Simponi 50 Mg/0.5 Ml Pen Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

SIMPONI 50 mg / 0,5 mL PEN Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Golimumab, faregillerdeki bir hibridoma hücre sistemi tarafından rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir insan IgGİK monoklonal antikorudur.

0,5 ml'lik SIMPONI;

Etkin madde:

Golimumab 50 mg/0,5 mL

Yardımcı maddeler:

Sorbitol E420 20,5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Berrak, hafif opak, renksiz açık sarı renkte enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem, Smartject.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit (RA):

SIMPONI, metotreksatla kombine olarak; orta ila ciddi, aktif, metotreksat dahil hastalığı modifiye eden anti-romatizmal ilaç (DMARD) tedavisine yeterli yanıt alınamamış olanromatoid artrit tedavisinde endikedir.

SIMPONI'nin metotreksatla kombine olarak; radyografiyle ölçülen eklem hasarının ilerleme hızını yavaşlattığı ve fiziksel fonksiyonda düzelme sağladığı gösterilmiştir.

Jüvenil idiyopatik artrit

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (pJIA):

SIMPONI, metotreksat ile önceki tedaviye yeterli düzeyde yanıt alınamamış, vücut ağırlığı en az 40 kg olan çocuklarda metotreksat ile kombine olarak poliartiküler jüvenilidiyopatik artritin tedavisinde endikedir.

Psoriyatik artrit (PsA):

SIMPONI, tek başına veya metotreksatla kombine olarak; hastalığı modifiye eden anti-romatizmal ilaç (DMARD) tedavisine yeterli yanıt alınamamış olan aktif ve progresif psoriyatik artrit tedavisinde endikedir. SIMPONI'nin, hastalığın poliartiküler simetrikalt tipleri olan hastalarda radyografiyle ölçülen periferik eklem hasarının ilerleme hızınıyavaşlattığı ve fiziksel fonksiyonda düzelme sağladığı gösterilmiştir.

Aksiyal spondilartrit

Ankilozan spondilit (AS):

SIMPONI, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermemiş yetişkinlerde şiddetli, aktif ankilozan spondilit tedavisinde endikedir.

Radyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit:

SIMPONI magnetik rezonans görüntüleme (MRI) ile objektif inflamasyon bulgularının olduğu yüksek CRP'nin eşlik ettiği veya etmediği ancak radyolojik olarak AS kanıtıolmayan ve nonstreoid antiinflamatuvar ilaçlara yetersiz yanıt veren veya bu ilaçlaraintoleransı olan ciddi, aktif aksiyal spondilartritli yetişkin hastalarda endikedir.

Ülseratif kolit (ÜK):

SIMPONI kortikosteroidler ve 6-merkaptopürin (6-MP) veya azatioprin (AZA) gibi klasik tedavilere yeterli yanıt vermemiş olan veya bu tip tedavileri tolere edemeyen yada tıbbi kontrendikasyonları bulunan yetişkin hastalarda orta ila şiddetli aktif ülseratifkolitin tedavisi için endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

SIMPONI tedavisi; romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit, radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit veülseratif kolitin tanı ve tedavisinde tecrübeli, yetkin doktorlar tarafından başlatılmalı veonların gözetiminde uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid artrit

SIMPONI 50 mg, her ay aynı tarihte olmak üzere ayda bir defa, verilir.

SIMPONI, metotreksatla birlikte verilmelidir.

Psoriyatik artrit, Ankilozan spondilit veya radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit

SIMPONI 50 mg, her ay aynı tarihte olmak üzere ayda bir defa verilir.

Yukarıdaki tüm endikasyonlar için, mevcut veriler klinik yanıtın genellikle, 12-14 haftalık tedaviden (3-4 dozdan) sonra elde edildiği izlenimini vermektedir. Bu zamandilimi içerisinde terapötik fayda kanıtı elde edilemeyen hastalarda tedaviye devamedilmesi, tekrar düşünülmelidir.

Vücut ağırlığı 100 kg'dan fazla olan hastalar

Yukarıdaki tüm endikasyonlar için, romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit veya radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartritli vücut ağırlığı 100kg'dan fazla olan 3 ya da 4 dozdan sonra yeterli klinik yanıt elde edilemeyen hastalarda

golimumab dozunun, 50 mg doz ile karşılaştırıldığında 100 mg dozunun belirli ciddi advers ilaç reaksiyonları riskini artırdığı göz önünde tutularak ayda bir defa 100 mg'ayükseltilmesi düşünülebilir (bkz Bölüm 4.8). 100 mg'lık ilave 3 ya da 4 doz aldıktansonra terapötik fayda kanıtı elde edilemeyen hastalarda tedaviye devam edilmesi, tekrardüşünülmelidir.

Ülseratif kolit

Vücut ağırlığı 80 kg'ın altında olan hastalar

SIMPONI başlangıç dozu olarak 200 mg, ardından 2. haftada 100 mg ve daha sonra 4 haftada bir 50 mg şeklinde verilir (bkz. Bölüm 5.1).

Vücut ağırlığı 80 kg veya daha fazla olan hastalar

SIMPONI başlangıç dozu olarak 200 mg, ardından 2. haftada 100 mg ve daha sonra 4 haftada bir 100 mg şeklinde verilir (bkz. Bölüm 5.1).

İdame tedavisi sırasında, kortikosteroidler klinik uygulama kılavuzlarına uygun şekilde azaltılabilir.

Mevcut veriler klinik yanıtın genellikle, 12-14 haftalık tedaviden (4 dozdan) sonra elde edildiği izlenimini vermektedir. Bu zaman dilimi içerisinde terapötik fayda kanıtı eldeedilemeyen hastalarda tedaviye devam edilmesi tekrar düşünülmelidir.

Unutulan doz

Bir hasta SIMPONI'yi planlanan tarihte enjekte etmeyi unutursa unutulan bu doz, hasta anımsar anımsamaz enjekte edilmelidir. Hastalara, unutulan dozu telafi etmek amacıylaçift doz enjekte etmeme talimatı verilmelidir.

Bir sonraki doz, aşağıdaki kılavuza göre verilmelidir:

• dozun unutulduğu tarihten itibaren geçen süre < 2 hafta ise hasta, unutulan budozu enjekte etmeli ve daha sonra, orijinal tedavi planına uygun hareket etmelidir.

• dozun unutulduğu tarihten itibaren geçen süre > 2 hafta ise hasta, unutulan budozu enjekte etmeli ve daha sonra, bu enjeksiyon tarihinden başlamak üzere yenienjeksiyon planı hazırlamalıdır.

Uygulama şekli:

SIMPONI, subkutan olarak enjekte edilmelidir. Subkutan enjeksiyon tekniği konusunda uygun eğitim alan hastalar SIMPONI'yi, doktorları uygun olduğunu düşünürse, tıbbiyönden gereken şekilde izlenmek kaydıyla, kendi kendilerine enjekte edebilir. HastalaraSIMPONI'nin, Kullanma Talimatı'nda yer alan eksiksiz uygulama talimatı uyarıncatamamını enjekte etme talimatı verilmelidir. Uygulama talimatı için bkz. Bölüm 6.6.Birden fazla enjeksiyon gerekirse, enjeksiyonlar vücudun farklı bölgelerineuygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

SIMPONI, bu hasta popülasyonlarında incelenmemiştir. Herhangi bir doz önerisinde bulunulamaz.

Pediyatrik popülasyon (18 yaş altı)

SIMPONI'nin 18 yaşından küçük hastalarda, pJIA dışındaki diğer endikasyonlarda

etkililik ve güvenlilik verileri belirlenmemiştir.

Poliartiküler iüvenil idiyopatik artrit

Vücut ağırlığı en az 40 kg olan çocuklara her ay aynı tarihte olmak üzere ayda bir kez SIMPONI 50 mg uygulanır.

Mevcut veriler klinik yanıta genellikle 12-14 hafta tedaviden sonra (3-4 dozdan sonra) ulaşıldığını göstermektedir. Bu zaman dilimi içerisinde terapötik fayda kanıtı eldeedilemeyen hastalarda tedaviye devam edilmesi, tekrar düşünülmelidir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri)

Geriyatrik popülasyonda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. İlave bilgi için bkz. Bölüm 4.4.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

Aktif tüberküloz (TB) veya sepsis gibi diğer şiddetli enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4).

Orta veya şiddetli derecede (NYHA sınıf III/IV) kalp yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Enfeksiyonlar

SIMPONI tedavisi öncesinde, sırasında ve sonrasında hastalar, tüberküloz dahil enfeksiyonlar bakımından yakından izlenmelidir. Golimumabın eliminasyon süresi 5aya kadar uzayabildiğinden söz konusu hastaların bu süre boyunca da izlenmesi gerekir.Ciddi bir enfeksiyon ya da sepsis gelişen bir hastada, SIMPONI tedavisine daha fazladevam edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3)

SIMPONI, klinik bakımdan önemli, aktif bir enfeksiyonu olan hastalara verilmemelidir. Kronik bir enfeksiyonu olan ya da yineleyen enfeksiyon anamnezi veren hastalardaSIMPONI dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, enfeksiyonla ilgili potansiyel risk faktörlerive bunlardan sakınmaları konusunda uygun şekilde bilgilendirilmelidir.

TNF-blokerleri kullanan hastalar ciddi enfeksiyonlara karşı daha duyarlıdır.

SIMPONI alan hastalarda ölümleri de içeren bakteri (sepsis ve pnömoni dahil), mikobakteri (tüberküloz dahil) ve invazif mantar enfeksiyonları ile fırsatçı enfeksiyonlarbildirilmiştir. Bu ciddi enfeksiyonlardan bazıları aynı zamanda, arka plandaki hastalığailave olarak enfeksiyonlara zemin hazırlayan immünosupresif tedavi de alan hastalarda

görülmüştür. SIMPONI tedavisi altındayken yeni bir enfeksiyon gelişen hastalar yakından izlenmeli ve tanı amacıyla tam bir değerlendirmeden geçirilmelidir. Yeni birciddi enfeksiyon ya da sepsis gelişen hastalarda SIMPONI uygulaması durdurulmalı vebu enfeksiyon kontrol altına alınıncaya kadar uygun antimikrobiyal veya antifungaltedaviye başlanmalıdır.

Histoplazmoz, koksidioidomikoz veya blastomikoz gibi invazif mantar enfeksiyonlarının endemik olduğu bölgelerde yaşamış ya da bu bölgelere yolculukyapmış hastalarda SIMPONI tedavisine başlanmadan önce, bu tedavinin faydaları veriskleri dikkatle değerlendirilmelidir. SIMPONI ile tedavi edilen riskli hastalarda, eğerciddi bir sistemik hastalık gelişirse, bir invaziv fungal enfeksiyon akla gelmelidir. Buhastalarda uygun olduğunda; tanı ve ampirik antifungal tedavi uygulanmasına, invazivfungal enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde uzmanlığı olan bir hekim görüşü alınarakkarar verilmelidir.

Tüberküloz

SIMPONI alan hastalarda tüberküloz bildirilmiştir. Bildirilen tüberkülozun, bu raporların büyük bölümünde kendisini lokal ya da yaygın enfeksiyon şeklinde gösteren,akciğer dışı tüberküloz olduğunun altı çizilmelidir.

SIMPONI tedavisine başlanmadan önce tüm hastalar, aktif ve inaktif ('latent') tüberküloz bakımından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişisel tüberkülozöyküsü veya tüberkülozla olası temas ve önceki ve/veya güncel immünosupresif tedavidahil ayrıntılı bir tıbbi anamnez alınmasını içermelidir. Tüm hastalarda aktif taramatestleri (yani tüberkülin deri veya kan testi ve göğüs radyografileri) gerçekleştirilmelidir(yerel önerilere uyulması gerekebilir). Bu testlerin yapıldığının kaydedilmesi önerilir.Doktorlara, özellikle ağır hasta veya bağışıklık sorunları olan hastalarda olmak üzereyalancı negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının taşıdığı risk anımsatılmalıdır.

Aktif tüberküloz tanısı konulursa, SIMPONI tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Latent tüberkülozdan şüphelenildiğinde, tüberküloz tedavisinde uzman bir doktora danışılmalıdır. SIMPONI tedavisinin fayda/risk dengesi, aşağıda anlatılan bütündurumlarda son derece dikkatli değerlendirilmelidir.

İnaktif ('latent') tüberküloz tanısı konulursa, SIMPONI tedavisine başlanmadan önce ve yerel öneriler doğrultusunda anti-tüberküloz tedaviyle latent tüberküloz tedavisibaşlatılmalıdır.

Çok sayıda veya önemli tüberküloz risk faktörleri mevcut olan ve latent tüberküloz testi negatif sonuç veren hastalarda, SIMPONI'ye başlanmadan önce anti-tüberküloz tedaviuygulanması düşünülmelidir. SIMPONI'ye başlanmadan önce anti-tüberküloz tedavikullanımı, latent veya aktif tüberküloz anamnezi veren, ancak yeterli bir tedavi kürününuygulandığı doğrulanamayan hastalarda da düşünülmelidir.

Latent tüberküloz tedavisi sırasında ve sonrasında SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda aktif tüberküloz vakaları görülmüştür. Latent tüberküloz testi negatif sonuç verenhastalar, latent tüberküloz için tedavi almakta olan hastalar veya daha önce tüberkülozenfeksiyonu için tedavi görmüş hastalar dahil olmak üzere, SIMPONI alan hastalar aktiftüberkülozun semptom ve bulguları yönünden yakından takip edilmelidir.

Bütün hastalara, SIMPONI tedavisi sırasında veya sonrasında, tüberkülozu düşündüren belirtiler/semptomlar (örneğin inatçı öksürük, aşırı zayıflama/kilo kaybı, düşük dereceliateş) ortaya çıkarsa doktora başvurmaları gerektiği bildirilmelidir.

Hepatitis B virüsü reaktivasyonu

Virüsün kronik taşıyıcısı (yani yüzey antijeni pozitif) olan hastalarda SIMPONI dahil bir TNF-antagonisti kullanılması sırasında hepatit B reaktivasyonu geliştiği bildirilmiştir.Bazı vakalar ölümle sonuçlanmıştır.

SIMPONI tedavisine başlanmadan önce hastalar HBV enfeksiyonu yönünden test edilmelidir. HBV enfeksiyon testi pozitif sonuç veren hastalarda, hepatit B tedavisindeuzman olan bir hekime danışılması önerilir.

