Ossi 4mg/5ml IV İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » Zoledronik Asit

KISA ÜRÜN BtLGtSt

1. BEŞERİ TIBBİ CRONCN ADI

OSSİ4 mg/5 mİ i.v. infllzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

5 mi konsantre çözeltide:
Zoledıonik asit (susuz) 4 mg (4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

Yardımcı maddeler:

Sodytun sitrat 24 mg
Yarimcı maddeler için 6.1 'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfUzyon için konsantre çözelti içeren flakon Renksiz, berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonlann (patolojik kmk, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veya hipericalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albumin<<ltlzeltilmiş serum kalsiyumu olarak tanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/1]) tedavisinde kullamlır.

4JZ.Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve sfiresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylarm önlenmesi

Erişkinler ve vashlar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylarm önlenmesinde önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h % 0.9 sodyum klorür veya a/h % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltihneli ve her 3 ila 4 haftada bir en az 15 dakika devam eden bir intravenöz inftizyon ile verilmelidir.
Aym zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 lU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaslılar

Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) erişkin ve yaşlı hastalarda önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h %0,9 sodyum klorür veya a/h %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli, en az 15 dakikalık tek bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir. OSSİ uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastalarm yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Uygulama şekli:

OSSİ, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonlan ile kanştınimamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayn olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Düşük OSSİ dozlamun haznianma talimatı

Gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin;
4,4 mİ 3.5 miligramlık doz için
4.1 mİ 3,3 miligramlık doz için
3.8 mi 3.0 miligramlık doz için
Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 mİ, steril a/h %0,9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullamlarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa sürmeyecek tek bir intravenöz infiizyon şeklinde verilmelidir.

Özel popûlasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:
Maligniteye bağh hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda OSSİ tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydalan değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Serum lieatinin düzeyi >400 jmıol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalara alınmanuştır. Serum kreatinin düzeyi <400 ^mol/1 ya da <4.5 mg/dl olan maligniteye l^lı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4,4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylarm önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonlan olan hastalarda OSSİ tedavisine taşlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (CLcr) ölçülmelidir, Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullamlarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplamr. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara OSSİ verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi >265 jimol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalara dahil edihnemiştir.
Kemik metastazlan olan ve tedavinin başlatılmasmdan Önce hailf-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/daldka) olan hastalarda, aşağıdaki OSSİ dozlanmn kullamiması önerilir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri):

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)Önerilen OSSİ dozu

>60 4.0 mg
50-60 3.5 mg¹
40-49 3.3 mg*
Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her OSSİ dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, abdaki şekilde tanımlanmıştu':
¦ Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), ^.5 mg/dl yükselme
¦ Serum kreatinin düzeyi anonnal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme
Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlaida zoledronik asit tekrar k^lamhmştır (bkz. Bölüm 4,4 Özel kullanım uyanlan ve Önlemleri). OSSİ tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasmdan önceki dozla devam edihnelidir.

Karaeiğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mtimkün değildir.

Pediyatrik popûlasyon:

OSSİ'nin pediatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği
belirlenmemiştir.

Geriyatrik popûkuyoıı:

Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

43,Kontrendikasyonlar

OSSİ; gebelik ve emzirmede, zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı klinik olarak anlamh aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyanlan ve önlemleri

Hastalar OSSİ uygulamasından önce yeterince hidrate olmalan açısmdan değerlendirilmelidirler.
Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşın hidrasyondan sakmılmalıdır.
OSSİ tedavisine başlandıktan sonra, albumin-düzeltihniş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle bir derece böbrek bozukluğu mevcut bulunduğunckın, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.
OSSİ diğer bisfosfonatlarla birlikte kullamhnamalıdır, çünkü bu ajanlarm kombine etkileri bilinmemektedir.
Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon bildirihniştir.
Böbrek yetmezliği:
Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kamtı gösteren hastalar OSSİ ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlanmn, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun bir şekilde değerlendirilmelidir.
Kemik metastazlan olan hastalanla iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi karan veriliıken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayace^ düşünülmelidir.
Bifosfonatlarm böbrek fonksiyon bozukluğu raporlanyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidnısyon, önceden mevcut böbrek yetmezliği, çoğul zole^nik asit siklüsler veya diğer bisfosfonat siklüsleri, nefiotoksik ilaç loıllanmu ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonım kullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık OSSİ dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir inflizyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz zoledronik asit kullammmdan sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi

