Divator 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DİVATOR 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

10 mg atorvastatine eşdeğer 10,84 mg atorvastatin kalsiyum

Yardımcı maddeler:

20,66 mg

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir.) Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet Beyaz, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigothiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlardave 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol,apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDL kolesterolü yükseltirve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş totalkolesterol, LDL kolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin

yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada

endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hasta DİVATOR tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti DİVATOR tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığıgünde bir defa 10 ila 80 mg'dır. DİVATOR ile tedaviye başlangıç ve idame dozları,başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özellikleregöre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipidseviyeleri 2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtıgözlenir ve genellikle 4 hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavideyanıt korunarak devam eder.

Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg' a ayarlanmalıdır.Bundan sonra, ya doz günde maksimum 80 mg' a yükseltilebilir ya da günde bir kez40 mg atorvastatine bir safra asidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1)

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg' dır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere(LDL aferezi gibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün' dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. DİVATOR günün herhangi bir saatinde yemekle

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğuolan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

DİVATOR karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). DİVATOR aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

DİVATOR'un tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır (bkz. Bölüm 5.1). Cevap ve tolerabiliteye göre günlük doz 80 mg'a kadar arttırılabilir.

Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Günlük dozun 80 mg'a kadar titrasyonu erişkinlerde yapılan çalışma verisi ve heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan çalışmalarınkısıtlı klinik verileri ile desteklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

6-10 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan açık etiketli çalışmalardan kısıtlı güvenlilik ve etkililik verileri mevcuttur. 10 yaş altıhastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve5.2'de anlatılmıştır ancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır.

Bu hasta grubu için diğer farmasötik form ve yitilikler daha uygun olabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak için DİVATOR, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte

Belge Do

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, DİVATOR ile tedavidenkaçınılmalıdır. Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veyadarunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavirkombinasyonu, DİVATOR ile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır, ve gerekli endüşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirmeyapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörüboceprevir alan hastalarda DİVATOR ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır vegerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinikdeğerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet kasına etkileri ve 4.5).

Atorvastatin ile birlikte hepatit C antiviral ajanları elbasvir/grazoprevir ya da sitomegalovirüs enfeksiyonu profilaksisi için letermovir alan hastalarda atorvastatindozu 20 mg/gün'ü geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

DİVATOR, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

- Atorvastatin ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine

karşı,

- Aşırı duyarlı olduğu bilinenlerde,

- Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti (NÜS) 3 kat aşan

açıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olanlarda,

- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma

potansiyeli olan kadınlarda,

- Hepatit C antiviralleri glecaprevir/pibrentasvir ile tedavi edilenlerde.

10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer üzerindeki etkiler

Karaciğer fonksiyon testleri tedavi başlanmadan önce ve başlandıktan sonra düzenli aralıklarla yapılmalıdır. Karaciğer hasarı düşündüren herhangi bir belirti ve semptomuolan hastalar karaciğer fonksiyon testleri yaptırmalıdır. Transaminaz seviyeleriyükselen hastalar anormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. Transaminazseviyelerinde normalin üst sınırının (NÜS) 3 katından daha yüksek bir artışın devametmesi durumunda dozun azaltılması ya da DİVATOR'un kesilmesi önerilir (bkz.Bölüm 4.8).

DİVATOR önemli miktarlarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (SPARCL)

Yakın zamanda inme ya da geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan hastalarda inme alt tiplerinin post hoc analizinde plasebo ilekarşılaştırıldığında atorvastatin 80 mg başlanan hastalarda kanamalı inme sıklığı dahayüksekti. Artmış risk özellikle çalışmaya girmeden önce kanamalı inme ya da lakünerenfarkt geçirmiş hastalarda dikkat çekmiştir. Daha önce kanamalı inme ya da lakünerenfarkt geçiren hastalarda atorvastatin 80 mg için risklerin ve yararların dengesibelirsizdir ve tedavi başlamadan önce olası kanamalı inme riski dikkate alınmalıdır(bkz. Bölüm 5.1).

İskelet kası üzerindeki etkiler

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine benzer şekilde atorvastatin nadir durumlarda iskelet kasını etkileyebilir ve kreatin kinaz (KK) seviyelerinde artış(>NÜS'ün 10 katı), miyoglobinemi ve miyoglobinüri ile tanımlanan ve böbrekyetersizliğine yol açabilen yaşamı tehdit etme potansiyeli olan bir durum olanrabdomiyolize ilerleyebilecek kas ağrısına, miyozite ve miyopatiye neden olabilir.

Bazı statinlerle tedavi sırasında ve sonrasında çok seyrek olarak bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisininkesilmesine karşın devam eden kalıcı proksimal kas güçsüzlüğü ve yüksek serum

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predispozan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir KK ölçümüyapılmalıdır;

- Böbrek yetmezliği

- Hipotiroidi

- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye

- Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi

- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi-Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle birölçümün gerektiği düşünülmelidir.

-İlaç etkileşimleri (bkz. Bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları içeren özel popülasyonlarda (bkz. Bölüm 5.2), artmış plazma KK düzeyleri görülmüştür.

Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.

Eğer KK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Kreatin kinaz ölçümü

Kreatin kinaz ağır egzersizi takiben ya da bu yorumlanmasını güçleştireceğinden KK artışının akla yakın, alternatif bir nedeni olması durumunda ölçülmemelidir. Eğer KKseviyeleri başlangıçta anlamlı derecede yüksekse (>NÜS'ün 5 katı) sonuçlarındoğrulanması için seviyeler 5-7 gün sonra yeniden ölçülmelidir.