SIMPONI tedavisine ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi süresince ve ayrıca tedavi bittikten sonra aylar boyunca, aktif HBV enfeksiyonuna ait belirtiler ve semptomlaraçısından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı olan hastaların HBV reaktivasyonunuönlemek için TNF-antagonist tedavisiyle birlikte anti-viral ilaçlarla tedavi edilmesinedair yeterli veri yoktur. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda SIMPONI verilmesidurdurulmalı ve uygun destek tedavisiyle birlikte etkili anti-viral tedavi uygulanmalıdır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalıklar

TNF-blokeri tedavisinin, malignitelerin gelişmesindeki potansiyel rolü bilinmemektedir. Bir TNF-antagonistiyle tedavi edilen hastalarda lenfomalar, lösemilerveya diğer malignitelerin muhtemel gelişme riski, bugünkü bilgilerimizledışlanamamaktadır. Malignite öyküsü olan hastalarda TNF-blokeri tedavisi veyamalignite gelişen hastalarda tedaviye devam edilmesi düşünülürken ihtiyatlı olmakgerekir.

TNF blokeri kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Pediyatrik malignite

Pazarlama sonrası dönemde, TNF-bloker ajanlarla tedavi edilen (tedaviye <18 yaşında başlanmıştır) çocuklar, ergenler ve 22 yaşına kadar olan genç erişkinlerde bazılarıölümle sonuçlanan maligniteler bildirilmiştir. Bu hastaların yaklaşık yarısında maligniteolarak lenfomalar gelişmiş; diğerlerinde ise seyrek görülen ve genellikleimmünosupresyona eşlik edenler de dahil olmak üzere çeşitli ve farklı malignitelergeliştiği bildirilmiştir. TNF blokerleriyle tedavi edilen çocuklarda ve ergenlerdemalignite gelişme riski dışlanamaz.

Lenfoma ve lösemi

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (akut myleoid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

SIMPONI dahil bütün TNF-blokerleriyle yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde; anti-TNF tedavisi alan hastalarda gelişen lenfoma vakalarının sayısının,kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında daha fazla olduğu gözlenmiştir. SIMPONI FazIIb ve Faz III klinik çalışmaları sırasında SIMPONI ile tedavi edilen romatoid artrit,psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarındaki lenfoma insidansı, toplumgenelinde beklenenden daha yüksek bulunmuştur. SIMPONI ile tedavi edilen hastalardalösemi vakaları bildirilmiştir. Uzun süredir devam eden, ileri derecede aktif,enflamatuvar hastalığı olan romatoid artritli hastalarda altta yatan lenfoma ve lösemigelişme riski daha yüksektir ve bu, risk tahminini karmaşık hale getirir.

Diğer TNF-bloker ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde seyrek hepatosplenik T hücreli lenfoma (HSTCL) vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Seyrek görülen bu T-hücreli lenfoma tipi çok agresif bir hastalık seyri izler ve genellikleölümcüldür. Bu vakaların büyük kısmı adolesan ve genç yetişkin erkeklerdegörülmüştür ve bu kişilerin neredeyse tümü, enflamatuvar barsak hastalığı için eşzamanlı olarak azatioprin (AZA) veya 6-merkaptopürin (6-MP) almıştır. AZA veva6-MP ile SIMPONI kombinasyonunun potansiyel riski dikkatle değerlendirilmelidir.TNF-blokerleri ile tedavi edilen hastalarda hepatosplenik T hücreli lenfoma gelişmeriski dışlanamaz.

Lenfoma dışındaki diğer maligniteler

Romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit ve ülseratif kolit hastalarındaki Faz IIb ve Faz III SIMPONI çalışmalarının kontrollü bölümlerinde, lenfoma dışındaki diğermalignitelerin (melanoma dışı deri kanseri hariç) insidansı, SIMPONI ve kontrolgruplarında benzer bulunmuştur.

Kolon displazisi/karsinomu

Golimumab tedavisinin displazi veya kolon kanseri gelişme riskini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Displazi veya kolon karsinomu gelişimi açısından artmışrisk taşıyan tüm hastalar (örneğin, uzun zamandır devam eden ülseratif kolit veya primersklerozan kolanjiti olan hastalar) veya geçmişinde displazi veya kolon karsinomuöyküsü olan hastalar tedaviden önce ve tüm hastalık seyri boyunca displaziler yönündendüzenli olarak taranmalıdır. Bu değerlendirme yerel tavsiyelere uygun şekildekolonoskopi ve biyopsileri içermelidir. Displazi tanısı yeni konmuş, SIMPONI ile tedaviedilen hastalarda her bir hastaya yönelik riskler ve faydalar dikkatle gözden geçirilmelive tedaviye devam edip etmeme kararı değerlendirilmelidir.

SIMPONI'nin şiddetli, persistan astım hastalarında kullanılmasını değerlendiren, eksplorasyon amaçlı bir klinik çalışmada, SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda kontrolhastalarına göre daha fazla malignite bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu bulgununanlamlılığı bilinmemektedir.

Başka bir anti-TNF ajan olan infliksimabın, orta ila şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda kullanıldığı eksplorasyon amaçlı bir klinikçalışmada; infliksimabla tedavi edilen hastalarda kontrol hastalarına göre çoğuakciğerlerde veya baş ve boyunda olmak üzere daha fazla malignite bildirilmiştir. Buhastaların tümünde aşırı sigara kullanma öyküsü mevcuttur. KOAH hastalarında veayrıca aşırı sigara kullanımı nedeniyle malignite riski artmış olan hastalarda herhangibir TNF-antagonisti kullanılırken ihtiyatlı olmak gerekir.

Cilt kanserleri

SIMPONI dahil TNF-bloker ajanlarla tedavi edilen hastalarda melanom ve Merkel hücreli karsinom bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tüm hastalara ve özellikle de ciltkanseri için risk faktörlerine sahip hastalara periyodik cilt muayenesi tavsiye edilir.

Konjestif Kalp Yetmezliği

SIMPONI dahil TNF blokerleriyle konjestif kalp yetmezliğinde (KKY) kötüleşme ve yeni başlayan KKY vakaları rapor edilmiştir. Bazı vakalar ölümle sonuçlanmıştır. Başkabir TNF-antagonistinin kullanıldığı klinik bir çalışmada, konjestif kalp yetmezliğininağırlaştığı ve KKY'ye bağlı mortalitenin yükseldiği gözlenmiştir. SIMPONI, konjestifkalp yetmezliği hastalarında incelenmemiştir. SIMPONI, hafif (NYHA sınıf I/II) kalpyetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar yakından izlenmeli ve yenikalp yetmezliği semptomları gelişen veya mevcut semptomları kötüleşen hastalardaSIMPONI kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Nörolojik olaylar

SIMPONI dahil TNF-bloker ajanların kullanılması, multipl skleroz ve periferik demiyelinizan bozukluklar dahil olmak üzere merkezi sinir sisteminin demiyelinizanbozukluklarının yeni başlayan veya kötüleşen klinik semptomları ve/veya radyografikkanıtları ile ilişkilendirilmiştir. Demiyelinizan hastalıkları daha önceden de mevcut olanveya yakın tarihte başlayan hastalarda SIMPONI tedavisine başlanmadan önce, anti-TNF tedavisinin faydaları ve riskleri dikkatle değerlendirilmelidir. Bu bozukluklargelişirse SIMPONI'nin kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Cerrahi

SIMPONI tedavisinin artroplasti dahil cerrahi girişimler geçiren hastalardaki güvenliliği konusundaki tecrübeler sınırlıdır. Cerrahi bir girişim planlanırken,SIMPONI'nin yarılanma ömrünün uzun olduğu göz önünde bulundurulmalıdır.SIMPONI tedavisi altındayken cerrahi girişime ihtiyaç duyan hastalar, enfeksiyonlaraçısından yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

İmmünosupresyon

Tümör nekroz faktörünün (TNF) enflamasyona aracılık yapması ve hücresel bağışıklık yanıtlarını değiştirmesi nedeniyle; SIMPONI dahil TNF-bloker ajanların enfeksiyonlarve maligniteye karşı konak savunmalarını etkiliyor olma olasılığı vardır.

Otoimmün süreçler

Anti-TNF tedavisinin neden olduğu nispi TNF-alfa eksikliği, bir otoimmün sürecin başlamasına neden olabilir. Bir hastada SIMPONI tedavisinden sonra lupus-benzeri birsendromu düşündüren semptomlar gelişirse ve hastada çift zincirli DNA'ya özgüantikor pozitifliği mevcutsa, SIMPONI tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Hematolojik reaksiyonlar

SIMPONI dahil TNF-blokerleri kullanan hastalarda pansitopeni, lökopeni, nötropeni, agranülositoz, aplastik anemi ve trombositopeni geliştiğini gösteren raporlar vardır.Tüm hastalara kan diskrazilerini akla getiren inatçı ateş, morluklar, kanama, ciltrenginde solukluk gibi işaretler ve semptomlar gelişmesi durumunda derhal bir hekimebaşvurmaları söylenmelidir. Önemli hematolojik anormalliklerin varlığı doğrulananhastalarda, SIMPONI tedavisine devam edilmemesi düşünülmelidir.

TNF-antagonistleri ve anakinranın birlikte uygulanması

Anakinranın diğer bir TNF bloker ajan olan etanersept ile birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyonlar ve nötropeni görülmüş ve ilave klinik fayda eldeedilememiştir. Bu kombinasyon tedavisiyle görülen advers olayların tabiatı nedeniyle,anakinra ile diğer TNF blokerlerinin kombine kullanılması sırasında da benzertoksisitelerle karşılaşılabilir. Bu nedenle SIMPONI ve anakinra kombinasyonuönerilmemektedir.

TNF-antagonistleri ve abataseptin birlikte uygulanması

Klinik çalışmalarda TNF antagonistleri ile abataseptin birlikte verilmesi, TNF-antagonistlerinin yalnız başına verilmesiyle karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonlar da dahil olmak üzere enfeksiyon riskinde artışla ilişkilendirilmiş ve klinik faydada artışolmamıştır. Bu nedenle SIMPONI ve abatasept kombinasyonu önerilmemektedir.

Diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla eş zamanlı uygulama

SIMPONI ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla SIMPONI'nin eş zamanlı kullanımına dair bilgiler yetersizdir. Bu biyolojik ajanlarla eşzamanlı olarak SIMPONI kullanımı, enfeksiyon riskinde artış olasılığı ve diğerpotansiyel farmakolojik etkileşimler nedeniyle önerilmez.

Biyolojik DMARD'lar arasında geçiş yapılması

Bir biyolojik tedaviden başka bir biyolojik tedaviye geçiş yapılırken dikkatli olunmalı ve hastalar izlenmeye devam edilmelidir çünkü biyolojik aktivitelerin örtüşmesienfeksiyon dahil advers olayların riskini daha da arttırabilir.

Aşılar/tedavi amaçlı kullanılan enfeksiyon ajanları

SIMPONI tedavisi altında olan hastalara canlı aşılar dışındaki aşılar eş zamanlı olarak uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6). Anti-TNF tedavisi alan hastalarda, canlı aşılarlaaşılamaya verilen yanıt veya canlı aşılardan sekonder enfeksiyon bulaşmasına dair verilersınırlıdır. Canlı aşıların kullanımı yaygın enfeksiyonlar dahil klinik enfeksiyonlara yolaçabilir.

Canlı zayıflatılmış bakteriler gibi terapötik enfeksiyon ajanlarının diğer kullanımları (örn., kanser tedavisi için mesane içine BCG aşısının uygulanması) yaygın enfeksiyonlardahil klinik enfeksiyonlara neden olabilir. Terapötik enfeksiyon ajanlarının SIMPONI ileeş zamanlı verilmesi önerilmemektedir.

Alerjik reaksiyonlar

Pazarlama sonrası dönemde, SIMPONI uygulamasının ardından ciddi sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaktik reaksiyon dahil) bildirilmiştir. Bu reaksiyonlardanbazıları SIMPONI'nin ilk kez uygulanmasından sonra ortaya çıkmıştır. Anafilaktikreaksiyon veya diğer ciddi alerjik reaksiyonlar gelişirse, SIMPONI uygulaması derhaldurdurulmalı ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Lateks duyarlılığı

Kullanıma hazır enjektördeki iğne muhafazası, lateks içeren kuru, doğal kauçuktan yapılmıştır ve latekse duyarlı bireylerde alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

Özel popülasyonlarYaşlılar (65 yaş ve üzeri)

Romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit ve ülseratif kolit hastalarındaki Faz III çalışmalarda SIMPONI alan 65 yaş ve üzeri hastalardaki advers olayların, ciddiadvers olayların ve ciddi enfeksiyonların, genç hastalardakinden farklı olmadığıgörülmüştür. Ancak ileri yaşlardaki hastaların tedavisi sırasında ihtiyatlı olmak veenfeksiyonların gelişmesine özellikle dikkat etmek gerekir. Radyografik olarak, AS

kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit çalışmasında 45 yaş ve üzeri hiçbir hasta yer almamıştır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

SIMPONI'nin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanıldığı spesifik çalışmalar yapılmamıştır. SIMPONI, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardaihtiyatla kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2)

Pediyatrik hastalarAşılamalar

Eğer mümkünse pediyatrik hastalarda tüm bağışıklamaların SIMPONI tedavisine başlanmadan önce güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanmasıönerilir.

Yardımcı maddeler

SIMPONI sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Potansiyel medikasyon hataları

SIMPONI'nin subkutan uygulama için 50 mg ve 100 mg'lık formları mevcuttur. Pozolojide yer alan endikasyona göre doğru dozu uygulamak için doğru formuuygulamak önemlidir (bkz. Bölüm 4.2). Yetersiz doz ya da doz aşımı olmaması içindoğru formun sağlanmasında dikkatli olunmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla birlikte kullanım

SIMPONI ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanları (anakinra ve abatasept dahil) ile SIMPONI'nin kombine edilmesi önerilmemektedir(bkz. Bölüm 4.4).

