Reagila 1,5 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REAGILA 1,5 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir sert kapsül 1,5 mg kariprazine eşdeğer kariprazin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

Beyaz opak başlık ve beyaz opak gövdeden oluşan ve gövdesinde siyah mürekkeple “GR 1.5” basılı '4 numara' (yaklaşık 14,3 mm uzunluğunda) sert jelatin kapsül. Kapsüller beyazdan sarımsı beyazadeğişen toz karışımı ile doludur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

REAGILA yetişkin hastalarda şizofreni tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

:

Kariprazinin önerilen başlangıç dozu günde bir kez 1,5 mg'dır. Sonradan doz ihtiyaç duyulduğunda 1,5 mg'lık artışlarla en fazla 6 mg/gün'e kadar arttırılabilir. En düşük etkili doz tedavi eden hekiminklinik değerlendirmesine göre idame ettirilmelidir. Kariprazin ve aktif metabolitlerinin uzun yarıömrü nedeniyle dozda yapılacak herhangi bir değişiklik, plazma düzeylerine birkaç hafta süreyletam olarak yansımayabilir. Hastalar advers reaksiyonlar ve tedavi yanıtı açısından kariprazinebaşladıktan sonra ve her bir doz değişikliğinin ardından birkaç hafta boyunca takip edilmelidir (bkz.Bölüm 5.2).

Diğer antipsikotiklerden kariprazine geçiş

Diğer bir antipsikotikten kariprazine geçerken tedrici olarak çapraz-titrasyon düşünülmeli, önceki tedaviyi tedricen keserken kariprazin tedavisine başlanmalıdır.

Kariprazinden diğer bir antipsikotiğe geçiş

Kariprazinden diğer bir antipsikotiğe geçerken, tedrici çapraz-titrasyon gerekmez, yeni antipsikotik kariprazin kesilirken en düşük dozda başlanmalıdır. Kariprazinin ve aktif metabolitlerinin plazmakonsantrasyonlarının yaklaşık 1 hafta içinde %50 oranında azalacağı göz önünde bulundurulmalıdır(bkz. Bölüm 5.2).

Atlanan doz:

Eğer hasta bir dozu almayı atlarsa, hasta mümkün olan en kısa sürede bu atlanan dozu almalıdır. Ancak bir sonraki doza yakın bir zaman varsa, unutulan doz atlanmalı ve bir sonraki doz, normaldoz programına göre alınmalıdır. Unutulan dozu telafi etmek için çift doz alınmamalıdır.

Uygulama şekli

REAGILA oral kullanım içindir ve günde bir kez her gün aynı saatte yemekle birlikte veya aç karnına alınmak üzere uygulanır.

Kariprazin kullanılırken alkol almaktan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kreatinin Klerensi (CrCl) >30 mL/dak ve <89 mL/dak) doz ayarlamasına gerek yoktur. Kariprazinin ciddi böbrek yetmezliği olanhastalardaki (CrCl<30 mL/dak) güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda kariprazin kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (Child-Pugh skoru 5-9 arasında). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kariprazinin güvenlilik veetkililiği değerlendirilmemiştir (10 ila 15 arasında olan Child-Pugh skoru). Şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda kariprazin kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Kariprazin ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda mevcut veriler, bu hasta grubunun genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için yeterli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Yaşlıbir hasta için doz seçimi daha dikkatli yapılmalıdır.

Pediatrik popülasyon

18 yaşından küçük çocuk ve adolesanlarda kariprazinin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Güçlü veya orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü veya orta dereceli CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5) kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntihar düşüncesi ve davranışı

İntihar eğilimi olasılığı (intihar düşüncesi, intihar girişimi ve tamamlanmış intihar) psikotik hastalıkların doğasında vardır ve genellikle antipsikotik tedavinin başlamasından veyadeğiştirilmesinden hemen sonra rapor edilir. İntihar riski yüksek olan hastaların yakın takibiantipsikotik tedaviye eşlik etmelidir.

Akatizi, huzursuzluk

Akatizi ve huzursuzluk antipsikotikler ile sık görülen bir advers reaksiyondur. Akatizi, iç huzursuzluk hissi ve sürekli hareket halinde olunması için zorlayıcı bir ihtiyaç duyulması; aynızamanda ayakta dururken veya otururken sallanmak, ayakları yerinde yürüyormuş gibi kaldırmakve otururken bacak-bacak üstüne atmak veya çözmek şeklinde karakterize bir hareketbozukluğudur. Kariprazin akatiziye ve huzursuzluğa neden olabileceğinden, akatiziye meyilli veyazaten akatizi belirtileri gösteren hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Akatizi tedavinin başlarındagelişir. Bu nedenle tedavinin ilk aşamasında yakın izleme önemlidir. Bu durumun önlenmesi dozartırım titrasyonunun yavaş olarak yapılmasını içermektedir; tedavisi ise kariprazinin hafif doz-azaltım titrasyonunu veya anti-EPS tıbbi ürünlerin uygulanmasını kapsar. Doz, bireysel yanıt vetolere edilebilirliğe göre değiştirilebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tardif diskinezi

Tardif diskinezi, antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda ortaya çıkabilecek potansiyel olarak geri dönüşümsüz, özellikle dil ve/veya yüzde ritmik, istemsiz hareketlerden oluşan bir sendromdur.Kariprazin ile tedavi edilen bir hastada tardif diskinezinin belirti ve bulguları ortaya çıkarsa, ilacınkesilmesi düşünülmelidir.

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalığı olan hastalara reçete edildiğinde, antipsikotik tıbbi müstahzarlar altta yatan hastalığı şiddetlendirebilir ve Parkinson hastalığı semptomlarını kötüleştirebilir. Bu nedenlehekimlerin, kariprazini Parkinson hastalarına reçetelerken riskleri elde edilecek yararlara karşı iyideğerlendirmeleri gerekir.