Tedavi sırasında:

- Hastalardan özellikle halsizlik ya da ateş eşlik ediyorsa kas ağrısını, kramplarını ya dagüçsüzlüğünü derhal bildirmeleri istenmelidir.

- Eğer bu semptomlar hasta atorvastatin tedavisi alırken ortaya çıkarsa KK seviyeleriölçülmelidir. Eğer bu seviyeler anlamlı olarak yüksek bulunursa (>NÜS'ün 5 katı)tedavi kesilmelidir.

- Eğer kas semptomları ağırsa ve her gün rahatsızlığa neden oluyorsa KKseviyelerindeki artış NÜS'ün 5 katından düşük bile olsa tedavinin kesilmesidüşünülmelidir.

- Eğer semptomlar düzelir ve KK seviyeleri normale dönerse o zaman en düşük dozda

Belge Do

düşünülebilir.

- KK seviyelerinde klinik olarak anlamlı artış (>NÜS'ün 10 katı) olursa ya da rabdomiyoliz şüphesi olursa ya da tanısı konulursa atorvastatin kesilmelidir.

Başka ilaçlarla eş zamanlı tedavi:

Atrovastatin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da taşıyıcı proteinler gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilecek bazı ilaçlarla (örneğin siklosporin, telitromisin,klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol,letermovir ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir dahilHIV proteaz inhibitörleri vs.) eş zamanlı verildiğinde rabdomiyoliz riski artar. Gemfibrozilve diğer fibrik asit türevleri, hepatit C (HCV) tedavisinde kullanılan antiviraller (boseprevir,telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromisin, niyasin, ezetimib ile eş zamanlı kullanımdamiyopati riski de artar. Eğer mümkünse bu ilaçlar yerine alternatif tedaviler (etkileşimegirmeyen) düşünülmelidir.

Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkate alınmalıdır. Eğer hastalar atorvastatinin plazmakonsantrasyonunun arttırabilecek ilaçlar alıyorlarsa atorvastatinin maksimum dozunundüşürülmesi önerilir. Ek olarak güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması durumundabu hastalarda atrovastatinin daha düşük bir dozla başlanması ve uygun klinik takipönerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Atorvastatin fusidik asidin sistemik formülasyonları ile birlikte ya da fusidik asit tedavisinden sonra 7 gün boyunca kullanılmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımınıngerekli olduğu hastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi durdurulmalıdır.Fusidik asit ve statini kombinasyon halinde alan hastalarda rabdomiyoliz (bazılarıölümcül) vakaları raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.5). Hastalar kas zayıflığı, ağrısı veyahassasiyeti yaşamaları durumunda acil olarak tıbbi yardım almaları gerektiği konusundabilgilendirilmelidir. Statin tedavisine son fusidik asit dozu alındıktan 7 gün sonra tekrarbaşlanabilir.

Uzatılmış fusidik asit kullanımı gereken ciddi enfeksiyon tedavisi gibi istisnai durumlarda, DİVATOR ve fusidik asit eş zamanlı kullanım gereksinimi vaka bazındadeğerlendirme yapılarak ve yakın tıbbi gözetim altında değerlendirilmelidir.

Pediyatrik kullanım:

Genel olgunlaşma ve gelişme değerlendirmesine, Tanner Evresi değerlendirmesine ve boy ve kilo ölçümü değerlendirmesine dayanan 3 yıllık bir çalışmada büyüme ve cinselolgunlaşma üzerinde klinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne,nonprodüktif öksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilokaybı ve ateş). Eğer bir hastanın interstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğindenşüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.

Diabetes Mellitus:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi DİVATOR ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabetaçısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, DİVATOR ile diyabet sıklığında artışbildirilmiştir.

Bazı kanıtlar statinlerin sınıf olarak kan glukoz seviyesini yükselttiğini ve gelecekte diyabet gelişmesi riski altında olan bazı hastalarda düzenli diyabet tedavisi vermeninuygun olduğu hiperglisemi seviyelerine yol açtığını düşündürmektedir. Bununla birliktestatinlerle vasküler riskteki azalma bu riske ağır basmaktadır bu nedenle statin

tedavisini kesmek için bir neden olarak kabul edilmemelidir. Risk altındaki hastalar

2

(açlık kan glukozu 100,9-124,3 mg/dl, vücut kitle indeksi (VKİ)>30 kg/m , trigeliserid artışı, hipertansiyon) ulusal rehberlere göre gerek klinik olarak gerekse biyokimyasalolarak takip edilmelidir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Myastenia gravis

Az sayıda vakada, statinlerin yeni myastenia, grav,isi veya oküler myasteniyi indüklediği

JJ

i

Belge

bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Belirtilerin şiddetlenmesi durumunda DİVATOR kesilmelidir. Aynı veya farklı bir statin (yeniden) uygulandığında nüksler bildirilmiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Atorvastatin alırken eş zamanlı verilen ilaçların etkisi:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile metabolize olur ve hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısınınsubstratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATP1B1'in substratlarıdır. Atorvastatinayrıca, çoklu ilaç direnci protein 1'in (MDR1) ve atorvastatinin bağırsak emilimini vebiliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarakda tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2). CYP3A4 ya da taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olanilaçlarla eş zamanlı kullanılması atrovastatinin plazma konsantrasyonlarında vemiyopati riskinde artışa neden olabilir. Ayrıca atorvastatinin fibrik asit türevleri veezetimib gibi miyopatiye yol açma potansiyeli olan diğer ilaçlarla kullanılması da riskiarttırır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

CYP3A4 i-nhibit^^leri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin atorvastatinin konsantrasyonlarını belirgin olarak arttırdığı gösterilmiştir (Tablo 1 ve aşağıdaki ilgili bilgilere bakınız). Güçlü CYP3A4inhibitörleri (örneğin. siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol,ketokonazol, voriconazole, itrakonazol, posakonazol, HCV tedavisinde kullanılan bazıantiviraller (örn., elbasvir/grazoprevir) ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,darunavir dahil HIV proteaz inhibitörleri vs.) ile eş zamanlı verilmesinden olabildiğincekaçınılmalıdır. Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı kullanılmasındankaçınılamayacağı durumlarda atorvastatinin başlangıç ve maksimum dozlarınındüşürülmesinin düşünülmesi ve hastanın uygun bir şekilde klinik takibi önerilir (bkz.Tablo 1).

Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri (örneğin eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol) atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilir (bkz. Tablo 1).Eritromisin statinlerle birlikte kullanıldığında miyopati riskinde artış gözlenmiştir.Amiodaron ya da verapamilin atorvastatin üzerindeki etkilerinin değerlendireceketkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bu nedenle orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanıldığında atorvastatinin daha düşük bir maksimum dozunun düşünülmesi

ve hastanın gerektiği şekilde klinik takibi önerilir.

İnhibitörün başlanmasından sonra ya da doz ayarlamasından sonra gerektiği şekilde klinik takip önerilir.

CYP3A4 indükleyiciler

Atorvastatinin CYP3A indükleyicileri (örneğin efavirenz, rifampin, sarı kantaron otu) ile eş zamanlı olarak verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişenoranlarda azalmaya yol açabilir. Rifampinin ikili etkileşim mekanizmasına (CYP3Aindüksiyonu ve hepatosite alım taşıyıcısı OATP1B1 inhibisyonu) bağlı olarak ripamfinuygulandıktan sonra atorvastatinin uygulamasının geciktirilmesinin atorvastatininplazma konsantrasyonunda anlamlı azalmaya yol açması nedeniyle atorvastatininrifampinle aynı zamanda verilmesi önerilir. Bununla birlikte rifampinin karaciğerhücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir ve eğer eş zamanlıverilmeleri kaçınılmazsa etkililik açısında hastalar dikkatle takip edilmelidir.

Taşıyıcı inhibitörleri

Transport proteinlerinin inhibitörleri (örneğin sikrosporin, letermovir) atorvastatinin sistemik olarak maruz kalınan seviyelerini arttırabilir (bkz. Tablo 1). Karaciğerhücresine alım taşıyıcılarının inhibisyonunun karaciğer hücrelerinde atorvastatinkonsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsadozun azaltılması ve etkililik açısında hastaların dikkatle takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gemfibrozil / fibrik asit türevleri

Zaman zaman fibratların tek başına kullanımına rabdomiyoliz dahil kasla ilgili olaylar eşlik eder. Fibrik asit türevleri ile atorvastatin eş zamanlı kullanıldığında bu olaylarlailgili risk artabilir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa tedavi hedefineulaşılabilecek en düşük atorvastatin dozu kullanılmalıdır ve hastalar gerektiği şekildeizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ezeti-mib

Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla

bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski artabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolesti^pol

Kolestipol DİVATOR ile eş zamanlı verildiğinde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük (atorvastatin konsantrasyon oranı 0,74)bulunmuştur. Bununla birlikte her iki ilacın tek başına verilmeleri ile karşılaştırıldığındakolestipol ve DİVATOR birlikte verildiğinde lipid üzerinde etkileri daha büyükolmuştur.

Fusidik asit

Fusidik asidin statinlerle eş zamanlı kullanımında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Etkileşimin mekanizması (farmakodinamik ve/veya farmakokinetik) henüzbilinmemektedir. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümcül olaylardahil) bildirimleri olmuştur.

Eğer sistemik fusidik asit tedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi boyunca atorvastatin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Her ne kadar atorvastatin ve kolşisin ile etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da kolşisinle eş zamanlı verilen atorvastatin ile miyopati olguları bildirilmiştir veatorvastatin kolşisin ile birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Eş zamanlı verilen ilaçlar üzerinde atorvastatinin etkisi:

Digoksin

Birden fazla doz digoksin ve 10 mg atorvastatin eş zamanlı verildiğinde dengeli durum digoksin konsantrasyonları hafifçe artar. Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takipedilmelidir.

Oral kontraseptifler

DİVATORun bir oral kontraseptif ile eş zamanlı verilmesi noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlar oluşturmuştur.

Varfarin

Varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada günde 80 mg atorvastatin ile varfarinin eş zamanlı verilmesi dozların verildiği ilk 4 gün içinde protrombin zamanındayaklaşık 1,7 saniyelik bküçükerb?rieiazalms%e flSdenı^lmuş ve atorvastatin tedavisinin

[Y3ZW56YnUyZW56ZmxXakiySHY3 Belge Takip AdresiTıttps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebyf

dan sonra 15 gün içinde normale dönmüştür. Her ne kadar yalnızca son dereı nadir olarak antikoagülanlarla klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmiş olsa (

protrombin zamanında anlamlı bir değişiklik olmadığından emin olmak için kumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda protrombin zamanı atorvastatin başlamadan önce vetedavinin erken dönemlerinde yeterli sıklıkta ölçülmelidir. Dengelenmiş protrombin zamanıbelgelendiğinde kumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda genel olarak önerildiği şekildeprotrombin zamanı takibi yapılabilir. Eğer atorvastatin dozu değiştirilirse ya da kesilirseaynı işlem tekrarlanmalıdır. Antikoagülan almayan hastalarda atorvastatin tedavisikanamaya ya da protrombin zamanında değişikliklere neden olmaz.

İlaç etkileşimleri

Tablo 1: Eş zamanlı verilen ilaçların atrovastatinin farmakokinetiğine etkisi

miktarlarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litre) atorvastatin EAA'da 2,5 kat artışa ve aktif (atorvastatin ve metabolitler) HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde 1,3 kat artışa neden olur.