rapor

edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olaylarm önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik OSSİ tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olsa da yükselebilir.
Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her OSSİ dozundan önce değerlendirihnelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazlan olan hastalarda tedaviye başlandığmda, daha düşük OSSİ dozlannm kullamiması Önerilir. Tedavi sırasmda böbrek fonksiyonlan kötüye giden hastalarda OSSİ tedavisine ancak, serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %I0 yüksek ohnası durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve fannakokinetik verilerin sınırlı olmasmdan ve zoledronik asit dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasmdan dolayı, OSSİ kullammı önerilmez.
Klinik çahşmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi başlangıcmdaki serum kreatinin düzeyleri maligniteye b^lı hiperkalsemi vakalarmda >400 jmıol/1 veya >4.5 mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265 jmıol/1 veya >3.0 mg/dl) olarak tanımlanmıştır. Aynca farmakokinetik çalışmalarda şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olacak şekilde tanımlanmıştır.
Karaciğer yetmezliği:
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.
Çene kemiğinde osteonekroz:
Zoledronik asit de dahil olmak üzere bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastalarm çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomlan görülmüştür.
Pazarlama sonrası deneyim ve literatür, çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmınm tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve dental duruma (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bir şekilde monte edilmiş takma dişleri içeren lokal travma) dayandığım ileri sürmektedir.
Kanser hastalan, iyi oral hijyeni korumalı ve bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.
Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasmda, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatlan durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltıp azaltmadığına dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanm tedavi piamm yönlendirmelidir.
Kas iskelet ağnian:
Pazarlama soması deneyimde, bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağnsı bildirilmiştir. Ancak bu raporlar seyrek olmuştur. Bu ilaç kategorisi zoİedronik asiti de içermektedir. Semptomlann başlamasına kadar geçen süre tesviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasmda değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastalarm çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aym ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden tedaviye başlandığmda bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.
Bu tıbbi ürün her 5 mİ'sinde l mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva etmektedir; bu dozda sodyuma bağh herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Bu tıbbi ürün mannitol içermektedir. Dozu nedeniyle uyan gerektirmemektedir,

4^. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik olan ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
OSSİ gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ve loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklannda, her iki ilacm da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz Önüne alınarak dikkatli olunması önerilir.
Diğer nefix)toksik ilaçlarla birlikte kullamidığmda da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasmda hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.
Etkileşimlerin yokluğu:
Klinik çalışmalarda zoİedronik asit yaygm olarak kullamlan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirgin etkileşimlere meydana gelmemiştir.
Başlangıçta hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalar dışmda, talidomid ile eşzamanlı olarak uygulandığmda OSSİ için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama sekli). Zoİedronik asit (15 dakikalık infiizyon yoluyla 4 mg) ile eşzamanlı talidomid (günde bir kere 100 mg) uygulaması multipl miyelom hastalannda zoİedronik asit fermakokinetiğini ve kreatinin klerensini anlamlı oranda değiştirmemiştir.

özel popûlasyonlam ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli butumuı kadmbır/Doğuııı kontrolü (Kontrasepsiyon)

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadu*.
OSSİ, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullamlmamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvan öreme çalışmalarmda zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Sıçanlarda 0.2 mg/kg vücut ağurlığına eşit ve üzerindeki dozlarda teratojenik olduğu saptanmıştır. Tavşanlarda ise ne teratojenite ne de fetotoksisite bulunmamış ancak matemal toksisite saptanmıştır. OSSİ, gebelik sırasmda kullamlmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sımrlı bilgi mevcuttur, Zoledronik asitin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısmdan bir risk olduğu göz ardı edilemez. OSSİ, emzirme döneminde kullamlmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de matemal toksisite bulunmuştur.