Oküler semptomlar/katarakt

Kariprazinin klinik öncesi çalışmalarında köpeklerde lens opasiteleri /katarakt saptanmıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3). Bununla birlikte, insan çalışmalarında gözlenen lens değişiklikleri/katarakt vekariprazin kullanımı arasında nedensel bir ilişki saptanmamıştır. Ancak, katarakt ile ilişkilipotansiyel semptomlar geliştirebilecek olan hastalara oftalmolojik muayene tavsiye edilmeli ve buhastalar tedavinin devamı için yeniden değerlendirilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS)

Antipsikotik tedavi ile ilişkili olarak, NMS olarak adlandırılan potansiyel olarak fatal bir semptom kompleksi bildirilmiştir. NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kaslarda rijidite, serum kreatinfosfokinaz düzeylerinde artma, değişen zihinsel durum ve otonomik instabilite belirtileridir(nabızda veya kan basıncında düzensizlik, taşikardi, diyaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ekbelirtiler arasında, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Bir hastaNMS'yi gösteren belirti ve semptomlar geliştirirse veya ilave NMS klinik belirtileri olmadanaçıklanamayan yüksek ateş ile başvurursa, kariprazin derhal kesilmelidir.

Nöbet ve konvülsiyonlar

Kariprazin, nöbet öyküsü olan hastalarda veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren durumlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Demansı olan yaşlı hastalar

Kariprazin, demansı olan yaşlı hastalarda çalışılmamış olup genel mortalite riskindeki artış nedeniyle demansı olan yaşlı hastaların tedavisi önerilmemektedir.

Serebrovasküler olay (SVO) riski

Demans popülasyonundaki randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bazı atipik antipsikotiklerle yaklaşık 3 kat artmış SVO riski görülmüştür. Bu artmış riskin mekanizmasıbilinmemektedir. Diğer antipsikotikler veya diğer hasta popülasyonları için artan risk göz ardıedilemez. İnme için risk faktörleri olan hastalarda kariprazin dikkatle kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler rahatsızlıklarKan basıncı değişiklikleri

Kariprazin ortostatik hipotansiyonun yanı sıra hipertansiyona da neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Kariprazin, kan basıncı değişikliklerine yatkınlığı olduğu bilinen kardiyovasküler hastalığı olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Kan basıncı izlenmelidir.

Elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri

Antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda QT uzaması gelişebilir.

Kariprazin ile QT uzamasını değerlendirmek için tasarlanmış bir klinik çalışmada, kariprazin ile plaseboya kıyasla QT aralığı uzaması saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Klinik çalışmalarda,kariprazin ile sadece birkaç ciddi olmayan QT uzaması bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenlekariprazin, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda veya ailesinde QT uzaması öyküsü olanhastalarda ve QT uzamasına neden olabilecek tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Venöz tromboembolizm (VTE)

Antipsikotik ilaçlar ile VTE vakaları bildirilmiştir. Antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar genellikle VTE için edinilmiş risk faktörleri de gösterdiğinden, VTE için olası tüm risk faktörlerikariprazin tedavisi öncesi ve sırasında tanımlanmalı ve tüm önleyici tedbirler alınmalıdır.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Diabetes mellitus tanısı konmuş hastalar veya atipik antipsikotiklerle tedaviye başlayan diabetes mellitus için risk faktörleri olan hastalar (örn. obezite, aile diyabet öyküsü) serum glukoz düzeyleriaçısından izlenmelidir. Klinik çalışmalarda, kariprazin ile glukoza bağlı advers reaksiyonlarbildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Vücut ağırlığında değişiklik

Kariprazin kullanımı ile önemli kilo artışı gözlenmiştir. Hastaların kiloları düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Uyku apnesi sendromu:

REAGILA gibi atipik antipsikotikleri kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir.

4 / 19

Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda REAGILAkullanılırken dikkatli olunmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin kariprazini etkileme potansiyeli

Kariprazinin ve ana aktif metabolitleri, desmetil kariprazin (DCAR) ve didesmetil kariprazinin (DDCAR) metabolizmasına, CYP2D6'nın küçük bir katkısıyla esas olarak CYP3A4 aracılık eder.

CYP3A4 i-nh^bit^^leri

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol, toplam kariprazin (kariprazin ve aktif metabolitlerinin toplamı) plazma maruziyetinde bağlı olmayan veya bağlı olmayan + bağlı kısımlargöz önüne alındığında kısa süreli (4 gün) birlikte uygulama sırasında iki kat artışa neden olmuştur.Kariprazinin aktif bileşenlerinin uzun yarılanma ömrü nedeniyle, uzun süre birlikte uygulamasırasında toplam kariprazinin plazma maruziyetinde daha fazla bir artış beklenebilir. Bu nedenle,güçlü veya orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri (örn. boseprevir, klaritromisin, kobisistat, indinavir,itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakinavir, telaprevir,telitromisin, vorikonazol, diltiazem, eritromisin, flukonazol, verapamil) ile birlikte kariprazininbirlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

CYP3A4 i^dükleyicileri

Kariprazinin güçlü ve orta dereceli CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulanması, toplam kariprazin maruziyetinde önemli bir azalmaya neden olur ve bu nedenle kariprazinin güçlü veyaorta derecede güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin,St.John's wort

(H-ypericum perforatum),

bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafsilin) ilebirlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

CYP2D6 inhibitörleri

CYP2D6 aracılı yolak, kariprazin metabolizmasında minör bir rol oynar; ana yolak CYP3A4 aracılıdır (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle CYP2D6 inhibitörlerinin kariprazin metabolizmasıüzerindeki etkilerinin klinik olarak anlamlı olması muhtemel değildir.

Kariprazinin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeliP-glikoprotein (P-gp) substratları

Kariprazin, teorik olarak bağırsakta ulaşacağı maksimum konsantrasyonda,

in vitro

bir P-gp inhibitörüdür. Bu etkinin klinik sonuçları tam olarak anlaşılamamıştır, ancak terapötik indeksi darolan P-gp substratlarının, ör. dabigatran ve digoksin gibi, kullanımı, ekstra bir monitörizasyon vedoz ayarlamasını gerektirebilir.