Canlı aşılar/tedavi amaçlı kullanılan enfeksiyon ajanları

Canlı aşılar SIMPONI ile eş zamanlı verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Terapötik enfeksiyon ajanları SIMPONI ile eş zamanlı verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Metotreksat

Metotreksatın romatoid artrit, psoriyatik artrit veya ankilozan spondilit hastalarına SIMPONI ile birlikte verilmesi, SIMPONI'nin bir sonraki doz öncesi (vadi) kararlıdurum konsantrasyonlarının daha yüksek olmasına yol açmaktaysa da, bu verilerSIMPONI ya da metotreksat dozunun ayarlanması gerektiğini göstermemektedir (bkz.Bölüm 5.2).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar gebeliği önlemek için yeterli kontraseptif yöntemleri kullanmalı ve bu yöntemleri kullanmaya en son golimumabenjeksiyonundan sonra en az 6 ay daha devam etmelidir.

Gebelik dönemi

İlk trimesterinde golimumaba maruz kalan 220 gebe dahil olmak üzere sonuçları bilinen canlı doğum ile sonuçlanan yaklaşık 400 gebelik prospektif olarak çalışılmıştır.Kuzey Avrupa'dan 131 gebelik (ve 134 bebek) popülasyona dayalı bir çalışmada,çalışmanın genel popülasyonundaki %4,6 ile karşılaştırıldığında biyolojik olmayansistemik tedavi için 599/10.823 (%5,5) olayına karşılık rahim içinde SIMPONImaruziyetini takiben 6/134 (%4,5) majör konjenital anomali vakası olmuştur.Karıştırıcıya göre ayarlanmış olasılık oranları sırasıyla SIMPONI'ye karşı biyolojikolmayan sistemik tedavi için OR 0,79 (%95 CI 0,35-1,81) ve genel popülasyona karşıSIMPONI için OR 0,95'dir (%95 CI 0,42-2,16).

Golimumabın TNF'yi inhibe etmesi nedeniyle, gebelik döneminde golimumab uygulanması yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Hayvanlar üzerindeyapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/ fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrasıgelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir (bkz.Bölüm 5.3). Mevcut klinik deneyim limitlidir. Golimumab, sadece kesinlikle gerekliysegebelik süresince kullanılmalıdır.

Golimumab plasentadan geçer. TNF'yi bloke eden bir monoklonal antikor ile gebelik döneminde uygulanan tedavinin ardından, tedavi gören kadından doğan bebeğinserumunda antikor 6 aya kadar tespit edilmiştir. Buna bağlı olarak, bu bebekler artmışenfeksiyon riskine maruz kalabilirler. Rahimdeyken golimumaba maruz kalanbebeklere canlı aşıların uygulanması, gebelik döneminde anneye uygulanan songolimumab enjeksiyonundan sonra 6 ay süreyle önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Laktasyon dönemi

Golimumabın insanlarda anne sütüne geçip geçmediği veya oral yoldan alındıktan sonra sistemik olarak emilip emilmediği bilinmemektedir. Golimumabın maymunlardaanne sütüne geçtiği gösterilmiştir. İnsanlarda immünoglobulinler anne sütünegeçtiklerinden, kadınlar golimumab tedavisi sırasında ve bu tedaviyi izleyen 6 ayboyunca bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Golimumab ile hayvanlarda fertilite çalışmaları yürütülmemiştir. Fare kökenli TNF-alfa'nın fonksiyonel aktivitesini seçici olarak inhibe eden bir analog antikor kullanılarak farelerde yapılan bir fertilite çalışması fertilite üzerinde önemli etkilergöstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SIMPONI'nin araç veya makine kullanma yeteneğini üzerinde hafif bir etkisi olabilir. SIMPONI uygulandıktan sonra baş dönmesi oluşabilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit, ülseratif kolit ve radyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartritin incelendiği pivot çalışmalarınkontrollü döneminde, en yaygın istenmeyen ilaç reaksiyonu golimumab ile tedaviedilen hastaların %12,6'sında ve kontrol hastalarının %11'inde bildirilen üst solunumyolu enfeksiyonu olmuştur. Golimumab ile bildirilen en ciddi istenmeyen ilaçreaksiyonları, ciddi enfeksiyonlar (sepsis, pnömoni, tüberküloz, invazif mantarenfeksiyonu ve fırsatçı enfeksiyonlar), demiyelinizan bozukluklar, HBV reaktivasyonu,konjestif kalp yetmezliği, otoimmün süreçler (lupus benzeri sendrom), hematolojikreaksiyonlar, şiddetli sistemik hipersensitivite (anaflaktik reaksiyonu içeren), vaskülit,lenfoma ve lösemiyi içermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların listesi

Golimumab ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenen ve tüm dünyada pazarlama sonrası kullanım sırasında rapor edilen istenmeyen ilaç reaksiyonları, aşağıdalistelenmektedir. Belirtilen sistem organ sınıflarındaki advers ilaç reaksiyonları sıklıkbakımından aşağıda sınıflanan şekilde listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100, <1/10); Yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyeti gittikçe azalacak şekilde verilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın:

- Üst solunum yolu enfeksiyonları (nazofarenjit, farenjit, larenjit ve rinit)

Yaygın:

- Bakteri enfeksiyonları (örneğin selülit)

- Alt solunum yolu enfeksiyonu (örneğin pnömoni)

- Viral enfeksiyonlar (örneğin influenza ve herpes)

- Bronşit

- Sinüzit

- Yüzeysel mantar enfeksiyonları

- Apse

Yaygın olmayan:

- Septik şok dahil sepsis

- Piyelonefrit

Seyrek:

- Tüberküloz

- Fırsatçı enfeksiyonlar (örneğin invazif mantar enfeksiyonları [histoplazmoz,koksidioidomikoz, pnömosistoz], bakteri enfeksiyonları, atipik mikobakterienfeksiyonları ve protozoa enfeksiyonları)

- Hepatit B reaktivasyonu

- Bakteriyel artrit

- Enfektif bursit

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan:

- Neoplazmlar (örneğin deri kanseri, skuamöz hücreli karsinom ve melanositik

nevüs)

Seyrek:

- Lenfoma, lösemi, melanoma, merkel hücreli karsinomBilinmiyor:

- Hepatosplenik T-hücreli lenfoma*

- Kaposi sarkomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

- Lökopeni (nötropeniyi içeren), anemi

Yaygın olmayan:

- Trombositopeni, pansitopeni

Seyrek:

- Aplastik anemi, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın:

- Alerjik reaksiyonlar (bronkospazm, aşırı duyarlılık, ürtiker)

- Otoantikor pozitifliği

Seyrek:

- Ciddi sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaktik reaksiyon dahil)

- Vaskülit (sistemik)

- Sarkoidoz

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan:

- Tiroid bozuklukları (örneğin hipotiroidizm, hipertiroidizm ve guatr)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan:

- Kan glukozunun yükselmesi

- Lipidlerin artması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

- Depresyon

- Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

- Baş dönmesi

- Baş ağrısı

- Parestezi

Yaygın olmayan:

- Denge bozukluklarıSeyrek:

- Demiyelinizan bozukluklar (merkezi ve periferik)

- Tat duyumunda değişiklik

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan:

- Görme bozuklukları (örneğin bulanık görme, görme keskinliğinin azalması)

- Konjonktivit

- Göz alerjisi (örneğin kaşıntı ve iritasyon)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

- Aritmi

- İskemik koroner arter bozukluklarıSeyrek:

- Konjestif kalp yetmezliği (yeni başlayan veya kötüleşen)

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

- HipertansiyonYaygın olmayan:

- Tromboz (örneğin derin ven trombozu, aort trombozu)

- Yüzde ve vücudun diğer bölgelerinde kızarma

Seyrek:

- Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın:

- Astım ve ilişkili semptomlar (örneğin hırıltılı solunum ve bronşlardahiperreaktivite)

Yaygın olmayan:

- İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

- Dispepsi

- Gastrointestinal ve abdominal ağrı

- Bulantı

- Gastrointestinal enflamatuvar bozukluk (örn., gastrit ve kolit)

- Stomatit

Yaygın olmayan:

- Kabızlık

- Gastroözofageal reflü hastalığı

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın:

- Alanin aminotransferaz artışı

- Aspartat aminotransferaz artışı

Yaygın olmayan:

- Kolelitiyaz

- Karaciğer bozuklukları

Seyrek:

- Otoimmün hepatit**

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

- Pruritus

- Deri döküntüsü

- Alopesi

- Dermatit

Yaygın olmayan:

- Büllöz deri reaksiyonları

- Psoriyaz (yeni başlayan veya daha önceki mevcut palmar/plantar ve püstülerpsoriyazın kötüleşmesi)

- Ürtiker

Seyrek:

- Likenoid reaksiyonlar

- Deri soyulması

- Vaskülit (kütanöz)

Bilinmiyor:

- Dermatomiyozit semptomlarının kötüleşmesi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek:

- Lupus-benzeri sendrom

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek:

- Mesane bozuklukları

- Böbrek bozuklukları

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan:

- Meme bozuklukları

- Menstrüasyon bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

- Pireksi

- Asteni

- Enjeksiyon yerinde reaksiyon (örneğin enjeksiyon yerinde eritem, ürtiker,sertleşme, ağrı, morarma, kaşıntı, tahriş ve parestezi), göğüste rahatsızlık hissi

Seyrek:

- İyileşme bozukluğu

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürden kaynaklanan komplikasyonlar

Yaygın:

- Kemik kırıkları

* Diğer TNF-bloker ajanlarla gözlenmiştir.

** Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalarda seyrek otoimmün hepatit vakaları raporlanmıştır.

Bu bölüm boyunca, medyan takip süresi (yaklaşık 4 yıl) tüm golimumab kullanımı için genel olarak verilmiştir. Golimumab kullanımının doz ile tanımlandığı durumlarda,hastalarda dozlar arasında geçiş yapılmış olabileceğinden dolayı (50 mg doz içinyaklaşık 2 yıl, 100 mg doz için yaklaşık 3 yıl) medyan takip süresi değişmektedir.

Seçilmiş istenmeyen ilaç reaksiyonlarının tarifi

Enfeksiyonlar

Pivot çalışmaların kontrollü döneminde en yaygın istenmeyen reaksiyon, golimumab ile tedavi edilen hastaların %12,6'sında (100 hasta yılı başına insidans: 60,8; %95 GA:55,0, 67,1) ve kontrol hastalarının %n,0'inde (100 hasta yılı başına insidans: 54,5: %95GA: 46,1, 64,0) bildirilen üst solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. Medyan takip süresiyaklaşık 4 yıl olan çalışmaların kontrollü ve kontrolsüz bölümlerinde, üst solunum yoluenfeksiyonlarının 100 hasta yılı başına insidansı golimumab ile tedavi edilen hastalarda34,9 olay olmuştur (%95 GA: 33,8, 36,0).

Pivot çalışmaların kontrollü döneminde, enfeksiyonlar golimumab ile tedavi edilen hastaların %23,0'ünde (100 hasta yılı başına insidans: 132,0; %95 güven aralığı: 123,3,141,1) ve kontrol hastalarının %20,2'sinde (100 hasta yılı başına insidans 122,3; %95GA: 109,5, 136,2) gözlenmiştir. Medyan takip süresi yaklaşık 4 yıl olan çalışmalarınkontrollü ve kontrolsüz bölümlerinde, golimumab ile tedavi edilen hastalardaenfeksiyonların 100 hasta yılı başına insidansı 81,1 olay olmuştur (%95 GA: 79,5,82,8).

Romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit ve radyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit çalışmalarının kontrollü döneminde ciddi enfeksiyonlar;golimumabla tedavi edilen hastaların %1,2'sinde ve kontrol ile tedavi edilen hastaların%1,2'sinde gözlenmiştir. Romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit veradyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit çalışmalarının kontrollüdöneminde, 100 hasta takip yılı başına ciddi enfeksiyonların insidansı golimumab 100mg grubunda 7,3 (%95 GA: 4,6, 11,1), golimumab 50 mg grubunda 2,9 (%95 GA: 1,2,6,0) ve plasebo grubunda 3,6 olmuştur (%95 GA: 1,5, 7,0). Golimumab indüksiyonuyapılan ülseratif kolit çalışmalarının kontrollü döneminde ciddi enfeksiyonlargolimumab ile tedavi edilen hastaların %0,8'inde ve kontrol hastalarının %1,5'indegözlenmiştir. Tüberküloz, sepsis ve pnömoni dahil bakteri enfeksiyonları, invazifmantar enfeksiyonları ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar, golimumabla tedavi edilenhastalarda gözlenen ciddi enfeksiyonlardır; bunlardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır.

Medyan takip süresi yaklaşık 3 yıl olan öncü çalışmaların kontrollü ve kontrolsüz bölümlerinde, golimumab 100 mg alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberkülozdahil ciddi enfeksiyonların insidansı golimumab 50 mg alan hastalara kıyasla dahayüksek bulunmuştur. Tüm ciddi enfeksiyonların 100 hasta yılı başına insidansıgolimumab 100 mg alan hastalarda 4,1 (%95 GA: 3,6, 4,5) ve golimumab 50 mg alanhastalarda 2,5 olmuştur (%95 GA: 2,0, 3,1).

Maligniteler

Lenfoma

Pivot çalışmalarda golimumab ile tedavi edilen hastalarda lenfoma insidansı, genel popülasyonda beklenenden daha yüksek olmuştur.

Medyan takip süresi yaklaşık 3 yıl olan bu çalışmaların kontrollü ve kontrolsüz bölümlerinde, golimumab 100 mg alan hastalarda golimumab 50 mg alan hastalarakıyasla daha yüksek lenfoma insidansı gözlenmiştir. Lenfoma tanısı 11 hastadakonmuştur (golimumab 50 mg tedavi gruplarında 1 hasta ve golimumab 100 mg tedavigruplarında 10 hasta); 100 hasta takip yılı başına lenfoma insidansı (%95 GA)golimumab 50 mg ve 100 mg için sırasıyla 0,03 olay (0,00, 0,15) ve 0,13 olay (0,06,0,24) iken plasebo için 0,00 olmuştur (0,00, 0,57). Lenfomaların büyük kısmı, dahaönceden anti-TNF ajanlar almış, hastalık süresi daha uzun ve hastalığı daha refrakter(yanıtsız) olan hastaları dahil eden GO-AFTER klinik çalışmasında görülmüştür (bkz.Bölüm 4.4).