4.7. Araç ve makine kuUanunı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Zoledronik asit için advers reaksiyonlann sıklığı temel olarak kronik tedaviden elde edilen verilere dayanmaktadır. Zoledronik asit ile advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve diğer bifosfonatlar ile bildirilenlere benzerdir. Zoledronik asit alan hastalann yaklaşık üçte birinde bu reaksiyonlann oluşması beklenebilir. intravenöz uygulamada en sık grip-benzeri bir sendrom ortaya çıkmış, hastalann yaklaşık %9'unda kemik ağnsı, ateş, yorgunluk ve rigor ile seyreden bu durum s£q)tanmıştır. Hastalann yaklaşık %3'ünde seyrek artralji ve miyalji vakalan bildirihniştir.
Sıklıkla, böbrekle kalsiyum atılımmdaki azalma, hastalann yaklaşık %20'sinde serum fosfat düzeylerinde asemptomatik ve tedavi gerektirmeyen bir düşüş oluşturmaktadır. Hastalann yaklaşık %3'(inde serum kalsiyumu asemptomatik hipokalsemik düzeylere düşebilir.
Zoledronik asit intravenöz infuzyonunu takiben, bulantı (%5.8) ve kusma (%2.6) gibi gastrointestinal reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalann %rinden daha azmda infÜzyon yerinde nadiren kızarıklık veya şişme ve/veya ağn gibi lokal reaksiyonlar da gözlemlenmiştir.
4 mg Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalann % 1.5'inde anoreksi bildirilmiştir.
Az sayıda döküntü ya da kaşmtı vakası gözlenmiştir (%1 Men az).
Diğer bifosfonatlarla olduğu gibi, yaklaşık %rinde konjonktivit vakalan bildirilmiştir.
Kemik metastazı görülen popülasyonda böbrek fonksiyonımun bozulmasıyla ilgili bazı r^x)rlar vardır (%2.3), bununla birlikte, bu hasta popülasyonundaki diğer risk faktörleri de bu dımuna yol açmış olabilirler. Plasebo kontrollü çalışmaların toplu olarak değerlendirildiği verilere göre, 4 mg zoledronik asit alan hastalarm %5.2'sinde buna karşılık plasebo alanlann %4.2'sinde şiddetli anemi (Hb<8.0 g/dl) bildirilmiştir.
Aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonlan, daha çok zoledronik asit ile kronik tedavi uygulanmış klinik çalışmalardan elde edilmiştir:
Advers ilaç reaksiyonlan, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda su^alanmıştu:. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygm (>l/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000X bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastahklan

Yaygm: Anemi.
Yaygm olmayan: Trombositopeni, lökopeni.
Seyrek: Pansitopeni,

Bağışıklık sistemi hastahklan

Yaygm olmayan: Aşın duyarlılık reaksiyonu.
Seyrek: Anjiyonörotik ödem.

Psikiyatrik hastahklan

Yaygm: Uyku bozukluğu.
Yaygm olmayan: Anksiyete,
Seyrek: KonfÜzyon.

Sinir sistemi hastahklan

Yaygm: Baş ağrısı, parestezi
Yaygm ohnayan: Baş dönmesi, parestezi, tat bozukluktan, hipoestezi, hiperestezi, tremor.

Göz hastahklan

Yaygm: Konjonktivit.
Yaygm olmayan: Bulamk görme.

Kardiyak hastahklan

Seyrek: Bradikardi

Vaskûler hastalıklar

Yaygm: Hipertansiyon Yaygm olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastahklan

Yaygm olmayan: Dispne, öksürük.

Gastrointestinal hastahklan

Yaygm: Bulantı, kusma, anoreksi, konstipasyon
Yaygın olmayan: Diyare, kann ağnsı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Terleme artışı,
Yaygm olmayan: Kaşmtı, döktintü (eritematöz ve maküler döküntüler dahiİ)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm: Kemik ağnsı, miyalji, artralji, genel ağn, eklemlerde sertlik Yaygm olmayan: Kas kramplan.

Böbrek ve idrar hastahklan

Yaygm: Böbrek bozukluğu.
Yaygm olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri.

Genel bozukluklar ve ı^gulama bSIgesiae ilişkin hastalıkları

Yaygm: Ateş, grip benzeri sendrora (yoı^unluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil), asteni, periferik ödem
Yaygm olmayan: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağnsı, kilo artışı.