Hormonal kontraseptifler

Bir ilaç etkileşim çalışmasında, günde 6 mg kariprazin ile 28 günlük tedavinin, oral kontraseptiflerin (etinil estradiol ve levonorgestrel) farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiolmamıştır.

Farmakodinamik etkileşimler

Kariprazinin birincil merkezi sinir sistemi etkileri göz önüne alındığında, REAGILA'nm merkezi olarak etkili diğer tıbbi ürünler ve alkol ile birlikte dikkatli kullanılması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara REAGILA kullanırken hamilelikten kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar, tedavi sırasında ve son REAGILAdozunu takip eden en az 10 hafta boyunca yüksek etkili kontraseptif yöntemler kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda kariprazin kullanımıyla ilgili veri yoktur veya sınırlı sayıdadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sıçanlarda gelişimsel malformasyonlar dahil üreme toksisitesininbulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

REAGILA hamilelik sırasında ve etkili bir doğum kontrolü uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez. Kariprazin tedavisinin kesilmesinden sonra kontrasepsiyon,aktif bileşenlerin yavaş eliminasyonu nedeniyle, en az 10 hafta boyunca uygulanmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotiklere (kariprazin dahil) maruz kalan yeni-doğanlar, doğumdan sonra şiddeti ve süresi değişebilen ekstrapiramidal ve/veya yoksunluk belirtileri dahilolmak üzere advers reaksiyon riski altındadırlar. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, titreme, uyku hali,solunum güçlüğü veya beslenme güçlüğü bildirilmiştir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerdeortaya çıkar; bazı durumlarda semptomlar kendi kendini sınırlarken, diğer durumlarda yenidoğanlara yoğun bakım ünitesi desteği ve uzun süreli hastaneye yatış gerektirmiştir. Sonuç olarak,yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir.

Laktasyon dönemi

Kariprazinin veya ana aktif metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Kariprazin ve metabolitleri emzirme döneminde sıçanlarda sütle atılmıştır (bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için bu risk göz ardı edilemez. Kariprazin tedavisi esnasında emzirmeye devamedilmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Kariprazinin insan fertilitesi üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Sıçan çalışmalarında daha düşük dişi doğurganlığı ve gebe kalma indeksleri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kariprazinin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde çok az veya orta derecede bir etkisi vardır. Hastalar, REAGILA ile tedavinin onları olumsuz etkilemediğinden emin oluncaya kadar motorlu

6 / 19

taşıtlar da dahil olmak üzere tehlikeli makine kullanımı konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Doz aralığında (1,5-6 mg) kariprazin ile en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) akatizi (%19) ve parkinsonizm (%17,5) idi. Olayların çoğu hafif ila orta şiddettedir.

Advers Reaksiyon Tablosu

Kariprazin ile ilgili şizofreni çalışmalarından toplanmış verilere dayalı ADR'ler sistem organ sınıfı ve tercih edilen terime göre Tablo 1'de listelenmiştir.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki kural kullanılarak, en sık olan birinci, olmak üzere aşağıda sıklık derecelerine göre sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar, azalanciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 1 Şizofreni hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonları

MedDRA SistemOrgan Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Anemi Eozinofili	Nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Aşırı duyarlılık
Endokrin hastalıklar			Kanda tiroid stimülan hormonazalması	Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Dislipidemi Kilo artışıİştah azalmasıİştah artışı	Anormal kan sodyum düzeyiDiabetes mellitusKan glukozdüzeyinde artış
Psikiyatrik Hastalıklar		Uyku bozuklukları1 Anksiyete	İntihar davranışı Delirium Depresyon Azalmış libido Artmış libido Erektil disfonksiyon
Sinir sistemi hastalıkları	Akatizi2 Parkinsonizm3	Sedasyon Baş dönmesiDistoni4Diğer ekstrapiramidal	Letarji DizesteziDiskinezi6Tardif diskinezi	Nöbetler/ Konvülziyon Amnezi Afazi	Nöroleptik malign sendrom

		bozukluklar ve anormal hareketbozuklukları5
Göz hastalıkları		Bulanık görme	Göz irritasyonu Göz içi basıncında artma AkomodasyonbozukluğuGörsel netlikteazalma	Katarakt Fotofobi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo
Kardiyak hastalıklar		Taşiaritmi	Kardiyak ileti bozukluklarıBradiaritmiElektrokardiyo-gram uzamış QTElektrokardiyo-gram anormal Tdalgası
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyon	Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar			Hıçkırık		Uyku apnesi sendromu7
Gastrointestinal hastalıklar		Kusma Bulantı Konstipasyon	Gastro-özofaj iyal reflü hastalığı	Disfaji
Hepatobiliyer hastalıklar		Karaciğer enzimlerinde artış	Kan bilirubin değerlerinde artış		Toksik hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları			Kaşıntı Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları		Kan kreatinin fosfokinazdeğerlerindeartış		Rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Dizüri Pollaküri
Gebelik, pueperiyumdurumları veperinataldurumlar					Neonatal ilaç yoksunluksendromu (bkz.Bölüm 4.6)
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Yorgunluk	Susama

¹

Uyku bozuklukları: Uykusuzluk, Anormal rüyalar/kabus, Sirkadiyen ritim uyku bozukluğu,Dissomnia, Hipersomnia, Uykuya dalamama, Uykunun ortasında uyanma, Kabus, Uyku bozukluğu,Somnambulizm, Terminal uykusuzluk hastalığı

²

Akatizi: Akatizi, Psikomotor hiperaktivite, Huzursuzluk

³

Parkinsonizm: Akinesia, Bradikinezi, Bradifreni, Parkinson hastalığında görülen kas gerginliği,Ekstrapiramidal bozukluk, Yürüyüş bozukluğu, Hipokinezi, Eklem sertliği, Tremor, Maske yüz,Kas sertliği, Kas-iskelet sertliği, Ense sertliği, Parkinsonizm

⁴

Distoni: Blefarospazm, Distoni, Kas gerginliği, Oromandibular distoni, Tortikolis, Trismus

⁵

Diğer ekstrapiramidal hastalıklar ve anormal hareket bozuklukları: Denge bozukluğu, Bruksizm,Salya akıtma, Disartri, Yalpalayarak yürüme, Anormal glabellar refleks, Hiporefleksi, Hareketbozukluğu, Huzursuz bacak sendromu, Tükürük hipersekresyonu, Dil hareket bozukluğu

⁶

Diskinezi: Koreoetoz, Diskinezi, Yüz ekşitme, Okülojirik kriz, Dilin dışarı çıkması.

