Sarvas 50 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SARVAS® 50 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Losartan potasyum............50 mg

Potasyum...............................4,24 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)............65 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, oval bir yüzü çentikli, bölünebilir film kaplı tablet. Çentiğin amacı tabletlerin ikiye bölünmesini sağlamaktır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon

SARVAS hipertansiyon tedavisinde endikedir.

Sol ventriküler hipertrofisi olan hipertansif hastalarda inme riskinde azalma

SARVAS sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansiyonlu hastalarda inme riskini azaltmada endikedir. Proteinürisi olan Tip 2 diyabetli hastalarda renal koruma

SARVAS, proteinüriyi azaltma ve ölüm, son evre böbrek hastalığı (diyaliz veya renal transplantasyon gerektiren) veya serum kreatinin seviyesinin iki katına çıkma süresi insidansları ile ölçülen böbrekyetmezliğinin ilerlemesini geciktirmede endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hipertansiyon

SARVAS'ın başlangıç dozu genellikle günde bir defa 50 mg'dır. Maksimum antihipertansif etki tedavinin başlamasından sonra 3-6 hafta içerisinde görülür. Bazı hastalar dozun günde 100 mg'ayükseltilmesiyle (sabahları) ilave yarar görebilirler.

SARVAS diğer antihipertansif ajanlar ve özellikle diüretikler (örn. hidroklorotiyazid) ile birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Günde > 0,5 g proteinürisi olan hipertansif Tip 2 diyabetli hastalar

SARVAS'ın başlangıç dozu genellikle günde bir defa 50 mg'dır. Tedavi başlangıcından bir ay sonrasından itibaren kan basıncındaki yanıta göre doz günde bir defa 100 mg'a çıkarılabilir. Losartandiğer antihipertansif ajanlarla birlikte (örn., diüretikler, kalsiyum kanal blokerleri, alfa ya da beta

1

blokerler ve merkezi etkili ajanlar) olduğu gibi insülin ve diğer yaygın olarak kullanılan hipoglisemik ajanlarla da kullanılabilir (örn. sülfonilüreler, glitazonlar ve glukozidaz inhibitörleri).

Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda inme riskinin azaltılması

SARVAS'ın başlangıç dozu genellikle günde bir defa 50 mg'dır. Kan basıncı yanıtına bağlı olarak losartan dozu günde bir defa 100 mg'a çıkarılabilir ve/veya hidroklorotiyazidin düşük bir dozu ilaveedilebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

SARVAS 50 mg film tablet günde bir kez yemekle birlikte veya öğünler arasında alınır.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

SARVAS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktar su ile yutularak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve hemodiyaliz hastalarında başlangıç dozunda ayarlama gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu öyküsü olan hastalarda daha düşük doz düşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedavi deneyimi yoktur. Bu nedenle, losartan ciddi karaciğerfonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Losartan'ın çocuk ve ergenlerde hipertansiyon tedavisinde etkililiği ve güvenliliğiyle ilgili veri sınırlıdır.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaşın üzerindeki hastalarda tedaviye 25 mg losartan ile başlanması düşünülmelidir ancak yaşlılarda doz ayarlaması genellikle gerekmez.

Diğer:

İntravasküler hacim azalması olan hastalarda kullanım:

İntravasküler hacim azalması olan hastalarda (örn. yüksek doz diüretiklerle tedavi edilenler) günde 25 mg losartan başlangıç dozu düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

SARVAS,

• Etkin madde losartan veya içeriğindeki bölüm 4.4. ve 6.1'de listelenen yardımcı maddelerdenherhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda,

• Gebelikte,

• Ciddi karaciğer bozukluğunda,

• Losartanın aliskiren içeren ilaçlar ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği(GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1)

2

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık:

Anjiyoödem (yüz, dudaklar, boğaz ve/veya dilde şişme) öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Hipotansiyon ve elektrolit/sıvı dengesizlikleri:

