TAF (N=220) TDF (N=230) TDF (N=222) TDF-TAF (N=219) Başlangıç 48. hafta 96. hafta Başlangıç 48. hafta 96. hafta (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklik® (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklik* (Q1, Q3) (mg/dL) (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklik^ (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklik^ (Q1, Q3) (mg/dL)

Total kolesterol (açlık) 166 (147, 189) 19 (6, 33) 16 (3 , 30) 169 (147, 188) -4 (-16, 8) 15 (1, 28) HDL Kolesterol (açlık) 48 (41, 56) 3 (-1, 8) 4 (-1 , 10) 48 (40, 57) -1 (-5, 2) 4 (0,9) LDL Kolesterol (açlık) 102 (87,123) 16 (5, 27) 17 (6, 28) 103 (87, 120) 1 (-8, 12) 14 (3, 27) Trigliseridl er (açlık)b 90 (66, 128) 16 (-3, 44) 9 (-8, 28) 89 (68, 126) -2 (-22, 18) 8 (-8, 38) Total Kolesterol/ HDL Oranı 3,4 (2,9 , 4,2) 0,2 (-0,1 , 0,5) 0 (-0,3 , 0,3) 3,4 (2,9 , 4,2) 0 (-0,3, 0,3) 0 (-0,3 , 0,3)

TDF : tenofovir disoproksil TAF : tenofovir alafenamid a. Wilcoxon Rank Sum testinden 48. haftada TAF ve TDF gruplan arasındaki fark için P değeri hesaplanmış ve total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol, trigliseridler ve total kolesterol/HDL oranında başlangıca göre medyan değişiklikler (Q1, Q3) için istatistiksel olarak anlamlı (p<0,001) bulunmuştur. b. TAF grubu için trigliserit (açlık) hasta sayısı başlangıçta N=235, 48. haftada N=225 ve 96. haftada TAF-TAF grubu için N=218 idi.

4035 Çalışması'nda böbrek ve/veya karaciğer bozukluğu

4035 Çalışması,

virolojik olarak baskılanmış kronik HBV ile enfekte hastalarda başka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçişin etkililiğini ve güvenliliğini değerlendiren biraçık etiketli klinik çalışmadır. Çalışmanın A Bölümü, orta ila şiddetli böbrek bozukluğu(Cockcroft-Gault yöntemiyle 15 ila 59 mL/dk arasında eGFR; Kohort 1, N=78) veyahemodiyalize giren ESRD (Cockcroft-Gault yöntemiyle eGFR <15 mL/dk) olan hastaları(Kohort 2, N=15) içermektedir. Çalışmanın B Bölümü, orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu(taramada Child-Pugh Sınıf B veya C veya tarama sırasında herhangi bir CPT skoru <12 olanCPT skoru >7 hikayesi) olan hastaları (N=31) içermektedir.

Birincil sonlanım noktası, 24. haftada HBV DNA <20 lU/mL olan gönüllülerin oranıdır. İkincil etkililik sonlanım noktaları arasında 24. ve 96. haftalarda HBV DNA <20 lU/mL ve tespitedildi/edilmedi (<tespit edilebilen en düşük sınır) hedefine ulaşan gönüllülerin oranı,biyokimyasal yanıt saptanan gönüllülerin oranı (normal ALT ve normalize ALT), serolojikyanıt saptanan gönüllülerin oranı (HbeAg pozitif gönüllülerde HbeAg kaybı ve anti-Hbe'yeserokonversiyon ile HbsAg kaybı ve anti-HBs'ye serokonversiyon) ve Bölüm B'de, karaciğerbozukluğu olan gönüllülerde CPT ile son evre karaciğer hastalığı (MELD) skorlarındabaşlangıca göre değişiklik yer almıştır.

4035 Çalışması, Bölüm A 'da böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalar

Başlangıçta, Bölüm A'daki hastaların %98'inde (91/93) HBV DNA <20 lU/mL saptanırken, %66'sında (61/93) HBV DNA değerinin tespit edilemeyen düzeyde olduğu belirlenmiştir.Medyan yaşın 65, hastaların %74'ünün erkek, %77'sinin Asyalı, %16'smm Beyaz ve%83'ünün HBeAg negatif olduğu kaydedilmiştir. En yaygın kullanılan HBV ilacı oralantivirallerin TDF (N=58), lamivudin (N=46), adefovir dipivoksil (N=46) ve entekavir (N=43)olduğu görülmüştür. Başlangıçta, merkezi laboratuvar kriterlerine ve 2018 AASLD kriterlerinegöre hastaların sırasıyla %97 ve %95'inde ALT <ULN saptanmış; Cockcroft-Gault yönteminegöre medyan eGFR 43,7 mL/dk (Kohort 1'de 45,7 mL/dk ve Kohort 2'de 7,32 mL/dk) olarakbelirlenmiş ve hastaların %34'ünün siroz öyküsü olduğu kaydedilmiştir.