Araştırmalar

Çok yaygm: Hipofosfatemi.
Yaygm: Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi.
Yaygm olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi.
Seyrek: Hip«4calemi, hipematremi.
Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanm 96'smda) ve %1.9 (3852 hastanm 75'inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oram 5 mg zoledronik asit ve plasebo alaniaı^ sırasıyla %1.3 (3862 hastanm 5 Tinde) ve % 0.6 (3852 hastanm 22'sinde)'dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarmda her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yollan klinik çalışmak atriyal fibrilasyonun insidansmda görülen aıtışm arkasmdaki mekanizma bilinmemektedir.
Pazarlama sonrası deneyim:
Zoledronik asit'in onay sonrası kullanmu sırasmda aşağıdaki istenmeyen etkiler bildirihniştir. Bu bildirimler büyüklüğü kesin olarak bilinmeyen bir popülasyondan edinildiği ve kanşık faktörlere sebep olduğu için, sıklıklannm güvenilir biçimde tahmin edilmesi ya da ilaç maruziyeti ile nedensel bir ilişki belirlenmesi mümkün değildir. Özellikle kanser bulunan ve zoledronik asit de dahil ohnak üzere (seyrek) bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakalan (başlıca çene) bildirilmiştir. Bu hastalann çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomlan görülmüştür ve kanser hastalanyla ilgili raporlann çoğunda diş çekimi veya diğer diş ameliyatlan yer almaktadır. Çene osteonekrozunun, kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, radyotenq)i, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlan (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik ilişkisi tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecim uzatabileceğinden dolayı, diş ameliyatiarmm yeçılmaması konusunda ihtiyatlı olımmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri). Eldeki veriler çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmmm tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) dayandığmı ileri sürmektedir.
Çok nadir vakalarda, özellikle atriyal fibrilasyon, somnolans, bronkokonstriksiyon, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtiker, sklerit ve göz çukurunda iltihap gibi altta yatan risk faktörleri bulunan hastalarda hipotansiyon senkop ya da dolaşmı kollapsma neden olmuştur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asitin akut doz aşmuyla ilgili klinik deneyim smırhdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulaıumş olan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infûzyonlan uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonat ATC kodu: M05 BA08
Zoledronik asit, bifosfonatlann başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir suufimn üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastüc kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.
Bifosfonatiarm kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayamr, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalannda, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.
Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasımn yam sıra, zoledronik asit, metastatik kemik faastalığımn tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşidi anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda su özellikler ortaya konmuştur:

İn

vivo; osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamı tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezik aktivite.

• In vitro:

osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direkt sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sineıjistik sitostatik etki, anti-adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesinde klinik çalışma sonuçlan:

Prostat kanseri hastalarmda ( 4 mg zoledronik asit alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek) zoledronik asit, İskeletle İlişkili Olaylar (SRE'ler) açısmdan plasebo ile karşılaştmhmştır. Tedavinin ilk 15 aymdan sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresini tamamlanuştır. En az bir SRE yaşayan hastalann oram (zoledronik asit ile

%ranının

yıllık sıklığı azalmıştır (4 mg zoledronik asit 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005). Plasebo ile karşılaştınlan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olayİaıda, çoklu olay analizleri % 36 risk azalması göstermiştir (p=0.002). Başlangıçta agn ölçülmüş ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. Zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağn artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki zoledronik asit hastasmda bir patolojik kınk yakınması ortaya çıkmıştu*. Tedavi etkileri blastik lezyonlan olan hastalarda daha az belirgin olmuştur. Etkinlik sonuçlan. Tablo 1 'de gösterilmektedir.
İkinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olaylarm sayısım azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha Önceki medyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonımda SRE sayısım azaltmış ve bir SRE'ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hasta zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay

ııyntilmış

çalışmaya girmiş ve 26'sı, çahşmamn 21 ayım tamamlamıştır. 4 mg zoledronik asit iskelet ile ilişidli olaylan olan hasta oranını (4 mg zoledronik asit için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk SRE'ye kadar geçen medyan süreyi (4 mg zoledronik asit için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranmm yıllık sıklığı azalmıştır (4 mg zoledronik asit için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştınlan zoledronik asit gnıbundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalanndaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir. Etkinlik sonuçlan Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 1; Etkinlik sonuçlan (Hormon Tedavisi Alan Prostat Kanseri Hastalan)