Aşırı diüretik tedavisi, diyetle alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azlığı olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra ve doz yükseltildikten sonra semptomatikhipotansiyon ortaya çıkabilir. Bu tip durumlar SARVAS uygulanmadan önce düzeltilmeli veya dahadüşük başlangıç dozu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Elektrolit dengesizlikleri:

Elektrolit dengesizlikleri diyabetik veya diyabeti olmayan, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda yaygındır ve düzeltilmelidir. Nefropatili tip 2 diyabetli hastalarda yürütülen bir klinik çalışmadahiperkalemi insidansı losartan ile tedavi edilen grupta plasebo grubuna göre daha yüksektir (bkz. Bölüm4.8). Buna bağlı olarak plazma potasyum konsantrasyonları ve kreatinin klirens değerleri yakındanizlenmelidir; özellikle kalp yetmezliği olan ve kreatinin klirensi 30-50 mL/dak olan hastalar yakındantakip edilmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum tuz muadillerinin veya serum potasyum değerini arttırabilecek diğer ilaçların (örn. trimetoprim içeren ürünler) losartan ile eş zamanlıuygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Sirozlu hastalarda plazma losartan konsantrasyonlarında anlamlı artışı gösteren farmakokinetik verilerine dayanarak, karaciğer fonksiyon bozukluğu öyküsü olan hastalarda daha düşük dozdüşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda losartan ile tedavi deneyimimevcut değildir. Bu nedenle, losartan ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarauygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu sonucu, renal yetmezlik dahil renal fonksiyonda değişiklikler rapor edilmiştir (özellikle ciddi kardiyak yetmezliği veya önceden renal yetmezliği olanhastalar gibi böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda). Renin-anjiyiotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, çift taraflı renal arter stenozuveya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda kan üre ve serum kreatinin düzeylerinde artışlarbildirilmiştir; böbrek fonksiyonundaki bu değişiklikler tedavi kesildikten sonra geri dönüşlüolabilmektedir. Losartan çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan hastalardadikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek transplantasyonu:

Yakın tarihte böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda deneyim mevcut değildir.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer aldosteronizm olan hastalar renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak yanıt vermezler. Bu nedenle, losartan tabletlerinin bu hastalardakullanımı önerilmez.

Koroner kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalık:

Diğer antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, iskemik kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı düşüşü miyokard enfarktüsü veya inmeye yol açabilir.

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, kalp yetmezliği olan hastalarda (böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte veya hariç), ciddi arteryel hipotansiyon ve (genellikle akut)böbrek fonksiyon bozukluğu riski vardır.

Kalp yetmezliği ve eşlik eden ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, ağır kalp yetmezliği (NYHA sınıf IV) olan hastalarda ve kalp yetmezliğiyle birlikte yaşamı tehdit eden, semptomatikkardiyak aritmileri olan hastalarda losartan ile yeterli tedavi deneyimi yoktur. Dolayısıyla losartan buhasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır. Losartan ile bir beta blokerün kombinasyonu dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatatör ilaçlarda olduğu gibi, aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda çok dikkatli olunmalıdır.

Gebelik

Losartan gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Losartan tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanım açısından belgelenmiş güvenlilik profilinesahip alternatif antihipertansif tedavilere geçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda losartan tedavisiderhal bırakılmalı ve uygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğer uyarılar ve önlemler:

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle gözlendiği gibi, losartan ve diğer anjiyotensin antagonistleri siyah hastalarda kan basıncını düşürmede belirgin şekilde daha az etkilidir; bununmuhtemel nedeni siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerinin prevalansının daha yüksekolmasıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrekyetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADEinhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanımı önerilmez (bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 4,24 mg potasyum içerir. Bu durum, böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün 65 mg laktoz içesmektedcniiNadinikia^^timsaKigû^^ktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği

4

ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer antihipertansif ajanlar losartanın hipotansif etkisini güçlendirebilir.

Trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler, baklofen, amifostin gibi hipotansiyonu indükleyen diğer maddeler: İstenmeyen bir reaksiyon olarak kan basıncını düşürebilen bu ilaçlarla birlikte kullanımhipotansiyon riskini arttırabilir.