4035 Çalışması,Tablo 10: Böbrek bozukluğu olan hastalar için 24. ve 96. haftalarda etkililik parametreleri

Kohort 1a Kohort 2b Toplam (N=78) (N=15) (N=93) 24. Hafta 96. Hafta 24. Hafta 96. Hafta 24. Hafta 96. Haftad HBV DNAc HBV DNA 76/78 65/78 15/15 13/15 91/93 78/93 <20 IU/mL (%97,4) (%83,3) (%100) (%86,7) (%97,8) (%83,9) ALTc Normal ALT (Merkezi laboratuvar) 72/78 64/78 14/15 13/15 86/93 77/93 (%92,3) (%82,1) (%93,3) (%86,7) (%92,5) (%82,8) Normal ALT 68/78 58/78 14/15 13/15 82/93 71/93 (AASLD)e (%87,2) (%74,4) (%93,3) (%86,7) (%88,2) (%76,3)

a. Bölüm A, Kohort 1'de orta veya şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar yer almaktadır b. Bölüm A, Kohort 2'de hemodiyalize giren ESRD'li hastalar yer almaktadır c. Eksik: analiz başarısızlığı d. Payda, çalışma ilacını zamanından önce bırakan 12 gönüllüyü (Kohort 1 için 11 ve Kohort 2 için 1) içermektedir. e. 2018 Amerikan Karaciğer Hastalıkları Araştırmaları Derneği (AASLD) kriterleri

4035 Çalışması, Bölüm B 'de karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalar

Başlangıçta, Bölüm B'deki hastaların %100'ünde (31/31) HBV DNA <20 lU/mL saptanırken,%65'inde (20/31) HBV DNA değerinin tespit edilemeyen düzeyde olduğu belirlenmiştir.Medyan yaşın 57 (>65 yaş grubunun oranı %19), hastaların %68'inin erkek, %81'inin Asyalı,%13'ünün Beyaz ve %90'mın HBeAg negatif olduğu kaydedilmiştir. En yaygın kullanılanHBV ilacı oral antivirallerin TDF (N=21), lamivudin (N=14), entekavir (N=14) ve adefovirdipivoksil (N = 10) olduğu görülmüştür. Başlangıçta, merkezi laboratuvar kriterlerine ve 2018AASLD kriterlerine göre hastaların sırasıyla %87 ve %68'inde ALT <ULN saptanmış;Cockcroft-Gault yöntemine göre medyan eGFR 98,5 mL/dk olarak belirlenmiş; hastaların%97'sinde siroz öyküsü bulunduğu, medyan (aralık) CPT skorunun 6 (5-10) ve medyan (aralık)MELD skorunun 10 (6-17) kaydedilmiştir.

4035 Çalışması,Tablo 11: Karaciğer bozukluğu olan hastalar için 24. ve 96. haftalarda etkililik parametreleri

Bölüm B (N=31) 24. Hafta 96. Haftab HBV DNAa HBV DNA <20 IU/mL 31/31 (%100) 24/31 (%77,4) ALTa Normal ALT (Merkezi laboratuvar) 26/31 (%83,9) 22/31 (%71) Normal ALT (AASLD)c 25/31 (%80,6) 18/31 (%58,1) CPT ve MELD Skoru CPT skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik (SD) 0 (1,1) 0 (1,2) MELD skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik (SD) -0,6 (1,94) -1 (1,61)

CPT : Child-Pugh Turcotte; MELD : Son 24ver karaciğer hastalığı modeli

a. Eksik : analiz başarısızlığı

b. Payda, çalışma ilacını zamanından önce bırakan 6 gönüllüyü içermektedir

c. 2018 Amerikan Karaciğer Hastalıkları Araştırmaları Derneği (AASLD) kriterleri

4035 Çalışması 'nda lipid laboratuvar testlerindeki değişiklikler

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol, trigliserid düzeyi ve total kolesterol/HDL oranında başlangıçtan 24. haftaya ve 96.haftaya kadar görülen küçük medyan artışlar, TAF'ye geçişin yer aldığı diğer çalışmalardagözlenen bulgularla tutarlıdır