	Tfim SRE (+HCM)		Kınklar*		Kemikte radyasyon tedavisi
	Zoledronik asit 4 n^	Plasebo	Zoledronik asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik asit 4mg	Plasebo
N	214	208	214	208	214	208
SRE'ler bulunan hastaların oranı (%)	38	49	17	25	26	33
P-Değeri	0.028		0.052		0.119
SRE'ye kadar geçen medyan süre (gün)	488	321	NR	NR	NR	640
P-Degeri	0.009		0.020		0.055
İskelet Morbiditesi Oranı	0,77	1,47	0.20	0.45	0,42	0.89
P-Değeri	0,7'	r	0.023		0.060
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	36	-	NA	NA	NA	NA
P-Değeri	0.002		NA		NA

¦Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil






















(jdijgmp; pifos pfBpınSıp U9S1IV3I )«|sâıd

TtAiA

9m9pv[) u«|6nnos ^ııp|l3 oıq«x
ııpapfamiiUçS aj.j; o|qBx uej6nuos ^nıuppg 'jpSııuja^çâ nun!Şnp|o (o^o'CMO ısBxup3ze 3|su ııq ııcodug ^^91% «pJB[BjsBq uaijpa lABpsj ©ıı jisb ijraojpsıoz 3uı

fr

*U9jzjfmns Xb|o npfo^i jQ§rannn(fes ıŞıpıs^spS 5fin*PP® jT|tqB|uıı§B]i§JB3i 3|t 3uı 06 iFucupToıed BpBunnuoi{ uepje|XB]o i]ŞBq 'upısB 3(raatp9ioz
Sw

ppzTBXSVX{

909 'Ji)âTca3ui|Tpd {iqep 3UiJ9]zıp3im ^[oppd g ıXB|op udpms9Uidui3J9)SQâ
umXn TOUB]muBpıSXn 5|Tuıp[ ıX| -ııjSıunıpa lA^paj

Q\Xvppsmova

Bp rao|9Xıuı ıdı^pıuı ug|o nuoXz9{ :>jnu33i x zb ua 'BpBuı§i|Bö J03f-yi5 'SZimOpUBI m ZBJ Jiq UBm§B|I§JB3I IjlBUaipTUIBd Sui 06 3pUOIp9|OZ 8ra ^
ıpBoreuBinâXn VN ıpdmanP» »P13 >IK
ısi/Ces leıo) oiKbio Jiq Jdq ue3{i6 b^cemo aomssoos vnı^fe6 'ısıXes uueı^eıo mo) 9)d{93is]4,^
{iqep jcppjnf liıp «Sjnmo 3a )ib ejeıjnmo*

VN		VN		£000		udŞaa'd
VN	VN	VN	VN	-	A'0£	¦¦(%) ISBUIIBZB UıUP|SU DUUGS JBJBZ UEPJE{XE[O
660*0		990*0		^10*0		uafaa-d
68'I	Ptl	£9*0	6e*o	\Cz	t^^'1	ıımjo ıS3;ıpıqjO]\ )9ld3{sı
6^00		oroo		600*0		ii3faa-d
m	PZf	^N	w	99\	9İZ	(onâ) aıtis ueiCpduı U96dâ jBpe^
avo		P900		6eo*o		udfaa-d
H	6Z	ZZ	91	8t^	6£	(o^) loeıo uue[B)seq «Buninq
09Z	LSZ	09Z	L9Z	09Z	L9Z	K
oqass|j	3nı^ Ifsv i|!naıpd|oz	oq9S«|j	3m^ |iS8 ^raaıpa|oz	Of\9S9\d	3aı^)is« i|ra0Jp3|07
!siA«p9| noXsvjCpıu ®PI!nı»X		«jep|uıx		(W3H+) 3HS m !3n»qJ»H

(j9[jQni||| pifos nfvpaıfiıp uasnmı |K|8aıd

KÂ9A-Z

oiq«X
ıpeuımıe]n3Xa vjs[ ıp«ui3in»a|>ia^
isiXbs iBjoı uiXb|o Jiq joq oeipi sKcpo aouısajos biiiSiib6 'islCbs nue{Xe{0 uhb ılf«q dia[33|Sj*;„