Losartan aktif karboksilik asit metabolitine esas olarak sitokrom P450 (CYP) 2C9 ile metabolize edilir. Klinik bir çalışmada flukonazolün (CYP2C9 inhibitörü) aktif metabolite maruz kalımı yaklaşık % 50azalttığı gösterilmiştir. Losartan ve rifampisini (metabolizma enzimlerini indükleyen bir ilaç) içerenkombine tedavide aktif metabolitin plazma konsantrasyonunda % 40 azalma olduğu saptanmıştır. Buetkinin klinik önemi bilinmemektedir. Fluvastatin (CYP2C9'un zayıf bir inhibitörü) ile kombinetedavide maruz kalım bakımından fark saptanmamıştır.

Anjiyiotensin II'yi veya etkilerini bloke eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, potasyum tutan diğer ilaçlar (örn. potasyum tutucu diüretikler: amilorid, triamteren, spironolakton) veya potasyum düzeyleriniyükseltebilen ilaçlar (örn. heparin, trimetoprim içeren ürünler), potasyum takviyeleri veya potasyumlutuzların eş zamanlı kullanımı serum potasyumunda artışlara neden olabilir. Eş zamanlı uygulamaönerilmez.

Lityum ve ADE inhibitörlerinin birlikte uygulanması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile çok nadir olgularda bildirilmiştir. Lityum ve losartan eş zamanlı olarak dikkatle uygulanmalıdır. Bu kombinasyonunkullanımı zorunluysa, eş zamanlı kullanım döneminde serum lityum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'ler (antiinflamatuvar dozlarda seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit ve seçici olmayan NSAİİ'ler) ile birlikte uygulandığında antihipertansif etkideazalma görülebilir. Anjiyotensin II antagonistleri veya diüretiklerin NSAİİ'ler ile eş zamanlı kullanımıözellikle böbrek fonksiyonu zaten bozulmuş hastalarda serum potasyumunda yükselmeye ve böbrekfonksiyonunda kötüleşme riskinde (muhtemel akut böbrek yetmezliği dahil) artışa yol açabilir. Bukombinasyon özellikle yaşlılara dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterli şekilde hidrate edilmeli ve eşzamanlı tedaviye başlandıktan sonra ve ardından periyodik olarak böbrek fonksiyonunun takibinedikkat edilmelidir.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Greyfurt suyu, CYP450 enzimlerini inhibe edebilen ve losartanın aktif metabolitinin konsantrasyonunu düşürerek terapötik etkisini azaltabilen bileşenler içerir. Losartan tabletleri alınırken greyfurt suyutüketiminden kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

5

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir gebelikten önce, uygun bir alternatif antihipertansif tedaviye geçilmelidir. Losartan ile tedavi sırasında uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

SARVAS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SARVAS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalımdan sonra teratojenite riskine işaret eden epidemiyolojik kanıtlar kesinlik kazanmamıştır; bununla birlikte riskte küçük bir artış dışlanamaz.Anjiyotensin II Reseptör Blokörleri (ARB'ler) ile riske dair kontrollü hiçbir epidemiyolojik veribulunmamasına karşın, bu ilaç sınıfı için benzer riskler mevcut olabilir. ARB tedavisine devam edilmesizorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanım açısından belgelenmişgüvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçmeleri gerekir. Gebelik saptandığıanda losartan tedavisi derhal bırakılmalı ve uygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde Anjiyotensin II Reseptör Blokör (ARB) tedavisine maruz kalmanın insanlarda fetotoksisiteyi (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramnios, kafatası kemiklerindegelişme geriliği) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediğibilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinde losartana maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrasonla kontrolü tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi

Losartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmediğinden, losartan önerilmemektedir;