⁷Uyku apnesi sendromu: Uyku apnesi vakaları diğer atipik antipsikotiklerle seyrek sıklık kategorisinde raporlanmıştır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlarıLens opasitesi/Katarakt

Kariprazin ile klinik dışı çalışmalarda katarakt gelişimi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle klinik çalışmalarda slit (kesikli) lamba muayeneleri ile katarakt oluşumu yakından izlenmiş vehalihazırda kataraktı olan hastalar çalışma dışı bırakılmışlardır. Kariprazinin şizofreni klinik gelişimprogramı sırasında, görme bozukluğu olmayan küçük lens opasiteleri ile karakterize birkaç kataraktvakası bildirilmiştir (13/3192; %0,4). Bu hastaların bazılarında etkileşimde bulunan faktörlermevcuttu. En sık bildirilen oküler advers olay bulanık görme idi (plasebo: 1/683; %0,1, kariprazin:22/2048; %1,1).

Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)

Kısa dönemli çalışmalarda EPS insidansı kariprazin, plasebo, risperidon ve aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %27; %11,5; %30,7 ve %15,1 olarak tespit edilmiştir. Kariprazin,plasebo, risperidon ve aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda akatizi sırasıyla %13,6; %5,1; %9,3ve %9,9 olarak tespit edilmiştir. Kariprazin, plasebo, risperidon ve aripiprazol ile tedavi edilenhastalarda parkinsonizm sırasıyla %13,6; %5,7; %22,1 ve %5,3'ünde görülmüştür. Distoni,kariprazin, plasebo, risperidon ve aripiprazol hastalarında sırasıyla %1,8; %0,2; %3,6 ve %0,7oranında gözlenmiştir.

Uzun süreli etkililik çalışmasının plasebo kontrollü bölümünde EPS, kariprazin grubunda %13,7 iken plasebo ile tedavi edilen hastalarda %3,0 olarak tespit edilmiştir. Akatizi, kariprazin ile tedaviedilen hastalarda %3,9, plasebo grubunda %2,0 olarak bildirilmiştir. Parkinsonizm, kariprazin veplasebo grubunda sırasıyla %7,8 ve %1,0 oranında görülmüştür.

Negatif semptom çalışmasında EPS, kariprazin grubunda %14,3 ve risperidon ile tedavi edilen hastalarda %11,7 oranında bildirilmiştir. Akatizi, kariprazin ile tedavi edilen hastalarda %10,0,risperidon grubunda %5,2 olarak bildirilmiştir. Parkinsonizm kariprazin ve risperidon ile tedaviedilen hastalarda sırasıyla %5,2 ve %7,4 oranında tespit edilmiştir. Çoğu EPS vakaları hafif ila ortaşiddette olup bilinen anti-EPS müstahzarlarla tedavi edilebilmiştir. EPS ile ilgili ADR'ler nedeniyletedavinin kesilme oranı düşüktür.

Venöz tromboembolizm (VTE)

Antipsikotiklerle, pulmoner emboli vakaları ve derin ven trombozu vakalarını da içeren, VTE vakaları bildirilmiştir- Sıklığı bilinmiyor.

Yükselmiş karaciğer transaminazları

Antipsikotik tedavi ile yükselmiş karaciğer transaminaz değerleri [Alanin Aminotransferaz (ALT), Aspartat Aminotransferaz (AST)] sıklıkla gözlenir. Kariprazin klinik çalışmalarında ALT, ASTyükselmelerine bağlı ADR'lerin insidansı kariprazin ile tedavi edilen hastaların %2,2, risperidon iletedavi edilen hastaların %1,6 ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde oluşmuştur.Kariprazin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde karaciğer hasarı bulunmamıştır.

Vücut ağırlığında değişiklikler

Kısa süreli çalışmalarda, kariprazin grubunda plasebo grubuna göre vücut ağırlığı ortalama artışı bir miktar daha fazla bulunmuştur; sırasıyla 1 kg ve 0,3 kg. Uzun dönem etki-ikame çalışmasındabaşlangıçtan tedavinin sonuna kadar vücut ağırlıklarında klinik olarak anlamlı bir değişiklikgörülmemiştir; kariprazin 1,1 kg ve plasebo 0,9 kg. Çalışmanın açık etiket fazında 20 hafta boyuncakariprazin tedavisi alan hastaların %9,0'unda potansiyel olarak klinik olarak anlamlı (PCS) kiloartışı (artış>%7 olarak tanımlanmıştır) gözlenirken, çift kör faz sırasında kariprazine devam edenhastaların %9,8'ine karşı, 20 haftalık açık etiketli kariprazin tedavisinden sonra plaseboyarandomize edilen hastaların %7,1'inde PCS kilo artışları gözlenmiştir. Negatif semptomçalışmasında, ortalama vücut ağırlığı değişimi kariprazin için -0,3 kg ve risperidon için +0,6 kg vePCS kilo artışları kariprazin grubunun %6'sında ve risperidon grubunun %7,4'ünde gözlenmiştir.