*Omurlara ait ve omur^ dışı kırıklar dahil
** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olaym totai sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı
Kemik metastazlan ya da osteolitik lezyonlan olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi gruplan arasmdaki (4 mg zoledronik asit, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısmdan benzer olmuştur,
Zoledronik asit aym zamanda, toplam iskeletle ilişkili olaylann (SRE) sayısmm (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kmk açısmdan düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edilen SRE oranınm etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemik metastazlan olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.
Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plasebo almışlardır. Hastalar eşit olarak zoledronik asit ve plasebo ile tedavi edilen gruplara bölünmüştür.
Bir yıldaki SRE oram 0.61 obnuş, bu durum zoledronik asit ile tedavinin plaseboya kıyasla SRE'lerin oluşum oranım %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir SRE bulunan (hipericalsemi hariç) hastalann oram zoledronik asit ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubumda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çahşmanm sonunda, zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilk SRE'nin başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronik asit, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oram=0.59, p=0.019) SRE'lerin riskini %41 oranmda azaltmıştır.
Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağn skorlanndaki azalma (Kısa Ağn Envanterine göre, BPI) çalışmanm 4. haftasmda başlayarak daha sonraki her zaman noktasmda devam etmiş, plasebo grubundaki ağn skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da artmıştır (Şekil 1). Zoledronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe etmiştir. Aynca, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalann %71.8'inin son gözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, plasebo hastalannda bu oran % 63.1 olmuştur.
Şekil 1 .Tedavi grubu ve çalışmadaki zamana göre başlangıca göre Kısa Ağn Envanteri (BPl) ağn skorundaki ortalama değişim.
Çalışmadaki zurnan (hafta)

Maligniteye bağh hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçlan:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum aülımmda azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.
Zoledronik asitin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hipeıicalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanm sonuçlan, önceden planlanmış bir analizle birleştirihniştir. Sonuçlar 4 mg ve 8 mg zoledronik asitin 7. günde ve 10. günde tam yamt verenlerin oram açısmdan pamidronat 90 mg'dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu 8 mg zoledronik asit ile 4. günde ve 4 mg ve 8 mg zoledronik asit ile 7. günde olmak üzere daha hızlı idi. Aşs^daki yamt oranlan gözlemlenmiştir:

Tablo 4: Maligniteye bağh hiperkalsemi birteştirilmiş çalışmalarında tam yanıt verenlerin oranı:

	4. Gûn	7. Gûn	10. Gûn
Zoledronik asit 4 mg (N=86)	% 45.3 (p=0.104)	%82.6 (p=0.005)*	%88.4 (p=0.002)*
Zoledronik asit 8mg(N=90)	%55.6 (p=0.021)*	%83.3 (p=0.010)*	%86,7 (l>=0,015)*
Pamidronat 90 mg (N=99)	%33,3	%63,6	%69,7
*p-değerleri pamid	ronattan istatistiksel üstünlüğü temsi		eder

Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündü. 10. günde yamt oram pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit tedavi grubunda %87-88 idi. Nükse (albümin^üzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/I'ye tekrar yüksehnesi) kadar geçen medyan süre, zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündü.
Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunu gösterdi. iki zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı f^k yoktu.
Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasmdaki (4 mg ve 8 mg zoledronik asit ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısmdan benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür, suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç çözünmez.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2,4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve 15- dakikalık infiizyonlan, aşağıdaki, doza bs^ımh olmadığı saptanan fannakokinetik verilerin ortaya konmasım sağlamıştır.
Zoledronik asit infuzyonuna başladıktan sonra, ilacm plazma konsantrasyonlan hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardmdan 4 saat sonra doruk düzeyinin <%10'una ve 24 saat sonra da <%rine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç iniüzyonu uygulanmcaya kadar doruk düzeyinin %0.rini asmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Daİ^ılım:

Zoledronik asit kamn hücresel bileşenlerine bir afinite göstermez. Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oram düşüktür (yaklaşık %56). Bu olaylar zoledronik asit konsantrasyonundan bağımsızdu:.

Bivotransformasvon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. ilk 24 saatte, uygulanan dozun %39

±in vitro

inhibe etmez.