Lenfoma dışındaki diğer malişniteler

Pivot çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve yaklaşık 4 yıllık takip döneminin sonuna kadar, lenfoma dışında kalan diğer malignitelerin insidansının (melanoma dışı derikanseri hariç), golimumab ve kontrol gruplarında benzer olduğu görülmüştür. Yaklaşık 4yıllık takip döneminin sonuna kadar, lenfoma dışındaki malignitelerin insidansı(melanoma dışı deri kanseri hariç) genel popülasyon ile benzer bulunmuştur.

Medyan takip süresi yaklaşık 3 yıl olan öncü çalışmaların kontrollü ve kontrolsüz bölümlerinde, plasebo ile tedavi edilen 5, golimumab 50 mg ile tedavi edilen 10 vegolimumab 100 mg ile tedavi edilen 31 hastaya melanoma dışı deri kanseri tanısıkonmuş ve söz konusu kanserlerin 100 hasta takip yılı başına insidansı (%95 güvenaralığı) golimumab kullananlarda kombine 0,36 (0,26, 0,49) plasebo verilenlerde ise0,87 (0,28, 2,04) olarak hesaplanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Medyan takip süresi yaklaşık 3 yıl olan öncü çalışmaların kontrollü ve kontrolsüz dönemlerinde, plasebo ile tedavi edilen 5, golimumab 50 mg ile tedavi edilen 21 vegolimumab 100 mg ile tedavi edilen 34 hastaya melanoma, melanoma dışı deri kanserive lenfoma haricinde malignite tanısı konmuş ve söz konusu kanserlerin 100 hasta takipyılı başına insidansı (%95 güven aralığı) golimumab kullananlarda kombine 0,48 (0,36,0,62) plasebo verilenlerde ise 0,87 (0,28, 2,04) olarak hesaplanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Astımlı hastalardaki klinik çalışmalarda bildirilen vakalar

Eksplorasyon amaçlı bir klinik çalışmada şiddetli, inatçı astım hastalarına başlangıçta (0. hafta), belirlenen tedavi dozunun %150'sine eşit bir golimumab yükleme dozusubkutan olarak verilmiş ve daha sonra da tedaviye 52. haftanın sonuna kadar 4 haftadabir 200 mg, 100 mg veya 50 mg golimumabla devam edilmiştir. Kombine golimumabtedavi gruplarında (n=230) sekiz malignite bildirilmiş, plasebo grubunda (n=79) isemalignite hiç bildirilmemiştir. Bir hastada lenfoma, 2 hastada melanom dışı deri kanserive 5 hastada diğer maligniteler bildirilmiştir. Herhangi bir kanser tipinin spesifik olarakkümelendiği gözlenmemiştir.

Bu çalışmanın plasebo-kontrollü bölümünde tüm malignitelerin golimumab kullanan hastalardaki 100 hasta-yılı başına insidansı (%95 güven aralığı) 3,19 (1,38, 6,28) olarakhesaplanmıştır. Bu çalışmada, golimumabla tedavi edilen hastalarda 100 hasta takip yılıbaşına hesaplanan insidansın (%95 güven aralığı) lenfoma için 0,40 (0,01, 2,20),melanoma dışı deri kanseri için 0,79 (0,10, 2,86) ve diğer maligniteler için 1,99 (0,64,4,63) olduğu hesaplanmıştır. Plasebo grubunda bu maligniteler için 100 hasta takip yılıbaşına hesaplanan insidans (%95 güven aralığı), 0,00 (0,00, 2,94) olarak bulunmuştur.Söz konusu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Nörolojik olaylar

Medyan takip süresi yaklaşık 3 yıl olan pivot çalışmaların kontrollü ve kontrolsüz dönemlerinde, golimumab 100 mg alan hastalarda golimumab 50 mg alan hastalarakıyasla daha yüksek demiyelinizasyon insidansı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler

Pivot romatoid artrit ve psoriyatik artrit çalışmalarının kontrollü döneminde, ALT düzeylerinde hafif (normalin üst sınırının (ULN) >1 - <3 katı) yükselmeler, romatoidartrit ve psoriyatik artrit çalışmalarında golimumab kullanan hastalarla kontrolhastalarında birbirlerine yakın oranlarda (hastaların %22,1-%27,4'ünde) görülmüştür;ankilozan spondilit ve radyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartritçalışmasında golimumabla tedavi edilen hastalarda (%26,9) hafif ALT yükselmeleriylekontrol hastalarındakinden daha yüksek oranlarda (%10,6) karşılaşılmıştır. Medyan takipsüresi yaklaşık 5 yıl olan pivot romatoid artrit ve psoriyatik artrit çalışmalarınınkontrollü ve kontrolsüz dönemlerinde, hafif ALT yükselmelerinin insidansının romatoidartrit ve psoriyatik artrit çalışmalarında golimumab ile tedavi edilen hastalarda vekontrol hastalarında birbirine yakın olduğu gözlenmiştir. Golimumab indüksiyonlupivot ülseratif kolit çalışmalarının kontrollü döneminde ALT'de hafif yükselmeler (> 1ve < 3 x ULN) golimumab ile tedavi edilen hastalarda ve kontrol hastalarında benzeroranlarda gözlenmiştir (sırasıyla %8,0 ve %6,9). Medyan takip süresi yaklaşık 2 yılolan öncü ülseratif kolit çalışmalarının kontrollü ve kontrolsüz dönemlerinde hafifALT yükselmelerinin insidansı ülseratif kolit çalışmasının idame bölümündegolimumab alan hastalarda %24,7 olmuştur.

Pivot romatoid artrit ve ankilozan spondilit çalışmalarının kontrollü döneminde; ALT düzeyinde normalin üst sınırına göre en az 5 kat yükselme yaygın görülmemiş ve kontrolhastalarına kıyasla golimumabla tedavi edilen hastalarda daha fazla (sırasıyla %0,0 ve%0,4 - %0,9) gözlenmiştir. Psoriyatik artrit popülasyonunda böyle bir eğilimgözlenmemiştir. Medyan takip süresi 5 yıl olan pivot romatoid artrit, psoriyatik artrit veankilozan spondilit çalışmalarının kontrollü ve kontrolsüz dönemlerinde, ULN'den en az5 kat daha fazla ALT yükselmelerinin insidansı golimumab ile tedavi edilen hastalardave kontrol hastalarında benzer bulunmuştur. Radyografik olarak, AS kanıtı olmayanaksiyal spondiloartrit çalışmasının kontrollü ve kontrolsüz dönemlerinde hiçbir vakabildirilmemiştir (1 yıla kadar). Bu ALT yükselmelerine genel olarak herhangi birsemptom eşlik etmemiş ve anormallikler, golimumab tedavisine devam edildiğinde veyagolimumab tedavisi bırakıldığında ya da birlikte kullanılan ilaçlarda değişiklikyapıldığında azalmış ya da normale dönmüştür. Golimumab indüksiyonlu pivotülseratif kolit çalışmalarının kontrollü dönemlerinde ALT'de > 5 x ULN yükselmeler

golimumab ile tedavi edilen hastalarda ve kontrol hastalarında benzer oranlarda gözlenmiştir (sırasıyla %0,3 ve %1,0). Medyan takip süresi yaklaşık 2 yıl olan pivotülseratif kolit çalışmalarının kontrollü ve kontrolsüz dönemlerinde ALT'de > 5 xULN yükselmelerin insidansı ülseratif kolit çalışmasının idame bölümündegolimumab alan hastalarda %0,8 olmuştur.

Romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit ve radyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit pivot çalışmalarında golimumab ile tedavi edilen vekaraciğer anormallikleri daha önceden de mevcut olan ve başka tıbbi ürünler de alan birhastada (bir RA çalışmasında), sarılık eşliğinde enfeksiyöz olmayan ve ölümlesonuçlanan hepatit gelişmiştir. Golimumabın bu gelişmelere katkıda bulunan ya dabunları kötüleştiren bir faktör olma olasılığı dışlanamaz.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Pivot çalışmaların kontrollü dönemlerinde, golimumab ile tedavi edilen hastaların %5,4'ünde ve kontrol hastalarının %2,0'sinde enjeksiyon yerinde reaksiyonlargelişmiştir. Golimumaba karşı antikorların varlığı, bu reaksiyonların gelişme riskiniartırabilir. Enjeksiyon yeri reaksiyonlarının büyük bölümü hafif ve orta şiddette olmuşve kendilerini en sık, enjeksiyon yerinde eritem olarak göstermiştir. Enjeksiyon yerireaksiyonları, tıbbi ürünün bırakılmasını genellikle gerektirmemiştir.

Romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit, radyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit ve şiddetli persistan astım hastalarındaki kontrollü Faz Ilbve/veya III çalışmalarda ve ülseratif kolitin Faz II/III çalışmalarında golimumabla tedaviedilen hiçbir hastada anafilaktik reaksiyonlar gelişmemiştir.

Otoimmün antikorlar

Pivot çalışmaların kontrollü ve kontrolsüz dönemlerinde 1 yıllık takip süresince, golimumab ile tedavi edilen hastaların %3,5'inde ve kontrol hastalarının %2,3'ündeANA pozitifliği (1:160 veya daha yüksek titrede) sonradan gelişmiştir. Tedavibaşlangıcında anti-dsDNA negatif bulunan hastalarda 1 yıllık izleme döneminde anti-dsDNA antikorları görülme sıklığı %1,1'dir.

Pediyatrik popülasyon

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (pJİA)

Golimumabın güvenliliği 2-17 yaş arası pJİA'lı 173 hastada yürütülen bir faz III çalışmada incelenmiştir. Ortalama takip süresi yaklaşık iki yıldır. Bu çalışmada bildirilenadvers olayların tipi ve sıklığı yetişkinlerdeki Romatoid Artrit çalışmalarındagözlenenler ile genel olarak benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www .titck. gov. tr;[email protected]

: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bir klinik çalışmada 10 mg/kilograma kadar tekli dozlar intravenöz olarak doz smırlandmcı toksisite olmaksızın uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda hastanın, adversetkilere ait semptom ve bulgular açısından izlenmesi ve hemen gerekli semptomatiktedaviye başlanması önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1Farmakodinamik özellikler

İmmünosupresifler, tümör nekroz faktör alfa (TNF-a)

Etki mekanizması

Golimumab; insan tümör nekroz faktör-alfanın (TNF-a) hem çözünebilir, hem de transmembran biyoaktif formlarıyla yüksek afiniteli stabil kompleksler oluşturan veböylece TNF- a'nın kendi reseptörlerine bağlanmasını önleyen bir insan monoklonalantikorudur.

Farmakodinamik etkiler

İnsan tümör nekroz faktörünün golimumab ile bağlanmasının; insan endotel hücreleri tarafından E-selektin, vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM-1) ve intersellüleradezyon molekülü (ICAM-1) adlı adezyon moleküllerinin hücre yüzeyindeki TNF-a'yabağlı ekspresyonunu nötralize ettiği gösterilmiştir. Golimumab ayrıca, insan endotelhücrelerinden TNF-a etkisiyle interlökin (IL)-6, IL-8 ve granülosit-makrofaj kolonistimülan faktör (GM-CSF) salgılanmasını da

in vitro

inhibe etmiştir.

C-reaktif protein (CRP) düzeylerinin plasebo gruplarına kıyasla düzeldiği gözlenmiş ve SIMPONI tedavisi kontrol tedavisiyle karşılaştırıldığında; serumdaki IL-6, ICAM-1,matriks metaloproteinaz (MMP-3) ve Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)düzeylerinin başlangıca göre anlamlı şekilde azalmasına neden olmuştur. Ayrıca romatoidartrit ve ankilozan spondilit hastalarında TNF-a, psoriyatik artrit hastalarında ise IL8düzeyleri azalmıştır. Bu değişiklikler başlangıçtaki SIMPONI dozundan sonra yapılan ilk(4. haftadaki) değerlendirmede gözlenmiş ve 24. haftaya kadar genellikle korunmuştur.

Klinik etkililikRomatoid artrit

SIMPONI'nin etkililiği, tarama döneminden en az 3 ay önce Amerikan Romatoloji Akademisi (ACR) kriterlerine göre orta derecede veya şiddetli aktif RA tanısı konmuş 18yaş ve üzeri 1500'den fazla hastada yürütülen üç çok-merkezli, randomize, çift-kör,plasebo-kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Hastalarda şişlik olan en az 4 eklem vehassasiyet olan 4 eklem mevcuttur. SIMPONI veya plasebo 4 haftada bir subkutan yollauygulanmıştır.

GO-FORWARD klinik çalışmasında, metotreksatın (MTX) haftada en az 15 mg stabil bir dozuna rağmen aktif romatoid artriti (RA) devam eden ve daha önce bir anti-TNF ajanile tedavi edilmemiş 444 hastayı değerlendirmiştir. Hastalar plasebo + MTX, SIMPONI50 mg + MTX, SIMPONI 100 mg + MTX veya SIMPONI 100 mg + plasebo almak üzere

randomize edilmiştir. Plasebo + MTX alan hastalar 24. haftadan sonra SIMPONI 50 mg + MTX'e geçirilmiştir. 52. haftada, hastalar açık, uzun süreli bir uzatma fazına girmiştir.

GO-AFTER klinik çalışmasında daha önceden anti-TNF ajanları adalimumab, etanersept veya infliksimabdan biri veya daha fazlasıyla tedavi edilen 445 hastayı değerlendirmiştir.Hastalar plasebo, SIMPONI 50 mg veya SIMPONI 100 mg almak üzere randomizeedilmiştir. Çalışma süresince hastaların MTX, sulfasalazin (SSZ) ve/veyahidroksiklorokin (HCQ) ile eş zamanlı DMARD tedavisine devam etmelerine izinverilmiştir. Önceki anti TNF tedavilerinin bırakılmasına dair bildirilen nedenler etkililikyokluğu (%58), toleranssızlık (%13) ve/veya güvenlilik veya etkililik dışındaki diğernedenler olmuştur (%29, çoğunlukla mali sebepler).

GO-BEFORE klinik çalışmasında daha önce MTX almamış ve bir anti-TNF ajan ile önceden tedavi edilmemiş aktif RA'lı 637 hastayı değerlendirmiştir. Hastalar plasebo +MTX, SIMPONI 50 mg + MTX, SIMPONI 100 mg + MTX veya SIMPONI 100 mg +plasebo almak üzere randomize edilmiştir. 52. haftada hastalar açık, uzun süreli uzatmafazına girmiş ve plasebo + MTX alan ve en az 1 hassas veya şiş eklemi olan hastalarSIMPONI 50 mg + MTX'e geçirilmiştir.