QT-uzaması

Kariprazin ile QT uzamasını değerlendirmek üzere tasarlanmış bir klinik çalışmada plaseboya

10 / 19

kıyasla kariprazin ile QT aralığı uzaması saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Diğer klinik çalışmalarda, kariprazin ile sadece birkaç ciddi olmayan QT uzamaları bildirilmiştir. Uzun süreli,açık etiketli tedavi süresi içinde, 3 hastada (%0,4) QTcB> 500 ms olmuş ve bu hastalardan birindeayrıca QTcF>500 ms olmuştur. QTcB için 7 hastada (%1) ve QTcF için 2 hastada (%0,3)başlangıçtan> 60 ms'lik bir artış gözlenmiştir. Uzun dönem etki-ikame çalışmasında, açık etiket fazısırasında, QTcB için 12 hastada (%1,6) ve QTcF için 4 hastada (%0,5) başlangıçtan> 60 ms'lik birartış gözlenmiştir. Çift-kör tedavi döneminde, kariprazin ile tedavi edilen 3 hastada (%3,1) veplasebo ile tedavi edilen 2 hastada (%2) QTcB'de başlangıçtan >60 ms'lik artışlar gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;posta: [email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Bir hastada kazara akut aşırı doz (48 mg/gün) bildirilmiştir. Bu hastada ortostaz ve sedasyon gelişmiştir. Hasta aynı gün tamamen iyileşmiştir.

Doz aşımı tedavisi:

Aşırı dozun tedavisi hava yollarının yeterince açık tutulması, oksijenasyon ve ventilasyon ve semptomların kontrol altına alınması dahil destekleyici tedaviye odaklanmalıdır. Olası aritmiler içinsürekli elektrokardiyografik monitörizasyon da dahil olmak üzere, kardiyovaskülermonitörizasyona derhal başlanmalıdır. Şiddetli ekstrapiramidal semptomların ortaya çıkmasıdurumunda antikolinerjik ilaçlar uygulanmalıdır. Kariprazin plazma proteinlerine yüksek orandabağlandığından, hemodiyalizin, aşırı doz tedavisinde yararlı olması olası değildir. Hasta iyileşenekadar yakın tıbbi gözetim ve izleme devam etmelidir. Kariprazinin spesifik bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX15

Etki mekanizması:

Kariprazinin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte, kariprazinin terapötik etkisinin, dopamin D

32152B, 5-HT215250in vitro

reseptör bağlanma ve fonksiyonel aktiviteprofiline sahiptir.

Farmakodinamik etkiler:

İn vivo32323

ekspresyonu olan bölgelerde tercihli doluluk).

Şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda kariprazinin QT aralığı üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir.

Başlangıçta ve kararlı-durumda on iki saatlik bir süre içinde 129 hastadaki elektrokardiyografik değerlendirmeler Holter monitöründen türetilen verilerle sağlanmıştır. Supraterapötik dozlarda (9mg/gün veya 18 mg/gün) QT aralığında herhangi bir uzama tespit edilmemiştir. Kariprazin iletedavi edilen hiçbir hastada QTc, başlangıçtan itibaren > 60 ms'yi aşmamış veya herhangi birhastada> 500 ms'den fazla bir QTc tespit edilmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikKısa süreli kullanımda etkililik

Akut şizofreninin tedavisinde kariprazinin etkililiği 18 ila 60 yaş arasında 1.754 hastanın dahil edildiği üç çok merkezli, çok uluslu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü 6 haftalık çalışmalardaincelenmiştir. Tüm akut şizofreni çalışmalarında primer sonlanım noktası Pozitif ve NegatifSendrom Ölçeği (PANSS) toplam skorunda başlangıçtan 6. haftaya değişiklikleri ve ikincilsonlanım noktası ise tüm Klinik Global İzlenimler-Şiddet (CGI-S) skorunda başlangıçtan 6. haftayakadar olan değişiklikler olmuştur. Test duyarlılığı için 1,5 mg, 3 mg ve 4,5 mg kariprazin ve 4 mgrisperidon sabit dozlarının kullanıldığı çok uluslu bir plasebo kontrollü çalışmada, tüm kariprazindozları ve aktif kontrol, plaseboya kıyasla hem birincil hem de ikincil sonlanım noktalarındaistatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Analiz duyarlılığı için 3 mg ve 6 mg kariprazinve 10 mg aripiprazolün sabit dozlarını kullanan başka bir çok uluslu plasebo kontrollü çalışmadahem kariprazin dozları hem de aktif kontrol, plaseboya kıyasla hem birincil hem de ikincil sonlanımnoktalarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Kariprazinin 3-6 mg ve 6-9 mgsabit/esnek dozlarının kullanıldığı üçüncü çok uluslu bir plasebo kontrollü çalışmada, her ikikariprazin doz grubu plaseboya kıyasla hem birincil hem de ikincil sonlanım noktalarındaistatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir.

Birincil sonuç parametresinin sonuçları aşağıdaki Tablo 2'de özetlenmiştir. İkincil sonuç parametresi (CGI) ve ek sonlanım noktaları için sonuçlar birincil sonlanım noktasınıdesteklemektedir.

Tablo 2. Şizofreninin Akut Alevlenmeleri Çalışmalarında PANSS Toplam Puanında Başlangıçtan 6. Haftaya Değişim- ITT Popülasyonu

Başlangıç Ortalama±SD

LS Ortalama değişim (SE)

Plaseboya karşı tedavi farkı (%95 GA)

P-değeri

PANSS toplam (MMRM)
RGH-MD-16 (n=711)
Plasebo	97,3 ± 9,22	-13,29 (1,82)	—	—
Kariprazin 1,5 mg/gün	97,1 ± 9,13	-21,27 (1,77)	-7,97 (-12,94, -3,01)	0,0017
Kariprazin 3 mg/gün	97,2 ± 8,66	-21,45 (1,74)	-8,16 (-13,09, -3,22)	0,0013
Kariprazin 4,5 mg/gün	96,7 ± 9,01	-23,77 (1,74)	-10,48 (-15,41, -5,55)	< 0,0001
Risperidon 4 mg/gün	98,1 ± 9,50	-29,27 (1,74)	-15,98 (-20,91, -11,04)	< 0,0001*
RGH-MD-04 (n=604)
Plasebo	96,5 ± 9,1	-14,3 (1,5)	—	—
Kariprazin 3 mg/gün	96,1 ± 8,7	-20,2 (1,5)	-6,0 (-10,1, -1,9)	0,0044
Kariprazin 6 mg/gün	95,7 ± 9,4	-23,0 (1,5)	-8,8 (-12,9, -4,7)	< 0,0001
Aripiprazol 10 mg/gün	95,6 ± 9,0	-21,2 (1,4)	-7,0 (-11,0, -2.9)	0,0008*
RGH-MD-05 (n=439)
Plasebo	96,6 ± 9,3	-16,0 (1,6)	—	—
Kariprazin 3-6 mg/gün	96,3 ± 9,3	-22,8 (1,6)	-6,8 (-11,3, -2,4)	0,0029
Kariprazin 6-9 mg/gün	96,3 ± 9,0	-25,9 (1,7)	-9,9 (-14,5, -5,3)	< 0,0001

GA= güven aralığı; ITT = tedavi amaçlı; LS ortalaması = en küçük kareler ortalaması;

PANSS = Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği.