Eliminasvon:

intravenöz uygulanan zoledronik asit tri&zik bir işlem ile elimine edilir: tı/2o0.24 ve tı/ıp 1.87 saatlik yanlanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bi&zik kaybolma ve bunu işeyen tı/2Y saaüik terminal eliminasyon yanlanma ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen ilacm tekrarlanan dozlanndan sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Do^nısallık/doSnısal olmavan durum:

Zoledronik asidin ^umakokinetiginin doza bağlı olduğu saptannuştır. Iniuzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkanhnası, infiizyon sonımda zoledronik asit konsantrasyonunda %30 azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu*zaman eğrisi altında kalan alam etkilemez.

Hastelardaki karakteristik özellikler

Böbrek vetmezliSi:

Zoledıonik asitin renal klerensi, kreatmin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstenniştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33'ünû yansıtmış ve çalışılan 64 kanser bastasmda ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popûlasyon

analizi,

kreatinin klerensi 20 ml/dak (ağır böbrek yetmezliği) ya da 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak'lık bir kreatinin klerensi gösteren bastanm sırasıyla %37 ya da %72'si olacaktır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda OSSİ kullamnıı Önerilmez.

Hiperkalsemi va da KaraciSer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin fannakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalannda uygulanan dozun %3'ünden azı feçeste bulımur ki bu zoledronik asit farmakokinetiginde karaciğer fonksiyonunun geçerli bir rolü olmadığım gösterir.

Cinsiyet, vas ve ırkm etkisi:

Kemik metastazlarmm olduğu kanser hastalarmda gerçekleştirilen üç &rmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38 - 84) ve vücut ağu-lığımn zoledronik asit toplam İderensi üzerinde herhangi bir etki yamadığı gösterilmiştir.

53.Klinikdncesi güvenilirlik verileri Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg ohnuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edihniştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkutan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görühnedi ise de matemal toksisite bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herfıangi bir karsinojenik potansiyel kamtma rastlanmamıştır.

Lokal tolerans

Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamamn iyi tolere edildiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİİCLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitrat
Enjeksiyonluk su

6.2* Geçimsizlikler

Polivinilklorûr, polietilen ve polipropilenden (önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz ^zeltisi ile doldundmuş) yapılan çeşitii tipte mfüzyon torbalan ve infüzyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, zoledronik asit ile bir geçimsizlik saptanmamıştır.
Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, OSSİ konsantre çözeltisi %0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltihnelidir.
OSSI konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solûsyonlan ile kanştınimamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayn olarak, tek bir

ketede,

tek bir intıavenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

63.

RAfdmra
OSSİ 4 mg /5 mİ i.v. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakonun raf ömrü 25°C'nin altmdaki o^ sıcaklığmda 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

Flakonu 25°C'nin altmdaki oda sıcaklığında saklayımz.
100 mİ serum fizyolojik veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen OSSİ çözeltisi 2-8°C de 24 saat stabildir.
Aseptik olarak seyreltilmesinden soma, hemen uygulanması tercih edilir. Hemen kull

anılm

adığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şardan bakımı üsüenen ikisinin sonu^uluğundadır. Seyreltilmesi, 2 ila 8°C de buzdolabmda muhafaza edilmesi ve uygulamanm bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

OSSİ 4 mg/5 ml i.v. infözyon için konsantre çözelti içeren flakon, 1 adet flakon içeren paketier halinde sunuhnuştur.
Flakon: Flip-off luyyakh, kauçuk tıpalı, 5 ml çözelti içeren renksiz Tip I cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

OSSİ 4 mg/5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 ml veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100 ml kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. Buzdolabmda muhafaza edildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletihnelidir. Aynca bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli.
Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklarm Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği'”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Global Pharma ilaç San. Tic. Ltd. Şti.
Yenişehir Mah. Burak Sok. No:21 Kat:4 D: 11 Ataşehir/İSTANBUL
Tel: o 216 576 33 18 Fax: O 216 576 33 17

8. RUHSAT NUMARASI

246/80

9. İLK RUHSAT TARİHİmUHSAT YENİLEME TARİHİ

ilk ruhsat tarihi: 10.12.2012 Ruhsat yemleme tarihi:

10. KCB'CN YENİLENME TARİHİ

¹
Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg.saat/1) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörOler^ hesaplanmıştu'. Dozun böbrek bozukluğu olan

hastal

arda azaltılmasıyla elde edilecdc EAA değerinin kr^tinin kl^nsi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olnûısı beklenmektedir.