** Oran dozdan 8-16 saat sonrası alınan tek bir örneğe dayanır.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar

Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteazinhibitörü (telaprevir)

HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile

ritonavir)

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

İlaç etkileşimi çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Pediyatrik popülasyonda etkileşimlerin boyutu bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyon için yukarıda erişkinleriçin bahsedilen etkileşimler ve bölüm 4.4'de yer alan uyarılar dikkate alınmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi:

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). DİVATOR' un gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollüklinik çalışma yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterinmaruziyetin ardından nadir olarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvançalışmalarında üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücüilaçların gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönemsonuçları üzerinde ancak küçük bir etki gösterecektir.

Bu nedenlerden ötürü DİVATOR, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. DİVATOR ile tedavi, gebelik süresinceveya kadının eebe o^^adfğİ'tespit'SÖFlin'ceyte kadaFdÖrdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Belge Do Kodu: lZW56SHY3ZW56YnUyZW56zmxXaklUSHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysLaktasyon dönemi:

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyelinedeniyle, atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Atorvastatinin, hayvan çalışmalarında erkek veya dişi üremesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DİVATOR'un araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyibırakma oranları atorvastatin grubunda %5.2, plasebo grubunda ise % 4 olmuştur.Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak;aşağıdaki tablo DİVATOR için yan etki profilini göstermektedir.

Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek ( <1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek : Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın: : Alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek : Anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

17 / 33

Yaygın :Hiperglisemi

Yaygın olmayan :Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan : Kabus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : Baş ağrısı

Yaygın olmayan : Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek:Periferal nöropati

Bilinmiyor :Myastenia gravis

Yaygın olmayan :Kulak çınlaması

Çok seyrek :İşitme kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın :Faringolaringealağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı,

diyare

Yaygın olmayan : Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan :Hepatit

Seyrek :Kolestaz

Çok seyrek :Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan : Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi

Seyrek : Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema multiforme,

Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın : Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem

şişmesi, sırt ağrısı

Yaygın olmayan : Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü

Seyrek : Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, kas rüptürü, rüptürün de

bazen eşlik ettiği tendinopati

Çok Seyrek : Lupus benzeri sendrom

Bilinmiyor : İmmün aracılı nekrotizan miyopati (bkz. Bölüm 4.4)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Çok seyrek : Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan : Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş

Araştırmalar:

Yaygın değerleri

Yaygın olmayan : İdrarda beyaz kan hücreleri pozitifliği

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, DİVATOR alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafifve geçici olmuştur ve tedaviye müdahale edilmesini gerektirmemiştir. DİVATOR alanhastaların % 0.8' inde serum transaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (normalüst limitin 3 katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tümhastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür.

Normal üst limitin üç katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekildeDİVATOR alan hastaların % 2.5' unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından

güvenli elektrpnik İmza İle İmzalanmıştır.

-" hediienjehıstâlann s%tt0.4w«wfl4eygörülmö§i^k(tekz.

bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

10-17 yaş arası atorvastatin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların yan etki profili, plasebo ile tedavi edilen hastalara genel olarak benzemektedir. İki grup hastada dagörülen en yaygın yan etkiler (nedensellik değerlendirilmesine bakılmaksızın)enfeksiyonlardır. Kapsamlı olgunlaşma ve gelişmenin, Tanner evrelerinindeğerlendirildiği; boy ile kilonun ölçüldüğü 3 yıllık çalışmanın verilerine göre büyümeve cinsel olgunlaşma üzerinde anlamlı klinik etkisinin olmadığı görülmüştür.Atorvastatinin pediyatrik hastalarda güvenlilik ve tolerabilite profili erişkinhastalardakine benzerdir.

Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 520 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalardan 7'si 6 yaşından küçük, 121'i 6-9 yaş arasında, 392'si 1017 yaş arasındaydı. Mevcut verilere göre çocuklarda görülen yan etkilerin sıklığı, tipive şiddeti erişkin hastalarda görülenler ile benzerdir.

Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:

• Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.

• Hafıza kaybı.

• Seksüel disfonksiyon.

• Depresyon

• Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm4.4).

• Diyabet: Sıklık,riskfaktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık

kan şekeri > 100,9 mg/dL, BMI>30 kg/m² , trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

DİVATOR'un doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirleralınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve KK seviyeleri izlenmelidir. Plazmaproteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatinklerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri

ATC Kodu: C10AA05

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nın kolesterol dahil sterollerin bir öncülü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-KoAredüktazın seçici, yarışmacı inhibitörüdür. Karaciğerde trigliseridler ve kolesterol çokdüşük dansiteli lipoproteinlerle (VLDL) birleşirler ve periferik dokulara ulaştırmak üzereplazmaya salınırlar. Düşük dansiteli (LDL) VLDL'den oluşur ve öncelikli olarak LDL'yeyüksek afinitesi olan reseptör (LDL reseptörü) aracılığıyla katabolize edilir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı baskılayarak ve sonuç olarak karaciğerde kolesterol biyosentezini baskılayarak plazma kolesterolünü ve serum lipoprotein konsantrasyonlarınıdüşürür ve LDL'nin hücre içine alımını ve katabolizmasını arttırmak için hücre yüzeyindekaraciğer LDL reseptörlerinin sayısını arttırır.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL parçacığı sayısını azaltır. Atorvastatin LDL reseptör etkinliğinde derin ve uzun süreli bir artışla birlikte dolaşımdaki LDLparçacıklarının kalitesinde yararlı bir değişiklik oluşturur. Atorvastatin genellikle lipiddüşürücü ilaçlara yanıt vermeyen homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarındaLDL-K'nın düşürülmesinde etkilidir.