* plaseboya kıyasla

Uzun süreli kullanımda etkililik

Kariprazinin antipsikotik etkiyi sürdürmedeki etkililiği, uzun süreli bir randomize geri-çekme klinik çalışmada araştırılmıştır. Toplamda, akut şizofreni semptomları olan 751 hastaya 20 haftaboyunca 3-9 mg/gün dozda kariprazin verilmiştir; bu hastaların 337'si 3 veya 6 mg/gün dozaralığında kariprazin kullanmıştır. Stabilize hastalar daha sonra çift kör bir şekilde 72 haftayakadar sabit dozlarda 3 veya 6 mg kariprazin (n = 51) veya plasebo (n = 51) alacak şekilderandomize edilmişlerdir. Çalışmanın birincil sonlanım noktası nüksetme zamanı olarakbelirlenmiştir. Çalışmanın sonunda, plasebo ile tedavi edilen hastaların %49'una karşı, kariprazinile tedavi edilen hastaların %21,6'sında şizofrenik semptom nüksü görülmüştür. Bu nedenlekariprazin grubunda nüks süresi (92'ye karşı 326 gün-25. persentile göre) plasebo grubuna göreanlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p = 0,009).

Ağırlıklı olarak şizofreninin negatif semptomlarındaki etkililik

Kariprazinin baskın olarak şizofreninin negatif semptomlarının tedavisindeki etkililiği 26 haftalık, çok merkezli, çift kör ve aktif kontrollü bir klinik çalışmada araştırılmıştır. Kariprazin(doz aralığı 3-6 mg, hedef doz 4,5 mg), şizofreninin persistan, baskın negatif semptomları olanhastalarda (n = 461) risperidona (doz aralığı 3-6 mg, hedef doz 4 mg) kıyasla karşılaştırılmıştır.Hastaların %86'sı 55 yaşın altında, %54'ü erkek hastalardır.

Persistan baskın negatif semptomlar, yüksek düzeyde negatif semptomlar ve düşük düzeyde pozitif semptomlar ile en az 6 aylık bir süre boyunca devam eden semptomlar olaraktanımlanmıştır [(negatif semptomlar için PANSS faktör skoru >24, en az 3 PANSS maddesinin2'sinde skor > 4 (N1: düz etki, N4: avolisyon ve N6: konuşma fakirliği) ve pozitif semptomlariçin PANSS faktör skoru < 19]. Orta ve şiddetli depresif belirtiler ve klinik olarak anlamlı

Hem kariprazin hem de risperidon ile tedavi edilen hasta grupları, birincil etkililik parametresi negatif semptomlar için PANSS faktör toplam skoru (PANSS-FSNS) başlangıca göre değişimdeistatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (p <0,001). Ancak, 14. haftadan itibarenrisperidona karşı kariprazin lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p=0,002) gözlenmiştir(Tablo 3).

Hem kariprazin hem de risperidon ile tedavi edilen hasta grupları, ikincil etkililik parametresi Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) toplam skoru için başlangıca göre değişimde istatistikselolarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (p <0,001). Ancak, 10. haftadan itibaren risperidona karşıkariprazin lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p <0,001) gözlenmiştir (Tablo 3). KlinikGlobal İzlenim Şiddeti (p = 0,005) ve İyileştirme (p <0,001) ölçeklerinin yanı sıra PANSS-FSNSyanıt oranları (26. haftada PANSS FSNS >%30 iyileşme; p=0,003) üzerindeki farklılıklar,birincil ve ikincil etkililik parametreleri üzerinde destekleyici bulunmuştur.

Tablo 3 RGH-188-005 Çalışma sonuçları

Etkililik parametresi Kariprazin LS ortalaması Risperidon LS ortalaması Tahmini tedavi farkı %95 GA p-değeri Başlangıç PANSS-FSNS 27,8 27,5 - - - 26. hafta PANSS-FSNS 18,5 19,6 - - - Başlangıçtan 26. haftaya kadar PANSS-FSNS'dedeğişiklik -8,9 -7,4 -1,5 -2,4; -0,5 0,002 Başlangıçta toplam PSP 48,8 48,2 - - - 26. hafta toplam PSP 64,0 59,7 - - - Başlangıçtan 26. haftaya kadar Toplam PSP'dedeğişiklik 14,3 9,7 4,6 2,7; 6,6 <0,001

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kariprazinin farmakolojik olarak aktif ve kariprazin ile benzer etkililiğe sahip iki metaboliti vardır, desmetil kariprazin (DCAR) ve didesmetil kariprazin (DDCAR). Toplam kariprazin (kariprazin +metabolitleri/DCAR ve DDCAR) maruziyeti, günlük dozun ~ 1 haftasında kararlı durummaruziyetinin %50'sine yaklaşırken, 3 haftada kararlı durumun %90'ına ulaşmıştır. Kararlı durumdaDDCAR'a maruz kalma, kariprazine göre yaklaşık iki ila üç kat daha yüksek iken DCAR'amaruziyet, kariprazin maruziyetinin yaklaşık %30'udur.

Emilim:

Kariprazinin mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Kariprazin oral uygulamadan sonra iyi emilir. Çok dozlu uygulamayı takiben, kariprazin ve ana aktif metabolitler için pik plazmakonsantrasyonları genellikle dozdan yaklaşık 3-8 saat sonra ortaya çıkar.