özellikle yenidoğan veya prematüre bebekleri emzirirken, güvenlilik profili daha iyi belirlenmiş

alternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Anneleri losartan kullanmış bebekler hipotansiyon yönünden dikkatle gözlemlenmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik veya klinik dışı üreme yeteneği üzerine çalışmalar mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisine etkileri inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken, antihipertansif alımı sırasında ve özellikle de tedaviye başlanırken veya dozarttırıldığında baş dönmesi veya uyuklamanın zaman zaman yaşanabileceği akılda tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Losartanın değerlendirildiği klinik çalışmalar aşağıdaki gibidir:

• Esansiyel hipertansiyon için, 18 yaş ve üstünde 3.000'den fazla yetişkin hastanın dahil olduğukontrollü klinik çalışma,

• 6-16 yaş arasındaki 177 hipertansif pediyatrik hastanın dahil olduğu bir kontrollü klinik çalışma,

• 55 ila 80 yaş arasındaki 9.000'den fazla sol ventriküler hipertrofisi olan hipertansif hastanın dahilolduğu kontrollü klinik çal^ma(bkz"LİPE>çfel¥şmasıi^&6iüm- 5.1),

6

• Kronik kalp yetmezliği olan 7700'den fazla yetişkin hastanın dahil olduğu kontrollü klinik çalışma(bkz. ELITE I, ELITE II ve HEALL çalışması, Bölüm 5.1),

• 31 yaş ve üstündeki 1.500'den fazla proteinürili Tip II diyabet hastasının dahil olduğu bir kontrollüklinik çalışma (bkz. RENAAL çalışması, Bölüm 5.1).

Bu klinik çalışmalarda en yaygın görülen yan etki baş dönmesidir.

İstenmeyen etkiler aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10), Yaygın (> 1/100 ila < 1/10), Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000), Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Tablo 1.Plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası kullanımda belirlenen reaksiyonların sıklığı

7

8

*Larenks, küçük dil, yüz, dudaklar, farenks ve/veya dilde (havayolu tıkanıklığına neden olan) şişme; Bu hastaların bazılarında ADE inhibitörleri de dahil olmak üzere diğer ilaçların uygulanması ilebağlantılı olarak geçmişte anjiyoödem bildirilmiştir.

**Henoch-Schönlein purpura dahil

II Özellikle intravasküler azalması olan hastalarda (örneğin şiddetli kalp yetmezliği olan ya da yüksek doz diüretik tedavisi gören hastalarda)

t 50 mg losartan yerine 150 mg losartan alan hastalarda yaygındır.

J Tip 2 diyabeti ve nefropatisi olan hastalarda yapılan klinik çalışmada, losartan tabletle tedavi edilen hastaların % 9,9'unda >5,5 mmol/L ve plaseboyla tedavi edilen hastaların % 3,4'ünde hiperkalemigelişmiştir.

§ Tedavinin bırakılmasıyla geri döner.

Sırt ağrısı, üriner sistem infeksiyonu ve grip-benzeri belirtiler, plaseboya göre losartan alan hastalarda daha sık (sıklığı bilinmiyor) görülmüştür.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu sonucu, renal yetmezlik dahil renal fonksiyonda değişiklikler yüksek risk altındaki hastalarda daha sık görülmüştür; bu değişiklikler tedavininbırakılmasıyla geri dönüşümlü olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

9

İnsanlarda doz aşımına ilişkin sınırlı veriler mevcuttur. Doz aşımının en muhtemel semptomları hipotansiyon ve taşikardidir. Bradikardi parasempatik (vagal) stimülasyondan kaynaklanabilir.

İntoksikasyon tedavisi

Semptomatik hipotansiyon meydana geldiğinde destekleyici tedavi verilmelidir. Önlemler ilacın alındığı zamana ve semptomların tipi ve şiddetine bağlıdır. Kardiyovasküler sistemin stabilizasyonunaöncelik verilmelidir. Oral alımından sonra yeterli dozda aktif kömür uygulanması endikedir. Ardından,yaşamsal parametrelerin yakın takibi yapılmalıdır. Gerekirse yaşamsal parametreler düzeltilmelidir. Nelosartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Kardiyovasküler sistem, renin-anjiyotensin sistemi üzerine etki eden ilaçlar, Anjiyotensin II antagonistleriATC Kodu: C09CA01

Losartan sentetik yolla üretilen oral bir anjiyotensin-II reseptör (tip AT1) antagonistidir. Güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II, renin-anjiyotensin sisteminin primer aktif hormonudur vehipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin II, birçok dokuda bulunan(örn., damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) AT1 reseptörüne bağlanır ve vazokonstriksiyonile aldosteron salınımını da içeren pek çok önemli biyolojik etkilere neden olur. Anjiyotensin II düz kashücre proliferasyonunu da uyarır.