Bir doz-yanıt çalışmasında atorvastatinin total-K (%30-%46), LDL-K (%41-%61), Apo B (%34-%50), ve trigliserid (%14-%33) konsantrasyonlarını düşürürken HDL-K veapolipoprotein A1 konsantrasyonlarında değişen artışlar oluşturulduğu gösterilmiştir. Bu

sonuçlar heterozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında, ailevi olmayan

hiperkolesterolemi formlarında ve insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus hastalarında tutarlılık göstermiştir.

Total-K, LDL-K ve Apo B konsantrasyonlarındaki azalmanın kardiyovasküler olay ve kardiyovasküler mortalite riskini azalttığı gösterilmiştir.

Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Değişik sürelerde, isteğe bağlı birçok merkezli 8 haftalık, açık etiketli bir ilaca erken erişim çalışmasına aralarında 89'unun homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastasıolduğu belirlenen 335 hasta kaydedilmiştir. Bu 89 hastada LDL-K'da ortalama yüzdeazalma yaklaşık %20 idi. Atorvastatin günde 80 mg'lık dozlara kadar verilmiştir.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürücü ile Aterosklerozu Geri Çevirme (REVERSAL) çalışmasında koroner arter hastalığı olan hastalarda atorvastatin ile yoğun lipid düşürücü tedavininve pravastatin 40 mg ile standart lipid düşürücü tedavinin koroner aterosklerozüzerindeki etkileri anjiografi sırasında intravenöz ultrason (IVUS) iledeğerlendirilmiştir. Bu randomize çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS yapılmıştır. Atorvastatin grubunda (n=253),aterosklerozda progresyon saptanmamıştır. Atorvastatin grubunda toplam ateromhacminde başlangıca göre medyan yüzde değişikliği (birincil çalışma kriteri)-%0,4(p=0,98) ve pravastatin grubunda (n=249) +%2,7 (p=0,001) bulunmuştur. Pravastatinile karşılaştırıldığında atorvastatinin etkilerinin istatistiksel olarak anlamlı olduğusaptanmıştır (p=0,02). Yoğun lipid düşürücü tedavinin kardiyovasküler sonlanımnoktaları üzerindeki etkileri (örneğin revaskülarizasyon gereksinimi, ölümcül olmayanmiyokart enfarktüsü, koroner nedenli ölüm) bu çalışmada incelenmemiştir.

Atorvastatin grubunda, LDL-K başlangıctaki 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) seviyesinden ortalama 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) seviyesine inerkenpravastatin grubunda LDL-K başlangıctaki 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)seviyesinden ortalama 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) seviyesine inmiştir(p<0,0001). Atorvastatin ayrıca ortalama total-K konsantrasyonunda %34,1(pravastatin:-%18,4, p<0,0001), ortalama TG seviyelerinde %20 (pravastatin:-%6,8,

Belge Do K^p<⁰,°⁰⁰^⁾[ Y;^ve5(^ortalamaZn^Apol U5& Y3^konsantrasy°^nund^ahtt%'^⁹^¹. tuı^(pra^^ast^|ⁱⁿ-Ö%²²^^,

p<0,0001) azalma sağlamıştır. Atorvastatin ortalama HDL-K seviyesinde %2,9 artı®

yol açtı (pravastatin: +%5,6, p=NS). CRP'de ortalama azalma atorvastatin grubunda %36,4 iken pravastatin grubunda %5,2'dir (p<0,0001).

Çalışma sonuçları 80 mg doz gücü ile elde edilmiştir. Bu nedenle, bu sonuçlara dayanarak daha düşük doz güçleri için öngörüde bulunulamamıştır.

Güvenlilik ve tolere edilebilirlik profilleri iki tedavi grubu arasında benzer bulunmuştur. Yoğun lipid düşürücü tedavinin önemli kardiyovasküler sonlanımnoktaları üzerindekietkileri bu çalışmada araştırılmamıştır. Bu nedenle

kardiyovasküler olayların birincil ve ikincil önlenmesi açısından bu görüntüleme sonuçlarının klinik önemi bilinmemektedir.

Akut koroner sendrom

MIRACL çalışmasında atorvastatin 80 mg akut koroner sendromu (Q dalgasız MI ve dengesiz angina) olan 3.086 hastada (atorvastatin n=1.538; plasebo n=1.548)araştırılmıştır. Tedavi hastaneye yattıktan sonra akut fazda başlatılmış ve 16 haftalıkbir dönem boyunca devam ettirilmiştir. Günde 80 mg atorvastatin tedavisi herhangi birnedenden ölüm, ölümcül olmayan MI, resüsite edilmiş kalp durması ya da hastaneyeyatışı gerektiren miyokart iskemisi bulguları olan angina pektoris olarak tanımlananbirleşik birincil sonlanım noktasının gerçekleşmesine kadar geçen zamanı uzatarakriski %16 azaltmıştır (p=0,048). Bu azalma başlıca nedeni miyokart iskemisi bulgularıolan angina pektoris nedeniyle yeniden hastaneye yatışta %26 azalmaya bağlıdır(p=0,018). Diğer ikincil sonlanım noktaları tek başlarına istatistiksel anlamlılıkseviyesine ulaşmamışlardır (genel olarak plasebo: %22,2, atorvastatin: %22,4).

MIRACL çalışmasında atorvastatinin güvenlilik profili bölüm 4.8'de tanımlanan güvenlilik profili ile uyumludur.