(0108, 0110 ve 4018 Çalışmaları

için Bkz. Bölüm 5.1); öteyandan, 24. haftada ve 96. haftada, hemodiyalize giren ESRD'li hastalarda total kolesterol,LDL kolesterol, trigliserid düzeyi ve total kolesterol/HDL oranında başlangıca göre düşüşlergözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, kronik hepatit B tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde tenofovir alafenamid ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünüertelemiştir (Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Kronik hepatit B'si olan yetişkin hastalarda tenofovir alafenamidin aç karnına oral uygulamasının ardından tenofovir alafenamidin pik plazma konsantrasyonları dozdan yaklaşık0,48 saat sonra gözlenmiştir. Kronik Hepatit B'li gönüllülerde Faz 3 popülasyonfarmakokinetik analizine göre ortalama kararlı durum EAA

0-24değeri tenofovir alafenamid(N=698) ve tenofovir (N=856) için sırasıyla 0,22 ^g*sa/mL ve 0,32 gg*sa/mL olmuştur. Kararlıdurum Cmaks, tenofovir alafenamid ve tenofovir için sırasıyla 0,18 ve 0,02 gg/mL olmuştur.Açlık koşulları bakımından, yağ içeriği yüksek bir yemekle tek doz tenofovir alafenamidinuygulanması tenofovir alafenamid maruziyetinde %65 artışla sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Klinik çalışmalar sırasında alınan numunelerde tenofovir alafenamidin insan plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %80 olmuştur. Tenofovirin insan plazma proteinlerinebağlanması %0,7'den azdır ve 0,01-25 gg/mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Metabolizma tenofovir alafenamid için insanlarda majör eliminasyon yolağıdır ve oral dozun >%80'inden sorumludur.

İn vitroin vivo

hücrelerin içinde hidrolize olarak tenofoviri (majörmetabolit) oluşturur, tenofovir de aktif metabolit olan tenofovir difosfata fosforile olur.

Tenofovir alafenamid

in vitro

CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 tarafından metabolize edilmez. Tenofovir alafenamid CYP3A4 tarafından minimum düzeydemetabolize edilir.

Eliminasyon:

Bozulmamış tenofovir alafenamidin renal atılımı minör bir yolaktır, dozun <%1'i idrarda elimine olur. Tenofovir alafenamid başlıca tenofovire metabolize olduktan sonra elimine olur.Tenofovir alafenamid ve tenofovirin medyan plazma yarılanma ömrü sırasıyla 0,51 ve 32,37saattir. Tenofovir böbrekler tarafından hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübülersekresyon ile vücuttan renal yoldan elimine edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovir alafenamid maruziyetleri 8 ila 125 mg doz aralığında doza orantılıdır.

Özel popülasyonların farmakokinetiği Yaş, cinsiyet ve etnik köken:

Yaş veya etnik kökene göre farmakokinetikte klinik açıdan anlamlı bir farklılık belirlenmemiştir. Cinsiyete göre farmakokinetikteki farklılıklar klinik açıdan anlamlıbulunmamıştır.

Karaciğer bozukluğu:

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamid ve tenofovirin total plazma konsantrasyonları karaciğer fonksiyonu normal olan gönüllülerde görülenden düşüktür. Proteinbağlanmasına göre düzeltildiğinde, şiddetli karaciğer bozukluğu ve normal karaciğerfonksiyonunda tenofovir alafenamidin bağlanmamış (serbest) plazma konsantrasyonlarıbenzerdir.

Böbrek bozukluğu:

Tenofovir alafenamid ile yapılan çalışmalarda, sağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar arasında (tahmini CrCl >15 mL/dk fakat <30 mL/dk) tenofovir alafenamid veyatenofovir farmakokinetiği açısından klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmemiştir (Tablo 12).Tenofovir alafenamid alan ve kronik hemodiyalize giren ESRD'li (tahmini kreatinin klirensi<15 mL/dk) gönüllülerde (N=5) tenofovir maruziyetleri, böbrek fonksiyonu normal olangönüllülere göre önemli derecede yüksek olmuştur (Tablo 12). Kronik hemodiyalize girenESRD'li hastalarda tenofovir alafenamid farmakokinetiğinde, böbrek fonksiyonu normal olanhastalara göre klinik olarak anlamlı farklar gözlenmemiştir.