Losartan seçici olarak AT1 reseptörünü bloke eder.

In vitroin vivo

losartan ve onun farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3174 kaynağından veya sentez yolundan bağımsız olarakanjiyotensin II'nin tüm önemli fizyolojik etkilerini bloke eder.

Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarını veya diğer hormon reseptörlerini bloke etmez ya da bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartan bradikinini degrade eden ADE(kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarak bradikinine bağlı istenmeyen etkilerde artışolmaz.

Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin II'nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar. PRA'daki artış plazmadakianjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara karşın, antihipertansif aktivite ve plazmaaldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder ve bu, anjiyotensin II reseptörünün etkinblokajını gösterir. Losartan kesildikten sonra, PRA ve anjiyotensin II değerleri 3 gün içerisindebaşlangıç değerlerine geri döner.

Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin AT1 reseptörüne afinitesi AT2 reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10-40 kat daha aktiftir.

Hipertansiyon çalışmaları

Kontrollü klinik çalışmalarda losartanın hafif-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalmalarsağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24 saat sonra yapılan kan basıncıölçümleri kan basıncı düşüklüğünün 24 saat devam ettiğini göstermiştir; doğal diürnal ritmkorunmuştur. Doz aralığı sonunda kan basıncı azaltımı, dozdan 5-6 saat sonra görülen etkinin % 70-80'idir.

10

Hipertansif hastalarda losartanın bırakılması kan basıncında ani artışa neden olmaz (rebound).

Kan basıncında belirlenmiş azalmaya rağmen, losartan kalp atış hızında anlamlı bir etkiye neden olmaz.

Losartan erkekler ile kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ile yaşlı hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir.

LIFE çalışması

Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofisi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülen randomize, üç-kör, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Hastalar günde bir kez 50 mg losartan veya günde bir kez 50 mg atenololalacak şekilde randomize edilmiştir. Hedef kan basıncına (<140/90 mmHg) ulaşılmazsa, öncehidroklorotiyazid (12,5 mg) ilave edilmiş ve gerekirse losartan veya atenolol dozu günde bir kez 100mg'a çıkarılmıştır. ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri veya beta blokerler hariç olmaküzere, hedef kan basıncına ulaşmak için gerekirse diğer antihipertansifler ilave edilmiştir.

Ortalama takip süresi 4,8 yıldır.

Primer sonlanım noktası kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimidir ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansında azalmayla ölçülmüştür. Kan basıncı ikigrupta benzer düzeylerde anlamlı olarak azalmıştır. Losartan tedavisi primer kombine sonlanımnoktasına ulaşan hastalarda atenolole göre % 13 risk azaltımı sağlanmıştır (p=0,021, % 95 güven aralığı0,77-0,98). Bu azalma esas olarak inme insidansında azalmaya bağlıydı. Losartan tedavisi inme riskiniatenolole göre % 25 azaltmıştır (p=0,001, % 95 güven aralığı 0,63-0,89). Kardiyovasküler ölüm vemiyokard enfarktüsü oranları tedavi gruplarında anlamlı olarak farklı değildir.

I^rk

LIFE çalışmasında losartan ile tedavi edilen siyah hastalarda, primer sonlanım noktası, diğer bir deyişle kardiyovasküler olay (örneğin miyokard infarktüsü, kardiyovasküler ölüm) ve özellikle de inme riskiatenolol ile tedavi edilen siyah hastalara göre daha yüksektir. Bu nedenle LIFE çalışmasında losartanile kardiyovasküler morbidite/mortalite açısından elde edilen sonuçlar atenolol ile karşılaştırıldığında,hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi olan siyah hastalar için geçerli değildir.