Kardiyovasküler hastalığın önlenmesi

Atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan KKH üzerindeki etkisi randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan İngiliz-İskandinav Kalple İlgili SonuçlarÇalışması Lipid Düşürücü Tedavi Kolu (ASCOT-LLA) çalışmasında araştırılmıştır.Hastalar hipertansif, 40-79 yaş arasında, daha önce miyokart enfarktüsü ya da angina

Belge Do

Tüm hastalarda en az 3 önceden tanımlanmış kardiyovasküler risk faktörü vardı: erki

cinsiyet, yaş >55, sigara, diyabet, birinci derece akrabada KKH, TK:HDL-K >6, periferik damar hastalığı, sol ventrikül hipertrofisi, daha önce serebrovasküler olay,özgün EKG anormalliği, proteinür/albuminüri.

Katılan tüm hastaların ilk kardiyovasküler olay açısından yüksek risk altında olması öngörülmemi ştir.

Hastalar antihipertansif tedavi (amlodipin ya da atenolole dayanan ilaç rejimi ile) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5.168) ya da plasebo (n=5.137) ile tedavi edilmişlerdir.

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltıcı etkisi aşağıdaki gibidir:

Toplam mortalite ve morbidite anlamlı olarak azalmamıştır (185'e karşılık 212 olay,

p=0,17 ve 74'e karşılık 82 olay, p=0,51). Cinsiyete göre (%81 erkek, %19 kadın) alt

grup analizlerinde, atorvastatinin yararlı etkisi erkeklerde görülmüş ancak olasılıkla

kadın alt grubunda düşük olay oranına bağlı olarak belirlenememiştir. Genel ve

kardiyovasküler mortalite kadın hastalarda sayısal olarak daha yüksektir (38'e karşılık

30 ve 17'e karşılık 12), ancak bu istatistiksel olarak anlamlı değildir. Başlangıçtaki

antihipertansif tedaviye göre anlamlı tedavi etkileşimi saptanmıştır. Amlodipinle ile

tedavi edilen hastalara atorvastatin verildiğinde birincil sonlanım noktası (ölümcül

KKH artı ölümcül olmayan MI) anlamlı olarak azalmış (HR 0,47 (0,32-0,69),

p=0,00008) ancak aynı etki atenolol ile tedavi edilen hastalarda görülmemiştir (HR

0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Atorvastatinin ölümcül olan ve olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi ayrıca 40-75 yaş arasında, kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan ve LDL-Kseviyesi <4,14 mmol/l (160 mg/dl) ve TG seviyesi <6,78 mmol/l (600 mg/dl) olan tip

Belge D0ğmlarnaK2du^diya^betl^h^^laiın|^a^:^apİMSi^]^rando'^m^^zIS^Ç^p^köİ^,esÇ:oi^kpsmw^el^kezr^^,epi^avsres^bag>^ktotni-^reol^lü

çalışmada, Birleşik Atorvastatin Diyabet Çalışmasında (CARDS) değerlendirilmişti|

Tüm hastalarda aşağıda belirtilen risk faktörlerinden en az biri mevcuttur: hipertansiyon, halen sigara kullanmak, retinopati, mikroalbuminüri ya damakroalbuminüri.

Hastalar 3,9 yıllık bir medyan takip süresince günde 10mg atorvastatin (n=1.428) ya da plasebo (n=1.410) ile tedavi edilmiştir.

Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K seviyesine göre bir fark gözlenmemiştir. Mortalite oranı açısından olumlu bir eğilim izlenmiştir (plasebogrubunda 82 ölüm, buna karşılık atorvastatin grubunda 61 ölüm, p=0,0592).

Tekrarlayan inme

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)çalışmasında günde 80 mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı(KKH) öyküsü buluBmayan47ı3^eihaBtaiıüaerindaadfiğerlendirilmiştir. Hastaların % 60'ı

erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş) ve ortalama başlangıç LDL düzeyi l?^

mg/dL (3,4 mmol/l) bulunmuştur. Atorvastatin ile tedavi sırasında ortalama LDL-

25 / 33

seviyesi 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ve plasebo ile tedavi sırasında 129 mg/dl (3,3 mmol/l) bulunmuştur. Medyan takip 4,9 yıl olmuştur.

Birincil sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini atorvastatin 80 mg plaseboya göre %15 azaltmıştır (HR 0,85; %95 GA, 0,72-1,00; p=0,05 ya dabaşlangıç faktörlerine göre ayarlama yaptıktan sonra 0,84; %95 GA 0,71-0,99;p=0,03). Tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için %9,1 (216/2365) buna karşılıkplasebo için %8,9 (211/2.366) bulunmuştur.

Bir post-hoc analizde atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2.365, %9,2'e karşılık 274/2.366, %11,6, p=0,01) ve kanamalıinme sıklığını arttırmıştır (55/2.365, %2,3'e karşılık 33/2.366, %1,4, p=0,02).

• Çalışmaya giren hastalardan daha önce kanamalı inme geçirmiş olanlarda kanamalıinme riski (atorvastatin için 7/45 buna karşılık plasebo için 2/48; HR 4,06; %95 GA,0,84-19,57) ve iskemik inme riski gruplar arasında benzer bulunmuştur (atorvastatiniçin 3/45 buna karşılık plasebo için 2/48; HR 1,64; %95 GA, 0,27-9,82).

• Çalışmaya giren hastalardan daha önce laküner enfarkt geçirmiş olanlarda kanamalıinme riski artmış (atorvastatin için 20/708 buna karşılık plasebo için 4/701; HR 4,99;%95 GA, 1,71-14,61), ancak bu hastalarda iskemik inme riski de azalmıştır(atorvastatin için 79/708 buna karşılık plasebo için 102/701; HR 0,76; %95 GA, 0,571,02). Daha önce laküner enfarkt geçirmiş ve günde 80 mg atorvastatin kullananhastalarda net inme riskinin artmış olması olasıdır.