GO-FORWARD klinik çalışmasında (eş) birincil sonlanım noktası 14. haftada ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesi ve 24. haftada Sağlık Değerlendirme Anketinde(HAQ) başlangıca göre iyileşmeydi. GO-AFTER klinik çalışmasında birinci sonlanımnoktası, 14. haftada ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesidir. GO-BEFORE klinikçalışmasında eş birinci sonlanım noktaları 24. haftada ACR 50 yanıtına ulaşan hastalarınyüzdesi ve 52. haftada van der Heijde-modifiye Sharp (vdH-S) skorunda başlangıca göredeğişimdir. Birincil sonlanım noktalarına ek olarak, SIMPONI tedavisinin artrit semptomve bulguları, radyografik yanıt, fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesiüzerindeki etkisiyle ilgili ilave değerlendirmeler de yapılmıştır.

Genel olarak, GO-FORWARD klinik çalışmasında ve GO-BEFORE klinik çalışmasında 104. haftanın sonuna kadar ve GO-AFTER klinik çalışmasında 24. haftanın sonuna kadareş zamanlı MTX ile uygulanan SIMPONI 50 mg ve 100 mg dozaj rejimleri arasındaetkililik ölçütleri bakımından klinik yönden anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir. Çalışmatasarımına göre, RA çalışmalarının her birinde uzun süreli uzatma fazında hastalarınçalışma hekiminin takdiriyle 50 mg ve 100 mg SIMPONI dozları arasında geçişyapmalarına izin verilmiş olabilir.

Semptom ve bulgular

GO-FORWARD klinik çalışmasında, GO-BEFORE klinik çalışmasında ve GO-AFTER klinik çalışmasında 50 mg SIMPONI dozu için 14., 24. ve 52. haftalarda elde edilenanahtar ACR sonuçları Tablo 1'de gösterilmekte ve aşağıda açıklanmaktadır. YanıtlarSIMPONI ilk kez uygulandıktan sonra yapılan ilk değerlendirmede (4. hafta)gözlenmiştir.

GO-FORWARD klinik çalışmasında SIMPONI 50 mg + MTX'e randomize edilen 89 hastadan 48'i 104. haftada hala bu tedaviyi alıyordur. 104. haftada bu hastalardan 40, 33ve 24'ü sırasıyla ACR 20/50/70 yanıtına ulaşmıştır. Çalışmaya devam eden ve SIMPONIile tedavi edilen hastalarda 104. haftadan 256. haftanın sonuna kadar benzer ACR20/50/70 yanıtları gözlenmiştir.

GO-AFTER klinik çalışmasında, daha önceden bir veya daha fazla anti-TNF'nin bırakılmasına ilişkin bildirilen nedenden bağımsız olarak ACR 20 yanıtına ulaşanhastaların yüzdesi SIMPONI alan hastalarda plasebo alan hastalara göre daha yüksekolmuştur.

Tablo 1

GO-FORWARD klinik çalışmasının , GO-AFTER klinik çalışmasının ve GO-BEFORE klinik çalışmasının kontrollü dönemlerinin anahtar etkililik sonuçları

	GO-FORWARD klinik çalışmasındaMTX'e rağmen AktifRA		GO klinik çDaha ödaha faajan ile tA]	-AFTER alışmasındance bir veyazla anti-TNFedavi edilmişktif RA	GO-BEFORE klinik çalışmasındaAktif RA, daha önce MTXalmamış
	Plasebo + MTX	SIMPONI 50 mg + MTX	Plasebo	SIMPONI 50 mg	Plasebo + MTX	SIMPONI 50 mg + MTX
na	133	89	150	147	160	159
Yanıt Verenler, hastaların %'si
ACR 20
14. hafta	%33	%55*	%18	%35*	NA	NA
24. hafta	%28	%60*	%16	%31 p=0,002	%49	%62
52. hafta	NA	NA	NA	NA	%52	%60
ACR 50
14. hafta	%10	%35*	%7	%15 p=0,021	NA	NA
24. hafta	%14	%37*	%4	%16*	%29	%40
52. hafta	NA	NA	NA	NA	%36	%42
ACR 70
14. hafta	%4	%14 p=0,008	%2	%10 p=0,005	NA	NA
24. hafta	%5	%20*	%2	%9 p=0,009	%16	%24
52. hafta	NA	NA	NA	NA	%22	%28
a n randomize edilen nitelikteki hastaların * p < 0,001 NA: Uygulanabilir değil		hastaları yansıtır; her bir sonlanım noktasında değerlendirilebilir gerçek sayısı zaman noktasına göre değişebilir.

GO-BEFORE klinik çalışmasında orta derecede veya şiddetli romatoid artritli hastalarda (ACR50 için kombine SIMPONI 50 ve 100 mg + MTX gruplarına karşı tekbaşına MTX) primer analiz 24. haftada istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,053).52. haftada tüm popülasyonda, SIMPONI 50 mg + MTX grubunda bir ACR yanıtınaulaşan hastaların yüzdesi tek başına MTX'e göre genel olarak daha yüksekti fakatanlamlı olarak farklı değildi (bkz. Tablo 2). Şiddetli, aktif ve progresif RA'lı hastalarıiçeren endike popülasyonu temsil eden alt gruplarda ilave analizler yapılmıştır. Tekbaşına MTX'e göre SIMPONI 50 mg + MTX'in genel olarak daha büyük etkisi tümpopülasyona kıyasla endike popülasyonda gösterilmiştir.

GO-FORWARD klinik çalışmasında ve GO-AFTER klinik çalışmasında, Hastalık Aktivite Ölçeği (DAS)28'de klinik yönden kaydadeğer ve istatistiksel yönden anlamlıyanıtlar önceden belirlenen her bir zaman noktasında (14. hafta ve 24. hafta)gözlenmiştir (p < 0,001). Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleri SIMPONItedavisinde kalan hastalarda DAS28 yanıtları 104. haftanın sonuna kadar korunmuştur.Çalışmada kalan ve SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda DAS28 yanıtları 104.haftadan 256. haftanın sonuna kadar benzer olmuştur.

GO-BEFORE klinik çalışmasında, kesintisiz 6 ay boyunca ACR70 yanıtının korunması olarak tanımlanan majör klinik yanıt ölçülmüştür. 52. haftada, SIMPONI 50 mg + MTXgrubundaki hastaların %15'ine karşılık plasebo + MTX grubundaki hastaların %7'simajör klinik yanıta ulaşmıştır (p = 0,018). SIMPONI 50 mg + MTX'e randomize edilen159 hastadan 96'sı 104. haftada bu tedaviye devam etmektedir. Bu hastalardan 85, 66 ve53'ü sırasıyla ACR 20/50/70 yanıtına 104.haftada ulaşmıştır. Çalışmada kalan veSIMPONI ile tedavi edilen hastalarda 104. haftadan 256. haftanın sonuna kadar benzerACR 20/50/70 yanıtları gözlenmiştir.

Radyografik yanıt:

GO-BEFORE klinik çalışmasında ellerde/el bileklerinde ve ayaklarda eklem aşınmalarının sayısını ve miktarını ve eklem aralığındaki daralmanın derecesiniradyografik olarak ölçen ve yapısal hasarın birleşik bir skoru olan vdH-S skorundabaşlangıca göre değişim yapısal hasarın derecesini değerlendirmek amacıylakullanılmıştır. 52. haftada SIMPONI 50 mg dozuna ait anahtar sonuçlar Tablo 2'desunulmaktadır.

Yeni aşınmalar olmayan veya toplam vdH-S skorunda başlangıca göre < 0 değişiklik olan hastaların sayısı SIMPONI tedavi grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarakdaha yüksek bulunmuştur (p = 0,003). 52. haftada gözlenen radyografik etkiler 104.haftanın sonuna kadar korunmuştur. Çalışmada kalan ve SIMPONI ile tedavi edilenhastalarda radyografik etkiler 104. haftadan 256. haftanın sonuna kadar benzerbulunmuştur.

Tablo 2

GO-BEFORE klinik çalışmasının tüm popülasyonunda total vdH-S skorunda 52. haftada başlangıca göre radyografik ortalama (SD) değişiklikler

	Plasebo + MTX	SIMPONI 50 mg + MTX
n a	160	159
Toplam Skor
Başlangıç	19,7 (35,4)	18,7 (32,4)
Başlangıca göre değişiklik	1,4 (4,6)	0,7 (5,2)*
Aşınma Skoru
Başlangıç	11,3 (18,6)	10,8 (17,4)
Başlangıca göre değişiklik	0,7 (2,8)	0,5 (2,1)
JSN Skoru
Başlangıç	8,4 (17,8)	7,9 (16,1)
Başlangıca göre değişiklik	0,6 (2,3)	0,2 (2,0)**
an randomize edilen hastaları yansıtır
*p = 0,015
**p = 0,044

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

GO-FORWARD klinik çalışmasında ve GO-AFTER klinik çalışmasında fiziksel fonksiyon ve işlev kaybı, HAQ DI'nin işlev kaybı indeksi kullanılarak ayrı bir sonlanımnoktası şeklinde değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, SIMPONI 24. haftada kontrolekıyasla HAQ DI'de başlangıca göre klinik yönden kaydadeğer ve istatistiksel yöndenanlamlı iyileşme göstermiştir. Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleriSIMPONI tedavisinde kalan hastalarda HAQ DI'deki iyileşme 104. haftanın sonunakadar korunmuştur. Çalışmada kalan ve SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda HAQDI'de iyileşme 104. haftadan 256. haftanın sonuna kadar benzer olmuştur.

GO-FORWARD klinik çalışmasında SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde plaseboya kıyasla klinik yönden kaydadeğer ve istatistikselyönden anlamlı iyileşmeler 24. haftada SF-36'nın fiziksel bileşen skoru ölçümüylegösterilmiştir. Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleri SIMPONI tedavisindekalan hastalarda SF-36'nın fiziksel bileşeninde iyileşme 104. haftanın sonuna kadarkorunmuştur. Çalışmada kalan ve SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda SF-36'nınfiziksel bileşen skorundaki iyileşme 104. haftadan 256. haftanın sonuna kadar benzerolmuştur. GO-FORWARD klinik çalışmasında ve GO-AFTER klinik çalışmasındakronik hastalık tedavisinin fonksiyonel değerlendirmesi-yorgunluk ölçeğiyle (FACIT-F)ölçülen yorgunlukta istatistiksel yönden anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.

Psoriyatik artrit

SIMPONI'nin güvenliliği ve etkililiği non-steroid anti-enflamatuvar (NSAID) veya DMARD tedavisine rağmen aktif PsA'sı olan (> 3 şiş eklem ve hassasiyet olan > 3eklem) 405 yetişkin hastada yürütülen çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada (GO-REVEAL klinik çalışmasında) değerlendirilmiştir. Buçalışmadaki hastalara en az 6 ay önce PsA tanısı konmuştur ve en azından hafifderecede psoriyatik hastalık mevcuttur. Psoriyatik artritin her bir alt tipine sahip hastalardahil edilmiştir: Romatoid nodüllerin bulunmadığı poliartiküler artrit (%43), asimetrikperiferik artrit (%30), distal interfalangeal (DIP) eklem artriti (%15), spondilit ilebirlikte periferik artrit (%11) ve artrit mutilans (%1). Daha önce bir anti-TNF ajan iletedaviye izin verilmemiştir. SIMPONI veya plasebo 4 haftada bir subkutan yollauygulanmıştır. Hastalar plasebo, SIMPONI 50 mg veya SIMPONI 100 mg'yerandomize edilmiştir. Plasebo alan hastalar 24. haftadan sonra SIMPONI 50 mg'ageçirilmiştir. 52. haftada, hastalar açık, uzun süreli bir uzatma fazına girmiştir.

Hastaların yaklaşık %48'i metotreksatın (<25 mg/hafta) stabil dozlarına devam etmiştir. Eş-birincil sonlanım noktaları 14. haftada ACR20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesi ve24. haftada PsA'ya göre modifiye edilen toplam vdH-S skorunda başlangıca göredeğişimleridir.

Genel olarak, 104. haftanın sonuna kadar SIMPONI 50 mg ve 100 mg dozaj rejimleri arasında etkililik ölçütleri bakımından klinik yönden anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.Çalışma tasarımına göre, uzun süreli uzatma fazında hastaların çalışma hekiminintakdiriyle 50 mg ve 100 mg SIMPONI dozları arasında geçiş yapmalarına izin verilmişolabilir.

Semptomlar ve bulgular

50 mg dozu için 14. ve 24. haftalarda elde edilen anahtar sonuçlar Tablo 3'de gösterilmekte ve aşağıda açıklanmaktadır.

Tablo 3

GO-REVEAL klinik çalışmasının anahtar et cililik sonuçları Plasebo SIMPONI 50 mg* na 113 146 Yanıt Verenler, hasta arın %'si ACR 20 14. hafta %9 %51 24. hafta %12 %52 ACR 50 14. hafta %2 %30 24. hafta %4 %32 ACR 70 14. hafta %1 %12 24. hafta %1 %19 PASIb 75c 14. hafta %3 %40 24. hafta %1 %56 * tüm karşılaştırmalarda p < 0,05 a n: randomize edilen hastaları yansıtır; her bir sonlanım noktasında değerlendirilebilir nitelikteki hastaların gerçek sayısı zaman noktasınagöre değişebilir. b Psoriyazis Alan ve Şiddet İndeksi

Yanıtlar SIMPONI ilk kez uygulandıktan sonra yapılan ilk değerlendirmede (4. hafta) gözlenmiştir. Romatoid nodüllerin bulunmadığı poliartiküler artrit ve asimetrik periferikartrit PsA alt tiplerine sahip hastalarda 14. haftada benzer ACR 20 yanıtlarıgözlenmiştir. Diğer PsA alt tiplerine sahip hastaların sayısı anlamlı bir değerlendirmeyeimkan vermeyecek kadar azdır. SIMPONI ile tedavi edilen gruplarda gözlenen yanıtlareş zamanlı MTX alan ve almayan hastalarda benzer olmuştur.