Yüksek yağlı bir yemekle (900 ila 1000 kalori) tek doz 1,5 mg kariprazin uygulanması, kariprazinin veya ana aktif metabolitlerinin Cmaks veya EAA'sını önemli ölçüde etkilememiştir. (EAA

0

-® %12

artmış, Cmaks tok karnına alımda aç karnına alım karşısında <%5 azaldı). Yiyeceklerin DCAR ve DDCAR metabolitlerinin maruziyeti üzerindeki etkisi de minimaldir.

Kariprazin, yiyecekle birlikte veya yemeksiz olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, zahiri merkezi dağılım hacmi (V/F), kariprazin için 916 L, DCAR için 475 L ve DCCAR için 1568 L olarak tespit edilmiş olup kariprazin ve anaaktif metabolitlerinin geniş bir şekilde dağıldığını göstermektedir. Kariprazin ve ana aktifmetabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır (Kariprazin %96-%97, DCAR%94-97% ve DDCAR için %92- 97)).

Biyotransformasyon:

Kariprazinin metabolizması demetilasyon (DCAR ve DDCAR), hidroksilasyon (hidroksi kariprazin, HCAR) ve bir demetilasyon ve hidroksilasyon (hidroksi desmetil kariprazin, HDCARve hidroksi didesmetil kariprazin, HDDCAR) kombinasyonunu içerir. HCAR, HDCAR veHDDCAR metabolitleri daha sonra bunlara karşılık gelen sülfat ve glukuronid konjügatlarınabiyotransforme edilir. İlave bir metabolit, desdiklorofenil piperazin kariprazin (DDCPPCAR) asidi,kariprazinin dealkilasyonu ve bunu takip eden oksidasyonu ile üretilir.

Kariprazin CYP3A4 ve daha az bir ölçüde CYP2D6 ile DCAR ve HCAR'a metabolize olur. DCAR, CYP3A4 tarafından ve daha az bir ölçüde CYP2D6 tarafından DDCAR ve HDCAR'a metabolizeedilir. DDCAR, CYP3A4 tarafından HDDCAR'a metabolize edilir.

Kariprazin ve ana aktif metabolitleri P-glikoprotein (P-gp), organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 ve 1B3'ün (OATP1B1 ve OATP1B3) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratları değildir.Bu, kariprazinin; P-gp, OATP1B1, OATP1B3 ve BCRP inhibitörleri ile etkileşiminin olasıolmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Kariprazinin ve ana aktif metabolitlerinin eliminasyonu esas olarak hepatik metabolizma ile gerçekleşmektedir. Şizofreni hastalarına 12,5 mg/gün kariprazin verilmesinden sonra, dozun%20,8'i kariprazin ve metabolitleri şeklinde idrarla atılmıştır.

Değişmemiş kariprazin, idrarda dozun %1,2'si ve dışkıda dozun %3,7'si ile atılır.

Ortalama terminal yarılanma ömrü (kariprazin ve DCAR için 1 ila 3 gün ve DDCAR için 13 ila 19 gün), kararlı durum plazma konsantrasyonuna ulaşma veya tedavinin kesilmesinden sonraplazmadaki düşüşe ulaşma süresinin belirleyicisi değildir. Kariprazin ile tedavi edilen hastalarınyönetimi için, işlevsel yarı ömür terminal yarı ömürden daha önemlidir. İşlevsel (fonksiyonel) yarıömür, kariprazin ve DCAR için ~ 2 gün, DDCAR için 8 gün olup toplamda kariprazin için ~ 1 haftaolarak kabul edilir. Toplam kariprazin plazma konsantrasyonu, doz kesildikten veya kesintiyeuğratıldıktan sonra tedricen azalacaktır. Kariprazinin toplam plazma konsantrasyonu ~ 1 haftaiçinde %50 azalır ve toplam kariprazin konsantrasyonunda %90'dan fazla düşüş ~ 3 hafta içindeortaya çıkar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tekrarlı dozlardan sonra kariprazinin ve iki ana aktif metaboliti olan desmetil kariprazin (DCAR)

15 / 19

ve didesmetil kariprazinin (DDCAR) plazma maruziyeti, 1,5 ila 6 mg terapötik doz aralığında dozla orantılı bir şekilde artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Popülasyon farmakokinetik modelleme, normal böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi, CrCl>90 mL/dak) ve hafif (CrCl 60 ila 89 mL/dak) ve orta derecede (CrCl 30 ila 59 mL/dakika) böbrekyetmezliği dahil olmak üzere farklı böbrek fonksiyon seviyelerine sahip kariprazin tedavisindekişizofreni klinik programına kayıtlı hastalardan alınan veriler kullanılarak yapılmıştır. Buçalışmalarda kariprazinin plazma klerensi ile kreatinin klerensi arasında anlamlı bir ilişkibulunamamıştır.

Kariprazin şiddetli (CrCl <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Değişen derecelerde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) 2 kısımdan oluşan (tek doz 1 mg kariprazin [Kısım A] ve 14 gün süresince günlük 0,5 mg dozkariprazin [Kısım B]) bir çalışma yapılmıştır. Sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında, hafif veya ortaşiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerek 1 mg tek doz ve gerekse 14 gün süresince gündebir defa 0,5 mg doz alımını takiben kariprazin için %25'e kadar daha yüksek maruziyet (Cmaks veEAA) değerleri elde edilirken, majör aktif metabolitleri desmetil kariprazin ve didesmetil karipraziniçin %45 daha düşük maruziyet verileri elde edilmiştir.

Toplam aktif bileşenlere (CAR + DCAR + DDCAR) maruz kalma (EAA ve Cmaks), bağlanmamış + bağlı konsantrasyonlar göz önünde bulundurulduğunda sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında sırasıylahafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliğinde %21-22 ve %13-15 azalmış; bağlı olmayan toplambileşen için çoklu doz kariprazin sonrasında hafif derecede ve orta derecede karaciğer yetmezliğiolan hastalarda sırasıyla %12-13 oranında düşüş ile %20-25 oranında bir artış hesaplanmıştır.Kariprazin ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) değerlendirilmemiştir(bkz. Bölüm 4.2).