Daha önce kanamalı inme geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için %15,6 (7/45) iken plasebo için %10,4 (5/48) bulunmuştur. Daha öncelaküner enfarkt geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için%10,9 (77/708) iken plasebo için %9,1 (64/701) bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

6-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Belge Do K^^aı^rmakoki^:^etiğilⁿⁱ^ıUy^f'^{a^mako}d^^^!^m^^ğini, E^güv^^nlİll^ğİⁿⁱıttps^vevwwt^oJ^ere. gov.

değerlendirmek için 8 haftalık, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. 6-17 yaş arasm(®

toplam 39 çocuk ve adolesan kaydedilmiştir. Kohort A'ya 6-12 yaş arası, Tanner Evre 1 olan 15 çocuk alınırken Kohort B'ye 10-17 yaş arası ve Tanner Evre >2 olan 24çocuk alınmıştır.

Atorvastatinin başlangıç dozu Kohort A'da günde 5 mg çiğneme tableti ve Kohort B'de günde 10 mg tablet formülasyondur. Eğer hasta 4. Haftada hedef LDL-Kkonsantrasyonu olan <3,35 mmol/l seviyesine ulaşmamışsa ve atorvastatin iyi tolereedilmişse atorvastatin dozunun iki katına çıkartılmasına izin verilmiştir.

Ortalama LDL-K, TK, VLDL-K ve Apo B değerleri tüm hastalarda 2 haftada düşmüştür. Dozun iki katına çıkartıldığı hastalarda dozun arttırılmasından sonra ilkdeğerlendirmede, ikinci hafta gibi erken bir dönemde ek azalmalar gözlenmiştir. Lipidparametrelerinde ortalama yüzde değişiklik hastanın başlangıç dozunda kalmışolmalarına ya da başlangıç dozunun iki katına çıkartılmış olmasına bakmaksızın heriki kohort için de aynı olmuştur. 8. haftada LDL-K'de ve TK'de başlangıca göreortalama değişiklik tüm maruz kalınan seviyeler için sırasıyla yaklaşık %40 ve %30olarak bulunmuştur.

İkinci bir açık etiketli tek kollu çalışmada heterozigot ailevi hiperkolesterolemi (HeFH) olan 5-15 yaş arası 271 kız ve erkek çocuk kaydedilmiş ve üç yıla kadaratorvastatin ile tedavi edilmiştir. Çalışmaya kayıt olmak için doğrulanmış HeFH vebaşlangıç LDL-K seviyesinin >4 mmol/l (yaklaşık 152 mg/dl) olması gerekmiştir.Çalışmaya Tanner 1 gelişme evresinde 139 çocuk alınmıştır (genellikle 6-10 yaşarasında). Atorvastatin dozu (günde bir kez) 10 yaşından küçük çocuklarda 5 mg(çiğneme tableti) ile başlanmıştır. 10 yaş ve üstü çocuklar atorvastatine 10 mgdozunda başlamıştır (günde bir kez). Tüm çocuklarda hedef <3,35 mmol/l LDL-Kseviyesine ulaşmak için daha yüksek dozlara titrasyona izin verilmiştir. 6-9 yaşarasındaki çocuklar için ortalama ağırlıklı doz 19,6 mg ve 10 yaş ve üzeri çocuklariçin ortalama ağırlıklı doz 23,9 mg olmuştur.

Ortalama (+/- SS) başlangıç LDL-K değeri 6,12 (1,26) mmol/l olup bu da yaklaşık 233 (48) mg/dL denk düşmektedir. Nihai sonuçlar için aşağıda Tablo 3'e bakınız.

3 yıllık çalışma boyunca atorvastatin tedavisi alan pediyatrik ve adölesan HeFH

Belge Do

Değerlendirmesi). Yaşa göre, cinsiyete göre ve vizite göre boyda, ağırlıkta ve VKİ'de dikkati çeken, araştırmacının değerlendirdiği ilaç etkisi olmamıştır.

Bir açık etiketli fazın takip ettiği çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14,1) 187 erkek vemenarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) ya da plasebo (n=47)almaya randomize edilmiştir, ardından hepsi 26 hafta boyunca atorvastatin almıştır.Atorvastatinin dozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta için 10 mg olup eğer LDL-K seviyesi>3,36 mmol/l ise 20 mg'a yukarı titre edilmiştir. Atorvastatin 26 haftalık çift kör fazboyunca total-K, LDL-K, trigliserid ve Apo B seviyelerini anlamlı derecededüşürmüştür. 26 haftalık çift kör faz boyunca atorvastatin grubunda ortalama ulaşılanLDL-K değeri 3,38 mmol/l (aralık: 1,81-6,26 mmol/l) iken buna karşın plasebogrubunda 5,91 mmol/l (aralık: 3,93-9,96 mmol/l) bulunmuştur.

Hiperkolesterolemisi olan 10-18 yaş arası hastalarda atorvastatin ile kolestipolün karşılaştırıldığı ek bir pediyatrik çalışma atorvastatinin (N=25) kolestipol (N=31) ilekarşılaştırıldığında 26. Haftada LDL-K seviyesinde anlamlı azalma sağladığınıgöstermiştir (p<0,05).

Belge Do Kodu; lZ'W.56SHYaZW56YnUyZW56ZmxXaklUSH,Y3 ^ , Belge Tnkip Adresi:httns:/iwww.turkiye.gpv.tr/^glik-titckreby8,s

Ağır nıperkolesıeroremısı olan nastalaraa (nomozığoı nıperKolesteroTemı danil) yapılan bir ilaca erken ulaşım çalışmasına 46 pediyatrik hasta alınmış ve atorvastat

yanıta göre titre edilerek tedavi edilmiştir (bazı hastalar günde 80 mg atorvastatin almıştır). Çalışma 3 yıl sürmüş, LDL-K %36 düşürülmüştür.