SIMPONI 50 mg'ye randomize edilen 146 hastadan 70'i 104. haftada hala bu tedaviyi alıyordur. Bu 70 hastadan 64, 46 ve 31'i sırasıyla ACR 20/50/70 yanıtına ulaşmıştır.Çalışmada kalan ve SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda 104. haftadan 256. haftanınsonuna kadar benzer ACR 20/50/70 yanıt oranları gözlenmiştir.

14. hafta ve 24. haftada DAS28'de istatistiksel yönden anlamlı yanıtlar da gözlenmiştir (p < 0,05).

SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda, psoriyatik artritin karakteristik periferik aktivite parametrelerinde (örn. şiş eklemlerin sayısı, ağrılı/hassas eklemlerin sayısı, daktilit veentezit) 24. haftada iyileşmeler görülmüştür. SIMPONI tedavisi HAQ DI iledeğerlendirilen fiziksel fonksiyonda anlamlı iyileşmenin yanısıra SF-36'nın fiziksel vezihinsel bileşen özet skorlarıyla ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde anlamlıiyileşmeler sağlamıştır. Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleri SIMPONItedavisinde kalan hastalarda DAS28 ve HAQ DI yanıtları 104. haftanın sonuna kadarkorunmuştur. Çalışmada kalan ve SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda 104. haftadan256. haftanın sonuna kadar benzer DAS28 ve HAQ DI yanıtları gözlenmiştir.

Radyografik Yanıt:

Her iki el ve ayakta yapısal hasar, elin distal interfalangeal (DIP) eklemleri eklenerek PsA'ya göre modifiye edilen vdH-S skorunda başlangıca göre değişim ile radyografikolarak değerlendirilmiştir.

SIMPONI 50 mg tedavisi, toplam modifiye edilen vdH-S skorunda başlangıca göre değişim ile ölçüldüğünde, 24. haftada plasebo tedavisi ile karşılaştırıldığunda periferikeklem hasarının progresyon hızını azaltmıştır (ortalama ± SD skoru, SIMPONIgrubunda -0,16±1,3 ile karşılaştırıldığında plasebo grubunda 0,27+1,3'tür; p=0,011).SIMPONI 50 mg'ye randomize edilen 146 hastadan 126'sında 52 haftalık radyografiverileri mevcuttur ve %77'sinde başlangıca göre progresyon görülmemiştir. 104. haftada114 hastada radyografi verileri mevcuttur ve %77'sinde başlangıca göre progresyongörülmemiştir. Çalışmada kalan ve SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda 104. haftadan256. haftanın sonuna kadar başlangıca göre progresyon göstermeyen hastaların oranlarıbenzerdir.

Aksiyal spondilartrit Ankilozan spondilit

SIMPONI'nin güvenliliği ve etkililiği aktif ankilozan spondiliti (Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi (BASDAI) >4 ve 0-10 cm'lik bir ölçekte toplam sırtağrısı için bir VAS'ın >4 olması şeklinde tanımlanmıştır) olan 356 yetişkin hastadayürütülen çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada(GO-RAISE klinik çalışmasında) değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya alınan hastalardagüncel veya önceki NSAID veya DMARD tedavisine rağmen aktif hastalık mevcutturve daha önce anti-TNF tedavisi almamışlardır. SIMPONI veya plasebo 4 haftada birsubkutan yolla uygulanmıştır. Hastalar plasebo, SIMPONI 50 mg ve SIMPONI100 mg'ye randomize edilmiş ve eş zamanlı DMARD tedavisine (MTX, sulfasalazinve/veya hidroksiklorokin) devam etmelerine izin verilmiştir. Birincil sonlanım noktası14. haftada Ankilozan Spondilit Değerlendirmesi Çalışma Grubu (ASAS) 20 yanıtınaulaşan hastaların yüzdesidir. Plasebo-kontrollü etkililik verileri 24. haftanın sonunakadar toplanıp analiz edilmiştir.

50 mg dozuyla elde edilen anahtar sonuçlar Tablo 4'te gösterilmekte ve aşağıda açıklanmaktadır. Genel olarak, SIMPONI 50 mg ve 100 mg dozaj rejimleri arasındaetkililik ölçütleri bakımından 24. haftanın sonuna kadar klinik yönden anlamlı hiçbirfark gözlenmemiştir. Çalışma tasarımına göre, uzun süreli uzatma fazında hastalarınçalışma hekiminin takdiriyle 50 mg ve 100 mg SIMPONI dozları arasında geçişyapmalarına izin verilmiş olabilir.

Tablo 4

	Plasebo	SIMPONI 50 mg*
na	78	138
Yanıt Verenler, hastaların %'si
ASAS 20
14. hafta	% 22	%59
24. hafta	%23	%56
ASAS 40
14. hafta	%15	%45
24. hafta	%15	%44
ASAS 5/6
14. hafta	%8	%50
24. hafta	%13	%49
* tüm karşılaştırmalarda p < 0,001
a n: randomize edilen hastaları yansıtır; her bir sonlanım noktasında
değerlendirilebilir nitelikteki hastaların gerçek sayısı zaman noktasına göre
değişebilir

Çalışmada kalan ve SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda 24. haftadan 256. haftanın sonuna kadar ASAS 20 ve ASAS 40 yanıtına sahip hastaların oranı benzerdir.

14. ve 24. haftalarda BASDAI 50, 70 ve 90'da da istatistiksel yönden anlamlı yanıtlar (p < 0,017) gözlenmiştir. Hastalık aktivitesinin anahtar ölçütlerinde iyileşmelerSIMPONI ilk kez uygulandıktan sonra yapılan ilk değerlendirmede gözlenmiş (4. hafta)ve 24. haftanın sonuna kadar korunmuştur. Çalışmada kalan ve SIMPONI ile tedaviedilen hastalarda 24. haftadan 256. haftanın sonuna kadar BASDAI'de başlangıca görebenzer değişiklik oranları gözlenmiştir. 14. haftada ASAS 20 yanıtlarıyla

değerlendirilen etkililiğin, DMARD'ların kullanımı (MTX, sulfasalazin ve/veya hidroksiklorokin), HLA-B27 antijen durumu veya başlangıçtaki CRP düzeylerindenbağımsız olarak hastalarda tutarlı olduğu gözlenmiştir.

SIMPONI tedavisi 14. ve 24. haftalarda BASFI'da başlangıca göre değişikliklerle değerlendirilen fiziksel fonksiyonda anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. SF-36'nın fizikselbileşen skoruyla ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi de 14. ve 24. haftalarda anlamlıdüzeyde iyileşmiştir. Çalışmada kalan ve SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda 24.haftadan 256. haftanın sonuna kadar fiziksel fonksiyonda ve sağlıkla ilişkili yaşamkalitesinde benzer iyileşmeler gözlenmiştir.

Radyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit

GO-AHEAD

SIMPONI'nin güvenliliği ve etkililiği şiddetli aktif radyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartriti (ASAS'ın aksiyal spondilartrit sınıflama kriterlerinikarşılayan fakat modifiye edilmiş New York Ankilozan Spondilit kriterlerinikarşılamayan hastalar olarak tanımlanmıştır) olan 197 yetişkin hastada yürütülen çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada (GO-AHEAD klinikçalışmasında) değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya dahil edilen hastalarda mevcut veyaönceki NSAID tedavisine rağmen aktif hastalık mevcuttur (her biri 0-10 cm'lik bir ölçeküzerinde olmak üzere BASDAI > 4 ve Görsel Analog Skala (VAS) toplam sırt ağrısı > 4şeklinde tanımlanmıştır) ve hastalar anti-TNF tedavisi dahil herhangi bir biyolojik ajanile önceden tedavi edilmemişlerdi. Hastalar 4 haftada bir subkutan yolla uygulanmaküzere plasebo veya SIMPONI 50 mg'ye randomize edilmiştir. 16. haftada hastalar, tümhastaların 48.haftanın sonuna kadar etkililik değerlendirmesi ile, 52. haftanın sonunakadar ve güvenlilik takibi ile 60. haftanın sonuna kadar 4 haftada bir subkutan yollauygulanan SIMPONI 50 mg aldıkları açık etiketli bir döneme girmiştir. Açık etiketuzatmasının başlangıcında (16. hafta) SIMPONI alan hastaların yaklaşık %93'üçalışmanın sonuna kadar tedavide kalmıştır (52. hafta). Analizler hem Tüm TedaviEdilen popülasyonda (AT, N = 197) hem de Objektif Enflamasyon Bulgularıpopülasyonunda gerçekleştirilmiştir (OSI, N = 158, CRP'de yükselme ve/veyabaşlangıçtaki MRI'da güncel sakroiliit kanıtları şeklinde tanımlanmıştır).Plasebo-kontrollü etkililik verileri 16.haftaya kadar toplanmış ve analiz edilmiştir.Birincil sonlanım noktası 16.haftada ASAS 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır.Anahtar sonuçlar Tablo 5'de gösterilmekte ve aşağıda açıklanmaktadır.

Tablo 5 GO-AHEAD klinik çalışmasının 16.haftadaki anahtar etkililik sonuçları

Semptomlarda ve bulgularda iyileşmeler Tedavi edilen tüm popülasyon _(AT)_ Objektif enflamasyon bulguları popülasyonu (OSI) Plasebo SIMPONI 50 mg Plasebo SIMPONI 50 mg na 100 97 80 78 Yanıt verenler, hastaların %'si ASAS 20 %40 %71** %38 %77** ASAS 40 %23 %57** %23 %60** ASAS 5/6 %23 %54** %23 %63**

ASAS Kısmi Remisyon	%18	%33*	%19	%35*
ASDAS-C b < 1,3	%13	%33*	%16	%35*
BASDAI 50	%30	%58**	%29	%59**
Sakroiliak (SI) eklemlerde enflamasyonun inhibisyonu (MRI ile ölçülen)
	Plasebo	SIMPONI 50 mg	Plasebo	SIMPONI 50 mg
n C	87	74	69	61
SPARCCd MRI sakroiliak eklemskorunda ortalamadeğişiklik	-0,9	-5,3**	-1,2	-6,4**

n, randomize edilip tedavi edilen hastaları yansıtır.

Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite Skoru C-Reaktif Protein (AT-Plasebo, N = 90; AT- SIMPONI 50 mg, N = 88; OSI-Plasebo, N = 71; OSI- SIMPONI 50 mg, N = 71)n, başlangıçta ve 16.haftada MRI verileri bulunan hastaların sayısını yansıtırSPARCC (Kanada Spondilartrit Araştırma Konsorsiyumu)

SIMPONI ile plasebo karşılaştırmaları için p < 0,0001 * SIMPONI ile plasebo karşılaştırmaları için p < 0,05

Semptomlar ve bulgular

SIMPONI 50 mg ile tedavi edilen hastalarda 16.haftada şiddetli aktif radyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartritin semptom ve bulgularında plaseboya göreistatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir (Tablo 5). İlk SIMPONIuygulamasından sonraki ilk değerlendirmede (4.hafta) iyileşmeler gözlenmiştir.Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile ölçülen SPARCC (Kanada SpondiloartritAraştırma Konsorsiyumu) skoru, SIMPONI 50 mg ile tedavi edilen hastalarda 16.haftada sakroiliak eklem enflamasyonunda plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlıazalmaları göstermiştir (Tablo 5). Toplam Sırt Ağrısı ve Geceleri Yaşanan Sırt AğrısıVAS'ıyla değerlendirilen ağrı ve ASDAS-C (Ankilozan Spondilit Hastalık AktiviteSkoru) ile ölçülen hastalık aktivitesi de SIMPONI 50 mg ile tedavi edilen hastalarda16.haftada plaseboya göre ve başlangıca kıyasla istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeyigöstermiştir (p < 0,0001).

SIMPONI 50 mg ile tedavi edilen hastalarda BASMI (Bath Ankilozan Spondilit Metroloji İndeksi) ile değerlendirilen spinal mobilitede ve BASFI ile değerlendirilenfiziksel fonksiyonda plaseboyla tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarakanlamlı iyileşmeler gösterilmiştir (p < 0,0001). SIMPONI ile tedavi edilen hastalarASQoL (Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi anketi) ve EQ-5D (EuroQol 5D GenelSağlık Durumu Skoru ve İndeks Skor) ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşamkalitesinde ve SF-36'nın (Kısa Form 36 Sağlık Anketi) fiziksel ve zihinselbileşenlerinde plasebo alan hastalara göre anlamlı olarak daha fazla iyileşmeler yaşamışve WPAI (İş Üretkenliğinde ve Aktivitelerde Bozulma) anketiyle sorgulanan genel işüretkenliğinde bozulma ve aktivitelerde bozulmada daha büyük azalmalar iledeğerlendirilen üretkenlikte plasebo alan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha fazlaiyileşmeler göstermiştir.

Yukarıda belirtilen tüm son noktalarda, OSI (Objektif Enflamasyon Bulguları) popülasyonunda da 16. haftada istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar gösterilmiştir.

Hem AT hem de OSI popülasyonlarında SIMPONI 50 mg ile tedavi edilen hastalar arasında 16. haftada gözlenen işaret ve semptomlar, omurga hareketliliği, fizikselfonksiyon, yaşam kalitesi ve üretkenlikteki iyileşmeler 52. haftada çalışmada kalanlardadevam etmiştir.

GO-BACK

Devam eden golimumab tedavisinin (tam veya azaltılmış dozlama sıklığı) etkililiği ve güvenliliği, açık etiketli SIMPONI (GO-BACK) ile 10 ay süren aylık tedavi sırasındasürekli remisyon sergileyen aktif nr-axSpA olan yetişkin hastalarda (18-45 yaş)tedavinin kesilmesine kıyasla değerlendirilmiştir. Çift kör geri çekilme fazına girenuygun hastalar (4. ayda klinik yanıt elde eden ve hem 7. hem de 10. aylarda inaktifhastalık durumu (ASDAS <1,3) olan), aylık SIMPONI tedavisine (tam tedavi rejimi, N= 63), her 2 ayda bir SIMPONI tedavisine (azaltılmış tedavi rejimi, N = 63) veyayaklaşık 12 aya kadar aylık plasebo tedavisine (tedavinin kesilmesi, N = 62) devametmek üzere randomize edilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası, hastalık aktivitesinde alevlenme olmayan hastaların oranı olmuştur. 2 ardışık değerlendirmede alevleme yaşayan hastalardan ASDAStoplanmış ve her ikisi de > 2,1 mutlak skor veya 10. aya göre (açık etiketli döneminsonu) geri çekilme sonrası > 1,1 artış göstermiş, klinik yanıtı karakterize etmek için açıketiketli bir yeniden tedavi aşamasında ayda 1 SIMPONI tedavisine yeniden başlamıştır.