RENAAL çalışması

Tip 2 diabetes mellitusta anjiyotensin II Reseptör Antagonisti Losartan ile Son Noktaların Azaltımı (RENAAL) çalışması hipertansiyonun eşlik ettiği veya etmediği proteinürisi olan 1.513 tip 2 diyabetlihastada tüm dünyada yürütülen kontrollü bir klinik çalışmadır. 751 hasta losartan ile tedavi edilmiştir.

Çalışmanın amacı kan basıncını düşürme yararının ötesinde ve bununla birlikte losartan potasyumun böbrekleri koruyucu etkisini göstermektir.

Proteinürisi ve 1,3-3,0 mg/dL serum kreatinini olan hastalar, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonisti haricinde konvansiyonel antihipertansif terapi temelinde kan basıncı hedefineulaşmak için, gerekirse titre edilerek, günde bir kez 50 mg losartan ya da plasebo alacak şekilderandomize edilmiştir.

Araştırmacılara çalışma ilacını uygun olduğunda 100 mg'a titre etme talimatı verilmiştir. Hastaların % 72'si 100 mg'lık günlük dozu çalışma süresinin çoğunda almıştır. Diğer antihipertansif ajanlara(diüretik, kalsiyum antagonist^r^^iga^eveıbetaikrıeseptörzablokerleri ve ayrıca merkezi olarak etkili

11

antihipertansifler) her iki grubun gereksinimlerine bağlı olarak ek tedavi olarak izin verilmiştir. Hastalar 4,6 yıla kadar izlenmiştir (ortalama 3,4 yıl). Çalışmanın primer sonlanım noktası serumkreatinin düzeyinde iki kat artış, son evre böbrek yetmezliği (diyaliz veya transplantasyon ihtiyacı)veya ölümü içeren birleşik sonlanım noktasıydı.

Sonuçlar losartan tedavisinin (327 olay) primer birleşik sonlanım noktasına ulaşan hastaların sayısında plaseboya (359 olay) kıyasla % 16,1 risk azaltımı sağladığını göstermiştir (p=0,022). Primer sonlanımnoktasının ayrı ve kombine bileşenleri bakımından, sonuçlar losartan ile tedavi edilen grupta anlamlırisk azaltımı göstermiştir: serum kreatinin düzeyinde iki kat artışta % 25,3 risk azaltımı (p=0,006); sonevre böbrek yetmezliğinde % 28,6 risk azaltımı (p=0,002); son evre böbrek yetmezliği veya ölümde %19,9 risk azaltımı (p=0,009); son evre böbrek yetmezliği veya serum kreatinin düzeyinde iki kat artışta% 21,0 risk azaltımı (p=0,01). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranı, iki tedavi grubu arasında anlamlıolarak farklı değildir. Bu çalışmada, losartan genel olarak, plasebo grubuyla karşılaştırılabilir nitelikteolan advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma oranında gösterildiği gibi iyi tolere edilmiştir.

HEAAL Çalışması

Anjiyotensin II Antagonisti Losartanın Kalp Yetmezliği Son Noktasında Değerlendirilmesi (HEAAL) çalışması ADE inhibitör tedavisini tolere etmeyen 18-98 yaş arası kalp yetmezliği (NYHA sınıf I-IV)olan 3.834 hastada tüm dünyada yürütülen kontrollü bir klinik çalışmadır. Hastalar ADE inhibitörleridışında klasik tedaviye ek olarak günde bir kez losartan 50 mg veya losartan 150 mg almak üzererandomize edilmişlerdir.

Hastalar 4 yıldan fazla süre takip edildiler (medyan 4,7 yıl). Çalışmanın birincil son noktası tüm nedenlere bağlı ölüm veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışı içeren birleşik bir son noktadır.