Çocukluk çağında atorvastatin tedavisinin morbiditenin ve mortalitenin azaltılmasında uzun süreli etkililiği belirlenmemiştir.

Avrupa İlaç Ajansı heterozigot hiperkolesteroleminin tedavisinde 0-6> yaş arasındaki çocuklarda ve homozigot ailevi hiperkolesteroleminin, kombine (mikst)hiperkolesteroleminin, primer hiperkolesteroleminin ve kardiyovasküler olaylarınönlenmesinde 0-18> yaş arasındaki çocuklarda atorvastatin ile yapılan çalışmasonuçlarının teslim edilmesi zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanımhakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazmaatorvastatin konsantrasyonları, atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatintabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında %95 - %99 biyoyararlanıma sahiptir.Atorvastatinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %12'dir ve HMG-KoA redüktazinhibitör aktivitesinin sistemik yararlanımı yaklaşık %30'dur. Düşük sistemikyararlanım gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klirense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına bağlanır.

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine > %98 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. Diğer yolaklar dışındabu ürünler de glukuronidasyon yoluyla metabolize edilirler. İn vitro olarak HMGKoA

^{redüktazın orto-} BubVıee,gü^Pâra^hidro^k8üateımzfflsta^bP^litleri y°^luy^{la inhibis}y°^nu

Belge Do Kodu: lZW56SHY3Z,W.56YnyyZW56ZrnxXak1X/Smr3 . ıB^lge Takip.Adresi:lıttps://ww,w.turkiye.gpv.tı:/saglik-titck-ebys

atorvastatin!nkme denktir. HMG-KoA redüktaz için sırküTe eden mhfbıtor aktıvıtenm yaklaşık %70'i aktif metabolitlere bağlıdır.

29 / 33

Eliminasyon

Atorvastatin primer olarak karaciğerde ve karaciğer dışında metabolize edildikten sonra safra ile atılır. Bununla birlikte atorvastatinin yeniden enterohepatiksirkülasyona girişi önemsiz boyutta görünmektedir. Atorvastatinin insanda ortalamaplazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 14 saattir. Aktif metabolitlerin katkısına bağlıolarak HMG-KoA redüktazın inhibitör etkinliğinin yarı ömrü yaklaşık 20-30 saattir.

Atorvastatin, hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısının substratıdır. Atorvastatinin metabolitleri,OATP1B1'in substratlarıdır. Atorvastatin ayrıca, dışa atım taşıyıcı çoklu ilaç direnciprotein 1'in (MDR1) ve atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyer klirensinisınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak da tanımlanır(bkz. Bölüm 5.2).

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları genç erişkinlere göre daha yüksekken lipid etkileri daha genç hastapopülasyonunda gözlenenle benzerdir.

Çocuklar:

Açık etiketli, 8 haftalık bir çalışmada, Heterozigot familyal hiperkolesterolemisi olan 6-17 yaş arası Tanner Evre 1 (n=15) ile Tanner Evre 2 ve sonrası (n=24); LDL-K başlangıçdeğeri >4 mmol/l olan pediyatrik hastalar sırasıyla atorvastatin 5 ya da 10 mg çiğnemetableti veya 10 ya da 20 mg film kaplı tablet verilerek tedavi edilmiştir. Atorvastatinpopülasyonunun farmakokinetik modelinde tek önemli eşdeğişken vücut ağırlığıdır. Vücutağırlığına göre allometrik olarak hesaplandığında, pediyatrik hastaların belirgin oralklirensinin erişkinlerle benzer olduğu görülmüştür. Atorvastatin ve o-hidroksiatorvastatinemaruz kalma aralığında LDL-K ve toplam kolesterol miktarlarında sabit düşüşgözlenmiştir.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda

arasında lipid düşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştıı

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetersizliğinin atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarının ya da lipid etkilerini üzerinde etkisi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır(Childs-Pugh B) (Bkz. Bölüm 4.3).

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalardaatorvastatinden etkilenme riskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyaliz riskineyol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) gen kodlamasındapolimorfizm; bu genotip varyantı bulunmayan bireylere (c.521TT) göre 2.4-kat dahayüksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA) ile bağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatiningenetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı da olasıdır. Etkinlik için olası sonuçlarbilinmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir dizi testte (4

in vitroin vivo)

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan veköpeklerde atorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir.Ancak maternal açıdan toksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisitegözlenmiştir. Annelerin yüksek doz atorvastatine maruz kalması sırasında; sıçanyavrularının selişi^ 'geciföm'iş ®ve™doğöM'® söftra§¥^^sağkalım düşmüştür. Sıçanlarda;plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda, atorvastatinin plazn^

konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veya metabolitlerinin insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER,6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir.)

Mikrokristal selüloz Kroskarmeloz sodyumHidroksi propil selülozPolisorbat 80Magnezyum stearateSaf su

Film Kaplama (Polivinil alkol, Titanyum dioksit, PEG 3350 Toz, Talk)

6.2 Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/ Alu / PA - alüminyum blister

30 film kaplı tabletli ve 90 film kaplı tabletli ambalajlar.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

Belge Do Kodu: lZW56SHY3ZW56YnU^W56ZmxXaklUSHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Oğuzlar Mah. 1370. sok. 7/3 Balgat-ANKARATel: 0 312 287 74 10Faks: 0 312 287 61 15

8. RUHSAT NUMARASI

208/11

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.05.2006 Ruhsat yenileme tarihi: 16.07.2014

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