Çift kör tedavinin kesilmesinden sonra klinik yanıt

En az bir doz çift kör tedavi alan ve aktif olmayan hastalığı olan 188 hasta arasında, hastaların önemli ölçüde (p<0,001) daha büyük bir oranı tedavinin kesilmesine (%33,9)kıyasla SIMPONI ile tam tedavi (%84,1) ya da azaltılmış tedavi (%68,3) rejimleri iledevam ederken bir hastalık alevlenmesi yaşamamıştır (Tablo 6).

Tablo 6

Alevlenme olmayan katılımcı oranının analizi^a Tam analiz seti popülasyonu (2. Periyod - çift kör)

Tedavi n/N % % ile plasebo arasındaki fark Tahmin (%95 CI)b p-Değerib GLM SC QMT 53/63 84,1 50,2 (34,1, 63,6) <0,001 GLM SC Q2MT 43/63 68,3 34,4 (17,0, 49,7) <0,001 Plasebo 21/62 33,9

Tam Analiz Seti, 1. periyotta inaktif hastalığa yakalanan ve en az bir doz kör çalışma tedavisi alan tüm randomize katılımcıları içerir. a 10. aya göre mutlak skor > 2,1 veya geri çekilme sonrası > 1,1 artış gösteren 2 ardışık ziyarette ASDAS olarak tanımlanır (23. vizit). b Çoklu tedavi karşılaştırmaları (GLM SC QMT - Plasebo karşıtlığı ve GLM SC Q2MT - Placebo karşıtlığı) üzerindeki Tip I hata oranı, sıralı (azaltan) bir test prosedürü kullanılarak kontrol edilmiştir. Tabakalandırma faktörü olarak CRPseviyesi (> 6 mg/L veya < 6 mg/L) ile tabakalı Miettinen ve Nurminen yöntemine göre türetilmiştir. 2. periyodu zamanından önce ve bir "alevlenme"den önce bırakan katılımcılar "alevlenme" olmuş sayılacaktır. N = Toplam katılımcı sayısı; n = alevlenme olmayan katılımcı sayısı; GLM = golimumab; SC = deri altı, QMT = aylık dozlama; Q2MT = iki ayda bir dozlama.

Tedaviyi bırakan grup ile SIMPONI tedavi gruplarından biri arasındaki ilk alevlenme süresi farkı Şekil 1'de gösterilmektedir (her karşılaştırma için log-rank p<0,0001).Plasebo grubunda, alevlenmeler SIMPONI kesildikten yaklaşık 2 ay sonra başlamıştırve alevlenmelerin çoğu tedavinin kesilmesinden sonraki 4 ay içinde meydana gelmiştir(Şekil 1).

Şekil 1: İlk Alevlenme Zamanına İlişkin Kaplan-Meier Analizi

Vaka veya sansürlü zaman (ay)

Risk altındaki katılımcılar

CilM QMT M M S! M 54 B4 54 54 54 54 53 İ4 eı 5Ö S« 53 52 SO 44 46 46 46 4S l|q P6Û 57 44 36 31 27 24 24 23 22 22 22 1Û

*Çokluk için bitiş noktası belirlenmemiştir. CRP seviyesi ile tabakalandırılmıştır ((> 6 mg/L veya < 6 mg/L). 10. aya göre mutlak skor > 2,1 veya geri çekilme sonrası >1,1 artış gösteren 2 ardışık ziyarette alevlenme ASDAS olaraktanımlanmıştır (23. vizit). Alevlenme yaşamayan katılımcılar, 2. Periyod çift-kör tedavinin 13. ayında veya devametmeme zamanında sansürlenmiştir. 2. Periyodun başlangıcı, tam analiz seti için Kaplan-Meier analizinin 1. gününütemsil etmektedir.

Bir hastalık alevlenmesi için yeniden tedaviye klinik yanıt

Klinik yanıt, hastalık alevlenmesine atfedilen ardışık 2 BASDAI skorunun ortalamasına göre > 2 veya > %50'lik bir BASDAI iyileşmesi olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış birhastalık alevlenmesi olan, azaltılmış dozlama veya tedaviyi bırakma rejimlerindeki 53katılımcıdan 51'i (%96,2) tekrar tedaviden sonraki ilk 3 ay içinde SIMPONI'ye klinikbir yanıt elde etmiştir, ancak az sayıda hasta (%71,7) 3 ay boyunca bunusürdürebilmiştir.

Ülseratif kolit

SIMPONI'nin etkililiği yetişkin hastalarda yürütülen iki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

İndüksiyon çalışması (PURSUIT-İndüksiyon) klasik tedavilere yetersiz cevap vermiş

veya bu tip tedavileri tolere edememiş ya da kortikosteroide bağımlı olan, orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif kolitli (Mayo skoru 6-12; Endoskopi alt skoru > 2) hastalarıincelemiştir. Çalışmanın doz doğrulama bölümünde, 761 hasta 0. haftada 400 mg ve 2.haftada 200 mg SK SIMPONI, 0. haftada 200 mg ve 2. haftada 100 mg SK SIMPONIve 0. ve 2. haftalarda SK plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Oralaminosalisilatlar, kortikosteroidler ve/veya immünomodülatör ajanların eş zamanlı stabildozlarına izin verilmiştir. Bu çalışmada SIMPONI'nin etkililiği 6. haftaya kadardeğerlendirilmiştir.

İdame çalışmasının (PURSUIT-İdame) sonuçları SIMPONI ile önceki indüksiyonda klinik yanıta ulaşan 456 hastanın değerlendirilmesine dayanmıştır. Hastalar 4 haftada birsubkutan yolla SIMPONI 50 mg, SIMPONI 100 mg veya plasebo almak üzererandomize edilmiştir. Oral aminosalisilatlar ve/veya immünomodülatör ajanların eşzamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir. İdame çalışmasının başında kortikosteroidlerinazaltılmış olması şart koşulmuştur. Bu çalışmada SIMPONI'nin etkililiği 54. haftayakadar değerlendirilmiştir. Tedavi çalışmasını 54. haftanın sonuna kadar tamamlayanhastalar, etkililiğin değerlendirildiği 216 haftalık uzatma çalışmasına devam ettiler.Çalışma uzatılmasındaki etkililik değerlendirmesi, kortikosteroid kullanımındakideğişiklikler, hastalık aktivitesinin Hekimlerin Uluslararası Değerlendirmesi (HUD) veEnflamatuar Bağırsak Hastalığı Anketi (EBHA) ile ölçülen yaşam kalitesinin gelişiminedayanmaktadır.

Tablo 7 PURSUIT - indüksiyon ve PURSUIT -İdame çalışmalarının ana etkililik

sonuçları

PURSUIT - indüksiyon Plasebo N=251 SIMPONI 200/100 mgN=253 Hastaların yüzdesi 6. haftada klinik yanıt veren hastalara %30 %51** 6. haftada klinik remisyon sergileyen hastalar b %6 %18** 6. haftada mukozal iyileşmesi olan hastalarc %29 %42* PURSUIT - İdame Plasebod N=154 SIMPONI 50 mg N=151 SIMPONI 100 mg N=151 Hastaların yüzdesi Yanıtın idamesi (54. haftanın sonuna kadar klinik yanıt veren hastalar)e %31 %47* %50** Kalıcı remisyon (hem 30. haftada hem de 54. haftada klinik remisyon sergileyenhastalar)f %16 %23g %28*

N= hasta sayısı ** p < 0,001 * p < 0,01 aMayo skorunda başlangıca göre >%30 ve >3 puan azalma ile birlikte rektal kanama alt skorunda >1 azalma veya rektal kanama alt skorunun 0 veya 1 olması şeklinde tanımlanmıştır.bMayo skorunun < 2 puan olması ve hiçbir bireysel alt skorun >1 olmaması şeklinde tanımlanmıştır.cMayo skorunun endoskopi alt skorunun 0 veya 1 olması şeklinde tanımlanmıştır. dSadece SIMPONI indüksiyonu.

^eHastalar 4 haftada bir kısmi Mayo skoruyla ülseratif kolit hastalık aktivitesi yönünden değerlendirilmiştir (yanıt kaybı endoskopiyle doğrulanmıştır). Dolayısıyla, yanıtı devam eden bir hasta 54. haftanın sonunakadar her bir değerlendirmede sürekli klinik yanıt durumunda kalmıştır.

^fKalıcı remisyona ulaşmak için bir hastanın hem 30. haftada hem de 54. haftada (54. haftanın sonuna kadar herhangi bir zaman noktasında yanıt kaybı göstermeden) remisyonda olması gerekmektedir.^gVücut ağırlığı80 kg'ın altında olan hastalarda, plasebo alanlara kıyasla 50 mg idame tedavisi alanlarındaha yüksek bir oranı kalıcı klinik remisyon sergilemiştir.

Plasebo grubundaki hastalara kıyasla (%27) 50 mg grubunda (%42, nominal p < 0,05) ve 100 mg grubunda (%42, p < 0,005) SIMPONI ile tedavi edilen hastaların dahayüksek bir oranı kalıcı mukozal iyileşmesi (hem 30. haftada hem de 54. haftada mukozaliyileşmesi olan hastalar) sergilemiştir.

PURSUIT-İdame çalışmasının başında eş zamanlı kortikosteroidler alan hastaların %54'ünde (247/456), 54. haftanın sonuna kadar klinik yanıtın devam ettiği ve 54.haftada eş zamanlı kortikosteroidler almayan hastaların oranı 50 mg grubunda (%38,30/78) ve 100 mg grubunda (%30, 25/82) plasebo grubuna kıyasla (%21, 18/87) dahayüksekti. 54. haftada kortikosteroidlerden kurtulan hastaların oranı 50 mg grubunda(%41, 32/78) ve 100 mg grubunda (%33, 27/82) plasebo grubuna göre daha yüksektir(%22, 19/87). Uzatılmış çalışmaya katılan hastalar arasında, kortikosteroid almayanhastaların oranı 216. haftanın sonuna kadar aynı kalmıştır.

Altıncı haftada SIMPONI, hastalığa spesifik bir ölçütte (IBDQ= enflamatuvar barsak hastalığı anketi) başlangıca göre değişiklik ile ölçülen yaşam kalitesini anlamlı olarakiyileştirmiştir. SIMPONI idame tedavisi alan hastalarda, IBDQ ile ölçülen yaşamkalitesinde iyileşme 54. haftanın sonuna kadar devam etmiştir.

Uzatılmış çalışma sürecinin başlangıcında (56. hafta) SIMPONI alan hastaların yaklaşık %63'ü çalışmanın sonuna kadar tedavide kalmıştır (212. haftada son golimumabuygulaması).

İmmünojenite:

Faz 3 RA, PsA ve AS çalışmalarında, golimumab ile tedavi edilen hastaların %5'inde (105/2062) 52. haftanın sonuna kadar golimumaba karşı antikorlar enzim immunolojiktest (EIA) metoduyla saptanmış ve test yapıldığında antikorların neredeyse tümünün

invitro

koşullarda nötrleştirici olduğu görülmüştür. Tüm romatoloji endikasyonlarındabenzer oranlar gösterilmiştir. Eş zamanlı MTX tedavisiyle golimumaba karşı antikorlarıolan hastaların oranı MTX olmaksızın golimumab alan hastalardakine kıyasla dahadüşük bulunmuştur (sırasıyla yaklaşık %3'e [41/1235] karşı %8 [64/827]).

Radyografik olarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit'te, golimumaba karşı antikorlar golimumab ile tedavi edilen hastaların %

o

7'sinde (14/193) 52. haftanın sonunakadar EIA metoduyla saptanmıştır.

54. haftaya kadar, Faz II ve III ülseratif kolit çalışmalarında, golimumabla tedavi uygulanan hastaların %3'ünde (26/946) golimumaba antikorlar EIA metoduylasaptanmıştır. Antikor-pozitif hastaların %68'inde (21/31)

in vitroin vitro

olarak nötrleştirici antikorlarasahipti.

Golimumaba karşı antikorların tespit edilmesi için pJİA çalışmasında ilaca toleranslı bir EİA yöntemi kullanılmıştır. İlaca toleranslı EİA yönteminin duyarlılığının daha yüksekolması ve ilaca toleransının daha iyi olması nedeniyle, bu yöntemle EİA yönteminekıyasla golimumab antikorlarının daha yüksek insidansla tespit edileceği öngörülmüştür.Faz III pJİA çalışmasında golimumab antikorları golimumab ile tedavi edilen çocukların%40'ında (69/172) 48. haftaya kadar ilaca toleranslı EİA yöntemiyle saptanmıştır; buçocukların büyük kısmında titre 1:1000'dan düşüktür. Serum golimumabkonsantrasyonları üzerine etkisi > 1:100 titrelerinde gözlenirken, > 1:1000 titrelerinekadar etkililik üzerinde hiçbir etki görülmemiştir ancak titreleri > 1:1000 olançocukların sayısı düşüktür (N = 8). Golimumab antikorları için yapılan testin pozitifsonuç verdiği çocukların %39'unda (25/65) nötrleştirici antikorlar mevcuttur. İlacatoleranslı EİA yöntemiyle daha yüksek olan antikor insidansı (esas olarak bunlarındüşük titreli antikorlar olması nedeniyle) ilacın düzeyleri, etkililiği ve güvenliliğiüzerinde hiçbir belirgin etkiye yol açmamıştır; dolayısıyla herhangi bir yeni güvenliliksinyali teşkil etmez.

Golimumaba karşı antikorların varlığı enjeksiyon bölgesinde reaksiyon riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4). Golimumaba karşı antikorlar için pozitif olan hastasayısının az olması, golimumaba karşı antikorlar ile klinik etkililik veya güvenlilikölçütleri arasındaki ilişkiye dair kesin sonuçlara ulaşma imkanını sınırlamaktadır.

İmmünojenite analizleri ürüne ve teste özgü olduğundan, antikor oranlarının diğer ürünlerin antikor oranlarıyla karşılaştırılması uygun değildir.