Yaş, cinsiyet ve ırk

Popülasyon farmakokinetik (FK) analizinde, FK parametrelerinde (kariprazin ve ana aktif metabolitlerinin toplamının EAA ve Cmaks değerleri) yaş, cinsiyet ve ırka dayalı klinikte anlamlıherhangi bir farklılık saptanmamıştır. Bu analiz yaşları 50-65 arasında 536 hastanın da dahil olduğufarklı ırktan 2.844 hastayı kapsamıştır. Bu 2.844 hastanın 933'ünü kadınlar oluşturmuştur (bkz.Bölüm 4.2). 65 yaş üzeri yaşlı hastalarda veriler sınırlıdır.

Sigara kullanımı

Kariprazin bir CYP1A2 substratı olmadığından sigara içmenin kariprazinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisinin olması beklenmemektedir.

Kariprazinin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli

Kariprazin ve ana aktif metabolitleri CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4 enzimlerini indüklememiş ve

vitroin vitro

OATP1B1,

16 / 19

OATP1B3, BCRP, organik katyon taşıyıcı 2 (OCT2) ve organik anyon taşıyıcıları 1 ve 3 'ün (OAT1 ve OAT3) inhibitörü değildir. DCAR ve DDCAR taşıyıcı P-gp inhibitörü olmazken, kariprazininbağırsaklarda bir P-gp inhibitörü olduğu belirlenmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kariprazin, köpekte bilateral katarakt ve sekonder retina değişikliklerine (retina yırtılması ve kistik dejenerasyon) neden olmuştur. Oküler toksisite için gözlenmeyen-advers etki düzeyinde (NOAEL)maruziyet (toplam kariprazinin EAA'sı)

6

mg/gün olan önerilen maksimum insan dozunda) klinikEAA maruziyetinin 4,2 katıdır. Klinik olarak bağıntılı maruziyetlerde 2 yıllık çalışmada albinosıçanlarda artmış retinal dejenerasyon/atrofi insidansı görülmüştür.

Fosfolipidoz, sıçan, köpek ve farelerin akciğerlerinde (enflamasyonlu veya enflamasyonsuz) ve köpeklerin adrenal bez kortekslerinde klinik maruziyet düzeylerine yakın düzeylerdegözlemlenmiştir. Önerilen maksimum insan dozunda klinik maruziyetin 2,7 (erkek) ve 1,7 (kadın)katında NOAEL ile 1 yıl boyunca dozlanan köpeklerin akciğerlerinde enflamasyon gözlenmiştir.Önerilen maksimum insan dozunda klinik maruziyetin 4,2 katı bir maruziyette 2 aylık ilaçsızsürenin sonunda enflamasyon gözlenmemiştir; bununla birlikte, enflamasyon yüksek dozlarda halatespit edilmiştir.

Adrenal bez korteks hipertrofisi, sıçanlarda (sadece dişiler) maksimum önerilen insan dozunda klinik maruziyetin 4,1 katı bir maruziyette ve farelerde klinik olarak anlamlı total kariprazin plazmakonsantrasyonlarında gözlenmiştir.

Köpeklerde adrenal bez korteksinin geri dönüşümlü hipertrofi/hiperplazisi ve vakuolizasyon/vezikülasyonu, maksimum önerilen insan dozunda klinik maruziyetten 4,2 kat dahafazla olan NOAEL ile gözlenmiştir.

Dişi sıçanlarda, mg/m

²

vücut yüzey alanına dayalı klinik olarak anlamlı maruziyetlerde daha düşük doğurganlık ve gebe kalma endeksleri gözlenmiştir. Maksimum önerilen insan dozundaki klinikmaruziyetin 4,3 katına kadar maruziyetlerde, erkek fertilitesi üzerinde hiçbir etki kaydedilmemiştir.

Organogenez döneminde sıçanlara

6

mg/gün olan maksimum önerilen insan dozunda insan maruziyetinden daha az ilaç maruziyetinde kariprazin uygulanması, malformasyonlara, yavrularındüşük düzeyde hayatta kalmalarına ve gelişimsel gerilemeye neden olmuştur. Tavşanlarda,kariprazin maternal toksisiteye neden olmuştur, ancak maksimum önerilen insan dozundaki klinikmaruziyetin 5,8 katında fetal toksisite görülmemiştir.

Klinik olarak anlamlı maruziyet düzeyleri ile gebe sıçanlara organogenez sırasında, gebelik süresinde ve emzirme dönemlerinde kariprazin uygulanması, ilk nesil yavruların doğum sonrasıhayatta kalmada, doğum ağırlığında ve sütten kesilme sonrası vücut ağırlığında azalmaya yolaçmıştır. Ayrıca maternal toksisite olmadan soluk, soğuk gövde ve gelişimsel gecikmeler(gelişmemiş/az gelişmiş böbrek kabarcıkları ve erkeklerde işitsel irkilme yanıtında azalma)gözlenmiştir. Birinci nesil yavruların üreme performansı etkilenmezken, ikinci kuşak yavrularda dabenzer klinik semptomlarla birlikte düşük vücut ağırlıkları gözlenmiştir.

Kariprazin ve metabolitleri laktasyon esnasında sıçan sütüne geçmektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Prejelatinize (mısır) nişastası Magnezyum stearat

Kapsül kabuğu

Titanyum dioksit (E 171)

Jelatin (sığır kaynaklı jelatin)

Baskı mürekkebi/siyah

Şellak

Siyah demir oksit (E 172)

Etanol (susuz)

Saf su

Propilen glikol İzopropil alkolBütil alkol

Konsantre amonyak çözeltisi Potasyum hidroksit.

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

60 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

Işıktan korumak üzere blister, ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, şeffaf, sert PVC/PE/PVDC/alüminyum blisterde 28 veya 30 sert kapsül içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Recordati İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ç.O.S.B. Karaağaç Mah. Atatürk Cad.

No:36 Kapaklı / TEKİRDAĞ Tel: 0 282 999 16 00

8. RUHSAT NUMARASI

2021/530

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.12.2021 Son yenileme tarihi:

10. KÜB' ÜN YENİLENME TARİHİ