Sonuçlar 150 mg losartan ile tedavinin (828 olay) birincil birleşik son noktaya ulaşan hastaların sayısında 50 mg losartana (889 olay) kıyasla % 10,1 risk azaltımı sağladığını göstermiştir (p=0,027, %95 güven aralığı 0,82-0,99). Bu, temelde, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılma insidansınınazalmasından kaynaklanmıştır. 150 mg losartan ile tedavi, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışriskini 50 mg losartana kıyasla % 13,5 oranında azaltmıştır (p=0,025, % 95 güven aralığı 0,76-0,98).Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı açısından tedavi grupları arasında anlamlı bir fark yoktur. Böbrekyetmezliği, hipotansiyon ve hiperkalemi 150 mg grubunda 50 mg grubuna oranla daha sık görülmüştür,ancak bu advers etkiler 150 mg grubunda daha fazla tedavi bırakılmasına neden olmamıştır.

ELITE I ve ELITE II çalışmaları

Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV) olan 722 hastada 48 hafta süreyle yürütülen ELITE çalışmasında, losartan ile tedavi edilen ve kaptopril alan hastalarda böbrek fonksiyonunda uzun vadede değişim(birincil son nokta) bakımından hiçbir fark gözlenmemiştir. ELITE I çalışmasında, losartanın mortaliteriskini kaptoprile göre azalttığı yönündeki gözlemi takip eden ELITE II çalışmasında aşağıdabelirtildiği gibi doğrulanmamıştır.

ELITE II çalışmasında losartan 50 mg/gün (başlangıç dozu 12,5 mg, 25 mg'a yükseltilir ve ardından günde 50 mg'a yükseltilir) kaptopril günde üç kez 50 mg ile karşılaştırılmıştır. Bu prospektifçalışmanın birincil son noktası, tüm nedenlere bağlı mortalitedir.

Bu çalışmada, kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV) olan 3.152 hasta, yaklaşık 2 yıl (medyan: 1,5 yıl) losartanın tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azaltmada kaptoprilden üstün olup olmadığını belirlemekiçin takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azaltmada losartan vekaptopril arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir.

12

Kalp yetmezliği olan hastalar üzerine yapılan her iki karşılaştırıcı kontrollü (plasebo kontrollü olmayan) klinik çalışmada, losartanın tolere edilebilirliği, advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyibırakma oranının belirgin olarak daha düşük olması ve belirgin olarak daha düşük öksürük sıklığınedeni ile kaptoprile kıyasla daha üstün bulunmuştur.

ELITE II'de başlangıçta beta bloker alan küçük alt grupta (tüm KY hastalarının % 22'si) artmış mortalite gözlenmiştir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

ADE inhibitörüyle anjiyotension II reseptör blokerinin birlikte kullanımı, iki büyük randomize, kontrollü klinik çalışmada (ONTARGET (Tek Başına ve Ramipril'le birlikte Telmisartan Devam EdenGlobal Sonlanım Noktası Çalışması) ve VA NEPHRON-D (Savaş Gazileri İşleri Diyabette Nefropati))incelenmiştir.

ONTARGET, kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık hikayesi, veya hedef organ hasarı bulgusuyla birlikte tip 2 diabetes mellitusu olan hastalarda yürütülmüş bir çalışmadır. VA NEPHRON-D, tip 2 diabetes mellitus ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda yapılan bir çalışmadır.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonuçlar ve mortalite üzerinde önemli bir fayda göstermezken, monoterapiyle karşılaştırıldığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyonda artış görülmüştür. Benzer farmakodinamik özellikleri nedeniyle, bu sonuçlar diğerADE inhibitörleri ve anjiyotension II reseptör blokerleri ile de alakalıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropatisi olan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Tip 2 Diyabette Kardiyovasküler ve Böbrek Hastalığı Sonlanım Noktaları Kullanılan Aliskiren Çalışması), kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı veya her ikisi de olan tip 2diabetes mellitus hastalarında, ADE inhibitörü veya anjiyotensin II reseptör blokeri standart tedavisinealiskiren eklenmesinin yararlarını test etmek için dizayn edilmiş bir çalışmadır. Advers sonuçlarınriskinde artma nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, hemkardiyovasküler ölüm hem de inme, aliskiren grubunda sayıca daha sık olmuştur ve advers olaylarla,ilgilenilen ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubundaplasebo grubuna göre daha sık rapor edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonrası aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerin sistemikbiyoyararlanımı yaklaşık % 33'dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama doruk konsantrasyonlarınasırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır.