Pediyatrik popülasyonPoliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

SIMPONI'nin güvenliliği ve etkililiği en az 5 aktif eklemde aktif pJİA olan ve MTX'e yeterli yanıt vermemiş 2-17 yaş arası 173 çocukta yürütülen bir randomize, çift-kör,plasebo-kontrollü ilaç kesme çalışmasında (GO-KIDS klinik çalışmasında)değerlendirilmiştir. Poliartiküler seyirli JİA'sı olan çocuklar (romatoid faktör pozitifveya negatif poliartrit, uzamış oligoartrit, jüvenil psoriyatik artrit veya sistemik JİA ilebirlikte mevcut hiçbir semptomun olmaması) çalışmaya dahil edilmiştir. Aktifeklemlerin başlangıçtaki medyan sayısı 12 ve medyan CRP 0,17 mg/dL'dir.

Çalışmanın 1.Bölümü 173 çocuğun 4 haftada bir subkutan yolla SIMPONI 30 mg/m² (maksimum 50 mg) ve MTX aldıkları 16 haftalık açık etiketli fazı içermiştir. 16. haftadaACR Ped 30 yanıtına ulaşan 154 çocuk çalışmanın 2.bölümüne girmiş (randomizebırakma fazı) ve 4 haftada bir SIMPONI 30 mg/m² (maksimum 50 mg) + MTX veyaplasebo + MTX almıştır. Hastalığın alevlenmesinden sonra, çocuklar SIMPONI30 mg/m² (maksimum 50 mg) + MTX almıştır. 48.haftada çocuklar uzun süreli uzatmadönemine girmiştir.

Bu çalışmadaki çocuklar 4 hafta gibi kısa bir sürede ACR Ped 30, 50, 70 ve 90 yanıtları sergilemiştir.

16.haftada, çocukların %87'si ACR Ped 30 yanıtı vermiş ve çocukların %79, %66 ve %36'sı sırasıyla ACR Ped 50, ACR Ped 70 ve ACR Ped 90 yanıtları vermiştir. 16.haftada, çocukların %34'ünde aşağıdakilerin tümünün varlığı şeklinde tanımlananinaktif hastalık mevcuttur: aktif artritli hiçbir eklem yok; JİA ile ilişkilendirilebilen ateş,döküntü, serozit splenomegali, hepatomegali veya jeneralize lenfadenopati yok; aktifuveit yok; normal ESR (< 20 mm/saat) veya CRP (< 1,0 mg/dL); hekimin genel hastalıkaktivitesi değerlendirmesi (VAS'da < 5 mm); sabah tutukluğu süresi < 15 dakika.16.haftada tüm ACR Ped bileşenleri başlangıca göre klinik olarak önemli iyileşmegöstermiştir (bkz. Tablo 8).

Tablo 8 ACR Ped bileşenlerinde 16.haftada başlangıca göre iyileşmeler^

Medyan iyileşme yüzdesi SIMPONI 30 mg/m2 nb = 173 Hekimin genel hastalık değerlendirmesi (VASc 0-10 cm) %88 Hastanın/ebeveynin genel iyilik hali değerlendirmesi (VAS 0-10 cm) %67 Aktif eklemlerin sayısı %92 Hareket menzili sınırlanmış eklemlerin sayısı %80 CHAQ'da fiziksel fonksiyond %50 ESR (mm/saat)e %33

a başlangıç =0.hafta b “n” dahil edilen hastaların sayısını gösterir. cVAS: Görsel Analog Skala dCHAQ: Çocuk Sağlığı Değerlendirme Anketi eESR (mm/saat): eritrosit sedimantasyon hızı (milimetre/saat)

Birincil sonlanım noktasına (16.haftada ACR Ped 30 yanıtı veren ve 16. hafta ile 48. hafta arasında alevlenme yaşamayan çocukların oranı) ulaşılmamıştır. Çocukların büyükkısmı 16. hafta ile 48. hafta arasında alevlenme yaşamamıştır (SIMPONI + MTXgrubunda %59 ve plasebo + MTX grubunda %53; p = 0,41).

Birincil sonlanım noktasının başlangıçtaki CRP'ye göre (> 1 mg/dL'ye karşı < 1 mg/dL) önceden tanımlanan alt grup analizleri başlangıçtaki CRP > 1 mg/dL olan hastalarda,plasebo + MTX ile tedavi edilenlerde Simponi + MTX ile tedavi edilenlere göre dahayüksek alevlenme oranlarını göstermiştir (%87'ye karşı %40, p = 0,0068).

48.haftada, SIMPONI + MTX grubundaki ve plasebo + MTX grubundaki çocukların sırasıyla %53 ve %55'i ACR Ped 30 yanıtları göstermiş ve SIMPONI + MTXgrubundaki ve plasebo + MTX grubundaki çocukların sırasıyla %40 ve %28'i inaktifhastalığa ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı ülseratif kolit için pediyatrik popülasyonda SIMPONI ile yapılan çalışmaların sonuçlarının gönderilmesi zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanımhakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Golimumabın sağlıklı gönüllülere veya romatoid artritli hastalara subkutan yolla uygulanmasından sonra, maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşana kadar geçenmedyan süre (T_mak_s) 2 - 6 gün arasında değişmiştir. Sağlıklı gönüllülere 50 mggolimumabın subkutan enjeksiyonla uygulanması 3,1 ± 1,4 ^g/ml'lik ortalama ±standart sapma maksimum serum konsantrasyonu (C_mak_s) sağlamıştır.

100 miligramlık tek bir subkutan enjeksiyonla verildikten sonra, golimumabın üst kol, karın ve kalça bölgelerinden emilimlerinin birbirine yakın ve ortalama mutlakbiyoyararlanımının %51 olduğu hesaplanmıştır. Golimumab, subkutan uygulamasonrası dozla yaklaşık orantılı farmakokinetik sergilediğinden, 50 miligramlık veya 200miligramlık golimumab dozunun mutlak biyoyararlanımının da benzer olmasıbeklenmektedir.

Dağılım:

Tekli IV uygulamadan sonra ortalama dağılım hacmi 115 ± 19 ml/kg olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Çalışma yoktur.

Eliminasyon:

Golimumabın sistemik klerensinin günde 6,9 ± 2,0 ml/kg olduğu hesaplanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde terminal yarılanma ömrü değeri yaklaşık 12 ± 3 gün olarakhesaplanmış ve romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit ve ülseratif kolithastalarında benzer değerler gözlenmiştir.

Romatoid artrit, psoriyatik artrit veya ankilozan spondilitli hastalara subkutan yolla 50 mg golimumab 4 haftada bir uygulandığında serum konsantrasyonları 12. haftadakararlı duruma ulaşmıştır. Dört haftada bir subkutan yolla 50 mg golimumab tedavisi ilebirlikte MTX kullanıldığında ortalama (± standart sapma) kararlı durum vadi serumkonsantrasyonu, MTX tedavisine rağmen aktif RA'sı devam eden RA hastalarındayaklaşık 0,6 ± 0,4 ^g/ml, aktif psoriyatik artritli hastalarda yaklaşık 0,5 ± 0,4 ^g/ml veankilozan spondilitli hastalarda yaklaşık 0,8 ± 0,4 ^g/ml bulunmuştur. Radyografikolarak, AS kanıtı olmayan aksiyal spondilartrit hastalarında serum ortalama kararlıdurum vadi golimumab konsantrasyonları, 4 haftada bir 50 mg golimumabın subkutanuygulanmasından sonra ankilozan spondilit hastalarında gözlenen konsantrasyonlar ilebenzer bulunmuştur.

Eş zamanlı olarak MTX kullanmayan romatoid artrit, psoriyatik artrit veya ankilozan spondilitli hastalarda golimumabın kararlı durum vadi konsantrasyonları MTX ilebirlikte golimumab alan hastalara kıyasla yaklaşık %30 daha düşük saptanmıştır. Altıaylık dönemde subkutan golimumab ile tedavi edilen sınırlı sayıda romatoid artritlihastada, eş zamanlı MTX kullanımı golimumabın belirgin klerensini yaklaşık %36oranında azaltmıştır. Ancak popülasyon farmakokinetik analizi, eş zamanlı olarakNSAİİ'ler, oral kortikosteroidler veya sulfasalazin kullanımının golimumabın belirginklerensini etkilemediğini göstermiştir.

Golimumabın 200 mg ve 100 mg indüksiyon dozlarının sırasıyla 0. ve 2. haftalarda ve ardından golimumabın 50 mg veya 100 mg idame dozlarının 4 haftada bir ülseratifkolitli hastalara subkutan yolla uygulanmasından sonra, serum golimumabkonsantrasyonları tedaviye başlandıktan yaklaşık 14 hafta sonra kararlı durumaulaşmıştır. İdame döneminde 4 haftada bir subkutan yolla 50 mg veya 100 mggolimumab tedavisi ortalama olarak sırasıyla yaklaşık 0,9 ± 0,5 ^g/ml ve 1,8 ± 1,1^g/ml serum vadi kararlı durum konsantrasyonu sağlamıştır.

Dört haftada bir subkutan yolla 50 mg veya 100 mg golimumab ile tedavi edilen ülseratif kolitli hastalarda, immünomodülatör ajanların eş zamanlı kullanımıgolimumabın kararlı durum vadi düzeyleri üzerinde belirgin hiçbir etkiye yolaçmamıştır.

Golimumaba karşı antikorları gelişen hastalarda golimumabın vadi kararlı durum serum konsantrasyonları genel olarak düşük bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Romatoid artritli hastalarda tekli intravenöz golimumab dozunun ardından golimumab 0,1-10,0 mg/kg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı farmakokinetiksergilemiştir. Sağlıklı gönüllülere tek bir subkutan doz uygulandıktan sonra, 50 mg- 400mg aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı farmakokinetik de gözlenmiştir.

Vücut ağırlığının farmakokinetik üzerindeki etkisi

Vücut ağırlığında artışla birlikte golimumabın belirgin klerensinde artma eğilimi saptanmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

Golimumabın farmakokinetiği yaşları 2-17 arasında değişen 173 pJİA'lı çocukta belirlenmiştir. pJİA çalışmasında, 4 haftada bir subkutan yolla golimumab30 mg/m² (maksimum 50 mg) alan çocuklar farklı yaş grupları arasında benzer olan ve 4haftada bir 50 mg golimumab alan yetişkin RA hastalarında gözlenenle benzer veyabiraz daha yüksek medyan kararlı durum vadi golimumab konsantrasyonlarınaulaşmıştır.

pJİA'lı çocuklarda yapılan popülasyon farmakokinetik/farmakodinamik modellemesi ve simülasyonu serum golimumab maruz kalımları ile klinik etkililik arasındaki ilişkiyidoğrulamıştır ve vücut ağırlığı en az 40 kg olan pJİA'lı çocuklarda 4 haftada birgolimumab 50 mg dozaj rejiminin yetişkinlerde etkili olduğu gösterilenlerle benzermaruz kalımlara ulaştığını desteklemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve üreme ve gelişim toksisitesi bakımından insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir.

Golimumab ile mutajenite, hayvanlarda fertilite veya uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Farelerde, bu türdeki TNF-alfanın fonksiyonel aktivitesini selektif olarak inhibe eden analog bir antikor kullanılarak yapılan bir çalışmada, gebe farelerin sayısında azalmagörülmüştür. Bu bulgunun erkekler ve/veya dişiler üzerindeki etkilerden kaynaklanıpkaynaklanmadığı bilinmemektedir. Farelerde yapılan bir gelişim toksisitesi çalışmasındaaynı analog antikorun uygulanmasından sonra ve cynomolgus maymununda golimumabkullanılarak yapılan bir çalışmada hiçbir maternal toksisite, embriyotoksisite veyateratojenite kanıtı görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sorbitol (E420)

L-histidin

L-histidin monohidroklorür monohidrat Polisorbat 80Enjeksiyonluk su.

6.2 Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmalarının yapılmamış olması nedeniyle bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız.

Dondurmayınız.

Kullanıma hazır kalemi ışıktan korumak amacıyla, dış kutusunun içinde saklayınız.

SIMPONI, dış kutusu üzerinde yazılı orijinal son kullanma tarihini geçmeyecek şekilde, tek bir sefere mahsus olmak üzere maksimum 25°C'ye kadar olan sıcaklıklarda30 gün saklanabilir. Yeni son kullanma tarihi dış kutunun üzerine yazılmalıdır(buzdolabından çıkarılma tarihinden itibaren 30 güne kadar).

SIMPONI oda sıcaklıklarında saklandıktan sonra, tekrar buzdolabında saklanmamalıdır. Eğer oda sıcaklığı saklama koşullarında 30 gün içerisindekullanılmazsa SIMPONI atılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

SIMPONI paslanmaz çelikten, sabitlenmiş bir iğne takılı olan, Tip I cam enjektör içerisindeki steril bir çözelti olarak kullanıma sunulmaktadır. Bu enjektör; “Smartject”adı verilen, tek kullanımlık, kullanıma hazır bir kalemin içerisindedir. İğnemuhafazası, lateks içeren kuru, doğal kauçuktan üretilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).SIMPONI, 1 veya 3 adet kullanıma hazır kalem içeren ambalajlarda mevcuttur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

SIMPONI, kullanıma hazır bir enjektör içerisindedir. Her SIMPONI ambalajında enjektörün nasıl kullanılacağım tam olarak anlatan talimat vardır. Kullanıma hazırenjektör buzdolabından çıkarıldıktan sonra SIMPONI enjeksiyonunu yapmadan önce30 dakika beklenerek çözeltinin oda sıcaklığına ulaşması sağlanmalıdır. Kullanımahazır enjektör çalkalanmamalıdır.

Berrak, hafif opak, renksiz açık sarı renkte olan çözelti, beyaz renkte, ışığı geçiren bazı yarı saydam veya beyaz protein partikülleri içerebilir. Bu, protein içeren çözeltilerdealışılmış olan bir görünümdür. Çözeltide renk değişikliği varsa, bulanık ise veya gözlegörülen partiküller içeriyorsa SIMPONI kullanılmamalıdır.

Kullanıma hazır enjektör içerisindeki SIMPONI'nin kullanıma hazırlanmasını ve uygulanmasını tarif eden eksiksiz talimatlar, kullanma talimatında yer almaktadır.

Kullanılmamış ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd.Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13 Levent 34394 İstanbulTel: (0212) 336 10 00Faks: (0212) 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI

132/58

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2011 Ruhsat yenileme tarihi: 04.07.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