Tablo 12: Böbrek fonksiyonu normal olan gönüUülere kıyasla böbrek bozukluğu olan gönüUülerde tenofovir alafenamid ve metaboliti tenofovirin farmakokinetiği

EAA (^g^sa/mL) Ortalama (%CV) Normal böbrek Şiddetli böbrek Hemodiyalize giren fonksiyonu bozukluğu ESRD Tahmini Kreatinin >90 mL/dk 15-29 mL/dk <15 mL/dk Klirensia (N=13)b (N=14)b (N=5)c Tenofovir alafenamid 0,27 (49,2)d 0,51 (47,3)d 0,3 (26,7)e Tenofovir 0,34 (27,2)d 2,07 (47,1)d 18,8 (30,4)f

CV: varyasyon katsayı a. Cockcroft-Gault yöntemine göre. b. PK, Çalışma GS-US-120-0108'de böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülerde ve şiddetli böbrek bozukluğu olangönüllülerde TAF 25 mg tek dozda değerlendirilmiştir. c. PK, Çalışma GS-US-320-4035'te HBV ile enfekte 5 gönüllüde TAF 25 mg'ın çoklu doz uygulamasının ardındanhemodiyalizden önce değerlendirilmiştir. Bu gönüllülerde, medyan başlangıç eGFR Cockcroft-Gault yöntemine göre 7,2mL/dk (aralık, 4,8 ila 12) olmuştur. d. EAAinf. e. EAAlast. f. EAAtau.

Pediyatrik popülasyon:

Tenofovir alafenamid ve tenofovirin farmakokinetiği sabit doz kombinasyon tableti (E/C/F/TAF; Genvoya) halinde elvitegravir, kobisistat ve emtrisitabin ile birlikte tenofoviralafenamid (10 mg) verilen HIV-1-ile enfekte, daha önce tedavi almamış adölesanlardadeğerlendirilmiştir. Adölesan ve yetişkin HIV-1 ile enfekte gönüllüler arasında tenofoviralafenamid veya tenofovir farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı farklar gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve köpeklerde yapılan klinik olmayan çalışmalar, toksisitenin birincil hedef organları olarak kemik ve böbrekleri işaret etmiştir. Kemik toksisitesi sıçanlarda ve köpeklerde tenofoviralafenamid uygulamasından sonra beklenenden en az dört kat yüksek tenofovirmaruziyetlerinde düşük BMD şeklinde gözlenmiştir. Köpeklerin gözlerinde, tenofoviralafenamid uygulamasından sonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 17 kat yüksektenofovir alafenamid ve tenofovir maruziyetlerinde minimal histiosit infiltrasyonu vardır.Tenofovir alafenamid, konvansiyonel genotoksik miktar tayinlerinde mutajenik veyaklastojenik bulunmamıştır.

Fareler ve sıçanlarda tenofovir alafenamid uygulamasının ardından, tenofovir disoproksil uygulamasına kıyasla daha az tenofovir maruziyeti olduğundan, karsinojenisite çalışmaları vesıçanlarda yapılan bir perinatal-postnatal çalışma yalnızca tenofovir disoproksil kullanılarakyapılmıştır. Karsinojenik potansiyel üzerine tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile üreme vegelişim toksisitesi üzerine tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya tenofovir alafenamid ileyapılan geleneksel çalışmalarda insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkmamıştır. Sıçanlar vetavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerdehiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, bir perinatal-postnatal toksisite çalışmasındamaternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil yavruların viabilite indeksini ve vücut ağırlığınıazaltmıştır. Farelerdeki uzun süreli bir oral karsinojenisite çalışması, 600 mg/kg/gün yüksekdozunda gastrointestinal kanaldaki yüksek lokal konsantrasyonlarla ilişkili olabileceğidüşünülen, düşük bir duodenal tümör insidansı göstermiştir. Farelerdeki tümör oluşumumekanizması ve insanlar açısından potansiyel anlamı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Mikrokristal selüloz Kroskarmelloz sodyumKolloidal susuz silikaMagnezyum sterarat

Kaplama Maddesi:

Polivinil alkol (E1203)

Polietilen glikol / Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. Şişeyi sıkıca kapalı olarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

HEPA-TAF tabletler yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişelerde ambalajlanmış ve indüksiyonla aktive olan bir alüminyum folyo astarla kaplanmış, polipropilenden yapılmış,uyumlu yivli, çocuk emniyetli bir kapakla kapatılmıştır. Her şişede 1 adet 1 g'lık silika jeldesikan ve polyester pamuk bulunur.

30 film kaplı tablet içeren bir şişe kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Drogsan İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Oğuzlar Mah. 1370. Sok. 7/3 06520 Çankaya-ANKARA Tel: 0 312 287 74 10Fax: 0 312 287 61 15

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2023/451

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.11.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