Dağılım:

Hem losartan hem de aktif metaboliti, başta albumin olmak üzere > % 99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir.

Biyotransformasyon:

Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık % 14'ü aktif metabolitine dönüşür. ¹⁴C ile işaretli losartan tpotasyumufttıorakıv® iintravenöz. uygulanmasını takiben, dolaşımdaki

Belge Do

13

plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolitine aittir. Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık % 1'inde görülmüştür.

Aktif metabolitine ek olarak inaktif metabolitler de oluşur.

Eliminasyon:

Losartanın ve aktif metabolitinin plazma klirensi, sırasıyla yaklaşık 600 mL/dak. ve 50 mL/dak., renal klirensi ise, sırasıyla 74 mL/dak. ve 26 mL/dak.'dır. Losartan oral yoldan verildiğinde, idrarda dozunyaklaşık % 4'ü değişmeden, yaklaşık % 6'sı ise aktif metaboliti olarak saptanır.

Losartanın terminal yarılanma ömrü yaklaşık 2 saat, metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metaboliti plazmada anlamlı derecede birikmemiştir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan:

Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg'a kadar oral losartan potasyum dozlarına kadar lineerdir. Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonlarıçoklu eksponensiyal bir azalma gösterir.

Losartanın ve metabolitlerinin atılımında hem safra hem de idrarla atılımın katkısı vardır. İnsanlara ¹⁴C ile işaretli losartanın oral/intravenöz yolla uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 35 /% 43'ü idrarda, % 58 / % 50'si feçeste saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç hipertansif hastalardakinden anlamlı olarak farklı değildir.

Cinsiyet:

Kadın hipertansif hastalarda losartanın plazma düzeyleri erkek hipertansif hastalara göre iki kat kadar daha yüksektir; aktif metabolitin plazma düzeyleri ise erkeklerde ve kadınlarda farklı değildir.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klirensi dakikada 10 mL'nin üzerinde olan hastalarda losartanın plazma konsantrasyonları değişmez. Böbrek fonksiyonu normal hastalarla karşılaştırıldığında, hemodiyalize giren hastalardalosartan EAA'sı yaklaşık 2 kat daha yüksektir.

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya hemodiyaliz hastalarında değişmez. Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç erkek gönüllülerdekinden sırasıyla yaklaşık 5 katve 1,7 kat daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Tekrarlı doz toksisiteçalışmalarında, losartan uygulanması kırmızı kan hücresi parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin,hematokrit) azalmaya, serumda üre-N artışına ve bazen serum kreatinin yükselmesine, kalp ağırlığındaazalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) ve gastrointestinal değişikliklere (muköz membran lezyonları,ülserler, erozyonlar, kanamalar)eiy3olü\açtr?ieR@ni^arijiyoen®inır-sistemini doğrudan etkileyen diğer

14

maddeler gibi, losartanın da geç fetal gelişim üzerinde advers etkilere yol açtığı ve fetusta ölüme ve malformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Mikrokristalin selüloz (E 460)

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Povidon K-30

Hidroksipropil selüloz (E 463)

Magnezyum stearat (E 572)

Kaplama kısmında

Opadry YS-IR-7003 White: HPMC 2910/HipromeUoz 3 cps % 29,88 (USP, Av.Far.), HPMC 2910/HipromeUoz 5 cps % 29,88 (USP, Av.Far.), Titanyum dioksit % 31,25 (USP, Av.Far.,JP)Makrogol/PEG 400 % 8.0 (NF, Av.Far.,JP), Polisorbat 80 % 1 (NF, Av.Far. JP)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Ambalajı kapalı tutunuz. Işıktan koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet içeren PVC/Al blister ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

211/52

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.05.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15